CH414649A

CH414649A - Verfahren zur Herstellung von O-Benzoylthiamindisulfid

Info

Publication number: CH414649A
Application number: CH1397765A
Authority: CH
Inventors: Chikataro Kawasaki; Isamu Utsumi; Tadashi Fujita; Kobayashi Hiroshi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1960-10-05
Filing date: 1961-09-05
Publication date: 1966-06-15

Description


      Verfahren    zur Herstellung von     O-Benzoylthiamindisulfid       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein     Verfahren     zur Herstellung von     O-Benzoylthiamindisulfid,    das       eine    dem Vitamin     B1    ähnliche Wirksamkeit besitzt.  



  Es ist bekannt, dass     Säureadditionsalze    von       Thiamin    viele     Nachteile    besitzen, wie beispielsweise       unangenehmen    Geruch, geringe Beständigkeit, Lös  lichkeit in Wasser oder begrenzte     Resorbierbarkeit          bei    oraler Verabreichung usw.  



  Es ist ebenfalls     bekannt,    dass im     Organismus     mancher     Menschen        Thiaminase,        ein        Thiamin    zerstö-         rendes    Enzym, vorkommt.     Daher    kann bei     soqcnen     Menschen durch orale Verabreichung von     Thiamin-          säureadditionssalzen    keine     Wirkung        erzielt    werden.  



  Es     wurde    nun     gefunden,    dass     O-Benzoylthiamin-          disulfid    die oben     genannten        Nachteile    der oben er  wähnten     Thiaminsäureadditionssalze,    insbesondere  des     Hydrochlorides,        nicht        besitzt.    Das     erfihdungs-          gemäss        hergestellte        O-Benzoylthiamindisulfid        bildet          farblose    und geruchlose Kristalle,

   die bei 146-147 C       schmelzen.       Seine     Strukturformel    ist die folgende:  
EMI0001.0046     
    Es wurde     gefunden,    dass     O-Benzoylthiamin          disulfid        in    Wasser     wenig    löslich ist.

   Die     Löslich-          keiten        in        destilliertem    Wasser bei verschiedenen  Temperaturen     sind    die     folgenden:

       
EMI0001.0058     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  Temperatur <SEP> ( C) <SEP> Löslichkeit <SEP> (%) <SEP> in <SEP> Gewicht/Volumen
<tb>  20 <SEP> 0,0060
<tb>  30 <SEP> 0,0082
<tb>  40 <SEP> 0,0097
<tb>  50 <SEP> 0,0110       Die     Löslichkeit        kann    aber     durch    Zugabe     einer          äquimolaren    Menge     einer    Säure     (pH        3,0-3,2)    stark,  z. B. bis     zu    mehr als 50 %,     gesteigert    werden.  



  Es     ist        bekannt,    dass     Thiaminsäuzeaddiiionssalze,     wie z. B. das     Hydrochlorid,        unter    alkalischen Bedin  gungen     im        allgemeinen        unbeständig        sind.     



  Es wurde jedoch gefunden, dass     O-Benzoyl          thiamindisulfid    sogar unter     alkalischen        Bedingungen     recht     beständig    ist. Die folgenden     Tabellen        II    und  <B>111</B>     zeigen    die     verbleibende    Menge:

       (%)    sowohl von       Thiaminhydrochlorid        (B1    -     HCl)        als    auch von     O-Ben-          zoylthiamindisulfid        (BTDS)    bei     Versuchen,        zur        be-          schleunigten        Alterung        unter        alkalischen        Bedingungen.       
EMI0002.0001     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb>  Verbleibende <SEP> Menge <SEP> (ö) <SEP> in <SEP> wässrigen <SEP> Lösungen <SEP> (2 <SEP> mg/cd)

   <SEP> bei <SEP> <B>100'C</B>
<tb>  Nach <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> Nach <SEP> 60 <SEP> Minuten <SEP> Nach <SEP> 120 <SEP> Minuten
<tb>  PH <SEP> BTDS <SEP> Bi <SEP> . <SEP> HCl <SEP> BTDS <SEP> Bi <SEP> . <SEP> HCI <SEP> BTDS <SEP> Bi <SEP> - <SEP> HCl
<tb>  (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> ( /n)
<tb>  5,0 <SEP> 96;5 <SEP> 96,5 <SEP> 96,5 <SEP> 96,0 <SEP> 94,5 <SEP> 94,5
<tb>  6,0 <SEP> 97,0 <SEP> 94,5 <SEP> 96,0 <SEP> 86,5 <SEP> 84,5 <SEP> 83,5
<tb>  7,0 <SEP> 91,5 <SEP> 67,0 <SEP> 78,0 <SEP> 45,5 <SEP> 51,0 <SEP> 20,0
<tb>  8,0 <SEP> 83,5 <SEP> 60,0 <SEP> 65,0 <SEP> 37,5 <SEP> 49,0 <SEP> <B>1</B>0,0
<tb>  9,0 <SEP> 56,0 <SEP> 9,0 <SEP> 26,5 <SEP> 4,5 <SEP> 15,0 <SEP> 2,0
<tb>  pH <SEP> 5,0-7,0: <SEP> MacIluvaine-Pufferlösung <SEP> pH <SEP> 8,0-9,0: <SEP> Clark-Lubus-Pufferlösung.

       
EMI0002.0002     
  
    <I>Tabelle <SEP> 111</I>
<tb>  Verbleibende <SEP> Menge <SEP> (%) <SEP> in <SEP> Calciumcarbonatpulver <SEP> (200 <SEP> mg/g)
<tb>  Relative <SEP> Feuchtigkeit <SEP> 82 <SEP> % <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb>  Substanz <SEP> Nach <SEP> 5 <SEP> Tagen <SEP> Nach <SEP> 25 <SEP> Tagen <SEP> Nach <SEP> 40 <SEP> Tagen
<tb>  B1 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 59 <SEP> 12 <SEP> 5
<tb>  BTDS <SEP> 100 <SEP> 94 <SEP> 94       Es wurde gefunden, dass     O-Benzoylthiamindi-          sulfid        beständig--r    gegen enzymatischen Abbau mit       Thiaminase    ist als     Thiaminhydrochlorid,    was der  unten beschriebene Versuch zeigt.  



  Das Gemisch von 1     cm3        Substratlösung,    die 20 y       B,    -     HCl    oder 22,8 y     BTDS        (die    20     y        Bi    -     HCl        äqui-          valent    sind), 1     cm3    Pufferlösung und 3     em3        einer          Enzymlösung,

          die    aus dem     Kulturmedium    von     Ba-          eillus        thiaminolyliticus        (M.    M.) oder     Baoillus        aneuri-          nolyticus        (K.    A.) hergestellt     wurde,        wurde    1 Stunde  lang bei 37  C     bebrütet,

      und der     Albbau    der     .Substanz          wurde        mittels    der     Thiochrommethode        bestimmt.     



  Die Ergebnisse sind     folgendermassen:     
EMI0002.0043     
  
    <I>Tabelle <SEP> IV</I>
<tb>  Abgebauter <SEP> Anteil <SEP> (%)
<tb>  Substanz <SEP> Bacillus <SEP> M. <SEP> M. <SEP> Bacillus <SEP> K. <SEP> A.
<tb>  nach <SEP> 5 <SEP> Tagen <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> Tagen
<tb>  X <SEP> 5j  <SEP> X <SEP> 10* <SEP> X <SEP> 30* <SEP> X <SEP> 60"
<tb>  Bi <SEP> - <SEP> HCI <SEP> 89,8 <SEP> 46,8 <SEP> 81,4 <SEP> 61,3
<tb>  BTDS <SEP> 15,0 <SEP> 4,7 <SEP> 2,7 <SEP> 2,0
<tb>  '^ <SEP> Verdünnung <SEP> der <SEP> Enzymlösung.

         Es wurde auch gefunden, dass die erfindungs  gemäss     hergestellte        Verbindung    bei     Versuchen    so  wohl mit Tieren als auch mit Menschen eine dem  Vitamin     BI        ähnliche    Wirksamkeit besitzt.

       Überdies     zeigt es sich, dass bei     oraler    Verabreichung der erfin  dungsgemäss hergestellten     Verbindung    der Blutspiegel  des gesamten     Vitamins        B,    schneller ein     Maximum     erreicht und dieses länger erhalten     bleibt,        als    dies     bei            Thiaminhydrochlorid    der Fall ist,

   und dass eine  grössere Menge freies Vitamin     B1    im Urin ausgeschie  den wird     im    Vergleich zu     Thiaminhydrochlorid.        Dies     bedeutet eine bessere     Resorbierbarkeit    der Verbin  dung aus den Därmen, als sie     bei        Thiaminhydro-          chlorid    auftritt.  



  Aufgrund dieser Tatsachen ist das     erfindungs-          gemäss    hergestellte     O-Benzoylthiaminäisulfid    vorteil  hafter     als        Thiaminhydrochlorid    für die Behandlung  von Vitamin BL-Mangelerscheinungen verwendbar.

    Es ist auch als Kräftigungsmittel verwendbar, und  zwar vor allem -in denjenigen     Fällen,    in denen ein       Kräftigungsmittel    von     geringer    Wasserlöslichkeit ge  wünscht wird, beispielsweise     bei        der    Anreicherung  von     Getreideprodukten,    die vor dem Kochen     gespült     werden.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch  gekennzeichnet, dass man     O-Benzoylthiamin    in     einem          wässrigen    Medium mit einem     Oxydationsmittel,    z. B.  Jod,     Wasserstoffperoxyd    oder     Kaliumferricyanid,        be-          handelt,    während der     pH-Wert    des Mediums     alkalisch     gehalten wird.  



  Es ist gefunden worden, dass die Reaktion     bei          einem        pH-Wert    im Bereich von 10,0     bis    12,0 am       zufriedenstellendsten    verläuft.  



  <I>Beispiel 1</I>  4,5 g     O-Benzoylthiamin    in 460     cm3    Wasser  wurden mit 7,5     cm3    4n     Natriumhydroxyd    im Eisbad  neutralisiert. In die Lösung wurde eine     Lösung,    die  aus 1,3 g Jod, 4 g     Natriumjodid    und 100     cm3    Wasser       bestand,    bei der gleichen Temperatur unter Rühren  zugegeben. In dem Masse, wie die     Reaktion    fort-      schritt, bildete sich ein weisser Niederschlag.

   Das  Gemisch wurde weitere 10     Minuten    lang     gerührt,     und darauf wurden     die        Niederschläge    mit     Äthyl-          acetat    extrahiert.  



  Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und    getrocknet worden war, wurde das     Äthylacetat        bei          vermindertem    Druck verdampft, und 30     cm3    Benzol  wurden zum Rückstand     zugegeben,        wodurch        O-Ben-          zoylthiamindisulfid        auskristallisierte.     



       Ausbeute    2,9 g,<B>75,3%</B> der     Theorie.            Beispiel   <I>2</I>    Das in Beispiel 1     beschriebene        Verfahren        wurde     wiederholt mit der     Ausnahme,    dass 0,

  85     .g    30%iges  Wasserstoffperoxyd und 40     cm3    Wasser     anstelle    der       Jod-Natriumjodid-Lösung    verwendet und     der        pH-          Wert    des     Gemisches    mit     Essigsäure        während    der    Reaktion     unter    12     gehalten    wurde.

   Es     wurden    2,8 g       O-Benzoylthiamindisulfid    erhalten.     In    der gleichen       Weise        kann        Kaliumfrrricyanid    anstelle von Jod oder       Wasserstoffperoxyd    als     Oxydationsmittel        verwendet     werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von O-Benzoylthiamindisulfid der Formel: EMI0003.0046 dadurch gekennzeichnet, daJ3 man O-Benzoylthiamin in einem wässrigen Medium mit einem Oxydations- UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ,gekenn- zeichnet, dass man O-Benzoylthiamin in einem wäss- mittel behandelt,

während der pH-Wert des Mediums alkalisch gehalten wird. rigen Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 10-12 mit Jod, Kaliumferricyanid oder Wasserstoff peroxyd behandelt.