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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzo [a] chinolizidin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin RI und R2 jeweils für Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe stehen, oder R' und R2 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden, R7 eine Carboxyl- oder Carbonsäure-Derivat-Gruppe und n Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und deren Salzen.
Aus den HU-PS Nr. 153695 und Nr. 155959 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bekannt, in denen R'und R"für Wasserstoff oder Alkoxygruppe steht, R7 eine -CN oder Alkoxycarbonylgruppe und n 1 bedeuten. Gemäss den zitierten Patentschriften werden diese Verbindungen hergestellt, indem man 3, 4-Dihydro-isochinoline entweder mit quarternären Salzen oder mit ungesättigten Ketonen zur Reaktion bringt. Beispielsweise sind nur solche Verbindungen beschrieben, in denen Rl und R2 Methoxygruppen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R'und R gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden, R7 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dassR7 nicht für eine Nitrilgruppe steht, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin RI und R2 jeweils für Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe stehen, R7 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass R7 nicht für eine Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- und Nitrilgruppe steht, sind neu.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin die Bedeutung von Rl und R2 die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R"-CN oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet und die Bedeutung von n die gleiche wie oben ist, in einem wässerigen Alkohol bei Raumtemperatur umsetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) durch entsprechende Hydrolyse, Ammonolyse, Halogenierung
EMI1.4
Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch MannichKondensation aus Verbindungen der Formel
EMI1.5
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EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> R'umfR1 <SEP> R2 <SEP> R7 <SEP> n
<tb> SC-118-O-CH,--0-CN <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> -OCH, <SEP> -OCH, <SEP> CN <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> -OCH. <SEP> -OCH. <SEP> CH3 <SEP> COO- <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> -OC2Hs <SEP> -OC, <SEP> H <SEP> 5 <SEP> CN <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Nach den Ergebnissen, die durch Untersuchungen an den verschiedenen Entzündungsmodellen erhalten wurden, zeigen die untersuchten Benzo [a] chinolizidin-Derivate eine entzündungshemmende Wirkung, die genau so stark oder stärker ist als die des Phenylbutazons.
Untersuchungen am Caolin- und am Carraghenin-Ödem
In der folgenden Tabelle 1 ist das Mass der Hemmung als auf die unbehandelte Kontrolle bezogene Prozentzahl ausgedrückt. Jede Testgruppe bestand aus wenigstens 10 Tieren. Die Ergebnisse stellen Durchschnittswerte dar.
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EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Hemmung <SEP> des
<tb> Verbindung
<tb> (mg/kg, <SEP> Caolin-Ödems <SEP> Carragheninp.
<SEP> o.) <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h, <SEP> % <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> h, <SEP> %
<tb> SC-118 <SEP> 25 <SEP> 18, <SEP> 1* <SEP> 22, <SEP> 0* <SEP>
<tb> 50 <SEP> 27, <SEP> 5* <SEP> 30, <SEP> 6** <SEP>
<tb> 75 <SEP> 43, <SEP> 7** <SEP> 47, <SEP> 7** <SEP>
<tb> 100 <SEP> 53, <SEP> 4** <SEP> 52, <SEP> 7** <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 25 <SEP> 20, <SEP> 5*
<tb> 50 <SEP> 21, <SEP> 4* <SEP> 24, <SEP> 2* <SEP>
<tb> 75 <SEP> 24, <SEP> 8* <SEP> 25, <SEP> 7* <SEP>
<tb> 100 <SEP> 47, <SEP> 8** <SEP> 37, <SEP> 7** <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 25 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> - <SEP>
<tb> 50 <SEP> 21, <SEP> 4* <SEP> 14, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 75 <SEP> 24, <SEP> 7* <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 100 <SEP> - <SEP> 17,0
<tb> SCT-3 <SEP> 25 <SEP> 17, <SEP> 3* <SEP> 25, <SEP> 1* <SEP>
<tb> 50 <SEP> 19, <SEP> 4* <SEP> 41, <SEP> 5* <SEP>
<tb> 75 <SEP> 48,9**
<tb> 100 <SEP> 45, <SEP> 9** <SEP> 53,
<SEP> 7** <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50 <SEP> 27, <SEP> 5** <SEP> 24, <SEP> 3* <SEP>
<tb> Indomethacinum <SEP> 10 <SEP> 27, <SEP> 2** <SEP> 26, <SEP> 7* <SEP>
<tb> Na-Salicylicum <SEP> 100 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
EMI3.3
Untersuchungen am Watte-Granulom
Tabelle 2
EMI3.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung, <SEP> % <SEP> p <SEP>
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50 <SEP> 19, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Na-Salicylicum <SEP> 100 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb>
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Besonders hervorzuheben ist die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Benzo [a] chinolizidin-Derivate am Serotonin-Ödem, wo sie sowohl das Phenylbutazon wie auch das Indomethacinum an Wirksamkeit um das Mehrfache übertreffen.
Untersuchungen am Serotonin-Ödem
Tabelle 3
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Serotonin-
<tb> (mg/kg, <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> Ödems <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> h,
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle
<tb> SC-118 <SEP> 25 <SEP> 28, <SEP> 5* <SEP>
<tb> 50 <SEP> 42,1*
<tb> 75 <SEP> 48, <SEP> 7* <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 50 <SEP> 22, <SEP> 4* <SEP>
<tb> 100 <SEP> 57, <SEP> 8* <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 100 <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 36, <SEP> 2* <SEP>
<tb> 100 <SEP> 47, <SEP> 0* <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 100 <SEP> 10,2
<tb> Indomethacinum <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
EMI4.2
Die Werte sind Durchschnittswerte, die aus den mit Gruppen von jeweils zehn behandelten und zehn Kontrolltieren erhaltenen Ergebnissen berechnet wurden.
Ausser der entzündungshemmenden Wirkung verfügt ein Teil der untersuchten Benzo [a] chinolizidin-Derivate über eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung. Diese fiebersenkende Wirkung übertrifft, wie an experimentell hervorgerufenem Fieber gezeigt werden konnte, die Wirkung des Amidazophens.
Fiebersenkende Wirkung
Tabelle 4
EMI4.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg, <SEP> Temperaturänderung <SEP> nach
<tb> per <SEP> os) <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 3 <SEP> h <SEP>
<tb> SC-H8 <SEP> 50 <SEP> -2, <SEP> 75*** <SEP> -3, <SEP> 34*** <SEP> -4, <SEP> 03*** <SEP>
<tb> 25 <SEP> -1, <SEP> 67*** <SEP> -1, <SEP> 81*** <SEP> -1, <SEP> 60** <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50-1, <SEP> 05**-1, <SEP> 07**-0, <SEP> 76* <SEP>
<tb> 25-0, <SEP> 82**-0, <SEP> 84**-0, <SEP> 73* <SEP>
<tb> Amidazophen <SEP> 25-1, <SEP> 17***-0, <SEP> 94**-0, <SEP> 95* <SEP>
<tb>
* : = p 0, 05 ** : = p 0, 01 *** : = p 0, 001
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Die Verbindungen verfügen weiterhin über schmerzstillende Wirkungen, wie die Untersuchungen nach der hot-plate-und der Writhing-Syndrom-Methode ausweisen.
Die schmerzstillende Wirkung der untersuchten Verbindungen übetrifft die des Phenylbutazons.
Untersuchungen mit der hot-plate-Methode
Tabelle 5
EMI5.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Anstieg <SEP> der <SEP> Reaktions-
<tb> (mg/kg, <SEP> zeit <SEP> in <SEP> % <SEP> (Wert <SEP> von
<tb> per <SEP> os) <SEP> 2 <SEP> h)
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 61, <SEP> 2 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 50 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 33, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> 50 <SEP> auswertbare <SEP> Wirkung
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50 <SEP> nicht <SEP> nachweisbar
<tb>
Writhing-Test
Tabelle 6
EMI5.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> %, <SEP> bezogen
<tb> (mg/kg, <SEP> auf <SEP> die <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP>
<tb> per <SEP> os) <SEP> Krämpfe <SEP> bei <SEP> der
<tb> unbehandelten
<tb> Kontrolle
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 41, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 100 <SEP> 17,
<SEP> 6 <SEP>
<tb>
Ausser der beschriebenen entzündungshemmenden und fiebersenkenden Wirkung weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Benzo [a] chinolizidin-Derivate auch eine sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem auf.
Narkosepotenzierende Wirkung
Tabelle 7
EMI5.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung, <SEP> in <SEP> %, <SEP> bezogen
<tb> (mg/kg, <SEP> auf <SEP> die <SEP> Schlafdauer <SEP> der
<tb> per <SEP> os) <SEP> unbehandelten <SEP> Tiere
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 253, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 96, <SEP> 4 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 50 <SEP> 207, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 132, <SEP> 8 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 50 <SEP> 28, <SEP> 3 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 240, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 131, <SEP> 7
<tb> Andaxin <SEP> 20 <SEP> 110, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Die Untersuchungen zur Toxizität zeigen, dass die Benzo a chinolizidin-Derivate in der Mehrzahl eine etwa ebensogrosse Toxizität aufweisen wie das Phenylbutazon.
Untersuchung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde unter per os Verabreichung an Ratten untersucht. Die LDso-Werte wurden mit der Methode nach Litchfield-Wilcoxon bestimmt. In der folgenden Tabelle 8 sind die Toxizitätswerte einiger erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen, sowie die der verwendeten Referenzsubstanzen aufgeführt.
Tabelle 8
EMI6.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LDso <SEP> (mg/kg, <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> an <SEP> Ratten
<tb> SC-118 <SEP> t407, <SEP> 63 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 620
<tb> SCT-3 <SEP> 780
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 1700
<tb> Phenylbutazon <SEP> 1181,45
<tb> Indomethacin <SEP> 12
<tb>
Zur Information werden im folgenden die Ergebnisse ausführlicher Toxizitätsmessungen einer der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung (SC-118) angegeben. Die Verhältniszahlen in der Ta-
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4
Verbindungen, verglichen mit den bekannten entzündungshemmenden Substanzen, weder Veränderungen im Blutbildungssystem hervorrufen noch eine ulcerogene Wirkung ausüben, im Gegensatz zu Indomethacin, dessen ulcerogene Wirkung bekannt ist.
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Untersuchung des Ulcus-Index
Tabelle 10
EMI7.1
Die Benzo [a] chinolizidin-Derivate sind also Stoffe mit bedeutender entzündungshemmender Wirkung, die daneben noch eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung sowie eine schmerzstillende Wirkung aufweisen. Auch ihre sedative Wirkung ist nicht zu übersehen. Bei diesen vorteilhaften Wirkungen zeigen die Verbindungen keine, der für nicht-steroide entzündungshemmende Verbindungen charakteristischen Nebenwirkungen (z. B. ulcerogene Wirkung) und auch ihr therapeutischer Index übertrifft den des Indomethacins beträchtlich.
Therapeutischer Index
Tabelle 11
EMI7.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index <SEP> LDs, <SEP> yEDs, <SEP>
<tb> (Caolin-Ödem) <SEP> (Carraghenin-Ödem)
<tb> SC-118 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Auf Grund dieser Wirkungen können die Verbindungen als entzündungshemmende, schmerzstillende Mittel in erster Linie in den durch Entzündungen der Gelenke und der Skelettmuskulatur verursachten Krankheitsprozessen eingesetzt werden.
Vorteilhaft ist weiterhin das Fehlen der schädlichen Nebenwirkungen auf die Blutbildungsorgane sowie das Fehlen der ulcerogenen Wirkung, weil sich dadurch die Möglichkeit bietet, die Verbindungen auch bei sich über längere Zeit erstreckenden Behandlungen einzusetzen, was bei den oben genannten Krankheitsgruppen sehr wünschenswert ist.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert, ohne dass die Erfindung jedoch auf diese Beispiele beschränkt blieben.
Beispiel l : 2-0xo-3-ss- (methoxycarbonyl)-äthyl-9, 10- (methylendioxy)-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- - llbH-benzo [a] chinolizidin.
1, 0 g (4, 95 mMol) 6, 7- (Methylendioxy)-3, 4-dihydroisochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung wird 1, 0 g (4, 98 mMol) 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capron- säuremethylester zugesetzt und das Reaktionsgemisch einen Tag stehen gelassen. Danach wird die ausgeschiedene Substanz abfiltriert und erst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1, 5 g (92%) 2-0xo-3- ss- (methoxy-carbonyl) -äthyl-9, 10- (methylendioxy) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH- - benzo [a] chinolizidin, das bei 123 bis 124 C (Methanol) schmilzt.
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EMI8.1
Beispiel 2 : 2-0xo-3-ss-cyanoäthyl-9, 10- (methyler dioxy)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]- chinolizidin
1, 0 g (4, 95mMol) 6, 7- (Methylendioxy)-3, 4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung wird 1, 0 g (5,92 Mol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxocapronsäurenitril gegeben und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Dann wird der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen.
Man erhält 0, 9 g (64%) 2-Oxo-3-ss-cyanoäthyl-9,10-(Methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo-
EMI8.2
]chinolizidin,[a] chinolizidin
1, 0 g (4,4 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung wird 1, 0 g 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capronsäuremethylester gegeben und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1, 45 g (95%) 2-0xo-3- ss -Methoxy-carbonyl-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [ a] chinolizidin, das bei 131 C schmilzt, (s. auch Tetrahedron Letters 26,2975 [ 1966]).
Beispiel 4: 2-Oxo-3-ss-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a] chinolizidin
1, 0 g (4,4 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrox-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung wird 1, 0 g (5,92 mMol) 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capronsäurenitril zugesetzt und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und erst mit Wasser, dann mit wenig Methanol gewaschen. Man erhält 0, 85 g (62%)
EMI8.3
10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizldin,a) chinolizidin
5, 0 g (15,1 mMol) 2-Oxo-3-ss-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- - 11 bH-benzo [a] chinolizin werden in einem Gemisch aus 60 ml 10%iger Salzsäure und 40 ml Methanol 3 h lang auf dem Wasserbad erwärmt.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Man erhält5, 2 g (98%) 2-Oxo-3-ss-carboxyäthyl)-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHbenzo [a] chinolizidin, das bei 196 bis 197 C schmilzt (freie Base).
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 1715 cm-' (C=0) ; (COOH).
Beispiel 6: 2-Oxo-3-ss-aminocarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHbenzo [a chinolizidin
3, 0 g (9,0 mMol) 2-Oxo-3-ss-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
EMI8.4
11bH-benzo [a ]-chinolizin- benzo [a] chinolizidin (Säurechlorid)
5, 0 g (14,2 mMol) 2-Oxo-3-ss-carboxyäthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-
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- benzo [a] chinolizin-hydrochlorid werden unter Kühlung und ständigem Rühren unter Rückfluss mit 5, 0 g (42 mMol) Thionylchlorid versetzt. Eine starke Gasentwicklung setzt ein. Nach einstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad werden 20 ml trockenes Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dieses im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben und
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Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr) : 1735,1770 cm-' (C=0) ; (COC1).
Beispiel 8 : 2-0xo-3- ss -Benzylaminocarbonyl-äthyl-9, 10- (methylendioxy) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- - llbH-benzo [a]-chinolizidin
0, 5 g (1,34 Mol) des gemäss Beispiel 7 hergestellten Säurechlorides werden in 15 ml Dioxan suspendiert und der Suspension 0, 23 g (2,68 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 50 C erhitzt und dann mit 0, 143 g (1, 34 mMol) Benzylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50 C 1 h lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser verrieben und dann das Wasser abdekantiert.
Der Rückstand wird mit 10 ml trockenem Benzol vermischt, das Benzol dann zum Zwecke der Entwässerung abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 45 g (86%) 2-Oxo-3-ss-benzylaminocarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-
EMI9.2
Beispiel 9: 2-Oxo-3-ss-morpholino-carbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- - l1bH-benzo [a ]chinolizidin
0, 5 g (1,34 mMol) des gemäss Beispiel 7 hergestellten Säurechlorids werden in 3 ml absolutem Chloroform und 10 ml Dioxan suspendiert. Der Suspension werden 0, 35 g (4,02 mMol) Morpholin zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Anschliessend wird die Lösung mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 35 g (67, 5%)
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lizidin, das bei 168, 5 C schmilzt.
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 2750,2800 cm-' (Bohlmann-Banden), 1700 (G 0), 1640 (CON).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) : r : 3, 50 ; 3, 56 (arom. H), 4, 20 (-O-CH,-0-), 6, 49 (Mor- pholin).
Beispiel 10: 2-Oxo-3-ss-diäthylamino-carbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo [a]chinolizidin
0, 5 g (1,34 mMol) des gemäss Beispiel 7 erhaltenen Säurechlorides werden in einem Gemisch aus 3 ml Chloroform und 10 ml Dioxan suspendiert und der Suspension 0, 29 g (4,08 mMol) Diäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur einen Tag lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit werden der Lösung 30 ml Wasser zugesetzt und das Produkt mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, das Hydrochlorid des Produktes wird aus einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert.
Man erhält 0, 25 g (46, 5%) 2-0xo-3-ss -di- äthylamino-carbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo [a] chinolizidin-hydrochlorid, das bei 175 bis 176 C schmilzt.
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 1730 cm-' (C=0), 1630 cm-' (CON).
Beispiel 11: 2-Oxo-3-ss-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo- [a] chinolizidin
1, 0 g (3,95 mMol) 6,7-Diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung werden 0, 8 g (3,98 mMol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxo-capronsäure-methylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält
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EMI10.1
4zidin
1, 0 g (3, 95 mMol) 6, 7-Diäthoxy-3, 4-dihydro-isochinoUn-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung werden 0, 8 g (4,75 Mol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxo-capronsäurenitril zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen, dann der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1, 2 g
EMI10.2
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 2750,2800 cnr' (Bohlmann-Banden), 2300 cm- (CN), 1710 cm-' (C=O).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzo [a] chinolizidin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI10.3
worin R I und R 2 jeweils für Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe stehen, oder R I und R 2 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden, R7 eine Carboxyl- oder Carbonsäure-Derivat-Gruppe und n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI10.4
worin die Bedeutung von R1 und R 2 die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI10.5
worin RIO -CON oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet und die Bedeutung von n die gleiche wie oben ist,
in einem wässerigen Alkohol bei Raumtemperatur umsetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (1) durchentsprechende Hydrolyse, Ammonolyse, Halogenierung und/oder Veresterung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein Salz überführt.