AT361485B - Verfahren zur herstellung von neuen amino- alkoxyphenyl-derivaten und deren physiologisch vertraeglichen saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen amino- alkoxyphenyl-derivaten und deren physiologisch vertraeglichen saeureadditionssalzen

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AT361485B
AT361485B AT614979A AT614979A AT361485B AT 361485 B AT361485 B AT 361485B AT 614979 A AT614979 A AT 614979A AT 614979 A AT614979 A AT 614979A AT 361485 B AT361485 B AT 361485B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoxyphenyl- - Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antianginöse, antiarrhythmische und ss-rezeptorenblockierende Wirkung. 



   In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
A einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkoxygruppen substituierten Benzolring oder einen Pyridinring, der in der Weise mit dem Molekülrest verbunden ist, dass er zu- sammen mit diesem eine   1, 6-Naphthyridin-S (6H) -on-verbindung   darstellt,
R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R 2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylen- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine
Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-oder Phenoxygruppe, welche beide durch niedere   Alkyl-und/oder   Alkoxyreste mono-,   di- oder   trisubstituiert sein kön- nen, substituiert ist,

     R3   ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,   R4   ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe,
Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zal 0, 1 oder 2. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 3-bzw. 7-Stellung 
 EMI1.2 
 deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren. 



   Unter dem bei der Definition der Reste A,   R t, R , R,,   und Rs verwendeten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und unter dem bei der Definition der Reste A, R2 und   R 4   verwendeten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" ist insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie die Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy- oder   Isopropoxygruppe zu verstehen. 



   Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind jedoch diejenigen, in denen
A den Benzol-,   2-Mehoxybenzol- oder 2, 3-Dimethoxybenzolring,  
R, ein Wasserstoffatom,
R2 die   Isopropyl-oder tert. Butylgruppe,     Rg   die Hydroxylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
Rs die Methylgruppe und n die Zahl   0, 1   oder 2 darstellt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in der sich die Bedeutung von A aus der bei Formel (I) angegebenen Definition ergibt, R bis R und n wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel   R-NH., (III)    in der Rs wie eingangs definiert ist, umsetzt. 



   Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel,   z. B.   in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie eines Alkoholats und gegebenenfalls in einem Druckgefäss bei Temperaturen zwischen 50 und   20DOC,   vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und   140 C.   Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel (III) als Lösungsmittel durchgeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich anschliessend gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure in Betracht. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind teilweise literaturbekannt bzw. können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. 



   Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Phenoxyderivates der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der R, bis   R,   und n wie eingangs definiert sind, mit einer entsprechenden o-Halogen-carbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in der sich die Bedeutung von A aus der bei Formel (I) angegebenen Definition ergibt und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumäthylat und bei Temperaturen zwischen 60 und   100 C.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antianginöse, antiarrhythmische und ss-rezeptorenblockierende Wirkung. 



   Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-   - isochinolin-1 (2H)-on,    
 EMI3.1 
 D = 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl]-6, 7-dimethoxy-   - isochinolin-1 (2H)-on,    E = 2-Methyl-3- [4-(2hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-6, 7-dimethoxy-   -isochinolin-1 (2H)-on   und 
 EMI3.2 
 [3-methoxy-4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-- 7-methoxy-isochinolin-l (2H)-on auf ihre biologischen Eigenschaften hin untersucht :
1.

   Wirkung auf die Kontraktionskraft und die Frequenz des isolierten   Meerschweinchenvorhofes :   
An spontan schlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen, die in   Carbogen durchperlter   (95% 02 + 5% CO.) Krebs-Henseleit-Lösung bei   370C   gehalten wurden, wurde bei vorgegebener Konzentration der zu untersuchenden Substanzen die maximal entwickelte Spannung (isometrische Kontraktionskraft) und die Frequenz gemessen :

   
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> der <SEP> maximalen <SEP> Senkung <SEP> der
<tb> g/ml <SEP> Kontraktionskraft <SEP> Frequenz
<tb> A <SEP> 10- <SEP> 5 <SEP> 50% <SEP> 23%
<tb> 3. <SEP> 10- <SEP> 5 <SEP> 82% <SEP> 30%
<tb> B <SEP> 3. <SEP> 10-6 <SEP> 17% <SEP> 15%
<tb> 10-5 <SEP> 29% <SEP> 29%
<tb> C <SEP> 3. <SEP> 10- <SEP> 5 <SEP> 64% <SEP> 40%
<tb> D <SEP> 3. <SEP> 10-5 <SEP> 54% <SEP> 31%
<tb> in-, <SEP> 72% <SEP> 46%
<tb> E <SEP> 10-5 <SEP> 30% <SEP> 22%
<tb> 3. <SEP> 10-5 <SEP> 43% <SEP> 29%
<tb> F <SEP> 10-5 <SEP> 35% <SEP> 22%
<tb> 3. <SEP> 10-5 <SEP> 48% <SEP> 37%
<tb> 
 
2. Bestimmung der akuten Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit : 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt.

   Es wurde die   LOs. aus   dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD50
<tb> A <SEP> 62 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  460 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  B <SEP> > <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> > 500 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> 
 
 EMI4.2 
 somit insbesondere zur Behandlung von Coronarerkrankungen und des Hochdrucks. 



   Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei an Erwachsenen 50 bis 250 mg. 



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die chemische Struktur der neuen Verbindungen wurde mittels IR-, UV-,   NMR-Spektren   und Elementaranalyse sichergestellt. 
 EMI4.3 
 : Z-Methyl-3- [4- (3-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy)-phenyl]-2, 5 g (5   mMo1)   2-(4-[3-(4-Methoxyphenyläthyl-N-methyl-maino)-propoxy]-acetoxyphenyl}-5-methoxy-benzoesäure werden in 25 ml Methylamin aufgenommen und im Druckgefäss bei 50 C zur Reaktion gebracht. Nach 3stündiger Reaktionsdauer ist die Umsetzung beendet, das überschüssige Methylamin wird abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Korngrösse : 0, 2 bis 0, 5 mm,   Elutionsmittel : Chloroform : Methanol = 19 : 1)   gereinigt.

   Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. 



     Ausbeute : 1, 4   g (25, 6% der Theorie) (als Hydrochlorid)
Schmelzpunkt : 226 bis 228 C (aus Aceton/Äther)
Analyse für   C.     H35     C C1N, 0, (523, 07)   
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68. <SEP> 88 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 75 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> Cl <SEP> 6, <SEP> 78
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 6,82 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 39 <SEP> Cl <SEP> 6, <SEP> 73
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- {4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-methyl-amino)-prop-   oxy]-acetophenyl}-5-methoxy-benzoesäure   und Methylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 200 c. 



   Ausbeute : 31,6% der Theorie (als Hydrochlorid)
Schmelzpunkt : 157 bis   159 C   (aus Aceton)
Analyse für   CHCIN2O, (553, 09)   
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 32 <SEP> H <SEP> 6,74 <SEP> N <SEP> 5,07 <SEP> Cl <SEP> 6,41
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP> Cl <SEP> 6, <SEP> 37
<tb> 
 Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt : 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin-1(2H)-on Schmelzpunkt : 130 bis   1310C   Analyse für C24H36N2O4 (410,51) 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 82
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 69,90 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 [2-hydroxy-3- (3, 4-dimethoxyphenyl-N-äthyl-äthylamino)-propoxy]-Schmelzpunkt : 152 pis 1550C (aus Methanol) Analyse für   CHN2On (636, 70)   
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 40 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,86 <SEP> H <SEP> 6,46 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 36
<tb> 
 
 EMI5.3 
 -phenyl] -7-methoxy-isochinolin-l (2H) -onSchmelzpunkt : 140 bis 142 C Analyse für C23H28N2O4 (396,48) 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 68 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 7. <SEP> 06 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 69,38 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 10
<tb> 
 
 EMI5.5 
 {4- [-7-methoxy-isochinolin-1(2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 208 bis   210'C   (aus Aceton) Analyse für C32H36N2O10 (608,64) 
 EMI5.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 68 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 90 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 49 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- [2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-isochinolin- -1 (2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 216 bis 218 C (aus Methanol) Analyse für C25H30N2O6 (486,50) 
 EMI5.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,72 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 76
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- [2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-7-methoxy- -isochlinolin-1 (2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 165 bis   168 C   (aus Methanol) Analyse für   CHN2O, (516, 55)   
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 24 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 28 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.9 
 
 EMI5.10 
 
<tb> 
<tb> (2-hydroxy-3-tert. <SEP> butylamino-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-7-methoxy-Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 12 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 46 <SEP> N <SEP> 5,28
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 91 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- [4-(2-hyddroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl]-5,7-dimethoxy-   - isochinolin-1 (2H)-on    Schmelzpunkt : 165 bis   1660C (aus   Aceton/Äther) Analyse für   CzsRH NzOs (440, 53)   
 EMI5.11 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 7,32 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 36
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-6, 7-dimethoxy-   -isochinolin-1 (2H)-on    Schmelzpunkt :

   206 bis 207 C (aus   Aceton/Äther)   Analyse für   C2H3o N20s (426, 50)   
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 36 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 02 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- [3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-7-methoxy-   - isochinolin-1 (2H)-on    Schmelzpunkt : 144 bis   146 C   (aus Aceton) Analyse für C24H30N2O5 (426,50) 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 5B <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67. <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> N6, <SEP> 76 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> 



  {3-methoxy-4- <SEP> [2-hydroxy-3- <SEP> (2-methoxyphenyläthylamino)-propoxy]-Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 18 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 04 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 40 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 11 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenäthyl]-7-methoxy-   -isochinolin-1 (2H)-on    Schmelzpunkt : 137 bis   139 C   (aus Aceton/Äther) 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 75 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> N <SEP> 6,60
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 40 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 61 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-4- [3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenäthyl]7-methoxy-   - isochinolin-1 (2H)-on    Schmelzpunkt :

   162 bis 1640C (aus Aceton/Äther) Analyse für C26H24N2O5 (454.56) 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> G <SEP> 68, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,60 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.7 
 {3-methoxy-4- [3- (2-o-methoxy-phenyl-äthylamino)-2-hydroxy]-propoxyt-Schmelzpunkt : 117 bis 118 C (aus Aceton) Analyse für   CHN2O.

   (546, 67)   
 EMI6.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- [4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl]-isochinolin-1(2H)-on Schmelzpunkt : 130 bis 1320C (aus Aceton/Äther) Analyse für C21H28N2O3 (380,48) 
 EMI6.9 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 61 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 36 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 80 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 [4- (-7-methoxy-isochinolin-1(2H)-on-oxalat Schmelzpunkt :

   224 bis   2250C   (aus Methanol) Analyse für   C34HN2O (636, 68)   
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 40 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 71 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- {4-[3-(2-hydroxy-3-okresyl-propylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy- -isochinolin-1 (2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 178 bis 1820C (aus Methanol) Analyse für C32H36N2O9 (592,65) 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64,85 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 4,73
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 
   2-Methyl-3-   {4- [ 3- (2-hydroxy-3-p-kresyl-propylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy- -isochinolin-1 (2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 195 bis 197 C (aus Methanol) Analyse für C32H36N2O9 (592,65) 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 73 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 13 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 83
<tb> 
 
 EMI7.5 
   [3- (2-hydroxy-3-o-methoxyphenoxy-propylamino)-propoxy]-phenyl}-- 7-methoxy-isochinolin-1 (2H)-on-oxalat    Schmelzpunkt : 156 bis 158 C (aus Methanol) Analyse für   C32H36N2O (608, 65)   
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 5. <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 78 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.7 
   (2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxy-propylamino) -propoxy]-phenyl} -- 7-methoxy-isochinolin-l (2H)-on-oxalat    Schmelzpunkt : 172 bis 175 C (aus Methanol) Analyse für C32H36N2O10 (608,65) 
 EMI7.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 63,14 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,92 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 91 <SEP> N4, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- {4-[3-(2-methoxyphenyl-äthylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy-   - isochinolin-l (2H)-on    Schmelzpunkt : 216 bis   216 C   (aus Methanol) Analyse für C31H34N2O6 (562,60) 
 EMI7.9 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 18 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 10 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- {4-[3-(3-aminopropylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy-isochinolin-   - 1 (2H) -on-dioxa1at    Schmelzpunkt : 220 bis 2250C (aus Methanol) 
 EMI7.10 
 
 EMI7.11 
 
<tb> 
<tb> N, <SEP> 0Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58. <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 45 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,33 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 87 <SEP> N6, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 2-Methyl-3- {4-[3-(2-hydroxy-3-phenoxy-propylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy- -isochlinolin-1 (2H)-on-oxalat Schmelzpunkt :

   170 bis   1750C   (aus Methanol) Analyse für   C31HN2O9 ( 78, 60)   
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 84 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 89 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- {4-[3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy- -isochinolin-1 (2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 215 bis 220 C (aus Methanol) Analyse für C30H32N2O8 (458,55) 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 68 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 
 2-Methyl-3- {4-[3-(2-amino-äthylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy-isochinolin-   - 1 (2H)-on-dioxalat    Schmelzpunkt : 235 bis   240 C   (aus Methanol) Analyse für C26H31N3O11 (561,56) 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 61 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 87 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP> 
<tb> 
 2-Methoxy-3- {4-[3-(3-m-toluidin-propylamino)-propoxy]-phenyl}-7-methoxy-isochinolin- -1 (2H)-on-hydrochlorid Schmelzpunkt : 204 bis 2050C (aus Aceton) Analyse für   Ca.     H36C1N, 0, (522, 16)   
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 05 <SEP> Cl <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 90 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> C166 <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.5 
 [3- (2-isopropyloxycarbonyläthylamino)-propoxy 1-phenyll-7-methoxy-- isochinolin-1 (2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 174 bis 175 C (aus Aceton) Analyse für C28 H34N2O3 (542,58) 
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 61,08 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 23 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.7 
 [3- (-isochinolin-1(2H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 190 bis 195 C (aus Aceton) Analyse für C29H36N2O3 (556,62) 
 EMI8.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> c <SEP> 62,57 <SEP> H <SEP> 6,52 <SEP> N <SEP> 5,03
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,90 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.9 
 [2-hydroxy-3- (3, 4-dimethoxy-phenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy]-Schmelzpunkt : 85 bis   950C   Analyse für   C" H,.

   N, 0, (593, 6)   
 EMI8.10 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,72 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 94 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 6-Methyl-7- [4-(2-hydroxy-3-isopropylmaino-propoxy)-phenyl]-1,6-naphthyridin-5(6H)-on Schmelzpunkt : 135 bis 139 C Analyse für C21H25N3O2 (367,46) 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 64 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 03 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 69 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> 
 6-Methyl-7- {4-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxypehnyl-äthylamino)-propoxy]-phenyl}- -1,6-naphthyridin-5 (6H)-on-oxalat Schmelzpunkt :

   82 bis   950C   Analyse für   CHN, 09 (579, 60)   
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 17 <SEP> H <SEP> 5,74 <SEP> N <SEP> 7,25
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,56 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 32 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.3 
 [2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy]-Schmelzpunkt : 66 bis   730C   Analyse für C30H33N3O7 (563,60) 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,93 <SEP> H <SEP> 5,90 <SEP> N <SEP> 7,45
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,94 <SEP> H <SEP> 5,75 <SEP> N <SEP> 7,14
<tb> 
 
 EMI9.5 
 [4- {-phenyl}-1,6-naphthyridin-5(6H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 87 bis 95 C Analyse für   Cs2H37 N, O, O (623, 7)   
 EMI9.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 61,63 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 74 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,38 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> 
 6-Methyl-7- [4-(2-hydroxy-4-tert.butylamino-propoxy)-phenyl]-1,6-naphthyridin- -5 (6H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 248 bis 250 C Analyse für C24H29N3O7 (471,5) 
 EMI9.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,14 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 91 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 060, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 89 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.8 
 (2-hydroxy-3-diäthylamino-propoxy]-phenyl}-l, 6-naphthyri. din-5 (6H)-on-oxalatSchmelzpunkt : 143 bis   1450C   Analyse für C24H29N3O7 (471,4) 
 EMI9.9 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 91 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.10 
 [4- (-1,6-napthyridin-5(6H)-on-oxalat Schmelzpunkt : 167 bis 170  C Analyse für C, H N22N3O9 (577,6) 
 EMI9.11 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 46 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 11 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 6. <SEP> 16 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 6-Methyl-7- {4-   [3-   (4-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy]-phenyl}-   - l,   6-naphthyridin-5   (6H)-on-axalat   Schmelzpunkt : 188 bis 190 C Analyse für   CHNO, (547, 6)   
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 80 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 67 <SEP> 
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 66,72 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 85 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> 
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE :   l.   Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoxyphenyl-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI10.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. in der A einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkoxygruppen substituierten Benzolring oder einen Pyridinring, der in der Weise mit dem Molekülrest verbunden ist, dass er zu- sammen mit diesem eine l, 6-Naphthyridin-5 (6H)-on-verbindung darstellt, Rl ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylen- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-oder Phenoxygruppe, wel- che beide durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituiert sein können, substituiert ist, R,
    ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI10.3 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 allgemeinen Formel (I) anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 140 C, durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel (III) als Lösungsmittel durchgeführt wird.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Druckgefäss durchgeführt wird.
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