CH648018A5 - Verfahren zur herstellung von omega-indol-3-yl-alkanol-verbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von omega-indol-3-yl-alkanol-verbindungen. Download PDF

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CH648018A5
CH648018A5 CH1017/82A CH101782A CH648018A5 CH 648018 A5 CH648018 A5 CH 648018A5 CH 1017/82 A CH1017/82 A CH 1017/82A CH 101782 A CH101782 A CH 101782A CH 648018 A5 CH648018 A5 CH 648018A5
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CH
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radical
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lower alkyl
phenylhydrazine
derivative
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CH1017/82A
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English (en)
Inventor
Takanashi Hiroshi
Kubo Masaaki
Original Assignee
Kawaken Fine Chemicals Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ü)-Indol-3-yl-alkanol-Verbindungen gemäss Oberbegriff von Patentanspruch 1, insbesondere eine verbesserte Verfahrensweise zur Herstellung derartiger Verbindungen in einem einzigen Verfahrensschritt.
Bekanntlich wurden verschiedene co-Indoï-3-yl-alkanol-Verbindungen in Naturstoffen gefunden und sind verwendbar als Ausgangsmaterial zur Herstellung verschiedener In-dol-Derivate, Indol-Alkaloide und Arzneimittel.
Eine Mehrzahl von Verfahren zur Herstellung von w-In-dol-3-yl-alkanol-Verbindungen sind an sich bekannt. Von diesen bekannten Verfahren wenden die folgenden die Fi-scher'sche Indol-Synthese an:
Eine Mischung aus einem substituierten salzsauren Phe-nylhydrazin-Salz und Dihydrofuran wird in Wasser, welches Dioxan enthält, während einei langen Zeitdauer erhitzt.
Eine Mischung aus einem substituierten Phenylhydrazin und 2-Hydroxytetrahydrofuran wird in Benzol am Rückfluss gekocht, während entstandenes Wasser aus der Reaktionsmischung durch Azeotropie entfernt wird, worauf das erhaltene Kondensationsprodukt durch Hitzeeinwirkung bei erhöhter Temperatur unter vermindertem Druck zersetzt wird.
Eine Mischung aus einem substituierten Phenylhydrazin und a-Formyl-v-biityrolacton wird in einem wässrigen Al-kohol-Lösungsmittel in Gegenwart von Salzsäure während einer langen Zeitdauer erhitzt.
Diese vorstehend genannten Verfahrensweisen sind insofern nachteilig, als die Umsetzung eine lange Zeitdauer erfordert, um vollständig zu sein. Die Verfahrensweisen sind ferner umständlich oder manche der Ausgangsmaterialien für die Umsetzungen sind nicht leicht erhätlich. Deshalb sind diese bekannten Verfahren unbefriedigend vom Standpunkt einer industriellen Anwendung aus.
Zweck der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von w-Indol-3-yl-alkanol-Verbindun-gen in einem einzigen Verfahrensschritt während einer kurzen Zeitdauer.
Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von w-Indol-3-yl-alkanol-Verbin-dungen aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien mit einer zufriedenstellenden Ausbeute.
Ein solches Verfahren zur Herstellung einer w-Indol-3--yl-alkanol-Verbindung der allgemeinen Formel (I):
Ri
I
(CH)n-CH2CH2OH
wobei
Ri Wasserstoff, ein niederes Alkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal,
R2 Wasserstoff, ein niederes Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, ein niederes Alkoxyl-, Aryloxyl- oder Aralkoxylradikal oder ein Halogen,
Rs Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und n 0 oder 1,
ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenylhydrazin-D erivat der Formel (II):
R2-
■NNH-
(Ii)
<1
io wobei Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit wenigstens einem Oxacycloalkan-2-ol-Derivat einer der folgenden Formeln (lila, Illb, IIIc):
R4°-k,
(Illa)
"?3
25
A(Mjh
R50-(CH2)m-0-
diib)
R:
35
(CH>rh
*6
R-:
,(CH),
rh
-(0-CH2-CH-(CH2)k)z-0-^o^J
(IIIc)
40 R4
Rs r6
k z
45 m
(D
wobei
R3 und n die vorstehende Bedeutung haben,
ein niederes Alkyl- oder Acylradikal,
ein niederes Alkylradikal,
Wasserstoff oder Methylradikal,
0, 1 oder 2,
I oder 2 und 2, 3 oder 4,
in einem Lösungsmittel mit wenigstens einem alkoholischen Bestandteil in Gegenwart einer solchen Menge einer starken Säure umgesetzt wird, dass wenigstens ein Mol Phe-nylhydrazin-Derivat pro Mol Oxacycloalkan-2-ol-Deriv:.t so in der Reaktionsmischung als Salz dieser starken Säure vorliegt.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden also co-In-dol-3-ylalkanol-Verbindungen der Formel (I):
(CH)n-CH2CH2OH
(i)
hergestellt durch die Umsetzung eines Phenylhydrazin-De-65 rivâtes der Formel (II):
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4
r2-
NNH2 (il)
<1
mit wenigstens einem Oxacycloalkan-2-ol-Derivat einer der folgenden Formeln (lila, Illb, IIIc):
Ri
R4°-k0^
(lila)
*3
r5o-(.ch2^-
p r°-k
(CH)^
(Illb)
0^
(CH)^
?6
-(0-CH2-CH-(CH2)k)z-0
(IIIc)
in einem alkaholischen Lösunsmittel.
In den Formeln (I), (II), (lila), (Illb) und (IIIc) bedeuten
Rj Wasserstoff, niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Radikale, Ra Wasserstoff, niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, niedere Alkoxyl-, Aryloxyl- oder Aralkoxyl-Radikale oder Halogen-Atome,
R3 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-Radikal,
R4 niedere Alkyl- oder Acyl-Radikale,
R5 ein niederes Alkylradikal,
R6 Wasserstoff oder Methyl-Radikal,
k 0, 1 oder 2,
z 1 oder 2,
m 2, 3 oder 4 und n 0 oder 1.
Das niedere Alkyl-Radikal Rj besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann ein Methyl-, ein Äthyl-, ein Propyl- oder ein Butyl-Radikal sein.
Das Aryl-Radikal von Rj kann ein Phenyl- oder ein Tolylradikal sein und das Aralkylradikal von Rj kann ein Ben-zyl- oder ein Phenyläthyl-Radikal sein.
Das niedere Alkyl-Radikal von R2 kann vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-Radikal sein. Das Aryl-Radikal von R2 kann ein Phenyl- oder Tolyl-Radikal sein. Das Aralkyl-Ra-dikal von R2 kann ein Benzyl- oder Phenyläthyl-Radikal sein. Das Alkoxyl-Radikal von R2 kann ein Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxy-Radikal sein. Das Aryloxy-Radikal von R2 kann ein Phenoxy- oder Tolyloxy-Radikal sein. Das Aralkoxyl-Radikal von R2 kann ein Benzyloxy- oder Phe-nyläthyloxy-Radikal sein.
Das niedere Alkyl-Radikal von R3 besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und kann ein Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Radikal sein.
Das niedere Alkyl-Radikal von R4 besitzt vorzugsweise 5 1 bis 6 Kohlenstoff atome und kann ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Radikal sein und das Acyl-Radikal von R4 kann ein Acetyl- oder Propionyl-Ra-dikal sein.
Das niedere Alkyl-Radikal von R5 besitzt vorzugsweise 10 1 bis 3 Kohlenstoffatome und kann ein Methyl-, Äthyloder Propyl-Radikal sein.
Phenylhydrazin-Derivate der Formel (II), wie sie für das erfindungsgemässe Verfahren Verwendung finden können, sind Phenylhydrazin, Tolylhydrazin, p-Benzylphenylhydra-15 zin, Methoxyphenylhydrazin, Benzyloxyphenylhydrazin, Chlorphenylhydrazin, 1,1-Diphenylhydrazin, 1-Benzyl-l--phenylhydrazin und 1-Methyl-l-phenylhydrazin.
Oxacycloalkan-2-ol-Derivate der Formel (lila) für das erfindungsgemässe Verfahren können sein 2-Alkoxy- oder 20 2-Acyloxytetrahydrofuran, -tetrahydropyran und -4-methyl--tetrahydropyran.
Derivate der Formel (Illb) können sein 2-(Alkoxyalky-lenoxy)-tetrahydrofuran, 2-(Alkoxyalkylenoxy)-tetrahydro-pyran oder 2-(Alkoxyalkylenoxy)-4-methyl-tetrahydropyran. 25 Die Derivate nach Formel (IIIc) können sein 2,2'-(Alky-lendioxy)-ditetrahydrofuran, 2,2'-(Alkylendioxy)-ditetrahy-dropyran und 2,2'-(Alkylendioxy)-di-(4-methyltetrahydro-pyran).
In einer solchen Oxacycloalkan-2-ol-Verbindung besteht 30 der Oxacycloalkan-Ring demnach aus Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran. Das Alkoxy-Radikal nach R40- kann sein ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy- oder Hexoxy-Radikal und das Acyloxy-Radikal kann ein Acetoxy-oder ein Propioxy-Radikal sein. 35 Das Alkoxyalkylenoxy-Radikal gemäss R50-(CH2)m-0-kann sein ein Methoxyäthylenoxy-, Äthoxyäthylenoxy-, Propoxyäthylenoxy-, Methoxypropylenoxy-, Äthoxypropy-lenoxy-, Propoxypropylenoxy-, Methoxybutylenoxy-, Äth-oxybutylenoxy- oder Propoxybutylenoxy-Radikal. 40 Das Alkylendioxy-Radikal gemäss -[0-CH2-CH(R6)--(CH2)k]z-0-, wobei z = 1, kann sein ein Äthylendioxy-, Propylendioxy- oder Butylendioxy-Radikal.
Das Oxydialkylendioxy-Radikal gemäss -[0-CH2-CH(R6)--(CH2)k] z-0-, wobei z = 2, kann sein ein Oxydiaethylen-45 dioxy- oder ein Oxydipropylendioxy-Radikal.
Die Umsetzung zwischen der Phenylhydrazin-Komponen-te und der Oxacycloalkan-2-ol-Komponente erfolgt in einem Lösungsmittel, welches wenigstens eine alkoholische Verbindung enthält. Diese alkoholische Verbindung kann sein 50 ein einwertiger aliphatischer Alkohol, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylalkohol, ein zweiwertiger aliphatischer Alkohol, beispielsweise Äthylenglykol oder Propylenglykol, ein aliphatischer Ätheralkohol, beispielsweise Äthylenglykolmethyläther oder Äthylenglykol-mono-55 äthyläther, sowie Mischungen mit wenigstens einer dieser vorstehend genannten Verbindungen mit Wasser.
Die Art des Lösungsmittels wird ausgewählt nach der Eigenschaft der herzustellenden w-Indol-3-yl-alkanol-Ver-bindung. Das Lösungsmittel kann aus einer einzigen alko-60 holischen Verbindung bestehen, aus einer Mischung von zwei oder mehr alkoholischen Verbindungen oder auch aus einer Mischung wenigstens einer alkoholischen Verbindung mit Wasser. Das Gewichtsverhältnis der alkoholischen Verbindung zu Wasser beträgt vorzugsweise 1:10 oder mehr. 65 Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Phe-nylhydrazin-Komponente vorzugsweise in einer Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise von 1,1 Mol bis 3 Mol, pro Mol Oxacycloalkan-2-ol-Komponente eingesetzt. Dabei ist
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es wichtig, dass die Umsetzung der Phenylhydrazin-Kom-ponente mit der Oxacycloalkan-2-ol-Komponente in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird, und zwar in einer solchen Menge einer starken Säure, dass wenigstens der Anteil an eingesetzter Phenylhydrazin-Komponente, welcher wenigstens einem Mol der Phenylhydrazin-Komponente pro Mol der Oxacycloalkan-2-ol-Komponente entspricht, in ein Salz dieser starken Säure umgewandelt wird.
Die starke Säure kann beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfosäure sein, welche geeignet sind, Salze mit den Phenylhydrazin-Verbindungen der Formel (II) zu bilden.
Wenn die Phenylhydrazin-Komponente in einer Menge von mehr als ein Mol pro Mol Oxacycloalkan-2-ol-Kom-ponente eingesetzt wird, ist es vorteilhaft, wenn das Molverhältnis der Phenylhydrazin-Komponente in Form des salzsauren Salzes zu der übrigen Menge der Phenylhydrazin-Komponente, welche nicht als salzsaures Salz vorliegt, 2 oder mehr beträgt. Die Phenylhydrazin-Komponente, welche nicht in Form des starksauren Salzes vorliegt, kann in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit einer schwachen Säure vorliegen, beispielsweise mit Essigsäure.
Durch die Anwesenheit der starken Säure wird die Reaktionsmischung unter sauren Bedingungen gehalten, wie es wesentlich ist für die Durchführung der Umsetzung zwischen der Phenylhydrazin-Komponente und der Oxacyclo-alkan-2-ol-Komponente.
Es ist indessen vorteilhaft, wenn die Menge an starker Säure, welche der Reaktionsmischung zugesetzt wird, nicht in zu grossem Überschuss über der notwendigen Menge vorliegt, um den gesamten Anteil der Phenylhydrazin-Kompo-nente in der Reaktionsmischung in ihr starksaures Salz zu verwandeln.
Der Grund, warum die Umsetzung zwischen der Phenylhydrazin-Komponente und der Oxacycloalkan-2-ol-Kom-ponente in Gegenwart einer bestimmten Menge einer starken Säure gefördert wird, ist bisher nicht vollständig geklärt. Es wurde jedoch gefunden, dass dann, wenn die in der Reaktionsmischung enthaltene starke Säure im Überschuss über die notwendige Menge zur Umwandlung der gesamten Menge an Phenylhydrazin-Komponente in der Reaktionsmischung in deren Salz der starken Säure vorliegt, die Oxacycloalkan-2-ol-Komponente, welche eine Art intramolekulares Acetal ist, zersetzt wird und das Zersetzungsprodukt polymerisiert oder kondensiert, so dass die Ausbeute an dem gewünschten Produkt, d.h. der co-Indol-3-yl-alkanol-Verbindung (der Tryptophol-Verbindung), abnimmt. Wenn die Reaktionsmischung unter basischen Bedingungen gehalten wird, erfolgt keine Reaktion zwischen der Phenylhydrazin-Komponente und der Oxacycloalkan-2-ol-Komponente. Nur in dem Fall, wenn die starke Säure in der bestimmten Menge zur Umsetzung wenigstens eines Moles der Phenylhydrazin-Komponente pro Mol der Oxacycloalkan-2-ol-Komponente in der Reaktionsmischung in deren Salz, aber kein Überschuss über der Menge zur Umsetzung des gesamten Anteiles an Phenylhydrazin-Komponente vorhanden ist, kann die Phenylhydrazin-Komponente unmittelbar mit der Oxacycloalkan-2-ol-Komponente unter Bidung eines Indol-Ringes kondensieren, während unerwünschte Nebenreaktionen verhindert werden.
Die Umsetzung zwischen der Phenylhydrazin-Komponente und der Oxacycloalkan-2-ol-Komponente erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 70°C und 170°C während einer ausreichenden Zeitdauer zur Vervollständigung der Umsetzung, üblicherweise 30 Minuten oder länger, beispielsweise von 30 Minuten bis mehreren Stunden. Wenn die Umsetzung bei einer Temperatur von weniger als 70°C
ausgeführt wird, ist die Reaktionsgeschwindigkeit nur sehr gering. Diese Reaktionsgeschwindigkeit erreicht ihren höchsten Wert bei einer Temperatur von etwa 170°C. Eine Reaktionstemperatur über 170°C wirkt sich dagegen nicht weiter auf die Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit aus.
Wenn eine Phenylhydrazin-Komponente mit einem ätherartigen Substituenten, beispielsweise einem Methoxy- oder Benzyloxy-Radikal am Benzol-Ring, mit einer erhöhten Reaktionsfähigkeit verwendet wird, ist es vorteilhaft, dass die Reaktionstemperatur niedriger als bei anderen Phenyl-hydrazin-Komponenten gehalten wird, beispielsweise in einem Bereich von 70°C bis 90°C.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Umsetzung in der Weise durchgeführt, dass die Phenylhydrazin-Komponente und die Oxacycloalkan-2-ol-Komponente getrennt in einer bestimmten Menge eines alkoholischen Lösungsmittels gelöst werden und dann eine der erhaltenen Lösungen tropfenweise zu der anderen Lösung hinzugegeben wird, während die Temperatur der Reaktionsmischung in der gewünschten Höhe gehalten wird.
Bei einer anderen Verfahrensweise werden die Phenylhydrazin-Komponente und die Oxacycloalkan-2-ol-Kom-ponente zusammen in dem Lösungsmittel gelöst und die erhaltene Lösung wird auf die gewünschte Temperatur erhitzt.
Das erhaltene Produkt, die o)-Indol-3-yl-alkanol-Verbin-dung kann aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Trennverfahren ausgeschieden werden. Beispielsweise kann die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dann mit einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, ausgeschüttelt werden, um das Reaktionsprodukt mittels des organischen Lösungsmittels herauszuziehen. Der erhaltene Extrakt wird dann destilliert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Destillationsrückstand wird einer weiteren Destillation unter vermindertem Druck unterworfen oder zur Kristallisation gebracht, um das gereinigte Reaktionsprodukt zu erhalten.
Die Art der erfindungsgemäss hergestellten co-Indol-3-yl--alkanol-Verbindung hängt selbstverständlich von der Art der Phenylhydrazin-Komponente und der Oxacycloalkan-2--ol-Komponente ab, welche zusammen reagieren. Die erfindungsgemäss hergestellte co-Indol-3-yl-alkanol-Verbindung kann somit sein 2-(Indol-3-yl)äthanol, welches üblicherweise als Tryptophol bezeichnet wird, ferner 4-Methyltrypto-phol, 5-Methyltryptophol, 6-Methyltryptophol, 7-Methyl-tryptophol, 5-ChlortryptophoI, 7-Chlortryptophol, 5-Brom-tryptopol, N-Methyltryptophol, N-Phentyltryptophol, N-Ben-zyltryptophol, 5-Methoxytryptophol, 5-Benzyloxytryptophol, 3-(Indol-3-yl)propanol oder 3-(Indol-3-yl)butanol.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird näher erläutert durch die nachfolgenden Beispiele, welche jedoch die Erfindung nicht hierauf beschränken. In diesen Beispielen ist die %-Ausbeute des Endproduktes das Verhältnis in % der tatsächlichen Ausbeute des Produktes zu der theoretischen Ausbeute, berechnet auf die Menge an eingesetztem Oxycycloalkan-2-ol.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,17 g (15 mmol) salzsaures Phenylhydrazin in 50 ml Äthylenglykol-monomethyläther wird unter Rühren erhitzt. Wenn die Temperatur der Phenylhydra-zinsalz-Lösung 123°C erreicht hat, wird eine Lösung von 1,02 g (10 mmol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthy-lenglykol-monoäthylether tropfenweise zu der Pynhelhydra-zinsalz-Lösung während einer Zeitdauer von 30 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wird noch während einer Stunde gerührt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf einer Höhe von 122°C bis 124°C gehalten wird.
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser versetzt und dann zweimal extrahiert, und zwar jedesmal mit 100 ml Chloroform. Die beiden Chloroform-Extrakte werden zusammengegeben und mit Wasser gewaschen, bis die wäss-rige Phase neutral geworden ist. Der gewaschene Extrakt wird unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Der erhaltene braune ölige Destillationsrückstand wird einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Dabei wurde Tryptophol erhalten als eine Fraktion bei einer Destillationstemperatur von 167°C bis
173°C bei einem Druck von 2 mmHg in einer Ausbeute von 1,32 g, was einer %-Ausbeute von 82% entspricht. Das erhaltene Tryptophol hatte einen Schmelzpunkt von 76°C.
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Beispiele 2 bis 8 In jedem der Beispiele 2 bis 8 wurde dieselbe Verfahrensweise angewandt, wie sie bei Beispiel 1 beschrieben ist, ausser dass als starke Säure eine solche nach Tabelle 1 ver-10 wendet wurde. Auch wurde als Oxacycloalkan-2-ol-Kom-ponente ein Derivat nach Tabelle 1 und eine alkoholische Lösungsmittelkomponente nach Tabelle 1 verwendet. Die %-Ausbeute des erhaltenen Tryptophols ist ebenfalls in Tabelle 1 angegeben.
Alkoholisches %-Ausbeute an
Lösungsmittel Tryptophol n-Hexanol 82
n-Propanol 52
Äthylenglykol- 64
monomethyläther
Äthylenglykol- 50
monomethyläther n-Propanol 39
Äthylenglykol- 56
monomethyläther
Mischung von n-Pro- 60
panol und Wasser
(7:3)
Beispiel 9
40 Dieselben Verfahrensweisen wie nach Beispiel 1 wurden durchgeführt mit der Ausnahme, dass eine Lösung von 2,89 g (20 mmol) Phenylhydrazin-hydrochlorid in 50 ml n-Propanol und eine Lösung von 1,02 g (10 mmol) 2-Meth-oxytetrahydrofuran in 20 ml n-Propanol der Reaktion unter-45 worfen wurden. Das entstandene Tryptophol wurde erhalten als eine Fraktion bei einer Destillationstemperatur von 160 bis 165°C bei einem Druck von 0,5 mmHg. Das erhaltene Tryptophol fiel in einer Menge von 0,84 g an, was einer %-Ausbeute von 52% entspricht, und hatte einen so Schmelzpunkt von 57°C.
Beispiel 10
Dieselbe Verfahrensweise wie bei Beispiel 9 wurde angewandt mit der Ausnahme, dass Phenylhydrazin-hydro-55 chlorid in einer Menge von 12,5 mmol eingesetzt wurde.
Die %-Ausbeute des erhaltenen Tryptophols war 40%.
Beispiel 11
Eine Lösung von 8,5 g (58,8 mmol) von Phenylhydrazin-60 -hydrochlorid in 175 ml Äthylenglykol-monomethyläther wurde unter Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur der Phenylhydrazinsalz-Lösung 120°C erreichte, wurde eine Lösung von 5,02 g (39,2 mmol) 2-Methoxy-4-methyltetra-hydropyran in 25 ml Äthylenglykol-monomethyläther trop-65 fenweise zu der Phenylhydrazinsalz-Lösung während eines Zeitraumes von 30 Minuten hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde dann während einer Stunde unter Rühren gekocht.
TABELLE 1
Beispiel Starke Säure Oxacycloalkan-2-ol-Verbindung
Nr.
2 Salzsäure 2-Methoxytetrahydrofuran
3 Salzsäure 2-Methoxytetrahydrofuran
4 Salzsäure 2-Propoxytetrahydrofuran
5 Schwefelsäure 2-Methoxytetrahydrofuran
6 p-Toluol-sulfo- 2-Propoxytetrahydrofuran Säure
7 Salzsäure 2-Acetoxytetrahydrofuran
8 Salzsäure 2-Methoxytetrahydrofuran
7
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Nach beendeter Reaktion wurde die Hälfte der Lösungsmittelmenge durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und dann zweimal extrahiert, und zwar jedesmal mit 100 ml Chloroform. Die beiden Chloroform-Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die /ässrige Phase neutral wurde.
Der gewaschene Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Der erhaltene ölige braune Destillationsrückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Das entstandene 3-IndoI-3--yl-butanol wurde erhalten als eine Fraktion bei einer Destillationstemperatur von 182°C bis 185°C unter einem vermindertem Druck von 0,5 mmHg in einer Menge von 5,19 g (= 70%). Diese Verbindung war flüssig bei Raumtemperatur.
Beispiel 12
Die gleiche Verfahrensweise wie bei Beispiel 11 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 4,55 g (39,2 mmol) 2-Methoxytetrahydropyran verwendet wurde anstelle von 2-Metho::y-4-methyltetrahydropyran.
Das gebildete 3-(Indol-3-yl)propanol wurde erhalten als eine Fraktion bei einer Destillationstemperatur von 162°C bis 166°C unter einem Druck von 0,5 mmHg in einer Menge von 6,04 g (= 88%). Diese Verbindung war flüssig bei s Raumtemperatur.
Beispiele 13 bis 17 Bei jedem der Beispiele 13 bis 17 wurde die gleiche Verfahrensweise wie bei Beispiel 11 angewandt mit der Ausnah-10 me, dass die Umsetzungen wie folgt durchgeführt wurden: Eine Lösung der Art und Menge eines ringsubstituierten Phenylhydrazin-hydrochlorids gemäss Tabelle 2 in 300 ml Äthylenglykol-monomethyläther wurde auf Siedetemperatur unter Rühren erhitzt. In diese Lösung wurde eine Lösung 15 von 5,1 g (50 mmol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthylenglykol-monomethyläther über einen Zeitraum von 30 Minuten eingetropft, während die Reaktionsmischung am Sieden gehalten wurde. Die Umsetzung wurde eine weitere Stunde fortgeführt, während die Reaktionsmischung 20 weiterkochte. Das in Tabelle 2 angegebene Reaktionsprodukt wurde erhalten als Fraktion bei einer Destillationstemperatur, wie sie in Tabelle 2 angegeben ist, bei einem Druck von 0,5 mmHg und in einer %-Ausbeute sowie mit einem Schmelzpunkt, wie es in Tabelle 2 ebenfalls angege-25 ben ist.
TABELLE 2
Beispiel salzsaures Salz der subst. Reaktionsprodukt Siedetempe- %-Ausbeute Schmelzpunkt
Nr. Phenylhydrazin-Komponente ratur (°C)
Einsatzmenge (bei 0,5 mmHg)
Rä= g mmol
13
p-Methyl
11,9
75
5 -Methy ltryptoph ol
154-158
84
53
14
o-Methyl
11,9
75
7-Methyltryptophol
155-160
51
82-83,5
15
p-Chlor
13,43
75
5-Chlortryptophol
172-180
58
74-76
16
o-Chlor
13,43
75
7-Chlortryptophol
172-177
72
34-35
17
m-Chlor
13,43
75
Mischung von
6-Chlortryptophol und
4-Chlortryp tophol
160-165 (1 mmHg)
85
Beispiele 18, 19 und 20 Bei jedem der Beispiele 18, 19 und 20 wurde eine Lösung der Art und Menge, wie sie in Tabelle 3 angegeben so ist, eines N-substituierten Phenylhydrazin-hydrochlorids in 470 ml Äthylenglykol-monomethyläther unter Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur dieser Lösung 123°C erreicht hatte, wurde eine Lösung von 8,16 g (80 mmol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 30 ml Äthylenglykol-monomethyl-55 äether tropfenweise zu der zuerst beschriebenen Lösung während einer Zeitdauer von 30 Minuten hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren bei Siedetemperatur während einer Stunde gehalten.
Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmi-60 schung abdestilliert, um die Menge der Reaktionsmischung auf ein Viertel der ursprünglichen Menge durch Entfernung eines Teiles des Lösungsmittels herabzusetzen. Die abdestillierte Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser versetzt und dann zweimal mit jeweils 150 ml Chloro-65 form extrahiert. Die erhaltenen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral wurde. Der gewaschene Ektrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Der
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8
Destillationsrückstand wurde einer weiteren Destillation unterworfen, um das Reaktionsprodukt nach Tabelle 3 zu erhalten, und zwar als eine Fraktion mit einem Siedepunkt bei vermindertem Druck gemäss Tabelle 3. Das jeweilige Endprodukt wurde in einer %-Ausbeute nach Tabelle 3 er- 5 halten.
TABELLE 3
Beispiel Substituierte Phenyl- Reaktionsprodukt Siedepunkt Druck %-Ausbeute
Nr. hydrazin-Komponente Temperatur (mmHg)
Einsatzmenge (°C)
Ri=
g mmol v
18
Phenyl
26,23
119
N-Phenyltryptophol
187-195
0,5
67
19
Benzyl
28,17
120
N-Benzyltryptophol
187-196
2
58
20
Methyl
19,04
120
N-Methy ltry ptophol
145-150
1
62
Beispiel 21
Eine Lösung von 2,26 g (9 mmol) p-Benzoyloxyphenyl-hy irazin-hydrochlorid in 40 ml Äthylalkohol wurde unter R'ihren erhitzt. Sobald die Temperatur der Lösung 76°C erreicht hatte, wurde eine Lösung von 0,61 g (6 mmol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthylalkohol tropfenweise zu der zuerst genannten Lösung während einer Zeitdauer von 30 Minuten hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von 76°C bis 78°C während einer Stunde unter Rühren erhalten. Nachdem die Reaktion beendet war, wurden 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt und die erhaltene Mischung zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral wurde. Der gewaschene Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Der erhaltene ölige braune Destillationsrückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen. Dabei wurde 5-Benzyloxytryptophol mit einem Schmelzpunkt von 93°C bis 93,5°C in einer Menge von 0,71 g erhalten, was einer %-Ausbeute von 44% entspricht.
Beispiel 22
Eine Lösung von 21,6 g (0,15 mol) Phenylhydrazin-hy-drochlorid und 3,24 g (0,03 mol) Phenylhydrazin in einem Lösungsmittel aus 90 ml Wasser und 90 ml n-Propanol unter Rühren auf eine Temperatur von 90°C erhitzt. Bei dieser Temperatur von 90°C wurde eine Lösung von 12,3 g (0,12 mol) 2-Methoxytetrahydrofuran in einem Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 20 ml n-Propanol tropfenweise zu der ersten Lösung während einer Zeitdauer von 2 Stunden hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde etwa die Hälfte der ursprünglichen Menge an Lösungsmittel von der Reaktionsmischung durch Destillation abgetrennt. Die verbleibende Reaktionsmischung wurde zweimal mit jeweils 70 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und dann mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform von dem Extrakt zu entfernen. Der erhaltene ölige braune Destillationsrückstand wurde ebenfalls destilliert. Das entstandene Tryptophol wurde erhalten als Fraktion bei einer Temperatur von 175°C bis 178°C unter einem Druck von 2 mmHg in einer Menge von 14,5 g (= 74%) mit einem Schmelzpunkt von 56°C.
Beispiel 23
Eine Lösung von 24,5 g (0,17 mol) Phenylhydrazin-hy-drochlorid und 1,09 g (0,01 mol) Phenylhydrzin in einem 25 Lösungsmittel aus 40 ml Wasser und 120 ml Äthylenglykol wurde unter Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur der Lösung 108°C erreicht hatte, wurde eine Lösung von 2,3 g (0,12 mol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 25 ml Äthylenglykol tropfenweise zu dieser Lösung über eine Zeitdauer von 30 1,5 Stunden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden unter Sieden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde dann dreimal mit jeweils 200 ml Chloroform 35 extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform aus dem Extrakt zu entfernen. Der erhaltene ölige braune Destillationsrückstand wurde dann unter vermindertem Druck destilliert. Das entstandene Trypto-40 phol wurde erhalten als Fraktion bei einer Temperatur von 173°C bis 178°C und einem Druck von 1,5 bis 2,5 mmHg in einer Menge von 11,2 g, entsprechend einer %-Ausbeute von 58%.
45 Vergleichsbeispiel
Dieselbe Verfahrensweise wie nach Beispiel 22 wurde angewandt mit der Ausnahme, dass Phenylhydrazin-hydro-chlorid und Phenylhydrazin in Mengen von 10,1 g (0,07 mol) und 12 g (0,11 mol) eingesetzt wurden. Dabei ist die Men-50 ge an eingesetztem Phenylhydrazin-hydrochlorid geringer als ein Mol pro Mol 2-Methoxytetrahydrofuran.
In der erhaltenen Reaktionsmischung wurde kein Tryptophol gefunden. Mittels Dünnschichtchromatographie wurde bestätigt, dass die erhaltene Reaktionsmischung eine Ver-55 bindung enthielt, die Hydrazon sein könnte.
Beispiel 24
Eine Lösung von 6,51 g (45 mmol) Phenylhydrazin-hy-drochlorid in 150 ml Äthylenglykol-monomethyläther wurde 60 unter Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur der Phenyl-hydrazin-Lösung 123°C erreicht hatte, wurde eine Lösung von 3,45 g (15 mmol) 2,2'-(Butylendioxy)-ditetrahydrofuran in 30 ml Äthylenglykolmonomethyläther tropfenweise zu der Phenylhydrazinsalz-Lösung während einer Zeitdauer von 30 65 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde gerührt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei 122°C bis 124°C gehalten wurde. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung auf Raum
9
648018
temperatur abgekühlt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Wasser versetzt und dann zweimal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroform-Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral wurde. Der gewaschen Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform hiervon zu entfernen. Der erhaltene braune ölige Destillationsrückstand wurde einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen.
Man erhielt Tryptophol als Destillationsfraktion bei einer Destillationstemperatur von 168°C bis 173°C bei einem Druck von 2 mmHg in einer Ausbeute von 4,4 g, was einer %-Ausbeute von 91% entspricht. Das erhaltene Tryptophol hatte einen Schmelzpunkt von 55°C.
Beispiel 25
Eine Lösung von 6,51 g (45 mmol) Phenylhydrazin-hy-drochlorid in 150 ml Äthylenglykol-monomethyläther wurde unter Rühren erhitzt. Sobald die Tempertur der Phenylhydrazinsalz-Lösung 123°C erreicht hatte, wurde eine Lösung von 3,45 g (15 mmol) 2,2'-(Äthylendioxy)-ditetrahydropyran in 30 ml Äthylenglykol-monomethyläther tropfenweise zu der Phenylhydrazinsalz-Lösung während einer Zeitdauer von einer Stunde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf einer Höhe von 122°C bis 124°C gehalten wurde. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese abgekühlte Reaktionsmischung wurde dann mit 200 ml Wasser ver-5 setzt und hierauf zweimal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroform-Extrake wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral wurde. Der gewaschene Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform hiervon zu entfernen, io Der erhaltene braune ölige Destillationsrückstand wurde dann einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Man erhielt 3-(Indol-3-yl)-propan-l-ol als Destillationsfraktion bei einer Destillationstemperatur von 181°C bis 185°C bei einem Druck von 1 mmHg mit einer Aus-i5 beute von 4,9 g, was einer %-Ausbeute von 93% entspricht.
Beispiel 26
Dieselbe Verfahrensweise wie nach Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme durchgeführt, dass 1,46 g (10 mmol) 2-Meth-20 oxyäthylenoxytetrahydrofuran eingesetzt wurde anstelle von 2-Methoxytetrahydrofuran. Das gebildete Tryptophol wurde erhalten als eine Destillationsfraktion bei einer Destillationstemperatur von 192°C bis 197°C bei 5 mmHg in einer Ausbeute von 6,04 g (= 77%) und mit einem Schmelz-25 punkt von 56°C.

Claims (17)

  1. 648018
    2
    PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung einer w-Indol-3-yl-alkanol-Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    ?3
    R-
    (CH)n-CH2CH2OH
    (i)
    wobei
    Rj Wasserstoff, ein niederes Alkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal,
    R2 Wasserstoff, ein niederes Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, ein niederes Alkoxyl-, Aryloxyl- oder Aralkoxylradikal oder ein Halogen,
    R3 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und n 0 oder 1,
    dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenylhydrazin-Derivat der Formel (II):
    (II)
    wobei Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit wenigstens einem OxacycIoaIkan-2-ol-Derivat einer der folgenden Formeln (Illa, Illb, IIIc):
  2. R/.0-
    .(CHk
    (lila)
    ^3
    I
    f(CH)nNl
    . R 5 0(CH2 )m~ 0 0/
    (Illb)
    ■(CHW
    |6
    -(0-CH2-CH-(CH2)k)z-0-Jr
    (IIIc)
    wobei
    R3 und n die vorstehende Bedeutung haben,
    R4 ein niederes Alkyl- oder Acylradikal,
    R5 ein niederes Alkylradikal,
    R6 Wasserstoff oder Methylradikal,
    k 0, 1 oder 2,
    z 1 oder 2 und m 2, 3 oder 4,
    in einem Lösungsmittel mit wenigstens einem alkoholischen
    Bestandteil in Gegenwart einer solchen Menge einer starken Säure umgesetzt wird, dass wenigstens ein Mol Phenyl-hydrazin-Derivat pro Mol Oxacycloalkan-2-ol-Derivat in der Reaktionsmischung als Salz dieser starken Säure vorliegt.
    s 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkylradikal von Rx in Formel (I) 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arylradikal von Rt in Formel (I) ein Phenyl- oder io Tolylradikal ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aralkylradikal von R! in Formel (I) ein Benzyl-oder Phenyläthylradikal ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    15 dass das niedere Alkylradikal von R2 in Formel (I) 1 bis 4
    Kohlenstoffatom aufweist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arylradikal von R2 in Formel (I) ein Phenyl- oder Tolylradikal ist.
    20 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aralkylradikal von R2 in Formel (I) ein Benzyl-oder Phenyläthylradikal ist.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkoxylradikal von R2 in Formel (I) ein Methoxy-,
    25 Äthoxy- oder Propoxyradikal ist.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aryloxylradikal von R2 in Formel (I) ein Phenoxy-oder Tolyloxyradikal ist.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    30 dass das Aralkoxylradikal von R2 in Formel (I) ein Benzyl-
    oxy- oder ein Phenyläthyloxyradikal ist.
  10. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkylradikal von R3 in Formel (I) 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist.
    35 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkylradikal von R4 in Formel (Illa) 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
  11. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylradikal von R4 in Formel (lila) ein Acetyl-
    40 oder Propionylradikal ist.
  12. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkylradikal von Rs in Formel (Illb) 1 bis
    3 Kohlenstoffatome aufweist.
  13. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    45 dass als starke Säure Schwefelsäure oder p-Toluolsulfosäure verwendet wird.
  14. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxacycloalkan-Ring der Formeln (lila, Illb oder IIIc) Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran verwendet wird.
    so 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenylhydrazin-Derivat der Formel (II) in Mengen von 1,1 bis 3 Mol pro Moi Oxacycloalkan-2-ol eingesetzt wird.
  15. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeich-
    55 net, dass das mengenmässige Molverhältnis des Phenylhydrazin-D erivates in Form des starksauren Salzes zu der übrigen Menge des Phenylhydrazin-Derivates, welche nicht als starksaures Salz vorliegt, 2 und mehr beträgt.
  16. 19. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    60 dass das Lösungsmittel wenigstens einen einwertigen oder zweiwertigen aliphatischen Alkohol oder einen aliphatischen Ätheralkohol oder Mischungen hiervon mit Wasser enthät.
  17. 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 70°C bis ss 170°C durchgeführt wird.
    3
    •648 018
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