AT361495B

AT361495B - Vefahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 6-phenyl-1,2,4-triazolo(4,3-b) pyridazinen und deren salzen

Info

Publication number: AT361495B
Application number: AT652179A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1976-09-22
Filing date: 1979-10-05
Publication date: 1981-03-10
Also published as: ATA652179A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 6-Phenyl-1, 2,4-   triazolo [4, 3-b] pyridazinen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R1, R2 und   R3   unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen mit der Massgabe bedeuten, dass mindestens eine der Gruppen   R,   und R ein Wasserstoffatom darstellt, und in der X für 
 EMI1.2 
 steht, worin
R4 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine Alkylgruppe mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen mit der weiteren Massgabe bedeutet, dass a) wenn   R , R   und   R   sämtlich Wasserstoffatome darstellen,

   R, keine Methylgruppe be- deutet, und b) wenn R2 und R3 jeweils Methylgruppen darstellen, R, und R4 keine Wasserstoffatome bedeuten,   R, R , R,   und R, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Chloratome, Bromatome, Fluor- atome, Methylgruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Methoxygruppen oder Amino- gruppen mit der Massgabe bedeuten, dass zwei der Gruppen   R ;, R , R,   und R, Wasserstoff- atome bedeuten und die restlichen beiden Gruppen unabhängig voneinander Chloratome,
Bromatome, Fluoratome, Methylgruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Methoxygrup- pen oder Aminogruppen darstellen, sowie von deren Salzen.

   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der R R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Orthoameisensäurealkylester mit niedrigmolekularer Alkylgruppe oder mit einem Alkancarbonsäureanhydrid, einem Alkancarbonsäurechlorid und/oder einem Orthoester einer Alkancarbonsäure, welche Alkancarbonsäuren 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt und gewünschtenfalls erhaltene Pyridazine (VI) in deren Salze überführt. 



   Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung stellt man neue Pyridazine (VIII) und (IX) gemäss dem folgenden Reaktionsschema her : 

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 EMI2.1 
 worin   R,, R und R.   die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Das gemäss dem obigen Reaktionsschema dienende Ausgangsmaterial (VIIa) kann erhalten werden, indem man ein in geeigneter Weise substituiertes   3-Chlor-6-phenylpyridazin   der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 mit Hydrazinhydrat in einem als Lösungsmittel verwendeten niedrigmolekularen Alkanol bei der Rückflusstemperatur während 12 bis 24 h umsetzt.

   Der Ringschluss der 3-Hydrazinoderivate der allgemeinen Formel   (VIIa)   mit einem Orthoameisensäurealkylester mit niedrigmolekularer Alkylgruppe ergibt die Verbindungen der allgemeinen Formel   (VIa),   in der R, für ein Wasserstoffatom steht. 



  Durch Ringschluss der 3-Hydrazinoderivate der allgemeinen Formel   (VIIa)   mit einem niedrigmolekularen Alkancarbonsäureanhydrid, einem niedrigmolekularen Alkancarbonsäurechlorid oder einem Orthoester einer niedrigmolekularen Alkancarbonsäure erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb), in der   R,   für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht. Der Ringschluss kann gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren mit Hilfe von Basen, wie Pyridin oder Trialkylaminen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen erreicht werden. Den Ringschluss mit den Orthoameisensäurealkylestern mit niedrigmolekularen Alkylgruppen und den Orthoestern niedrigmolekularer Alkancarbonsäuren erreicht man vorzugsweise ohne Katalysatoren und ohne Lösungsmittel, wenngleich man ein inertes Lösungsmittel verwenden kann.

   Der Ringschluss wird im allgemeinen dadurch erreicht, dass man die Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur von 50 bis   175 C   erhitzt, wobei man gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet. 



   Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zweckmässigerweise in einem neutralen Lösungsmittel mit Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Brom- 

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 EMI3.1 
 salze sind in nicht-polaren, organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol   u. dgl.,   relativ unlöslich, in Wasser jedoch beträchtlich löslich. Im Rahmen der Erfindung sind die freien
Basen ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen äquivalent. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen
Verbindungen besitzen bei nichttoxischen Dosierungen eine antihypertensive Wirkung und können daher als hypotensive Mittel verwendet werden.

   Die pharmakologische Untersuchung dieser Ver- bindungen hat gezeigt, dass sie Eigenschaften besitzen, bei denen ein ausreichend grosser Sicher- heitsabstand zwischen den Dosierungen besteht, bei denen eine Verminderung des Blutdrucks erreicht wird und bei denen toxische Symptome auftreten. Die hypotensiven Eigenschaften der erfindungsge- mäss erhältlichen Verbindungen wurden bei der oralen Verabreichung an Säugern, insbesondere Warm-   blüter,   wie folgt untersucht : mit Hilfe von Leinwand und Gliederbändern befestigt man nichtbetäub- te, männliche Albinoratten des Stammes Wistar mit normalem Blutdruck und einem Durchschnittsge- wicht von etwa 250 g in der Rückenlage auf Ratten-Befestigungsbrettern.

   Dann betäubt man die
Oberschenkelbereiche (durch subcutan Infiltration von Lidocain) und legt die linken oder rechten gemeinsamen Darmbeinarterien frei und klemmt sie proximal mit Hilfe einer Arterienklemme und distal mit einem Faden ab. Dann bewirkt man Einschnitte in der Nähe der abgebundenen Stelle und führt kurze Nylonkatheter ein, die an Ort und Stelle befestigt werden. Die andern Enden der Katheter versieht man mit nadelansatzfreien Nadeln (24 gauge), die an dickwandigen Polyäthylenröhren befestigt sind. Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Wege über eine Magensonde. Die Verbindungen werden in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht untersucht und in Form einer 2%igen wässerigen Stärkelösung oder-suspension eingesetzt, die in einer Menge von 0, 2 ml/100 g Körpergewicht die gewünschte Dosierung ergibt.

   Dann werden 4 h und 24 h nach der Verabreichung der Verbindungen die durchschnittlichen Arterienblutdrücke gemessen. Ein Vergleich erfolgt gegenüber dem durchschnittlichen Kontrollblutdruck von 162 mbar, bei dem es sich um den Durchschnittswert einer Anzahl von Kontrollieren handelt, die während mehrerer Monate untersucht wurden. Die Blutdruckmessungen erfolgen mit acht Dehnungsmessgeräten, die mit einem Aufzeichnungsgerät (Beckman Dynograph Recorder) verbunden sind, das mit acht DehnungsmessgerätVorverstärkern ausgerüstet ist, die zur Bestimmung des mittleren Arterienblutdrucks Mittelwert-bildende Schaltkreise aufweisen. Die Ergebnisse, die mit repräsentativen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen erhalten worden sind, sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden auch hinsichtlich ihrer antihypertensiven Wirkung mit Hilfe der folgenden Verfahrensweise untersucht, bei der spontan hypertensive Ratten (SHR) eingesetzt wurden : man verabreicht einer männlichen, ausgewachsenen (mit einem Alter von 16 bis 20 Wochen) spontan hypertensiven Ratte mit einem Gewicht von etwa 300 g über eine Sonde 100 mg der zu untersuchenden Verbindung pro kg, gegebenenfalls in einer   0,9%gen   Natriumchloridlösung in einer Belastung von 25 mg/kg, wobei diese Verabreichung zum Zeitpunkt 0 erfolgt. Eine zweite identische Dosis verabreicht man 24 h später, worauf man den durchschnittlichen Arterienblutdruck (MABP) der nichtbetäubten Ratte nach   28   h direkt über eine Punktur der Oberschenkelarterie misst.

   Die Ergebnisse dieser Untersuchung repräsentativer erfindungsgemäss er-   hältlicher   Verbindungen sind ebenfalls in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. 

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   Tabelle I Hypotensive Wirkung an Ratten 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Ratten <SEP> mit <SEP> normalem <SEP> Blutdruck <SEP> Spontan <SEP> hypertensive <SEP> Ratten
<tb> (mg/kg) <SEP> mittlerer <SEP> Arterienblutdruck <SEP> mittlerer <SEP> Arterienblutdruck
<tb> R, <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (mbar) <SEP> (mbar)
<tb> 4 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 28 <SEP> h <SEP> 
<tb> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Cyano <SEP> 100 <SEP> 126 <SEP> 146 <SEP> 173
<tb> 137 <SEP> 150 <SEP> 
<tb> CH,

   <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Nitro <SEP> IM <SEP> 136 <SEP> 124
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Amino <SEP> MO <SEP> IM <SEP> 153 <SEP> 173
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Brom <SEP> 100 <SEP> IM <SEP> IM <SEP> 153
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Fluor <SEP> 100 <SEP> 117
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Cyano <SEP> 100 <SEP> 144
<tb> 
 

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 Tabelle I (Fortsetzung) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Ratten <SEP> mit <SEP> normalem <SEP> Blutdruck <SEP> Spontan <SEP> hypertensive <SEP> Ratten
<tb> (mg/kg) <SEP> mittlerer <SEP> Arterienblutdruck <SEP> mittlerer <SEP> Arterienblutdruck
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (mbar) <SEP> (mbar)
<tb> 4 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 28 <SEP> h <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3=Cyano <SEP> 100 <SEP> 117
<tb> H <SEP> H <SEP> n-C,

   <SEP> H7 <SEP> 3-Trifluor-100 <SEP> 149
<tb> methyl
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Brom <SEP> 100 <SEP> 142 <SEP> 126
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Thiocarb- <SEP> 100 <SEP> 144 <SEP> 141
<tb> amoyl
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Chlor <SEP> 100 <SEP> 146
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Trifluor-100 <SEP> 120 <SEP> 
<tb> methyl
<tb> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 3-Trifluor-100 <SEP> 177
<tb> methyl
<tb> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 4-Chlor <SEP> 100 <SEP> 184
<tb> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-Chlor <SEP> 100 <SEP> 199
<tb> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-Fluor <SEP> 100 <SEP> 199
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Amino <SEP> 100 <SEP> 218
<tb> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 4-Chlor <SEP> 100 <SEP> 197
<tb> Mittlerer <SEP> Kontrollblutdruck <SEP> 162 <SEP> 157 <SEP> 221
<tb> 
 

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Es zeigt sich somit,

   dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen äusserst wirksam dafür sind, den erhöhten Blutdruck von Säugern zu senken, wenn sie in Mengen von etwa
1,0 bis etwa 25,0 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierung zur
Erzielung optimaler Ergebnisse erstreckt sich von etwa 5,0 mg bis etwa 15,0 mg/kg Körperge- wicht/Tag, wobei diese Dosiseinheiten in der Weise verwendet werden, dass einem Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg/24 h etwa 0, 35 bis etwa 1,0 g des Wirkstoffs gegeben werden. 



   Die Dosierung kann in der Weise eingestellt werden, dass sich ein optimaler therapeutischer Effekt einstellt. Beispielsweise kann man täglich mehrere Einzeldosierungen geben oder man kann die Dosis proportional vermindern, je nachdem, wie es die therapeutische Situation erfordert. Ein wesentlicher praktischer Vorzug der Erfindung ist darin zu sehen, dass die aktiven Verbindungen auf irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise auf oralem, intravenösem, intramuskulärem oder subcutanem Wege. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben sich ferner als äusserst wirksam zur Linderung der Angst bei Säugern dann erwiesen, wenn sie in Dosierungen von etwa 0,03 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden. Eine bevorzugte Dosis zur Erzielung optimaler Ergebnisse beträgt etaw 0, 1 mg bis etwa 5, 0 mg/kg   Körpergewicht/Tag,   wobei diese Dosiseinheiten in der Weise verwendet werden, dass einem Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg im Verlaufe von 24 h etwa 7,0 mg bis etwa 0,35 g des Wirkstoffs gegeben werden. Diese Dosierung kann jedoch in der Weise eingestellt werden, dass ein optimaler therapeutischer Effekt erreicht wird. Beispielsweise kann man mehrere Einzeldosierungen täglich geben oder man kann die Dosis proportional in Abhängigkeit von der therapeutischen Situation vermindern. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen somit bei nichttoxischen Dosierungen eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem und können daher als angstlösende Mittel benützt werden. Dies bedeutet, dass sie bei gewissen Standarduntersuchungen an Laboratoriumstieren gewisse Reaktionen hervorrufen, von denen bekannt ist, dass sie in guter Korrelation zu einer Angstlösung beim Menschen stehen. Die Verbindungen wurden pharmakologisch untersucht, wobei sich gezeigt hat, dass sie dieses Verhalten besitzen bei einem erwünscht weiten Abstand zwischen den Dosierungen, die eine angstlösende Wirkung haben und den Dosierungen, die toxische Symptome nach sich ziehen. 



   Die gegen die Angst wirkenden Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden bei einer Untersuchung ermittelt, bei der die angstlösende Wirkung über den Schutz vor Krämpfen gemessen wird, die durch das Verabreichen von Pentylentetrazol verursacht werden. Man verabreicht die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf oralem Wege in bestimmten Dosierungen in einem 2%igen Stärketrägermaterial an Gruppen von mindestens fünf Ratten. Zu dem geschätzten Zeitpunkt der stärksten Wirkung behandelt man die Ratten auf intravenösem Wege mit Pentylentetrazol in einer Dosis von 21 bis 23 mg/kg Körpergewicht. Es wird angenommen, dass diese Dosis 
 EMI6.1 
 
5 Q)(Statistical Methods in Biological Assay, Second Edition, Hafner Publishing Co., New York   [1964]   456 bis 457) berechnet.

   Repräsentative Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der folgenden Tabelle II im Vergleich zu der Wirkung von Chlordiazepoxyd oder Meprobamat angegeben, welche Vergleichsverbindungen in der gleichen Weise untersucht wurden. Von   R. T. Hill   und D. H. Tedeschi ("Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" in "An Introduction to Psychopharmacology", herausgegeben von R. R. Rech und K. E. Moore, Raven Press, New York [1971] 237 bis   288)   ist angegeben worden, dass ein hoher Korrelationsgrad zwischen der Bekämpfung der durch Pentylentetrazol an Ratten verursachten Krämpfen und der Wirkung gegen die Angst bei höheren Warmblütern besteht. 

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    Tabelle II    Schutz von Ratten gegen durch Pentylentetrazol verursachte konische   Krämpfe   
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Mittlere <SEP> wirksame <SEP> Dosis <SEP> bei
<tb> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> (ED50)
<tb> Ri <SEP> R <SEP> :

   <SEP> H, <SEP> R. <SEP> (mg/kg) <SEP> 
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Chlor <SEP> 8, <SEP> 2
<tb> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 3-Trifluor-1, <SEP> 7
<tb> methyl
<tb> H <SEP> H <SEP> ca, <SEP> 4-Fluor <SEP> 3,4
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Amino <SEP> 15
<tb> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> S-Cya, <SEP> qQ <SEP> 34 <SEP> 
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Fluor <SEP> 5
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Chlor <SEP> 9, <SEP> 8
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Trifluor-2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> methyl
<tb> 3-Methyl-6-phenyl-l, <SEP> 2, <SEP> 4-triazolo- <SEP> 3
<tb> [4,3-b]pyridazin
<tb> 6-Phenyl-1, <SEP> 2. <SEP> 4-triazolo <SEP> [4, <SEP> 3-b]-9, <SEP> 5
<tb> pyridazin
<tb> Chlordiazepoxyd <SEP> 2,5
<tb> Meprobamat <SEP> 22
<tb> 
 
Die gegen Angstzustände gerichtete Wirkung wurde mit Hilfe der Methode von J. R.

   Vogel,   B.   Beer und D.   E.   Clody   ("A   Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents",   Psychopharmacologia,   Vol. 21 [1971] 1 bis 7) untersucht, bei der ein passives Vermeidungsverhalten ohne Gewöhnung angewandt wird. Durch eine Änderung dieser Methode wird eine Konfliktsituation bei Ratten hervorgerufen.

   An Gruppen von jeweils sechs naiven Ratten (Sprague-Dawley mit einem Gewicht von 200 bis 220 g). die man zuvor während 48 h ohne Wasser und während 24 h ohne Futter gehalten hat, verabreicht man auf oralem Wege bestimmte Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen in Form von Suspensionen in einem 2%igen Stärketrägermaterial, das jeweils zwei Tropfen   Polyäthylenglykol   und Polysorbat   80   enthält, oder lediglich das   Trägermaterial   (für die Kontrollen).

   Zum Zeitpunkt der   stärksten   Wirkung überführt man jede Ratte in einen Plexiglaskäfig, der mit einem Tränk-Schaltkreis ausgerüstet ist, der den aus einem Netz aus rostfreiem Stahl bestehenden Fussboden mit einem Trinkröhrchen aus rostfreiem Stahl verbindet, das in einem Loch in 

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 einer der Wände des Käfigs angeordnet ist. Der Tränk-Schaltkreis umfasst einen Stimulator, der einphasige Rechteckimpulse mit einer Frequenz von 60 Hz und einer Spitzenintensität von 0, 2 mA 
 EMI8.1 
 die Ratte während der Periode, während der ein Schock verabreicht wird, erhalten hat, und eine Verzögerungseinrichtung von 1/2 s zwischen aufeinanderfolgenden Schocks umfasst. 



   Nachdem die Ratte in den Käfig eingebracht worden ist, lässt man sie die Umgebung erforschen und eine   10%ige Dextroselösung   trinken, die über das   Tränkröhrchen   zugeführt wird. Nachdem man die Ratte während 20 s ohne Strafe hat trinken lassen, werden die Zeitschalteinrichtung und die Tränk-Schalteinrichtung in Gang gesetzt, worauf alternierend jeweils Perioden von 5 s, bei denen kein Schock verabreicht wird bzw. bei denen ein Schock verabreicht wird, durchgeführt werden. Gleichzeitig wird die Anzahl der Schocks ermittelt, denen die Ratte während der Untersuchungsdauer von 5 min ausgesetzt ist. Der Prozentsatz der Ratten, die bei jeder Dosis in 4 bis 5 min neun oder mehr Schocks hinnehmen müssen, wird als positives Ansprechen beim Berechnen der mittleren wirksamen Dosis   lED 5 0 )   verwendet.

   Die Ergebnisse dieser Untersuchung repräsentativer erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen sind in der folgenden Tabelle III im Vergleich zu bekannten Substanzen des Standes der Technik wiedergegeben. 



   Tabelle III 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Mittlere <SEP> wirksame <SEP> Dosis
<tb> (EDs., <SEP> mg/kg) <SEP> 
<tb> 3-Methyl-6-phenyl-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol-100
<tb> [4, <SEP> 3-bjpyridazin
<tb> Chlordiazepoxyd <SEP> 9, <SEP> 6
<tb> Meprobamat <SEP> 51, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 
Arzneimittel mit den   erfindungsgemäss   erhältlichen Wirkstoffen, die die erwünschte Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verabreichung besitzen, erhält man durch Auflösen von   0, 10 Gew.-%   bis   10, 0 Gew.-%   des Wirkstoffs in einem Trägermaterial, das einen mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder mehrere solche Alkohole in Mischung umfasst. Besonders, geeignet sind Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylenglykole.

   Die Polyäthylenglykole umfassen eine Mischung aus nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis etwa 1500 besitzen. Obwohl die Menge, in der der Wirkstoff in dem genannten Trägermaterial gelöst ist, von 0, 10 bis   10, 0 Gew.-%   variieren kann, ist es bevorzugt, dass die verwendete Wirkstoffmenge etwa 3, 0 bis etwa   9, 0 Gew.-%   beträgt. Obwohl man verschiedene Mischungen der oben erwähnten nichtflüchtigen Polyäthylenglykole anwenden kann, verwendet man vorzugsweise eine Mischung von Poly- äthylenglykolen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400. 



   Neben dem Wirkstoff können die parenteral zu verabreichenden Lösungen verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die eine Verunreinigung durch Bakterien oder Pilze verhindern. Die für diesen Zweck verwendeten Konservierungsmittel sind beispielsweise   Myristyl- Y-picolinium-chlorid,   Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol,   Chlorpheny1- a -glycerin äther,   Methyl-paraben, Propyl-paraben und Thimerosal. Aus praktischen Gründen ist es ferner geeignet, Antioxydantien zu verwenden. 



  Geeignete Antioxydantien sind beispielsweise Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen verwendet man das Antioxydans in Konzentrationen von etwa 0, 05 bis etwa 0, 2%. 



   Zum Zwecke der intramuskulären Injektion verwendet man den Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 25 bis 0,50 mg/ml des fertigen Präparats. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch nach dem Verdünnen mit Wasser oder Verdünnungsmitteln, die üblicher- 

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 weise bei der intravenösen Verabreichung von Wirkstoffen verwendet werden, wie isotonische Glucose- lösungen, in entsprechend geeigneten Mengen eingesetzt werden. Bei der intravenösen Verwendung sind Anfangskonzentrationen des Wirkstoffs von bis zu etwa 0, 05 bis 0, 25 mg/ml zufriedenstellend. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen aktiven Verbindungen können auch auf oralem Wege verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Trägermaterial oder man kann sie in harte oder weiche Gelatinekapseln einbringen, zu Tabletten verpressen oder direkt dem Nahrungsmittel oder dem Futter zusetzen. Für die orale therapeutische Verabreichung kann man die Wirkstoffe in entsprechende Bindemittel bzw. 



  Trägermaterialien einarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten u. dgl. verwenden. 



   Diese Zubereitungen und Präparate sollten mindestens 0, 1% des Wirkstoffs enthalten. Die prozentualen Konzentrationen der Wirkstoffe in den Zubereitungen und Präparaten können natürlich va-   riieren und können   üblicherweise zwischen etwa 2 und etwa 60% des Gewichts der Dosisform liegen. 



  Die Menge des Wirkstoffs in diesen therapeutisch nützlichen Zubereitungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung letztendlich erreicht wird. Vorzugsweise werden die Zubereitungen oder Präparate mit erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen derart hergestellt, dass eine oral zu verabreichende Dosiseinheit zwischen etwa 0, 1 und 5, 0 mg des Wirkstoffs enthält. 



   Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u. dgl. können weiterhin folgendes enthalten : ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziagummi, Maisstärke oder Gelatine ; Trägermaterialien, wie Dicalciumphosphat ; ein den Tablettenzerfall begünstigendes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure   u. dgl. ;   ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat ; und einen Süssstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin sowie einen Aromastoff, wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl oder   Kirsoharoma.   



  Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel darstellt, kann sie neben den Materialien der obigen Art ein flüssiges Trägermaterial, wie ein fettes Öl, enthalten. Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungsmaterialien vorliegen oder in anderer Weise die physikalische Form der Dosiseinheit modifizieren. Beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Die Sirupe oder Elixiere können den Wirkstoff, Saccharose als Süssstoff, Methyl-paraben und Propyl-paraben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirscharoma oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollte das Material zur Herstellung irgendwelcher Dosiseinheitsformen pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein. 



   Eine weitere besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierter   6-Phenyl-1, 2, 4-triazolo [4, 3-b] pyridazine,   die als hypotensive und anxiolytische Wirkstoffe wirksam sind und der folgenden allgemeinen Formel 
 EMI9.1 
 entsprechen, in der   Rt, R   und Rg unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen mit der Massgabe bedeuten, dass mindestens eine der Gruppen R   1 und H2 ein   Wasserstoffatom darstellt und zwei der Substituenten   R.. R., R1   und R, Wasserstoffatome und die restlichen beiden Substituenten Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Methylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Trifluormethylgruppen darstellen. 



   Diese neuen Verbindungen kann man gemäss dem oben angegebenen Reaktionsschema herstellen, mit dem Unterschied, dass der oben definierte Rest der folgenden Formel 

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 EMI10.1 
 durch einen Rest der folgenden allgemeinen Formel 
 EMI10.2 
 ersetzt ist, wie er im vorhergehenden Abschnitt definiert ist. Die dieser allgemeinen Formel entsprechenden freien Basen sind ihren nichttoxischen   Säureadditionssalzen äquivalent.   



   Beispiel: 6-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazin
Man erwärmt   6,   6 g 6-(p-Chlorphenyl)-3-hydrazinopyridazin (Fp. 156 bis 160 C), 140 ml p-Dioxan und 4, 64 g Diisopropyläthylamin, bis sich das Material gelöst hat. Dann kühlt man die Lösung auf etwa Raumtemperatur ab und gibt 2, 66 g Acetylchlorid zu. Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf einem Eisbad und rührt über Nacht. Dann zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Äthylalkohol. Man erwärmt den Kolben, wobei ein Feststoff ausfällt. Dieses Material wird abfiltriert, worauf man das Äthanol weiter einengt und die Titelverbindung in Form von Kristallen erhält. Fp. 208 bis   210oe.   
 EMI10.3 
 :11) 6-   (3-Brom-p-methoxyphenyl)-l, 2, 4-triazolo [4, 3-b]   pyridazin,
Fp. 226 bis 228 C. 



  12) 6-(p-Chlorphenyl)-8-methyl-1,2,4-triazolo[4,3,-b]pyrdazin,
Fp. 230 bis   233 C   (weisse Kristalle) ; 
 EMI10.4 
 
Fp. 193 bis   194 oe ;   14) 6-(p-Chlorphenyl)-1,2,4-triazolo[4,3,-b] pyridazin,
Fp. 216 bis   218 C ;   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 15) 6- (a, a,   &alpha;-Trifluor-m-tolyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,  
Fp. 140 bis 143 C (cremefarbene Kristalle) ;

   16) 6-(p-Chlorphenyl)-3-äthyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,
Fp. 197 bis   199 C ;   17) 6- (p-Fluorphenyl)-3-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazin,
Fp. 227 bis   229 C ;   18) 3-Methyl-6- (m-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,
Fp. 241 bis   243 C ;   19) 6- (m-Nitrophenyl)-1,2,4-triazlo[4,3-b]pyridazin,
Fp. 231 bis   233 C ;   
 EMI11.1 
 
2, 4-triazolo [ 4, 3-b jpyridazin,Fp. 270 bis 2750C (schmutzigweisse Kristalle) ; 22) 6-(p-Chlorphenyl)-3,8-dimethyl-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazin,
Fp. 215 bis 217 C (hellrosafarbene Kristalle) ; 23) 6-   (a,   a,   &alpha;-Trifluor-p-tolyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]   pyridazin,
Fp. 160 bis   161 C   (weisse Kristalle) ;

   24)   3-Methyl-6-   (a, a,   &alpha;-trifluor-p-tolyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,  
Fp. 199 bis   201 C   (gelbbraune Kristalle) ; 
 EMI11.2 
 (m-Chlorphenyl)-8-methyl-l, 2, 4-triazolo [4, 3-b] pyridazin,Fp. 193, 5 bis   195,     50C   ; 28) 6-(o-Fluorphenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazin,
Fp. 161 bis 163 C (cremefarbene Kristalle) ; 29) 3-Methyl-6-   (o-fluorphenyl)-l, 2, 4-triazolo [4, 3-b]   pyridazin,
Fp. 147 bis 149 C (schmutzigweisse Kristalle) ; 30) 6- (m-Fluorphenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazin,
Fp. 159 bis 161 C; 
 EMI11.3 
 
Fp. 146 bis 1480C (schmutzigweisse Kristalle) ;

   34) 8-Methyl-6-   (a,   a,   &alpha;-trifluor-m-tolyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrdazin,  
Fp. 181 bis   183 C ;   35)   3,8-Dimethyl-6-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]   pyridazin,
Fp. 196 bis   198 C ;   
 EMI11.4 
 
7-Dimethyl-6- ( c a, a-trifluor-m-tolyl)-l, 2, 4-triazolo [4, 3-b] pyridazin,Fp. 183 bis   185 C ;   41)   3-Äthyl'-6-     (a,   a,   &alpha;-trifluor-p-tolyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,  
Fp. 194 bis 196 C (schmutzigweisse Kristalle) ; 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
Fp. 293 bis   295 C ;  
50) 3-Methyl-[4-chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazin,
Fp. 267 bis   269 C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinen der allgemeinen Formel 
 EMI12.2 
 in der R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen mit der Massgabe bedeuten, dass mindestens eine der Gruppen Ri und R 2 ein Wasserstoffatom darstellt, und in der X für 
 EMI12.3 
 

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Claims

steht, worin R4 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Cyanogrup- pe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamido- gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen mit der weiteren Massgabe bedeutet, dass a) wenn R1, R2 und R4 sämtlich Wasserstoffatome darstellen, R3 keine Methylgruppe be- deutet, und b) wenn R 2 und R 3 jeweils Methylgruppen darstellen, R, und R4 keine Wasserstoffatome bedeuten, R s, R e.

R ? und R, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Chloratome, Bromatome, Fluor- atome, Methylgruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Methoxygruppen oder Amino- <Desc/Clms Page number 13> gruppen mit der Massgabe bedeuten, dass zwei der Gruppen Rs, Re, R7 und R, Wasser- stoffatome bedeuten und die restlichen beiden Gruppen unabhängig voneinander Chlor- atome, Bromatome, Fluoratome, Methylgruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Meth- oxygruppen oder Aminogruppen darstellen, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.1 in der R,, R :

, und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Orthoameisensäurealkylester mit niedrigmolekularer Alkylgruppe oder mit einem Alkancarbonsäureanhydrid, einem Alkancarbonsäurechlorid und/oder einem Orthoester einer Alkancarbonsäure, welche Alkancarbonsäuren 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt und gewünschtenfalls erhaltene Pyridazine (VI) in deren Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (VII) eine solche einsetzt, worin X für EMI13.2 steht und Rl bis R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (VII) eine solche einsetzt, worin X für EMI13.3 EMI13.4

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Orthoameisensäurealkylester mit niedrigmolekularer Alkylgruppe bei einer Temperatur von 50 bis 1750C während 1 bis 24 h vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Alkancarbonsäureanhydrid, dem Alkancarbonsäurechlorid und/oder dem Orthoester einer Alkancarbonsäure während 1 bis 50 h in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 175 C vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R, bis R3 und X die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, während 1 bis 48 h bei einer Temperatur von 50 bis 175 C mit einem Orthoameisensäurealkylester mit niedrigmolekularer Alkylgruppe oder während 1 bis 48 h in einem inerten Lösungsmittel bei 50 bis 1750C mit einem Alkancarbonsäureanhydrid, einem Alkancarbonsäurechlorid und/oder einem Orthoester einer Alkancarbonsäure, welche Alkancarbonsäuren 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von substituierten 6-Phenyl-1, 2, 4-triazolo [ 4, 3-b ] pyridazinen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 worin R, und R 2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen und R, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen mit der Massgabe bedeuten, dass mindestens eine der Gruppen R, und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.2 in der R,,

R2 und R,, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Orthoameisensäurealkylester mit niedrigmolekularer Alkylgruppe bei 50 bis 175 C umsetzt. EMI14.3 EMI14.4 worin R, und R 2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen mit der Massgabe bedeuten, dass mindestens eine der Gruppen R, und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIIa), worin R" R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkancarbonsäureanhydrid,

einem Alkancarbonsäurechlorid und/oder einem Orthoester einer Alkancarbonsäure, welche Alkancarbonsäuren 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, in einem inerten Lösungsmittel bei 50 bis 1750C umsetzt. <Desc/Clms Page number 15>

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von substituierten 6-Phenyl-1, 2, 4-triazolo 4, 3-b] pyridazinen der allgemeinen Formel EMI15.1 in der R 1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Ra ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluor- methylgruppe und R,. ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, ein Bromatom oder eine Trifluormethyl- gruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI15.2 in der R t, R 3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einem Orthoameisensäurealkylester mit niedrigmolekularer Alkylgruppe bei einer Temperatur von 50 bis 1750C umsetzt. EMI15.3 EMI15.4 EMI15.5 4, 3-b ]pyridazinenR 3 ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluor- methylgruppe und R ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethyl- gruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIIb), in der Rl, R, und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkancarbonsäureanhydrid, einem Alkancarbonsäurechlorid und/oder einem Orthoester einer Alkancarbonsäure, welche Alkancarbonsäuren 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 1750C umsetzt.