DD146186A5 - Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung Download PDFInfo
- Publication number
- DD146186A5 DD146186A5 DD215016A DD21501678A DD146186A5 DD 146186 A5 DD146186 A5 DD 146186A5 DD 215016 A DD215016 A DD 215016A DD 21501678 A DD21501678 A DD 21501678A DD 146186 A5 DD146186 A5 DD 146186A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- trans
- hexahydro
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims abstract description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QAVHEZZLPMXZCG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbut-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(=O)C1=CC=CC=C1 QAVHEZZLPMXZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N (9z)-n,n-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]thioxanthene-2-sulfonamide;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKWSBAVRQZYLE-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylpentanoic acid Chemical class OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 SHKWSBAVRQZYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 101000588924 Anthopleura elegantissima Delta-actitoxin-Ael1a Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical group COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004449 solid propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einer Hexahydrocarbolin-Verbindung der Formel VI und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 5b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen, X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten, n 3 oder 4 und Z Wasserstoff, Fluor oder Methoxy bedeuten. Diese Verbindungen sind als Transquillizer geeignet. Erfindungsgemaesz wird die freie Base bestimmter 4a,9b-trans-hexahydro-carbolin-Verbindungen mit einer ausgewaehlten Carbonsaeure oder einem Saeurechlorid oder Saeurebromid davon acyliert, um eine 4a,9b-trans-hexahydro-carbolin-Verbindung zu erhalten, die mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Loesungsmittels reduziert wird. Ein moegliches Endprodukt ist d&ind1!-trans-2-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido&4,3-b!-indolhydrochlorid das durch die erwaehnte Reduktion von d&ind1!-trans-2-&(3-Benzoyl)-propronyl)!-5-phenyl-2, 3, 4, 4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido&3,3-b!-indol erhalten wird.
Description
Verfahren zur Herstellung einer 4a, 9b-Hexahydro-?-*- carbolin-Verbindung '
Die Erfindung betrifft die Herstellung bestimmter trans-2-substituier te r-5-Ary 1-2,3 $4·» 4-a. »5,9b-hexahydro-1H~pyrido/4,3-b__/-indolde rivate.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Im Anschluß an die Einführung von Reserpin und Chlorpromazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 1950-Jahren wurden große Anstrengungen bei der Suche nach anderen Tranquilizern bzw. Tranquillantien mit verbesserten, biologischen Profilen unternommen, mehrere hiervon sind f-Carbolinderivate, die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyrido7i,3-b)~indol bekannt sind.
In der US-Patentschrift 3 687 961 wurde 8-Fluor-2-/3-(4—fluorphenylani-1 ino)-propyl_/-1,2,3,^-tetrahydro- JT-carbolin als brauchbarer Tranquilizer für Warmblüter beschrieben. In der US-Patentschrift 3 755 584· sind strukturell verwandte Verbindungen mit F^uor in den 6- oder 8-Stellungen und einer spezifischen, p-substituierten Phenylalkyleinheit in der 2-Stellung als Verbindungen mit ähnlicher Aktivität beschrieben.
Die US-Patentschrift 3 983 239 beschreibt Hexahydro-^"carboline
1 · 2
der Formel a, worin R ein Methyl- oder Athylrest ist und R ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Athylrest bedeutet. Die stereochemische Anordnung der Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebunden sind, ist in dieser Druckschrift nicht erwähnt. Jedoch ist anzunehmen, daß sie in einer cis-Anordnung vorliegen, und zwar aufgrund der Methode der Bildung des Hexahydro-,^-carbolinringes aus einer 1,2,3,4—Tetrahydro- J^-carbolin-vorläuferverbindung durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Platin, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methode zur Einführung von Wasserstoffatomen in einer cis-Konfiguration in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Die angegebenen Verbindungen sind neuroleptische Mittel, die als zur Behandlung von Schizophrenie brauchbar bezeichnet werden.
In der US-Patentschrift 3 991 199 sind Hexahydropyrimido-/4,3-bJ7-indole und deren pharmazeutisch verträgliche Salze beschrieben, brauchbar als Analgetika und Sedativa, einige hiervon sind als Tranquilizer, einige als Muskelrelaxantien von Interesse, und viele dieser Verbindungen zeigen hypotensive Aktivität; die beschriebenen Verbindungen besitzen die Formel b,
wobei die an den Kohlenstoffatomen in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorlie· gen, und worin wenn Y = -H ist, X = -H, -Cl, -Br, -CH,., -tert,-C.HQ oder -OCH_ ist, und wenn Ya = -CF _ ist, Xa = -H bedeutet und_ Ra die Bedeutung hat: Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl,
Benzyl, ara Ring durch Methyl substituiertes Benzyl, Methoxy oder Chlor; Phenäthyl, 3-Phenylpropyl; durch Chlor, Brom oder Methoxy ara Ring substituiertes 3-Phenylpropyl; Furfuryl; 2-Thenyl; C-C1--Alkyl; C_-Cc-~Alkenyl; C^-C^-Alkinyl; Cinnamyl; mit Chlor, Brom oder Methoxy am Ring substituiertes Cinnamyl; 3-Phenyl-2-propinyl; C„~C„-Cycloalkyl; C.-Co-Cyelo-alkylmethyl; (Methylcyclopropyl)-methyl; (cis-2,3-Dimethyl-cyclopropyl)-methyl; C^-Cp-Cycloalkenylmethyl; C^-Cn-Cycloalkadienyl-methyl; (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)-methyl; exo-7-Norcarylmethyl; (eis-1,6-Dimethylendo-3-norcaren-7-yl)-methyl; (^-Methylbicyclo/^^^J Methylbicyclo/2.2.2_7oct-2-en-1-yl)~methyl; 2-yl)-methyl; (Bicyclo/2,2.2_7hept-2~en-5-yl)-methyl; 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylraethyl»
In der in neuerer Zeit veröffentlichten Belgischen Patentschrift 845 368 (Derwent Nr. 000V3Y) sind 5-Phenyl-hexahydro-^-carboline beschrieben, welche gegebenenfalls in den 2- und 4-Stellungen durch Methyl oder Äthyl und in der 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl substituiert sind. Diese Verbindungen sind als Antidepressionsmittel brauchbar. In der neuerer Zeit veröffentlichten DS-Offenlegungsschrift 2 63I (Derwent Nr. O9738Y) sind strukturell verwandte Octahydropyrido/41,3f: 2,3_7-indolo/i j7-ab__//i_7"benzazepine beschrieben, die von der zuvor angegebenen Formel abgeleitet werden können, in der Y eine Äthylenbrücke zwischen den beiden Benzolringen ist, X ein Wasserstoffatom bedeutet und Ra ein Rest -CH0CH0COCH0 oder -CH0CH0COCcH1- ist. Von diesen Verbindungen wird ebenfalls angegeben, daß sie als Analgetika und als Tranquilizer brauchbar sind«
In der US-Patentschrift 4 001 263 sind S-Aryl-i^^^-tetrahydro-1-
b b "
carbolintranquilizer der Formel c beschrieben, worin X und Z ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sein können, und die Bedeutungen von
-*- 215016
R die Bedeutung, wie zuvor für Ra besitzen kann.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen trans-2,3,4,4a,5»9b-Hexahydro-1H-pyridoj^3-b_/-"indole ausgeprägt überlegene Tranquilizeraktivität im Vergleich zu den entsprechenden 1,2,3j4—Tetrahydro-«f^-carbolinen besitzen.
Ziel der Erfindung:
Die als Tranquilizer wertvollen Verbindungen, die nach dem zu entwickelnden Verfahren zu schaffen sind, sind die Enantiomeren und racemischen Verbindungen der Formel II, sowie die pharmazeitisch annehmbaren Salze hiervon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer transAnordnung zueinander vorliegen und worin X. und Y., die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeuten, η = 3 oder 4 ist,
O OH
Il I
M einer der Reste -C- oder -CH- ist, und Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Behandlung von schizophrenen Erscheinungsformen bei Säugern, wobei diese Methode die orale oder parenterale Applikation einer tranquillierenden Menge einer Verbindung der Formel II bei einem eine solche behandlung benötigenden Säuger bzw« Säugetier umfaßt.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, welche als Tranquilizer aktiv sind und eine Verbindung der Formel II, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen haben einen ausgeprägten und überraschend hohen Tranquilizereffekt gegenüber den bereits zuvor genannten Tranquilizern des Standes der Technik.
Besonders bevorzugte Tranquilizer gemäß der Erfindung sind die
Enantioraeren und racemischen Mischungen von:
trans-8-Fluor-5-(p~fluorphenyl)-2-/4-hydroxy-4~(p-fluorphenyl)-butyl_7-2,3,4,zia,5,9b-hexahydro-1H-pyridoA,3-b_7-indol> trans-5-Phenyl~2~/4~hydroxy~4-(p-methoxyphenyl)-butyl__/-2,3,4,4a,5,9b-·
hexahydro-1H-pyrido/4,3-"b_7-indol,
trans-8~Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2 ~/-4-hydroxy-4-(p-raethoxy-phenyl)-
butyl_7-2,3,4,4a,5,9b-.hexahydro-1H-pyrido/4,3~bJ7-indol,
trans-5~Phenyl-2~(4~hydroxy--4-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexyhydro-
1H-pyrido/is3-b_7-indols
trans~8-Fluor-(p-fluorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,
9b~hexahydro/4i3-b__7-indol,
trans~8-Fluor-5-(o-fluorphenyl)~2-/4~hydroxy-A~(p-fluorphenyl)-butyl /
2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b_7-indöl,
trans-5~Phenyl-2~J/4-hydroxy~4-(p-fluorphenyl)-butyl_7~2,3,4,4a,5,9b-
hexahydro-IH-pyrido^^-b^-indol.
Die freien Basen der Formel X dienen als Vorläuferverbindungen für neue Verbindungen der Formel, die durch das Reaktionsschema 1 erläutert wird, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom sind, Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder ein Methoxyrest ist, und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet. In der Formel f steht R für die Gruppe CH_. Die Herstellung der freien Basen der Formel X ist in der prioritätsgleichen DD-Patentanmeldung AP C 0? D/ 205 479 beschrieben.
215016
Die Acylierung der Verbindungen X zur Bildung der Zwischenprodukte der Formel XIII kann unter Verwendung der Säuren der Formel XII oder der entsprechenden Säurechloride oder Säurebromide erfolgen. Wenn die Säuren der Formel XII bei der Acylierung eingesetzt werden, werden annähernd äquimolare Mengen dieser Säure und der. Verbindung der Formel X in Anwesenheit eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels und bestimmter auf dem Fachgebiet zur Bildung von Peptidbindungen bekannter Kondensationsmittel in Kontakt gebracht. Solche Mittel umfassen Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbidiimid und /l-Äthyl-3-(3-ciimethylarainopropyl)-carbodiimidhydrochlorid und Alkoxyacetylene, z. B. Methoxyacetylen und Äthoxyacetylen. Das'bevorzugte Kondensationsmittel ist Dicylohexylcarboiimid. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind: Di chi ormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äthyläther und Benzol. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -10 C bis 50 C mit zufriedenstellenden Ergebnissen durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise eine Temperatur von etwa 0 C bis 30 C angewandt. Bei dieser Temperatur abgeschlossen. Das Produkt der Formel XIII wird beispielsweise durch Filtrieren zur Entfernung von unlöslichen Material und durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das erhaltene Produkt ist für gewöhnlich von ausreichender Reinheit zur Verwendung in der nächsten Stufe.
Das Zwischenprodukt der Formel XIII wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wie zuvor bei der Herstellung von 2-MethyIverbindungen der Formel XI beschrieben. Das Produkt der Formel VI wird ebenfalls entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung isoliert und gereinigt, z.B. durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel.
Wie zuvor beschrieben, können die erfindungsgemäßen, basischen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Die basischen Verbindungen werden in ihre Säureadditionssalze durch Zusammenbringen der Base mit ei-
ner Säure entweder in einem wäßrigen oder einem nicht-wäßrigen Medium umgewandelt. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer äquivalenten Menge einer wäßrigen Basenlösung, z. B, Alkalimetallhydroxiden, Alkalinetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten oder mit einer äquivalenten Menge eines Metallkations, welches einen unlöslichen Niederschlag mit dem Säureanion bildet, die Rückbildung der freien Base. Die aufdiese Weise rückbildeten Basen können zu demselben oder einem unterschiedlichen Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.
ei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität der Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung wird es selbstverständlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden. Obwohl die Unlöslichkeit in Wasser, eine hohe Toxizität oder das Fehlen einer kristallinen Natur irgendeine bestimmte Salzart zur Verwendung als solche bei einer vorgegebenen pharmazeutischen Anwendung ungeeignet oder weniger geeignet machen kann, können die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbare Basen durch Zersetzung des Salzes, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden, oder alternativ können sie zu einem beliebigen, gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.
Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure«
V/ie zuvor beschrieben, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht für eine therapeutische Verwendung als Tranquilizer bei Säugetieren angepaßt.
215016
Die Tranquilizer gemäß der Erfindung zeichnen sich durch Erleichterungen bei schizophrenen Zuständen beim Menschen wie Halluzinationen, Feindseligkeit, Argwohn, emotionellera oder sozialem Zurückziehen, Ängstlichkeit, Agitation und Spannungszuständen aus. Standartarbeitsweisen zum l achweis und zum Vergleich der tranquillierenden Aktivität von Verbindungen dieser Reihen und für die eine ausgezeichnete Korrelation mit der Y/irksarnkeit beim enschen gegeben ist, ist der Antagonismus von Amphetamin induzierten Symptomen beim Rattentest v?ie von A. Weissman et al,, J,Pharmacol.Exp.Ther., 151 (1966), S. 339 und von Quinton et al., Nature, 200 (1963), S. 1?8 gezeigt wurde.
Die JT-Carboline und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, welche als Tranquilizer brauchbar sind, können entweder als einzelne, therapeutische Mittel oder als Mischungen von therapeutischen Mitteln appliziert werden. Sie können für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger appliziert, der unter Berücksichtigung des gewählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke, Milchzucker, oder bestimmte Typen von Ton usw. enthalten, appliziert werden. In Form von Elixieren oder oralen Suspensionen können sie appliziert werden, wobei die aktiven Bestandteile mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert sind. Sie können parenteral injiziert werden, und bei dieser Anwendung können sie oder geeignete Derivate in Form von sterilen, wäßrigen Lösungen hergestellt werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise, falls erforderlich,gepuffert sein, und sie sollten andere gelöste Stoffe vue Slaz oderGlucose enthalten, um die Lösungen isotonisch einzustellen,
Obv?ohl die Verwendung gemäß der Erfindung auf die Behandlung von Säugetieren allgemein gerichtet ist, liegt die bevorzugte Anwendung beim
- 9 - 2
Menschen, Wie ohne weiteres klar ist, kann der Arzt letztlich die Dosierung bestimmen, die für einen besonderen Patienten am geeignetsten ist, diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen dieses besonderen Patienten, ebenso mit der Art und dem Ausmaß der Symtome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des besonderen Mittels, das appliziert werden soll. Im allgemeinen werden zu Beginn nur kleine Dosen appliziert, wobei eäne allmähliche Steigerung der Dosis erfolgt, bis der optimale Pegel bestimmt ist. Oftmals wird gefunden, daß bei oraler Applikation des Mittels grössere Mengen an aktivem Inhaltsstoff erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erreichen, wie sie durch kleinere Mengen bei der ρ arenteralen Applikation erreicht wird.
Unter Berücksichtigung der zuvor beschriebenen Faktoren wird angenommen, daß die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen annähernd 0,5 bis 100 mg mit einem bevorzugten Bereich von 1 bis 25 mg eine wirksame Tranquilizerwirkung ergibt. Bei solchen Individuen, bei denen die erfindungsgeraäßen Verbindungen einen längeren Effekt haben, kann die Dosis 5 bis 125 mg pro Woche, appliziert in einer oder zwei unterteilten Einzeldosierungen, betragen, Diese Werte dienen nur der Erläuterung, und selbstverständlich können in einzelnen Fällen höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sein.
Alle Verbindungen der Formel II tmtt— £¥- besitzen wenigstens zwei asymmetrische Zentren, die aus der Reduktion der 4a, ^-Doppelbindung zu dem trans-verschmolzenen System herrühren. Die Erfindung umfaßt die Racemate ebenso wie die einzelnen Enantiomeren, Falls zusaätzlich der Substituent in der 2-Stellung (P) eine in Stereoisomerenformen existenzfähigen Gruppierung einschließt, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle hieraus sich ergebenden Diastereoisomeren,
- ίο - 215 016
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
dl-trans-2-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b·- hexahydro-iH-pyrido£4f3~b)-indolhydrochlorid
A) Zu der Suspension, erhalten aus dem Zusammenmischen von 865 nig = 4,20 .mmol Dicyclohexylcarbodiimid und ?48 mg = 420 mmol 3-Benzoylpropinsäure in 30 ml Dichlormethan bei O C, wurden 1,0 g = 4,0 mraol dl-trans-5-Phenyl-2,3,4f4af5,9b-hexahydro-1H-pyrido£4^3-bJ7 in 10 ml desselben Lösungsmittels hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und sich auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0 C wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, und die Filtrate wurden eingedampft, wobei ein Rückstand von dl-trans-2- ^j3-Benzoyl)-propionylJ7-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido ^fi3-b>j7-indol erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
B) Der aus der vorhergehenden Stufe erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Rückfluß erhitzt. Eine filtrierte Lösung von Lithiuraaluminiumhydrid in gleichem Lösungsmittel wurde hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte (molarer Überschuß), und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß während 5 bis 10 Minuten gerührt, dann abgekühlt. Es wurden 17 g wasserfreies, pulverisiertes Natriumsulfat hinzugesetzt, anschließend 0,5 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt, filtriert und die Filtrate wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule chromatographiert, welche 80 g Kieselerdgel enthielt, wobei mit 4:1 Vol./Vol. Äthylacetat/Methanol eluiert
1501
wurde, ura die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zu erhalten. Die freie Base wurde in das Hydrochloridsalz durch Auflösen in Äther, Zugabe einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther bis zum Abschluß der Niederschlagsbildung, Filtrieren und Trocknen umgewandelt, wobei 1,04- g Produkt mit F. 222-224 0C erhalten hatten.
IR-Spektrum (KBr)//: 2,97, %*3, 4,00 (breit), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18,8,45, 9,82
Massenspektrum M/e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%); UV-Spektrum (Methanol)X 245 ( = 0,653 x 104),
/ ΠΙ3.Χ
270 (£ = 0,914 χ 10*) Beispiel 2
Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials in jedem Fall, wobei dies aus den in den Beispielen 2 und 5 hergestellten, freien Basen ausgewählt wurde, und der entsprechenden 3-Benzoylpropinsäure wurden die folgenden dl-trans-Verbindungen nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 hergestellt. Die Produkte wurden als Hydrochloridsalze isoliert, falls die Ausnahme hiervon nicht angegeben ist. (Formel d)»
| X | Y | H | H | Z | F | CH 0 | F. 0C | Feststoff | Ausbeute (%) |
| F | F | H | 22O-223 | 18 | |||||
| H | F | CH 0 | 239-245 | (b) | 39 | ||||
| H | amorpher | 54 | |||||||
| (a) | |||||||||
| F | 45-48,5 | ||||||||
(a) Massenspektrum , M/e: 428, 4-11, 263, (10OgS), 220, 206, 204; IR-Spektrum (KBr),^: 2,98, 3,42, 4,07 (breit), 6,20, 6,26,
6,70, 6,88, 8,04, 8,54, 9,77, 12,05
(b) Schmelzpunkt- und Ausbeutevierte beziehen sich auf die freie Base·
Unter Verwendung des entsprechenden dl-trans~Hexahydro-1H-pyrido ^Tt3-bJ7-indols, wobei dies aus den Produkten der Beispiele 2, 5 und 6 ausgewählt wurde, Und der entsprechend substituierten 3-Benzoylpropionsäure oder 4-Benzoylbuttersäure wurden die folgenden Verbindungen nach der Arbeitsweise von Beispielen 1 erhalten (Formel e):
3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4
F F F H H F H H F F F F F H H
£-fluor
£-fluor
£-fluor
jo-fluor
ni-f luor
£-fluor
£-fluor
£-fluor
jD-f luor
m-fluor
m-fluor £~methoxy £-fluor £-methoxy ra-methoxy
ra-fluor £-fluor £-methoxy
jn-methoxy
o-fluor
h H jo-fiuor £-methoxy
A-HH £-methoxy
3 H jj-fluor £-fluor
3 H 2-fluor £-fluor
3 F jn-fluor £-fluor
3 H jn-fluor jD-fluor
Beispiel 4 dl-trans-8-Fluor~5-Cp-fluorphenyl)-2-/A—
21
5 g dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-^4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-butyl__7-2,3,4,4a,5t9b-hexahydro-1H-pyrido /5,3-b_7-indolhydrochlorid in 75 ial Wasser wurden rait 3 tnl Wasser, welche 1,0 g Natriumhydroxid enthielten, behandelt, und die freigesetzte Verbindung in Form der freien Base wurde in 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die Atherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 1 ml Eisessig behandelt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuß der Essigsäure wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand •wurde mit Hexan verrieben und filtriert,
In gleichartiger Weise können andere Saureadditionssalze, insbesondere solche, die pharmazeutisch annehmbar sind, hergestellt werden.
Testversuche und Ergebnisse
Die V/irlcuhgen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf hervorstechende, durch Araphetamin induzierte Symptome wurden bei Ratten untersucht, wobei ein Einstufungsmaßstab angewandt würde, der auf dem von Quinton und Halliwell und Weissman berichteten Modell beruhte. Gruppen von fünf
215 01
Ratten wurden in einen abgedeckten Kunststoffkäfig mit den annähernden Abmessungen 26 cm χ42 cm χ 16 cm eingesetzt. Nach einer Kurzen Aklimatisierungsperiode im Käfig wurden die Ratten in jeder Gruppe subkutan (s.c.) mit der Testverbindung behandelt. Sie wurden dann 1 h, 2 h und 24 h später mit d-Amphetamin-sulfat in einer Dosis von 5 mg/kg intraperitoneal (i.p.) behandelt. 1 Stunde nach der Amphetarainangabe wurde jede Ratte auf das charakteristische Amphetamin-Verhalten der Bewegung um den Käfig beobachtet. Auf der Basis der Dosis-Ansprech-Daten nach dem Äraphetamin war es möglich, die effektive Dosis der Verbindung zu bestimmen, welche für den Antagonismus oder die Blockierung des charakteristischen Amphetamin-Verhaltens der Käfigbewegung von 50 % der untersuchten Ratten (2Dc0) erforderlich war. Die gewählte Einstufzeit fällt mit der Spitaenwirkung von Amphetamin zusammen, wobei diese 60 bis 80 Minuten nach der Behandlung mit diesem Mittel beträgt.
Unter Anwendung der zuvor beschriebenen Prozedur wurden die folgenden 4a, 9b-trans-Verbindungen auf ihre Fähigkeit zum Blockieren der Verhaltenseffekte von Amphetamin untersucht, wobei die Ergebnis als EDj-Q-Werte in mg/kg bei den angegebenen Zeiten wiedergegeben sind (Formel f):
Beispiel 5 (Fortesetzung)
ΓΛ
CU ΓΛ
OJ ΓΛ
ΓΛ CM
ν_^
ο ο
"Xo υ
(M
γλ ο
O I
OJ ΓΛ
V-
ΓΛ OJ
ta ο
w υ
ν-
γΧ
ο*
ν-Ο*
OJ
ta υ
VO
ο ο
ΓΛ
ία
O ι
txj νο
OJ ΓΛ
γΧ
ν-Ο*
OJ
ΓΛ ♦ ' O ν
OJ ΓΛ
ΓΛ
OJ
O O
LTv VO
ν/
OJ ΓΛ
« Q
OJ ΓΛ
ΓΛ
CVl
W νο
O I
O O
O I
OJ ΓΛ O
OJ ΓΛ O
ΓΛ
OJ O
O
tu
VO
V CM ΓΛ
O V
OJ
ΓΛ
OJ ΓΛ
O*
• O V-
V-
O ν
SJ
OJ ΓΛ V-
I ·
ν-
OJ
OJ O
OJ
ο π
VO O
al
ο H
B O
VO O C
OJ
OJ I
W OJ
O ^ ν-* OJ
K
Ji Ύ _
υ ο
ω S3
VO VO
B B
ΓΛ ΓΛ
O
Pi Pj
ο ο
νο O
| U | O | U | U | U | U | O | JL| | O |
| O | ο | O | .O | O | r-i | O | r-l | |
| Η | f-H | r-l | r-t | «H | «H | |||
| H | I | ΊΗ | Ifoi | Ch | I | Ή | I | |
| Pa | I | I | i | I | I | P | ||
| Pi | öl | PJ | P4 | |||||
rfPr,
Jx1
ED (mg/kg) w
X Y R 1Ji 2_h ___ 24 h w'
H^c) H H 3.2-32 >,3.2 >32 M
H^c) H C2H5 -1.0
H(c) H C6H5CH2- ..10 3.2-32 >3.2 I
H^C^ H C^-H1-(CH0)-- 3.2-10 0.1-0.32 X).32-1.0 S-
8-Fluor -5-Cp-fluor-phenyl)-
2-/4-hydroxy-4-(p-fluor-phenyl)- O.I-O.32 0.1-0.32 0.32-1.0
butyl__7-1,2,3,4-tetrahydro - y-
carbolin (e)
Navanev Λ , po 0.32-1.0 >10 >32 c\
Anmerkungen:
(a) Das entsprechende 4a,9b-cis-Analoge besaß einen ED^-Wert
~5δ mg/kg bei 1h (b)n ED50 bei 48 h <0,32; 72 h<0,32
(c) US-Patentschrift 3 991 199
(d) nicht untersucht
(e) US-Patentschrift 4 001 263
(f ) cis-9-/3-(Zi-?'fethyl-1-piperazinyl)-propyliden_7-2-(dimethylsulf onamido)-thioxanthen, US-Patentschrift 3 310 553.
- 17 - 9
Beispiel 6 Tabletten
Tablettenmasse wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Saccharose, USP 80,3
Tapiocastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In die Tablettenmasse wurde ausreichend trans-8-Fluor~5-(pfluorphenyl)^-/4-(p»fluorphenyl)-/f-hydroxybutyl_7_2,3,4,4ai5,9bhexahydro~1H-pyrido/£,3-b__7-indolhydrochlurid eingemischt, um Tabletten mit 1,0; 2,5; 5,0 und 10 mg aktivem Inhaltsstoff pro Tablette zu erhalten. Die Zusammensetzungen wurden in konventioneller Weise zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 360 rag gepreßt.
Beispiel 7 Kapseln
Es wurde eine Mischung mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Calciumcarbonat, USP '. 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilikat, USP 5,2
Lactose, USP 5,2
Kartoffelstärke 5,2
Magnesiumstearat 0,8
Zu dieser Mischung wurde ein zweiter Anteil von 0,35 g Magnesium-
_18- 215016
stearat und ausreichend trans-5-Phenyl-2-(4-l:
hinzugesetzt, um Kapseln herzustellen, v;elche 1,0; 2,5; 5>0 und ΊΟ mg aktivem Inhaltsstoff pro Kapsel enthielten. Die Zusammensetzungen wurden in konventionelle Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 rag pro Kapsel eingefüllt.
Beispiel 8 Suspension
Eine Suspension von trans~8~Fluor^5-(p-fluorphenyl)-2~A-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-butyl_7-2,3»zi-f4a,5»9b-hexahydro-1H-pyrido/i,3-b_J7-indolacetat wurde mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
wirksamer Inhaltsstoff (g) 25,00
70 %iger wäßriger Sorbit (g) 7,41,29
Glyzerin, USP (g) 185,35
Acacia Gum (ΊΟ %ige Lösung)(ml) 100,00
Polyvinylpyrrolidon (g) 0,50 destilliertes Wasser in ausreichender Menge zum Auffüllen auf 11,
Zu dieser Suspension wurden verschiedene Süßmittel und Aromastoffe hinzugesetzt, um den Geschmack der Suspension zu verbessern. Die Suspension enthält annähernd 25 mg wirksames Mittel pro ml.
Sesamöl wurde durch Erhitzen während 2 Stunden auf 120 0C sterilisiert. Zu diesem Öl wurde eine ausreichende Menge von pulverisiertem
i—hydroxybutyl__7-
--is- 21501
2, 3t^»'if'ai5»9b-hexahydro-1H--pyrido/i,3-biJ7~indolhydrochlorid zur Herstellung einer 0,025 Gew.-v'Sigen Suspension hinzugesetzt. Der Feststoff wurde in dem Öl unter Anwendung einer Kolloidmühle gründlich dispergiert. Dann wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von Of15~O|O6 mm filtriert und in sterile Ampullen eingefüllt und abgeschraolzen.
•SV I ψ -ti; 4 -C ^4. ί %-<= *." *
Reaktionsschema
0 C-(CH J
2 η-1
Il
COH
ο . ο
NC-(ChU)-C
2 η-1
Li Ai H4
OH I
N-(CHO)-C η
21
CO
N-R
N-R
9b
N- (CH2In- M
ίίΐ 3 III #
NCH0CH.
<^y oh
N-R
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Hexahydrocarbolin-Verbindung der Formel VI und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 5B-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen, X und Y gleich oder verschieden sind und Y/asserstoff oder Fluor bedeuten, η 3 oder 4 und Z Wasserstoff, Fluor oder Methoxy bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß die freie Base einer Aa, 9b-trans-hexahydro- Jf-carbolin-Verbindung der FormelX mit einer Carbonsäure der Formel XII oder einem Säurechlorid oder Säurebroraid davon acyliert wird, um eine 4a, 9b-transhexahydro-carbolin-Verbindung der Formel XIII zu erhalten, worin X, Y, Z und η die obige Bedeutung haben, woraufhin mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert wird. ' '
2. Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Äthyläther oder Tetrahydrofuran ist,
3· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet
dadurch, daß die Reduktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure in Gege nwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels angewendet wird,
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennezchnet dadurch, daß das Kondensationstnittel Dicyclohexylcarbo&iraid ist.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion bei eiaer Temperatur von O C bis 300C durchgeführt wird.
Hierzu j3 Seiten Formeln
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD146186A5 true DD146186A5 (de) | 1981-01-28 |
Family
ID=25175793
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD215016A DD146186A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung |
| DD78215015A DD145536A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivaten |
| DD78215017A DD145537A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-transhexahydro-gamma-carbolin-verbindung |
| DD78205479A DD138321A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-indolinderivaten |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD78215015A DD145536A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivaten |
| DD78215017A DD145537A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-transhexahydro-gamma-carbolin-verbindung |
| DD78205479A DD138321A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-indolinderivaten |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144600A (de) |
| AR (2) | AR217688A1 (de) |
| AT (1) | AT368995B (de) |
| AU (1) | AU499618B1 (de) |
| BE (1) | BE867249A (de) |
| CA (1) | CA1094071A (de) |
| CH (1) | CH634321A5 (de) |
| CS (1) | CS207612B2 (de) |
| DD (4) | DD146186A5 (de) |
| DE (1) | DE2822465C2 (de) |
| DK (1) | DK226678A (de) |
| EG (1) | EG13590A (de) |
| FI (1) | FI63402C (de) |
| FR (1) | FR2392023A1 (de) |
| GB (1) | GB1586655A (de) |
| GR (1) | GR69985B (de) |
| HU (3) | HU187782B (de) |
| IE (1) | IE46975B1 (de) |
| IL (1) | IL54755A (de) |
| IT (1) | IT1096307B (de) |
| LU (1) | LU79684A1 (de) |
| NL (1) | NL7804210A (de) |
| NO (2) | NO150204C (de) |
| NZ (1) | NZ187333A (de) |
| PH (1) | PH13756A (de) |
| PL (5) | PL117107B1 (de) |
| PT (1) | PT68058B (de) |
| SE (2) | SE441448B (de) |
| SU (4) | SU873883A3 (de) |
| YU (4) | YU91478A (de) |
| ZA (1) | ZA782918B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101770D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101773D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/sv unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/xx unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/xx active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/es active
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/ru active
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/hu unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/pl unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/hu unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/hu unknown
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/cs unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/pl unknown
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/pl unknown
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/de unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/pt unknown
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/xx unknown
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/ja active Granted
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/it active
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/xx unknown
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/xx unknown
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/fr active Granted
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/no unknown
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/es active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/ru active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/ru active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/xx unknown
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/ru active
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/no unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2657013C2 (de) | 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2760372C2 (de) | ||
| EP0136658B1 (de) | 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| WO1985002847A1 (fr) | Esters et amides d'acides carboniques carbocycliques et heterocycliques d'amines ou d'alcools azotes cycliques portes et non portes | |
| DE2820938A1 (de) | Neue imidazoazine und imidazodiazine | |
| DE3002367A1 (de) | 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
| DD146186A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung | |
| EP0189370A2 (de) | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane | |
| EP0024560B1 (de) | Neue 3-Amino-1-benzoxepin-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2817661A1 (de) | Neue isoindolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE68905363T2 (de) | Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten. | |
| DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| CH556837A (de) | Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate. | |
| CH635342A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizinen. | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| CH654833A5 (de) | 4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-derivate. | |
| AT375079B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen | |
| AT395852B (de) | Imidazolyl-methyl-tetrahydrothiophenderivate | |
| DE2514084A1 (de) | Neue indolverbindungen | |
| DE3103080A1 (de) | "spiro (dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine)" | |
| DE2550163A1 (de) | Neue derivate des eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu oxathiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| EP0056616B1 (de) | Cycloheptenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2221808A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| EP0014996B1 (de) | Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2606789A1 (de) | Oxoindanylpropionsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |