AT363187B

AT363187B - Verfahren zur herstellung von neuen 7alpha-methoxycephalosporansaeurederivaten

Info

Publication number: AT363187B
Application number: AT0685679A
Authority: AT
Inventors: Masaru Iwanami; Tetsuya Maeda; Yoshinobu Nagano; Masaharu Fujimoto; Noriaki Nagano; Atsuki Yamazaki
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-06-10
Filing date: 1979-10-22
Publication date: 1981-07-10
Also published as: ATA685679A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen   7a-Methoxycephalosporinderivate   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Y eine 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 eine Carbazoylgruppe, eine Arylgruppe, eine niedrige Hydroxyalkylgruppe, eine niedrig-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Mono- oder Di-niedrig-Alkylcarbamoylgruppe und R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Hydroxyalkylgruppe bedeuten, und B eine Acetoxygruppe oder eine 
 EMI1.4 
 bedeutet, in welcher R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen antibakterielle Wirkungen, insbesondere gegen gramnegative Bakterien, und sind darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von andern nützlichen Cephalosporinderivaten. 



   In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Antibiotika untersucht und für die Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten von Tier und Mensch verwendet. Da jedoch in vielen Fällen resistente Bakterien auftreten, gibt es Infektionskrankheiten, die mit den bekannten Antibiotika nicht behandelt werden können. 



   Man ist ständig auf der Suche nach neuen Antibiotika, um die dem Arzt zur Verfügung stehenden Mittel zu ergänzen, wobei insbesondere die Behandlung von Infektionskrankheiten im Vordergrund steht, die durch gegen chemotherapeutische Mittel, wie sie zur Zeit verwendet werden, resistente Pathogene verursacht werden. 



   Es sind verschiedene Cephalosporinderivate bekannt, in welchem Zusammenhang auf die DE-OS 2356388 verwiesen werden kann. 



   Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden. 



   Niedrige Alkylgruppen in der allgemeinen Formel (I) sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tertiär-Butylgruppe   u. dgl.   
 EMI1.5 
 

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 eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Arylalkylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe und eine Alkoxyphenylgruppe. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können wie folgt hergestellt werden :
Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin X ein Halogen bedeutet und B die oben bei Formel (I) genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R2 und R3 die   oben bei Formel (I) genannten Bedeutungen haben, umgesetzt. 



   Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlen ausgeführt. Jedes Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, kann ohne Beschränkung verwendet werden. Für gewöhnlich werden Wasser, Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen derselben als Lösungsmittel verwendet. Die Verbindung der Formel (III) kann in Form ihres Alkalimetallsalzes eingesetzt werden.

   Wird die Verbindung der Formel (III), so wie sie ist, eingesetzt, dann wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Base, wie Triäthylamin,   N, N-Dimethylanilin,   N-Äthylmorpholin, Pyridin, Collidin, 2, 6-Lutidin u. dgl., oder einem Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat od. dgl. ausgeführt. 



   Wenn der Substituent   R3 in   der allgemeinen Formel (III) Wasserstoff ist, dann umfasst die Verbindung der allgemeinen Formel (III) auch ihre tautomere Form der nachstehenden Formel 
 EMI2.3 
 worin R2 die oben bei Formel (III) genannte Bedeutung hat. 
 EMI2.4 
 

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 EMI3.1 
 worin X ein Halogen bedeutet und B die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> aus <SEP> Escherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> Proteus <SEP> Seratia
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Coli <SEP> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> vulgaris <SEP> morganii <SEP> marcescens
<tb> ATCC <SEP> 10031 <SEP> OXK <SEP> US <SEP> Kono
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0,78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
 
Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Cephalosporinderivate verwendet werden.

   Dies gilt insbesondere für die Herstellung von   7a-Methoxy-76- (l, 3-dithiäthan-Z-carboxamido) cephalosporansäurederivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin R',   H2 und Ra die   oben genannte Bedeutung haben. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) besitzen ausgeprägte antibakterielle Wirkun- gen und können hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter schwach basischen Bedingungen, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbo- nat, Natriumcarbonat, in Wasser oder einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, und auch von Mischungen derselben, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung behandelt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können leicht in pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische oder wirksame Salze übergeführt werden. Diese Salze sind beispielsweise Alkalimetallsalze, wie   Natrium-oder Kaliumsalz oder-salze (z. B. Natrium-oder   Kalium-2-äthylhexanoat), Ammoniumsalz oder-salze und organisches Aminsalz oder-salze, wie beispielsweise Procain- oder Äthanolaminsalze, die auf bekannte Art und Weise hergestellt werden können. 



   Weiters lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   zu pharmazeutischen Zubereitungen mit antibakterieller Aktivität, die einen pharmazeutischen Träger und eine aktive, jedoch nichttoxische Menge der Verbindung enthalten, zur Verabreichung an Mensch oder Tier auf bekannte Art und Weise herstellen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral, rektal oder durch Injektion, wie subkutan, intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden. 



   Die Injektion geeigneter steriler Lösungen oder Suspensionen mit einer wirksamen, jedoch nichttoxischen Menge der erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindung ist dabei die bevorzugte Art der Verabreichung. 



   Übliche Dosen der erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindungen liegen zwischen 250 und 3000 mg/Tag für einen Erwachsenen, können jedoch je nach allgemeinem Zustand und Art der Krankheit, dem Alter oder dem Gewicht abgeändert werden. 



   Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben. 



   Beispiel 1 : In 10 ml flüssigem Ammoniak wurden 270 mg 4-Carboxy-5-äthylthio-3-hydroxyisothiazol suspendiert. Nach dem Abkühlen der Mischung auf-50'C und Zusatz von 100 mg metallischem Natrium wurde die Mischung 30 min lang bei Temperaturen zwischen-50 und-33 C gerührt. 



   Aus dem Reaktionsgemisch wurde der flüssige Ammoniak abdestilliert und der so erhaltene Rückstand in 20 ml Methanol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 600 mg   7 ss -Brom-     aoetamido-7 a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- A -oephem-4-oarbonsäure   in Methanol zugetropft, wobei mit Eis gekühlt wurde, und die Mischung 30 min lang unter Eiskühlung gerührt. Anschliessend wurde noch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 4 n Salzsäure auf 4 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 



   Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der PH-Wert der Mischung mit 4 n Salzsäure auf 1 eingestellt, worauf das Produkt mit 50 ml einer Mischung aus Butanol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 1 extrahiert wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und dann einmal mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Äther versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde dreimal mit je 20 ml Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 
 EMI4.1 
   7ss- (4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxy-3-d-methyltetra-zol-5-yl) thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure.   



   NMR-Spektrum   (D,-DMSO)  
6   (TpM)   : 3, 41 (3H),   3, 58 (2H), 3, 93   (3H),   3, 99   (2H),   4, 28   (2H),   5, 10 (1H).   

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  Beispiel   2 :   
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 

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 Beispiel 4 : 
 EMI6.1 
 Nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise erhielt man, ausgehend von 220 mg 
 EMI6.2 
    -Bromacetamido-7a -methoxy-3- (1-methyl-4, 30   (2H),   5, 13 (lH).   



  Beispiel 5 : 
 EMI6.3 
 
In 60 ml Methanol wurden 6, 1 g   7ss-Bromacetamido-7&alpha;-methoxy-cephalosporansäure   aufgelöst und zu dieser Lösung bei 0 bis   5 C   15 ml einer eisgekühlten, wässerigen Lösung von 4, 3 g Trinatriumsalz (Trihydrat) von 4-Carboxy-3-hydroxy-5-mercaptoisothiazol hinzugetropft. Nachdem die Mischung 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt wurde, wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser vermischt, sein pH-Wert mit 2 n Salzsäure auf 3 eingestellt und mit Äthylacetat getrocknet. Der PH-Wert der wässerigen Phase wurde mit 2 n Salzsäure auf 1 eingestellt und dann zweimal mit einer Mischung aus n-Butanol und Äthylacetat im   Volumsverhältnis 1 : 1   extrahiert.

   Die organische Phase wurde mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt ein pulverförmiges Rohprodukt, das in wenig Methanol aufgelöst und die Lösung abgekühlt wurde, worauf sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 4, 8 g (64, 2% Ausbeute)   7ss- (4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-   
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 

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 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 

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 EMI8.1

Claims

EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2