JPS5854157B2 - セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 - Google Patents
セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法Info
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- JPS5854157B2 JPS5854157B2 JP52068699A JP6869977A JPS5854157B2 JP S5854157 B2 JPS5854157 B2 JP S5854157B2 JP 52068699 A JP52068699 A JP 52068699A JP 6869977 A JP6869977 A JP 6869977A JP S5854157 B2 JPS5854157 B2 JP S5854157B2
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
で示される新規なセファロスポリン誘導体またはその塩
およびそれらの製造法に関する。
およびそれらの製造法に関する。
上記一般式の化合物中、
Ａは式
（式中
Ｒ２は置換基として水酸基を有していてもよい、低級ア
ルキル基を意味する）で示される基又は式（式中、 ３ 及びＲ４ は同−又 は異って水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ
基、置換基として低級アルキル基を有していてもよいカ
ルバモイル基又は結合手を、Ｒ５は水素原子又は結合手
を意味する。
ルキル基を意味する）で示される基又は式（式中、 ３ 及びＲ４ は同−又 は異って水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ
基、置換基として低級アルキル基を有していてもよいカ
ルバモイル基又は結合手を、Ｒ５は水素原子又は結合手
を意味する。
但し、Ｒ３は結合手を意味することなく、またＲ４ と
Ｒ５とは相互に異る置換基を意味する）で示される基を
、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味している
。
Ｒ５とは相互に異る置換基を意味する）で示される基を
、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味している
。
従ってＡの代表的なものとして次のものを挙げることが
できる。
できる。
４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル基、
３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−イソチアゾリル基
、３−アミノ−４−シアノ−５−イソチアゾリル基、４
−シアノ−３−メトキシ５−イソチアゾリル基、３−ヒ
ドロキシ−４−ジメチルアミノカルボニル−５−インチ
アゾリル基、３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル基、
４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリ
ル基、３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル５−イン
チアゾリル基、４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−
インチアゾリル基、４−シアノ３−メチルチオ−５−イ
ンチアゾリル基、４−シアノ−２−メチル−３−オキソ
−２・３−ジヒドロ−５−イソチアゾリル基、４−シア
ノ−２−ヒドロキシエチル−３−オキソ−２・３−ジヒ
ドロ５−イソチアゾリル基、３−ヒドロキシ−４ヒドラ
ジノカルボニル−５−インチアゾリル基、４−アミノメ
チル−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル基、’４１
０ロー３−ヒドロキシー５イソチアゾリル基。
３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−イソチアゾリル基
、３−アミノ−４−シアノ−５−イソチアゾリル基、４
−シアノ−３−メトキシ５−イソチアゾリル基、３−ヒ
ドロキシ−４−ジメチルアミノカルボニル−５−インチ
アゾリル基、３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル基、
４−カルバモイル−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリ
ル基、３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル５−イン
チアゾリル基、４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−
インチアゾリル基、４−シアノ３−メチルチオ−５−イ
ンチアゾリル基、４−シアノ−２−メチル−３−オキソ
−２・３−ジヒドロ−５−イソチアゾリル基、４−シア
ノ−２−ヒドロキシエチル−３−オキソ−２・３−ジヒ
ドロ５−イソチアゾリル基、３−ヒドロキシ−４ヒドラ
ジノカルボニル−５−インチアゾリル基、４−アミノメ
チル−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル基、’４１
０ロー３−ヒドロキシー５イソチアゾリル基。
Ａで示されるインチアゾリル基のうち、３一位に水酸基
を有するものは、下式で示されるケト−エノール異性体
が存在するが、本発明においてはこれらの両者を包含す
る。
を有するものは、下式で示されるケト−エノール異性体
が存在するが、本発明においてはこれらの両者を包含す
る。
つぎに上記一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては
、薬学上許容される非毒性の塩であって、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム
塩またはジシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシルア
ミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エ
タノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩等の有機塩
基との塩が挙げられる。
、薬学上許容される非毒性の塩であって、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム
塩またはジシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシルア
ミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エ
タノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩等の有機塩
基との塩が挙げられる。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体（Ｉ
）またはその塩は新規な化合物でグラム陽性およびグラ
ム陰性両画に対する抗菌力を有し、殊に後者に対する効
力がすぐれているから医薬品、飼料の添加剤、食品およ
び化学工業製品の保存剤等として有用である。
）またはその塩は新規な化合物でグラム陽性およびグラ
ム陰性両画に対する抗菌力を有し、殊に後者に対する効
力がすぐれているから医薬品、飼料の添加剤、食品およ
び化学工業製品の保存剤等として有用である。
今その抗菌力（最小有効阻止濃度）をセファゾリン（化
学名ニア−（α（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセ
トアミド）３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−△３−セフェムー４カル
ボン酸二表中ＣＥＺと略記）と対比して表示するとつぎ
の通りである。
学名ニア−（α（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセ
トアミド）３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−△３−セフェムー４カル
ボン酸二表中ＣＥＺと略記）と対比して表示するとつぎ
の通りである。
本発明化合物中、例えば実施例９．１０及び１１の化合
物は更に以下の各種微生物に対してもン＊優れた抗菌力
を示す。
物は更に以下の各種微生物に対してもン＊優れた抗菌力
を示す。
以上の如く、本発明によって提供される化合物は広範囲
の病原菌に対してすぐれた抗菌力を有している。
の病原菌に対してすぐれた抗菌力を有している。
これらの化合物は経口的あるいは非経口的に投与され、
投与量は成人で通常１日約２５０〜３００即を３〜４回
に分けて行なわれる。
投与量は成人で通常１日約２５０〜３００即を３〜４回
に分けて行なわれる。
しかし投与量は年令、症状、体重に応じて適宜調節さぶ
※れ、必要によりこれ以上を投与することもできる。
※れ、必要によりこれ以上を投与することもできる。
本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は
つぎの方法により製造することができる。
つぎの方法により製造することができる。
第１方法：この方法を反応式で示せばつぎの通りである
。
。
（式中Ｘはハロゲン原子を意味する。
また、ＡおよびＲ１は前記の意味を有する。
）第１方法により本発明の目的化合物（Ｉ）を生成せし
める反応は７−バロアセトアミドーセフアロスポリン誘
導体（ＩＩ −ａ）またはその塩に置換基を有すること
もあるメルカプトイソチアゾールのアルカリ金属塩を作
用させることによって行なわれる。
める反応は７−バロアセトアミドーセフアロスポリン誘
導体（ＩＩ −ａ）またはその塩に置換基を有すること
もあるメルカプトイソチアゾールのアルカリ金属塩を作
用させることによって行なわれる。
反応は、通常溶媒中で行なわれる。
溶媒は反応に関与しないものであれば特に制限はないが
、たとえば水、メタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド又はその混合溶媒が使用さ
れる。
、たとえば水、メタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド又はその混合溶媒が使用さ
れる。
反応はまた室温乃至冷却下で塩基の存在下行なうと良い
。
。
（Ｉ［Ｉ−ａ）の化合物は通常メルカプトイソチアゾー
ルのメルカプト基をアルカリ金属塩として使用すること
ができるが、そのまま使用す＊トる際は塩基としてたと
えばトリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−エチルモルホリン、ピリジン、コリジン、２・６−ル
チジンなどの脂肪族、芳香族または複素環式塩基または
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどの炭酸あるいは重炭酸アルカリ金
属塩の存在下に行なわれる。
ルのメルカプト基をアルカリ金属塩として使用すること
ができるが、そのまま使用す＊トる際は塩基としてたと
えばトリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−エチルモルホリン、ピリジン、コリジン、２・６−ル
チジンなどの脂肪族、芳香族または複素環式塩基または
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどの炭酸あるいは重炭酸アルカリ金
属塩の存在下に行なわれる。
（Ｉ［−ａ）の７−バロアセトアミドーセフアロスポリ
ン誘導体におけるＸのハロゲン原子としてはクロル原子
、ブロム原子、フッ素原子が挙げられる。
ン誘導体におけるＸのハロゲン原子としてはクロル原子
、ブロム原子、フッ素原子が挙げられる。
この反応における（ＩＩ−４）と（ＩＩＩ−ａ）の化合
物の使用割合は、（ＩＩ−ａ）１モルに対しくＩＩＩ−
ａ）１〜２モルが適当である。
物の使用割合は、（ＩＩ−ａ）１モルに対しくＩＩＩ−
ａ）１〜２モルが適当である。
反応液から生成物の単離は常法によって行なわれ、クロ
マトグラフィーによる分離、あるいは溶媒による抽出が
用いられる。
マトグラフィーによる分離、あるいは溶媒による抽出が
用いられる。
第２方法：この方法はつぎの反応式で示される。
（式中Ｒ６は水素原子またはカルボキシ基の保護基を意
味する。
味する。
またＡ及びＲ１は前記の意味を有する。
）第２方法により本発明の目的化合物（Ｉ）を生成せし
める反応は、７β−アミノセファロスポリン誘導体（Ｉ
Ｉ−ｂ）またはその塩に置換基を有するイソチアゾリル
チオ酢酸（ＩＩＩ−ｂ）またはそれらのカルボキシ基に
おける反応性誘導体を反応させて式（■）で示される化
合物を作り、該化合物のＲ６がカルボキシ基の保護基で
あるときは次いでこれを除去することによって行なわれ
る。
める反応は、７β−アミノセファロスポリン誘導体（Ｉ
Ｉ−ｂ）またはその塩に置換基を有するイソチアゾリル
チオ酢酸（ＩＩＩ−ｂ）またはそれらのカルボキシ基に
おける反応性誘導体を反応させて式（■）で示される化
合物を作り、該化合物のＲ６がカルボキシ基の保護基で
あるときは次いでこれを除去することによって行なわれ
る。
上記化合物（ｎ−ｂ）と（Ｉ［Ｉ−ｂ）の反応は通常溶
媒中で行なわれる。
媒中で行なわれる。
好ましい溶媒としてはアセトン、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチ
ル等が挙げられる。
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチ
ル等が挙げられる。
これらの溶媒は、単独で、あるいは混合して使用され、
水溶性のものは水と混合して使用することもできる。
水溶性のものは水と混合して使用することもできる。
ｉ＊ 化合物（ＩＩＩ−ｂ）の
チオ酢酸のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な
ものは、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、活
性アミド、酸無水物、酸アジド等である。
チオ酢酸のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な
ものは、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、活
性アミド、酸無水物、酸アジド等である。
化合物（ｍ−ｂ）を遊離の状態で作用させるときは、縮
合剤を使用するとよい。
合剤を使用するとよい。
縮合剤としてはＮ −Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ −Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等が適当
である。
イミド、Ｎ −Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等が適当
である。
この反応で生成した７β−アシルアミノセファロスポリ
ン誘導体（ＩＶ）は常法により反応液から単離され、必
要によりクロマトグラフィー等により精製される。
ン誘導体（ＩＶ）は常法により反応液から単離され、必
要によりクロマトグラフィー等により精製される。
また、こうして得られた７β−アシルアミノセファロス
ポリン誘導体（■）のカルボキシ基が保護されていると
きは、常法によってこれを除去して目的化合物（Ｉ）に
導くことができる。
ポリン誘導体（■）のカルボキシ基が保護されていると
きは、常法によってこれを除去して目的化合物（Ｉ）に
導くことができる。
第３方法；本発明の目的化合物（Ｉ）は下式の反応によ
っても製造される。
っても製造される。
（式中Ｒ７はアセチル基またはカルバモイル基を示す。
またＡおよびＲは前記の意味を有する。）この方法は７
β−アシルアミド−セファロスポリン誘導体（ｎ−ｃ）
または、その塩類に１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−チオールまたはそのメルカプト基の水素におけるア
ルカリ土属置換体と反応させることにより行なわれる。
β−アシルアミド−セファロスポリン誘導体（ｎ−ｃ）
または、その塩類に１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−チオールまたはそのメルカプト基の水素におけるア
ルカリ土属置換体と反応させることにより行なわれる。
反応は室温乃至加温下で、通常溶媒中で行なわれる。
反応に関与しない溶媒としては、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、メタノール、エタノール、水またはリン酸
緩衝液があるが、これらは必要により混合して使用され
る。
ルムアミド、メタノール、エタノール、水またはリン酸
緩衝液があるが、これらは必要により混合して使用され
る。
本反応は中性付近で行うとよい。
出発物質として１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
チオールを遊離の状態で用いる場合は水酸化アルカリ、
炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、トリアルキルアミン
、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下で行な
うのが好適である。
チオールを遊離の状態で用いる場合は水酸化アルカリ、
炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、トリアルキルアミン
、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下で行な
うのが好適である。
反応終了後に生成物を単離するには、反応液を酸性とな
すことにより、沈殿する生成物を採取するか溶媒抽出に
よる方法が用いられる。
すことにより、沈殿する生成物を採取するか溶媒抽出に
よる方法が用いられる。
以上の方法により得られた本発明の目的化合物の代表的
なものは、 ７β−（４−シアノ−３−ヒドロキシイソチアゾール−
５−イル）チオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（
１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸 ７β−（３−ヒドロキシイソチアゾール−５イル）チオ
アセトアミド−７α−メトキシ−３（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−
カルボン酸 ７β−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾー
ル−５−イル）チオアセトアミド−７α−メトキシ−３
−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
△３−セフェムー４−カルボン酸
＊（ＤＬ−７β−〔α−（４−シアノ
−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イルチオ）プロ
ピオナミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４
−カルボン酸 これらの化合物は常法によって、それらの非毒性塩に導
くことができる。
なものは、 ７β−（４−シアノ−３−ヒドロキシイソチアゾール−
５−イル）チオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（
１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸 ７β−（３−ヒドロキシイソチアゾール−５イル）チオ
アセトアミド−７α−メトキシ−３（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−
カルボン酸 ７β−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾー
ル−５−イル）チオアセトアミド−７α−メトキシ−３
−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
△３−セフェムー４−カルボン酸
＊（ＤＬ−７β−〔α−（４−シアノ
−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イルチオ）プロ
ピオナミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４
−カルボン酸 これらの化合物は常法によって、それらの非毒性塩に導
くことができる。
通常用いられる方法としては、たとえばこれらの化合物
に２−エチルヘキサン酸アルカリ金属のｎ−ブタノール
溶液を加え、次に溶解性の異なるエーテル、酢酸エチル
等の有機溶媒を加えることにより、本発明の目的化合物
のアルカリ金属塩を、また、ジシクロヘキシルアミン、
トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、トリメチル
アミン、アルギニン、リジン、オルニチン、ジェタノー
ルアミン等の有機塩基を等量乃至小過剰量加えて反応さ
せることにより、本発明は目的化合物の有機塩基を、さ
らにアンモニア水を加えることによりアンモニウム塩を
得る方法がある。
に２−エチルヘキサン酸アルカリ金属のｎ−ブタノール
溶液を加え、次に溶解性の異なるエーテル、酢酸エチル
等の有機溶媒を加えることにより、本発明の目的化合物
のアルカリ金属塩を、また、ジシクロヘキシルアミン、
トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、トリメチル
アミン、アルギニン、リジン、オルニチン、ジェタノー
ルアミン等の有機塩基を等量乃至小過剰量加えて反応さ
せることにより、本発明は目的化合物の有機塩基を、さ
らにアンモニア水を加えることによりアンモニウム塩を
得る方法がある。
つぎに実施例を挙げて、本発明の製造方法を具体的に説
明する。
明する。
なお、以下の実施例で原料とされるイソチアゾール誘導
体の大部分は文献未記載の化合物であるが、それらは公
知のインチアゾール誘導体である４−シアノ−３−ヒド
ロキシ−５メルカプトイソチアゾールの製造方法（Ｗ、
Ｒ。
体の大部分は文献未記載の化合物であるが、それらは公
知のインチアゾール誘導体である４−シアノ−３−ヒド
ロキシ−５メルカプトイソチアゾールの製造方法（Ｗ、
Ｒ。
Ｈａｔｃｈａｒｄ等、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、
（２８）、２１６４）に準じて製造し、あるいはそうし
て得られたイソチアゾール誘導体をさらに常法により処
理して製造したものである。
（２８）、２１６４）に準じて製造し、あるいはそうし
て得られたイソチアゾール誘導体をさらに常法により処
理して製造したものである。
実施例 １
３−ヒドロキシ−５−メルカプトイソチアゾールのジナ
トリウム塩１２３■をメタノール５ｍｌに溶解させ、こ
の溶液に水冷下、７β〜ブロモアセトアミド−７α−メ
トキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸２５０■を
メタノール４Ｍにとかした溶液を滴下し、更に室温にも
どして２時間かきまぜる。
トリウム塩１２３■をメタノール５ｍｌに溶解させ、こ
の溶液に水冷下、７β〜ブロモアセトアミド−７α−メ
トキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸２５０■を
メタノール４Ｍにとかした溶液を滴下し、更に室温にも
どして２時間かきまぜる。
反応終了後、反応溶媒を減圧留去し、少量の水を加えて
５％塩酸水でｐＨ１とする。
５％塩酸水でｐＨ１とする。
ｎ−ブタノ−ルー酢酸エチル（容量比１：１）混液で抽
出し、有機層を水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
出し、有機層を水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに対し、クロロホルム−メタノール
−ギ酸（容量比８０：２０：３）混液で溶出して、７β
−（３−ヒドロキシインチアゾール５−イル）チオアセ
トアミド−７α−メトキシ３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−△ −セフェム−４−カル
ボン酸１５３■を得る。
クロマトグラフィーに対し、クロロホルム−メタノール
−ギ酸（容量比８０：２０：３）混液で溶出して、７β
−（３−ヒドロキシインチアゾール５−イル）チオアセ
トアミド−７α−メトキシ３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−△ −セフェム−４−カル
ボン酸１５３■を得る。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ
） ； ３．３８ （３Ｈ）、３．６０（２Ｈ）３．９
０（３Ｈ）、３．９４（３Ｈ） ４．３０（２Ｈ）、５．１０（ＩＨ） ６．６１（ＬＨ）、 実施例 ２ ４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−メルカプトイソチア
ゾールのジナトリウム塩１４０■をメ＊＊タノール６ｍ
ｌに溶解させ、この溶液に水冷下、７β−ブロモアセト
アミド−７α−メトキシ−３（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボ
ン酸２５０■をメタノール４ｍｌにとかした溶液を滴下
し、更に室温にもどして２時間かきまぜる。
） ； ３．３８ （３Ｈ）、３．６０（２Ｈ）３．９
０（３Ｈ）、３．９４（３Ｈ） ４．３０（２Ｈ）、５．１０（ＩＨ） ６．６１（ＬＨ）、 実施例 ２ ４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−メルカプトイソチア
ゾールのジナトリウム塩１４０■をメ＊＊タノール６ｍ
ｌに溶解させ、この溶液に水冷下、７β−ブロモアセト
アミド−７α−メトキシ−３（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボ
ン酸２５０■をメタノール４ｍｌにとかした溶液を滴下
し、更に室温にもどして２時間かきまぜる。
反応終了後、実施例１と同様の操作を行い７β（４−シ
アノ−３−ヒドロキシイソチアゾール５−イル）チオア
セトアミド−７α−メトキシ３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸１６０１ｖを得る。
アノ−３−ヒドロキシイソチアゾール５−イル）チオア
セトアミド−７α−メトキシ３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸１６０１ｖを得る。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）
； ３．３９ （３Ｈ）、３．５９（２Ｈ）３．９２
（３Ｈ）、４．１１（２Ｈ） ４．２８（２Ｈ）、５．１０（ＩＨ） 上記実施例２に準じて、つぎの化合物を合成した。
； ３．３９ （３Ｈ）、３．５９（２Ｈ）３．９２
（３Ｈ）、４．１１（２Ｈ） ４．２８（２Ｈ）、５．１０（ＩＨ） 上記実施例２に準じて、つぎの化合物を合成した。
得られた化合物をその理化学的性状とともに示す。
実施例 ９
液体アンモニア１０ｍ１中に４−カルボキシ−５エチル
チオ−３−ヒドロキシイソチアゾール２７０Ｗ１ｆ／を
懸濁させ、−５０’Ｃに冷却して金属ナトリウム１００
■を加え、−５０〜−３３℃で３０分間かきまぜる。
チオ−３−ヒドロキシイソチアゾール２７０Ｗ１ｆ／を
懸濁させ、−５０’Ｃに冷却して金属ナトリウム１００
■を加え、−５０〜−３３℃で３０分間かきまぜる。
液体アンモニアを留去し、得られる残留物をメタノール
２０ｒｒＬｌに溶解させ、水冷下７β−ブロモアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボ
ン酸６００即のメタノール溶液１０ＴｆＬｌを滴下し、
更に水冷下３０分間かきまぜた後、室温にもどして３０
分間かきまぜる。
２０ｒｒＬｌに溶解させ、水冷下７β−ブロモアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボ
ン酸６００即のメタノール溶液１０ＴｆＬｌを滴下し、
更に水冷下３０分間かきまぜた後、室温にもどして３０
分間かきまぜる。
反応終了後、４規定塩酸でｐＨ４とした後、反応溶媒を
減圧留去する。
減圧留去する。
残留物に水を加え次いで４規定塩酸でｐＨ１とし、ブタ
ノール−酢酸エチル（容量比１ ： １ ）混液５０ｍ
１で抽出する。
ノール−酢酸エチル（容量比１ ： １ ）混液５０ｍ
１で抽出する。
有機層を２回水洗し、次い〉＊で飽和塩化す） ＩＪウ
ム水溶液にて１回洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧留去する。
ム水溶液にて１回洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧留去する。
残留物にエーテル３０縦を入れ、析出した沈殿物を濾過
し、エーテル各２０ｍ１で３回洗浄後、減圧乾燥して７
β−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール
−５−イル）チオアセトアミド７α−メトキシ−３−（
１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−△３
−セフェムー４−カルボン酸の粉末５６０■を得る。
し、エーテル各２０ｍ１で３回洗浄後、減圧乾燥して７
β−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール
−５−イル）チオアセトアミド７α−メトキシ−３−（
１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−△３
−セフェムー４−カルボン酸の粉末５６０■を得る。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ
） ； ３．４１ （３Ｈ）、３．５８（２Ｈ）３．９
３（３Ｈ）、３．９９（２Ｈ） ４．２８（２Ｈ）、５．１０（ＩＨ） 上記実施例１０に準じて、つぎの化合物を合成した。
） ； ３．４１ （３Ｈ）、３．５８（２Ｈ）３．９
３（３Ｈ）、３．９９（２Ｈ） ４．２８（２Ｈ）、５．１０（ＩＨ） 上記実施例１０に準じて、つぎの化合物を合成した。
得られた化合物をその理化学的性状とともに示す。
実施例 １２
７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３００■を塩化メ
チレン７ｙｒＬｌ中にとかし、−３Ｑ℃に冷却してピリ
ジン４６０■を加える。
ラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３００■を塩化メ
チレン７ｙｒＬｌ中にとかし、−３Ｑ℃に冷却してピリ
ジン４６０■を加える。
次いで、（４−シアノ−３−メトキシインチアゾール−
５−イル）チオ酢酸カリウム２４０■を塩化メチレン１
０１ｒＬｌ中に懸濁させ、オキサリルクロリド１７０ｒ
ｒＩ９、ジメチルホルムアミド−滴より調製した酸クロ
リド溶液を一３０℃〜−２０℃で滴下し、同温度で１時
間かきまぜた後、クロロホルム３０ｍ１を加えて２％塩
酸で２回、飽和塩化ナトリウム水で２回洗浄後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
５−イル）チオ酢酸カリウム２４０■を塩化メチレン１
０１ｒＬｌ中に懸濁させ、オキサリルクロリド１７０ｒ
ｒＩ９、ジメチルホルムアミド−滴より調製した酸クロ
リド溶液を一３０℃〜−２０℃で滴下し、同温度で１時
間かきまぜた後、クロロホルム３０ｍ１を加えて２％塩
酸で２回、飽和塩化ナトリウム水で２回洗浄後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−インプロパ
ツール（容量比１０：１）混合溶媒で溶出して、７β−
（４−シアノ−３−メトキシイソチアゾール−５−イル
）チオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（１メチル
テトラゾール−５−イル）チオメチル−８＊△３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１９０■
を得る。
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−インプロパ
ツール（容量比１０：１）混合溶媒で溶出して、７β−
（４−シアノ−３−メトキシイソチアゾール−５−イル
）チオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（１メチル
テトラゾール−５−イル）チオメチル−８＊△３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１９０■
を得る。
このもの１７０■を塩化メチレン２ｍｌに溶解させ、ト
リフルオロ酢酸アニソール混液１．６ｍＡ！（容量比３
：１）を−１５〜−５℃で滴下する。
リフルオロ酢酸アニソール混液１．６ｍＡ！（容量比３
：１）を−１５〜−５℃で滴下する。
同温度で４０分間かきまぜた後、溶媒を減圧留去して得
られた残留物にエーテル１０ｍ７１！を加えて２０分間
かきませる。
られた残留物にエーテル１０ｍ７１！を加えて２０分間
かきませる。
次いで減圧沢過して得られた沈殿物をエーテルで充分洗
浄後、減圧乾燥して７β−（４−シアノ−３−メトキシ
インチアゾール−５−イル）チオアセトアミド−７α−
メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸の粉末１
２０■を得る。
浄後、減圧乾燥して７β−（４−シアノ−３−メトキシ
インチアゾール−５−イル）チオアセトアミド−７α−
メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸の粉末１
２０■を得る。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）
： ３−４０ （３Ｈ）、３．５８（２Ｈ）３．９２
（３Ｈ）、３．９９（３Ｈ） ４．１５（２Ｈ）、４．１８（２Ｈ） ５．１２（ＩＨ）、 上記実施例１３に準じてつぎの化合物を合成した。
： ３−４０ （３Ｈ）、３．５８（２Ｈ）３．９２
（３Ｈ）、３．９９（３Ｈ） ４．１５（２Ｈ）、４．１８（２Ｈ） ５．１２（ＩＨ）、 上記実施例１３に準じてつぎの化合物を合成した。
得られた化合物をその理化学的性状とともに示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式 換基として水酸基を有していてもよい低級アルキル基を
意味する）で示される基又は武 具って水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ低級アルキル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基
、置換基として低級アルキル基を有してもよいカルバモ
イル基又は結合手を、Ｒ５は水素原子又は結合手を意味
する。 但し、Ｒ３は結合手を意味することなく、またＲ４ と
Ｒ５とは相互に異る置換基を意味する）で示される基を
、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を意味する〕で示
される新規なセファロスポリン誘導体。 ２ Ａが４−シアノ−３−ヒドロキシイソチアゾール−
５−イル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ａが３−ヒドロキシイソチアゾール−４〜イル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ａが４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾー
ル−５−イル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、 は低級アルキル基を意味する） で示される化合物と、一般式 ％式％ 換基として水酸基を有していてもよい低級アルキル基を
意味する）で示される基又は式 ＊異って水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、アミン基、シアノ基、カルボキシ
基、置換基として低級アルキル基を有していてもよいカ
ルバモイル基、又は結合手を、Ｒ５は水素原子又は結合
手を意味する。 但し、Ｒ３は結合手を意味することなく、またＲ４ と
Ｒ５とは相互に異る置換基を意味する）で示される基を
意味する。 〕で示される化合物とを反応させることを特徴とする一
般式 （式中、Ａ及びＲ１は前記の意味を有する）で示される
新規なセファロスポリン誘導体の製造法。 ６ 一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物におけるＸが
ブロム原子であることを特徴とする特許請求の範囲第５
項記載の製造法。 ７ 一般式 （式中、Ｒ６は水素原子又はカルボキシ基の保護基を意
味する） で示される化合物と、一般式 置換基として水酸基を有していてもよい低級アルキル基
を意味する）で示される基又は式 （式中Ｒ３及びＲ４ は同−又は ＊ ＊異って水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ
基、置換基として低級アルキル基を有していてもよいカ
ルバモイル基又は結合手を、Ｒ５は水素原子又は結合手
を意味する。 但し、Ｒ３は結合手を意味することな（、またＲ４ と
Ｒ５とは相互に異る置換基を意味する）で示される基を
、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を意味する〕 で示される化合物又はそのカルボキシ基における反応性
誘導体とを反応させて、一般式 （式中、Ａ、 Ｒ’及びＲ６は前記の意味を有する）で
示される化合物を得、Ｒ６がカルボキシ基の保述※護基
であるときはこれを除去することを特徴とする一般式 （式中、Ａ及びＲ１は前記の意味を有する）で示される
新規なセファロスポリン誘導体の製造法。 ８ 一般式（ｎ−ｂ）の化合物におけるＲ６がベンズヒ
ドリル基である特許請求の範囲第７項記載の製造法。 く同 一般式（
ｍ−ｂ）の化合物におけるカルボキシ基の反応性誘導体
が酸ハライドまたは混合酸無水物である特許請求の範囲
第７項記載の製造法。
Priority Applications (33)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52068699A JPS5854157B2 (ja) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
| GB24853/80A GB1604740A (en) | 1977-06-10 | 1978-05-31 | 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives |
| CH6107/78A CH648317A5 (de) | 1977-06-10 | 1978-06-05 | 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| DE2857816A DE2857816C2 (de) | 1977-06-10 | 1978-06-05 | 7ß-(substituierte-Isothiazol)thioacetamido-7-methoxy(alkylsubstituierte-tetraz olyl)thiomethyl-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE2824559A DE2824559C2 (de) | 1977-06-10 | 1978-06-05 | 7α-Methoxy-7β-(4-substituierte-methylen-1,3-dithietan-2-yl)-carboxamido-3-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
| NLAANVRAGE7806208,A NL185622C (nl) | 1977-06-10 | 1978-06-07 | Farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede 7beta-acylamino-7alfa-methoxy-3-heterocyclylthiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur. |
| US05/913,500 US4263432A (en) | 1977-06-10 | 1978-06-07 | 7α-Methoxy-7β-(1,3-dithietane-2-carboxamido)cephalosporanic acid derivatives |
| CA305,045A CA1103659A (en) | 1977-06-10 | 1978-06-08 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7.alpha.-METHOXY-7.beta.-(1,3- DITHIETANE-2-CARBOXAMIDO)CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
| FR7817303A FR2405952A1 (fr) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | Derives de l'acide methoxy-7a-(dithietane-1,3-carboxamido-2)-cephalosporanique, presentant une activite anti-bacterienne et leurs procedes de preparation |
| AU36988/78A AU518620B2 (en) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | 7d-methoxy-7b-(1,3-dithietane-2-carboxamido)cephalosporanic acid derivatives |
| SE7806711A SE438338B (sv) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | 7alfa-metoxi-7beta-(1,3-ditietan-2-karboxamido)-cefalosporansyraderivat med antibakteriell verkan |
| BE188469A BE867994A (fr) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | Procede de preparation de derives de l'acide methoxy-7,alpha-(dithietane-1,3-carboxamido-2)-cephalosporanique |
| HU801504A HU184788B (en) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | Process for the preparation of 7alfa-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives |
| ES470689A ES470689A1 (es) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | Un procedimiento para la preparacion de acido 7-metoxi-7- (4-metilen sustituido-1,3-ditietan-2-il-carboxamido)-3-hete-rociclotiometil-3-cefem-4-carboxilico |
| DK258078A DK164224C (da) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(4-methylen-1,3-dithietan-2-yl)carboxamido-3-heterocyclylthiomethyl-delta3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf og mellemprodukter til anvendelse herved |
| MX1051478U MX7171E (es) | 1977-06-10 | 1978-06-12 | Procedimiento para la preparacion del acido tio-metil-delta3-cefem-4-carboxilico,7alfa-metoxi-7beta-(metilen-1,3-ditietan-2-il,4-substituido)carboxamido-3-heterociclico |
| IT68369/78A IT1159721B (it) | 1977-06-10 | 1978-06-12 | Derivati dell'acido 7 alfa metossi-7 beta-(1,3-ditietane-2-carbossiamido)-cefalosporanico e procedimento per la loro preparazione |
| MX1051378U MX7170E (es) | 1977-06-10 | 1978-06-12 | Procedimiento para la preparacion del acido tiometil-delta3-cefem-4-carboxilico,7 alfa-metoxi-7beta-(metilen-1,3-ditietan-2-il 4-substituido)-carboxamido-3-heterociclico |
| MX787141U MX5137E (es) | 1977-06-10 | 1978-06-12 | Procedimiento para la preparacion del acido tio-metil-delta3-cefem-carboxilico,7 alfa metoxi-7 beta(metilen-1,3-ditietan-2-il-carboxamido-4-substituido)-3-heterociclico |
| FR7834349A FR2405953A1 (fr) | 1977-06-10 | 1978-12-06 | Derives de la methoxy-7a-thiomethylheterocyclique-3-cephalosporine representant une activite anti-bacterienne |
| ES479166A ES479166A1 (es) | 1977-06-10 | 1979-03-31 | Un procedimiento para la preparacion de acido 7&-metoxi-7b-(4-metilen sustituido 1,3-ditietan-2il) carboxamido-3-hetero-ciclotiometil-3-cefem-4-carboxilico. |
| ES479168A ES479168A1 (es) | 1977-06-10 | 1979-03-31 | Un procedimiento para la preparacion de derivados de acido 7&-metoxicefalosporanico. |
| ES479167A ES479167A1 (es) | 1977-06-10 | 1979-03-31 | Un procedimiento para la preparacion de acido 7&-metoxi-7b( 4-metilen sustituido-1,3-ditietan-2-il)carboxamido-3-hete- ro-ciclotiometil-3-cefem-4-carboxilico. |
| UA2781814A UA5924A1 (uk) | 1977-06-10 | 1979-06-25 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 7alРha-МЕТОКСІЦЕФАЛОСПОРІНІВ |
| SU792781814A SU843752A3 (ru) | 1977-06-10 | 1979-06-25 | Способ получени -метоксицефало-СпОРиНОВ |
| AT0685679A AT363187B (de) | 1977-06-10 | 1979-10-22 | Verfahren zur herstellung von neuen 7alpha-methoxycephalosporansaeurederivaten |
| SU802893654A SU904525A3 (ru) | 1977-06-10 | 1980-03-11 | Способ получени 7 @ -метоксицефалоспоринов |
| UA2893654A UA5922A1 (uk) | 1977-06-10 | 1980-03-11 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 7alРha-МЕТОКСІЦЕФАЛОСПОРІНІВ |
| AT345780A AT367062B (de) | 1977-06-10 | 1980-07-02 | Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxy-cephalosporansaeurederivaten |
| US06/208,298 US4404373A (en) | 1977-06-10 | 1980-11-19 | Process for the preparation of 7α-methoxy-7β-(1,3-diethietane-2-carboxamido)cephalosporanic acid derivatives |
| SE8306298A SE454512B (sv) | 1977-06-10 | 1983-11-16 | 7beta-isotiazolyltioacetamido-7alfa-metoxicefalosporansyraderivat |
| US06/727,233 USRE32491E (en) | 1977-06-10 | 1985-04-25 | Process for the preparation of 7α-methoxy-7β-(1,3-diethietane-2-carboxyamido)cephalosporanic acid derivatives |
| NL8901120A NL8901120A (nl) | 1977-06-10 | 1989-05-02 | Farmaceutisch preparaat met anti-bacteriele werking alsmede 7beta-acylamino 7alfa-methoxy-3-heterocyclylthiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52068699A JPS5854157B2 (ja) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17426082A Division JPS5850206B2 (ja) | 1982-10-04 | 1982-10-04 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体 |
| JP9035283A Division JPS603399B2 (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | セファロスポリン化合物の新規な誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS543090A JPS543090A (en) | 1979-01-11 |
| JPS5854157B2 true JPS5854157B2 (ja) | 1983-12-02 |
Family
ID=13381266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52068699A Expired JPS5854157B2 (ja) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5854157B2 (ja) |
| AU (1) | AU518620B2 (ja) |
| BE (1) | BE867994A (ja) |
| DE (1) | DE2857816C2 (ja) |
| FR (1) | FR2405953A1 (ja) |
| GB (1) | GB1604740A (ja) |
| HU (1) | HU184788B (ja) |
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| SU (2) | SU843752A3 (ja) |
| UA (2) | UA5924A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
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