AT365164B

AT365164B - Verfahren zur herstellung des neuen pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoats

Info

Publication number: AT365164B
Application number: AT0295180A
Authority: AT
Inventors: Javier Esteban Maltz
Original assignee: Lagap S A Pharmaceuticals
Priority date: 1980-06-04
Filing date: 1980-06-04
Publication date: 1981-12-28
Also published as: ATA295180A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des gegen Epilepsie und Krämpfe wirksamen, neuen   Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoats   der Formel 
 EMI1.1 
 
Es ist bekannt, dass 2-Propylpentansäure, die auch als Valproinsäure bezeichnet wird, ein Mittel gegen Epilepsie und Krämpfe ist. Diese Verbindungen wirken durch einen physiologischen Mechanismus als   Stoffwechselinhibitor   auf die Bindestellen des Enzyms, das die Entaktivierung von y-Aminobuttersäure (GABA) katalysiert. Dies führt zu dem Ergebnis, dass die Gehirnspiegel von GABA erhöht werden, was zu einer biochemischen Kontrolle des Mechanismus führt, der Anlass für die epileptische Krise gibt. 



   Es ist jedoch genauso gut bekannt, dass Valproinsäure im Darm nicht in gleichförmiger Weise absorbiert wird, was auf die freie Carboxylgruppe, die teilweise in ionisierter Form vorliegt, zurückzuführen ist. 



   Es sind schon mehrere Versuche durchgeführt worden, um das Molekül der Valproinsäure durch Herstellung des Natriumsalzes oder des Amids zu modifizieren. Diese Versuche haben jedoch nicht die Lösung des Problems des Erhalts einer gleichförmigen Darmabsorption gebracht. 



   Es sind auch schon viele Anstrengungen gemacht worden, um die pharmazeutische Zubereitung zu verbessern, da die mangelnde Gleichförmigkeit der Absorption auf die ionisierbare polare Gruppe der Carbonsäure zurückzuführen ist. Diese ist ein der Struktur der Valproinsäure eigenes Merkmal. 



  Aber auch diese Anstrengungen sind ohne Erfolg geblieben. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass das neue Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat der Formel (I) eine hohe antiepileptische und Antikrampf-Aktivität beim gleichen Niveau wie die Valproinsäure besitzt, dass diese Verbindung aber gleichzeitig durch eine ausgeprägt höhere Absorption charakterisiert ist. Überdies erfolgt die Absorption erheblich rascher und sie ist gleichförmiger. 



   Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat zur Verfügung gestellt. 



   Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird 2-Propylpentansäure der Formel (II) mit Chlormethylpivalat der Formel (III), vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, gemäss folgendem Reaktionsschema umgesetzt : 
 EMI1.2 
 
Als Säureakzeptor können anorganische Basen, wie z. B. Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, oder organische Basen, wie   z. B.   tertiäre Amine, verwendet werden. 



   Die Elementaranalyse und die spektrographischen Werte (IR, NMR) bestätigen die Struktur des Produkts, das in Alkoholen, Äthern und Ketonen löslich und in Wasser unlöslich ist. 



   Nachstehend werden die pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften des Produkts der Formel (I), nachstehend als PEV bezeichnet, beschrieben. 



   1. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität von PEV wurde bei Swiss-Albino-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 20 g und bei Wister-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150   1   10 g durch Verabreichung sowohl auf oralem Weg als auch endoperitonealem Weg bestimmt. 



   Alle Tiere wurden 12 h vor dem Versuch fasten gelassen. Für jeden Versuch wurden 10 Tiere, nämlich 5 männliche und 5 weibliche Tiere, für jede Behandlungsdosis verwendet. Die Werte der   Dosa werden   in mg/kg ausgedrückt und sie sind auf der Basis der Mortalität berechnet, die in- 

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 nerhalb von 8 Tagen nach Verabreichung bestimmt wurde. Dies geschah nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon.

   Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt : 
Tabelle I 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Tierart <SEP> Verabreichungsweg <SEP> DLs <SEP> mg/kg <SEP> und <SEP> Bereich
<tb> Maus <SEP> oral <SEP> 1214 <SEP> (1109 <SEP> bis <SEP> 1327)
<tb> Maus <SEP> endoperitoneal <SEP> 510 <SEP> (461 <SEP> bis <SEP> 557)
<tb> Ratte <SEP> oral <SEP> 1438 <SEP> (1327 <SEP> bis <SEP> 1562)
<tb> Ratte <SEP> endoperitoneal <SEP> 608 <SEP> (502 <SEP> bis <SEP> 716)
<tb> 
 
Die erhaltenen Werte überlappen sich mit den Werten, die aus der Literatur für Valproinsäu- re, nämlich 2-Propylpentansäure, bekannt sind. In einem Fall, d. h. bei der Ratte bei oraler Ver- abreichung, ist der Wert von PEV von 1438 mg/kg erheblich grösser als der Wert, der im
Merck-Index, 9. Auflage, Seite 1237, Nr. 9574 angegeben wird. Darin ist die DLso in mg/kg als
670 angegeben. 



   2. Enzymatische Hydrolyse in vitro :
Die Hydrolyse wurde mit dem gesammelten Blut der Lebern von 6 Ratten durchgeführt. Im
Falle der Lebern wird mit einem homogenen Material gearbeitet, das aus 1 g Gewebe und 9 cm3
Puffer mit einem PH-Wert von 7   (16, 45 cm3   von 0, 2 M-Na2 HPO4 und 3, 53 cm3 von 0, 1 M-Zitronensäu- re) erhalten worden ist. 



   Der Ester der Formel (I) wurde in Äthylenglykol im Volumenverhältnis von 65 : 35 mit einer
Konzentration von 10   mg/cm3 aufgelöst.   Aliquote Teile dieser Lösung wurden zu dem Blut und zu dem Leberhomogenat gegeben, um eine Konzentration von 200 pg Ester pro cm3 Blut oder pro g
Leber zu erhalten. Die Inkubation wurde bei   37 C   mit Intervallen von 2,5, 10,15, 30,60, 120 und 240 min durchgeführt. Jeder Test wurde in einem gesonderten Reagenzglas durchgeführt. Am Ende der angegebenen Periode wurde das Reagenzglas in Eis eingetaucht. Die Extraktion wurde in jedem Reagenzglas mit kleinen Mengen von HCI, 4   cm3 von 0, 33 N-HClO.   pro cm3 inkubiertes Blut und 1 cm3 n-Hexan durchgeführt. 



   Die Reagenzgläser wurden sodann aus dem Eis herausgenommen und 10 min lang gerührt. 



  Es wurde eine Zentrifugierung durchgeführt, um die Phasen abzutrennen. Die organische Phase in n-Hexan wurde direkt in die Gaschromatographievorrichtung eingespritzt. 



   Gewinnung aus der Extraktion :
Die oben beschriebene Extraktion wurde bei allen untersuchten Tests durchgeführt. Die Gewinnung der Extraktion aus Blut und Leberhomogenaten betrug 97% im Falle der Valproinsäure und 99% im Falle von PEV. 



   Pharmakokinetik :
Die Untersuchung der Plasmaniveaus erfolgte bei Sprague-Dawley-Albino-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 215 g (200 bis 230). Vor dem Versuch wurden die Ratten 12 h fasten gelassen. Die Säure wurde sowohl oral als auch intravenös verabreicht. Jedoch wurde der Ester nur oral verabreicht. Die Verabreichungen erfolgten in äquimolaren Dosen,   d. h.   in einer Dosis von 1, 39 mMol/kg, was einer Dosis von 230 mg/kg im Falle der Säure, verabreicht als Natriumsalz, und einer Dosis von 360 mg/kg im Falle von PEV entspricht. Sowohl die Säure als auch der Ester wurden in Äthylenglykol/Äthylalkohol im Volumenverhältnis von   65 : 35 aufgelöst.   Die Konzentration der Lösung wurde so errechnet, dass 2 cm3/kg verabreicht wurden.

   Nach den Zeitspannen, die in Tabelle II in Minuten oder in Stunden angegeben sind, wurden die Ratten in Sechser-Gruppen durch Köpfen getötet. Das Blut wurde gesammelt und zentrifugiert, um das Plasma zu erhalten, das extrahiert und, wie vorstehend beschrieben, analysiert wurde. 

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   Tabelle II Plasmaniveaus von Valproinsäure bei Ratten, die mit Valproin- säure, oral und intravenös in Form des Natriumsalzes verab- reicht, und mit oral verabreichtem PEV in aliquoten Dosen von 1,39 mMol/kg behandelt wurden 
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<tb> 
<tb> Zeit-Valproinsäure <SEP> Valproinsäure <SEP> PEV <SEP> 
<tb> spannen <SEP> i. <SEP> v. <SEP> i <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP> ** <SEP> oral <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP> oral <SEP> i <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP> 
<tb> 



  15 <SEP> min <SEP> 449 <SEP> : <SEP> 49 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 172 <SEP> : <SEP> 17 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 4 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 12 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> ml'' <SEP> 
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 70 <SEP> Ü <SEP> 10 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 65 <SEP> : <SEP> 8 <SEP>  g.ml-1
<tb> 2 <SEP> h <SEP> 35 <SEP> 7 <SEP> pg. <SEP> ml"' <SEP> 23 <SEP> : <SEP> 9 <SEP>  g.ml-1 <SEP> 44 <SEP> 5 <SEP> pg.ml"'
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> :

   <SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 22+8 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 
<tb> 4 <SEP> h <SEP> 22 <SEP> ¯ <SEP> 4 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 20 <SEP> ¯ <SEP> 8 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 22 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> mr' <SEP> 
<tb> 8 <SEP> h <SEP> 14 <SEP> ¯ <SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml'' <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 14 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP>  g.ml-1
<tb> 14 <SEP> h <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> pg. <SEP> ml'' <SEP> 8 <SEP> i <SEP> l <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> ¯ <SEP> 1 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 2 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 3 <SEP> :

   <SEP> 1 <SEP>  g.ml-1
<tb> FUK* <SEP> 479 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> h <SEP> 239 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> h <SEP> 374 <SEP> Ilg. <SEP> mr1 <SEP> h
<tb> 
 * Fläche unter Kurve ** Streugrad 
Ergebnisse :
Die Ergebnisse der Tabelle II geben die Plasmaniveaus bei Ratten, gemessen nach der oralen und intravenösen Behandlung mit dem Natriumsalz der Valproinsäure und nach der oralen Behandlung mit PEV der Ratten, an. 



   Die Niveaus sind auf Valproinsäure bezogen, da keine mit dem Ester behandelte Ratte PEV im Plasma aufwies. 



   Nach venöser Verabreichung nehmen die Niveaus der Valproinsäure im Laufe der Zeit mit einer bioexponentiellen Kurve ab. 



   Nach oraler Verabreichung von Natriumvalproat, wie in Tabelle II gezeigt, wird ein Peak bei einer Zeitspanne von etwa 2 h festgestellt, doch zeigen die Werte eine erhebliche Streuung. Nach Verabreichung von PEV wird der Peak nach 1 h festgestellt und die Streuung der Werte ist erheblich geringer als bei oraler Verabreichung von Natriumvalproat, während die Streuung der Plasmawerte nach Verabreichung von PEV und nach intravenöser Verabreichung von Natriumvalproat etwa im gleichen Bereich liegt. 



   Der Peak der Plasmaniveaus nach der Verabreichung von PEV wird rascher erreicht und er ist grösser als der Peak, der nach oraler Verabreichung von Natriumvalproat beobachtet wird. 



  Auf der Basis der Flächen unter der Kurve der Plasmaniveaus (FUK) ist es möglich, die absolute Biodisponierbarkeit zu errechnen. Es wird ein Wert von 49,9% für Natriumvalproat und von 72,4% für PEV erhalten. Der Unterschied der Biodisponierbarkeit zwischen Natriumvalproat und PEV führt zu einer Menge von 45,5% zugunsten des Esters. 



   Auf Grund dieser Ergebnisse wird die Schlussfolgerung gezogen, dass PEV rascher und sogar signifikanter und gleichförmiger als Valproinsäure absorbiert wird. Ein Index für die Streuung der Werte wurde berechnet, indem die Standardabweichung in Prozent, bezogen auf den durchschnittlichen Wert, für jede Testgruppe errechnet wurde. 



   Für jeden Behandlungstyp wurde der Mittelwert dieses Index errechnet. Es wurden die fol- 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 miert, da sie auf der gleichen Grössenordnung resultiert wie die Streuung, die nach   i. v.   erfolgender
Verabreichung von Valproinsäure erhalten wird und die 4-bis 5 mal niedriger ist als der Wert, der bei oraler Verabreichung von Valproinsäure erhalten wird. 



   Auch hinsichtlich der absoluten Biodisponierbarkeit, berechnet auf der Basis der Flächen unter der Kurve der Plasmawerte, die nach dem Trapezoidalsystem integriert worden sind   (FUK),   ergibt PEV bessere Werte als die Säure. 



   Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen den therapeutischen Wert der erfindungsgemäss er- hältlichen Verbindung, die wirksam für die allgemeine Behandlung der Epilepsie verwendet werden kann. Die Verbindung kann auch spezieller für spezifische Typen der Epilepsie, die als "petit mal", "grand mal", psychomotorische Epilepsie bezeichnet werden, sowie für ähnliche Zustän- de eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann die Verbindung der Formel (I) als Kapseln mit 200,
400 oder 500 mg formuliert werden oder sie kann in flüssiger Form als 20%ige Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel verabreicht werden, so dass sie je nach der Schwere der Krankheit, dem Alter des Patienten und der Vorschrift des Arztes in Tagesdosen von 200 bis 2000 mg verabreicht werden kann. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. 



   Beispiel 1 : In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem   Rückflusskühler   versehen ist, werden 36, 77 g (0, 255 Mol) 2-Propylpentansäure, gelöst in 1   l   Aceton, eingegeben. Zu der Lösung werden 35 g   KCO,   gegeben und danach werden unter Rühren 39, 15 g (0, 260 Mol) Chlormethylpivalat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang am Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter Rühren in 2   l   Wasser gegeben, das bei einer Temperatur von etwa   5 C   gehalten wird. Es scheidet sich ein öliges Material ab, das entfernt wird, in 200 cm3 Äthylacetat aufgelöst und zweimal mit einer gesättigten Bicarbonatlösung jeweils unter Verwendung einer 50-cm3-Portion und zweimal mit Wasser jeweils unter Verwendung einer 50-cm3-Portion gewaschen wird. 



   Das Produkt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das farblose Öl wird im Vakuum bei einem Druck von 0, 38 bis 0, 75 mbar destilliert. 



  Die bei 143 bis   150aC   siedende Fraktion wird gesammelt. 



   Beispiel 2 : In einem Dreihalskolben, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 14, 4 g (0, 1 Mol) 2-Propylpentansäure, gelöst in 150 ml Toluol, mit 15 g (0, 1 Mol) Chlormethylpivalat am Rückfluss erwärmt. Nach 4 h wird das Gemisch abgekühlt und unter Rühren zu 500 g Eis zugesetzt. 



   Die organische Lösung wird zweimal mit einer gesättigten   NaHCOj-Lösung   und zweimal mit Wasser, jeweils unter Verwendung einer 50 cm3-Portion, gewaschen, dann über wasserfreiem Na2   SO,,   getrocknet und wie im Beispiel 1 destilliert. Es werden 16, 3 g (Ausbeute 63%) Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat erhalten. 



   Beispiel 3 : 14, 4 g (0, 1 Mol) 2-Propylpentansäure und 15 g (0, 1 Mol) Chlormethylpivalat werden wie im Beispiel 2, aber in Anwesenheit 0, 1 Mol Triäthylamin umgesetzt. Die Ausbeute beträgt 88% der Theorie. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoats der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Propylpentansäure mit Chlormethylpivalat, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, umsetzt und das Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor eine anorganische Base oder ein Carbonat oder ein Bicarbonat eines Alkali- oder eines Erdalkalimetalls verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor Kaliumcarbonat in Aceton verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor eine organische tertiäre Base verwendet.