AT365558B - Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetralineInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminotetraline der Formel
EMI1.1
worin R 1 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CH2 OH,
R2 Wasserstoff oder, falls R, für Chlor steht, auch Chlor, Rj Wasserstoff oder CH2OH und
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Rs eine Gruppe der Formel
EMI1.2
Yi, Y2, Y, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, OH oder Y, und Y2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe und n 1 bis 5 bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R3, R,., Y Y und Y, für Wasserstoff und R, für Wasserstoff, OH oder eine Alkylgruppe stehen, n nicht 1 bedeuten kann, sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten.
In der Formel (I) steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Die OH-Gruppe steht bevorzugt in den Stellungen 5,6 oder 7. R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, OH oder Halogen, besonders Wasserstoff.
Bedeutet R, eine Alkylgruppe, dann steht die Alkylgruppe bevorzugt für Methyl.
In der- (CH)-R,-Gruppe steht n vorzugsweise für 2 und R5 für einen 3, 4-Dihydroxy- oder 3, 4-Dimethoxy-phenylrest.
R4 steht bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der Formel
EMI1.3
reduziert.
Diese Umsetzung kann nach an sich für die Reduktion von Amiden zu Aminen bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorteilhafterweise verwendet man Diboran oder ein Metallhydrid, z. B.
LiAlH, als Reduktionsmittel.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 25 und 70 C.
<Desc/Clms Page number 2>
Falls R Y , Y und/oder Y, für Halogen stehen, ist Diboran als Reduktionsmittel zu verwenden, da sonst die Halogenatome mindestens partiell aus Benzolringen entfernt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) z. B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Säureadditionssalze bilden.
Die Racemate lassen sich auch auf an sich bekannte Weise in ihre optisch aktiven Isomeren trennen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) kann man herstellen, indem man die entsprechenden am Stickstoffatom nicht acylierten Verbindungen der Formel (III) mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure .-(CHp) -COOH umsetzt. Als reaktionsfähige Derivate kann man beispielsweise die Säurechloride oder die N-Hydroxysuccinimidester verwenden.
EMI2.1
Zu den Verbindungen der Formel (III) gelangt man, indem man in Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für Benzyl steht, und R 7 die gleichen Bedeutungen wie R hat und zusätzlich noch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy bedeuten kann, die Alkoxy- bzw. Benzyloxygruppen durch Ätherspaltung in die freien OH-Gruppen überführt.
Diese Reaktion kann in einer für die Spaltung von Äthern bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von abspaltenden Agentien, wie beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Wasser oder Essigsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0 bis 100 C, oder Bortribromid, vorzugsweise in Methylenchlorid, zweckmässigerweise von 0 bis 50 C. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 bar.
Falls R für Benzyl bzw. R, für Benzyloxy stehen, kann die Abspaltung der Benzylgruppe auch durch katalytische Hydrierung erfolgen. Hiebei ist es zweckmässig, einen Edelmetallkatalysator, z. B. Platin-oder Palladiumkatalysator in Anteilen von 2 bis 10% (Gew.-/Vol.-), zu verwenden und die Reaktion in Äthanol durchzuführen.
Zu den Ausgangsverbindungen der Formel (IV), worin Ra für Wasserstoff steht, gelangt man im allgemeinen ausgehend von bekannten oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbaren 5, 6, 7- oder 8-Alkoxy- (oder Benzyloxy-)-2-amino-tetralinen, die noch eine zweite Alkoxy- (bzw.
Benzyloxy-) oder eine Alkylgruppe im Benzolring tragen können und gegebenenfalls schon durch Alkylgruppen am Stickstoffatom substituiert sind.
Solche Verbindungen, die eine freie Aminogruppe in Stellung 2 enthalten, können durch Alky-
EMI2.3
B.Alkylhalogeniden.
Zur Einführung der Substituenten Rl und R2 kann wie folgt vorgegangen werden :
<Desc/Clms Page number 3>
a) Bromierung, Chlorierung, Jodierung :
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV), worin R, (und gegebenenfalls R2) für Chlor,
Brom oder Jod stehen, können hergestellt werden, indem man die Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe eventuell vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt wird) mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel werden z. B. verwendet : Sulfurylchlorid, Brom oder Jod (in Gegenwart einer äquivalenten Menge
Silbertrifluoracetat) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.
Man erhält übli- cherweise Gemische von in 0- oder p-Stellung zur Alkoxygruppe halogenierten Produkten, die sich durch Chromatographie am Kieselgel voneinander trennen lassen. b) Fluorierung :
Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline, die im Benzolkern eine
EMI3.1
die entsprechenden Fluorderivate umgewandelt werden können. Die Ausgangsprodukte wer- den dabei zuerst diazotiert, in Form ihrer Fluorborate gefällt, isoliert und thermisch zersetzt. c) Einführung der CH2OH-Gruppe :
Die Einführung der CH ; ; OH-Gruppe erfolgt vorteilhafterweise via Formylierung und anschlie- ssender Reduktion der Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe.
Als Ausgangsprodukte ver- wendet man Alkoxyaminotetraline, worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann. Die Formylierung erfolgt beispielsweise nach
Gattermann mit Cyanwasserstoff in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators. Nach Auf- trennung der Isomeren aus dem Reaktionsgemisch wird die Formylgruppe in der gewünsch- ten Verbindung zur Hydroxymethylgruppe reduziert, beispielsweise mit Reduktionsmitteln, wie Diboran oder LiAlH,,, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (IV), worin R, für eine CH2OH-Gruppe, R 2 und R. für Wasserstoff und R, für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Benzyloxy stehen, geht man von den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), worin Ru für eine COOH- oder COOR-Gruppe (R = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) steht, aus.
Diese letzten Verbindungen sind bekannt oder können unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung von a-Aminosäuren hergestellt werden. Beispielsweise kann man zu ihnen aus den entsprechenden Tetralonen durch Umsetzung mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat über das Hydantoinderivat gelangen.
Die Reduktion der erhaltenen Verbindungen, worin R. für eine COOH- oder COOR-Gruppe steht, zu den Verbindungen, worin R, für eH 2 OH steht, erfolgt in einer für die Reduktion der Carboxylgruppe zur Hydroxymethylgruppe bekannten Weise. Die Reduktion kann beispielsweise mit Reduktionsmitteln, wie Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C durchgeführt werden. Die Reduktion von Verbindungen der Formel (IV), worin R Alkyl bedeutet, wird zweckmässigerweise mit einem Borhydrid, vorzugsweise einem Alkaliborhydrid wie Natriumborhydrid, in Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser durchgeführt.
In den Verbindungen der Formel (IV), worin Ru für CH20H steht, kann die Einführung der weiteren Substituenten R2'R, und R in der gleichen Weise vorgenommen werden wie für die Verbindungen, worin R g für Wasserstoff steht, dargelegt wurde. Meistens wird man diese Substitution jedoch schon in der Vorstufe, d. h. in den Verbindungen, worin R für eine COOH- oder COOR-Gruppe steht, vornehmen.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ausgeprägte pharmakodynamische Wirkungen. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel (I) durch eine stimulierende Wirkung auf
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sowie der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel 1 : N- [2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) äthyl]-2-methylamino-l, 2, 3, 4-tetrahydro- - 6-hydroxynaphthalinhydrochlorid
4, 6 g N- [ 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) acetyl] -2-methylamino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin werden unter Rühren in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert, 65 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran dazugetropft und die Reaktionslösung während 3 h bei Zimmertemperatur, anschliessend während 3 h bei 60 C gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung versetzt man mit einem Überschuss an 4n-Salzsäure. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt, abgedampft und diese Operation mehrere Male wiederholt.
Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 9/1. Die so isolierte Titelverbindung wird in Methanol gelöst, mit methanolischer Salzsäure versetzt und zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml Isopropanol und fällt die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorids durch Zugabe von 300 ml Äther aus (Smp. : sintert ab 95 ).
Das als Ausgangsprodukt verwendete N- [2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) acetyl]-2-methylamino- - 1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin wird durch Umsetzen von 6-Hydroxy-2-methylamino- - 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin mit dem Hydroxysuccinimidester der 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäure in Dimethylformamid bei Zimmertemperatur erhalten.
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen wurde auch die Verbindung 6-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-benzylaminotetralinhydrochlorid (Beispiel 2), mit Smp. 235 , sowie die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt.
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EMI4.2
EMI4.3
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> der <SEP> R. <SEP> Y1 <SEP> Y. <SEP> Smp.
<tb>
Nr. <SEP> OH-Gruppe
<tb> 3 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> 4-OH <SEP> 2070 <SEP> Aufschäumen
<tb> (Hydrobromid)
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 3,4-Methylendioxy <SEP> 224-28 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> C <SEP> 3-OH <SEP> I <SEP> 4-0H <SEP> s <SEP> :) <SEP> 700 <SEP> (Hydrobromid)
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> CHa <SEP> 3, <SEP> 4-Methylendioxy <SEP> 192-96 <SEP> (Hydro- <SEP>
<tb> chlorid)
<tb> 7 <SEP> 5 <SEP> CHs <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 177-80 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 8 <SEP> 5 <SEP> CH3 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> 170 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>
Claims (1)
1) sintert
PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminotetraline der Formel
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
worin
R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CHOH,
R2 Wasserstoff oder, falls R, für Chlor steht, auch Chlor,
R3 Wasserstoff oder CL.
OH und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
Rs eine Gruppe der Formel
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EMI5.3
mit 1 bis 4 C-Atomen, OH oder Y, und Y, an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe und n 1 bis 5 bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R3, R4, Y1, Y2 und Y, für Wasserstoff und R 1 für Wasserstoff, OH oder eine Alkylgruppe stehen, n nicht 1 bedeuten kann, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R1 bis R und n die obige Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0590179A AT365558B (de) | 1977-12-06 | 1977-12-06 | Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0590179A AT365558B (de) | 1977-12-06 | 1977-12-06 | Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline |
| AT0871977A AT366361B (de) | 1976-12-07 | 1977-12-06 | Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA590179A ATA590179A (de) | 1981-06-15 |
| AT365558B true AT365558B (de) | 1982-01-25 |
Family
ID=25602615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0590179A AT365558B (de) | 1977-12-06 | 1977-12-06 | Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT365558B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0383318A3 (de) * | 1989-02-17 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aralkylamin-Verbindungen |
-
1977
- 1977-12-06 AT AT0590179A patent/AT365558B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0383318A3 (de) * | 1989-02-17 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aralkylamin-Verbindungen |
| US5180746A (en) * | 1989-02-17 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aralkylamine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA590179A (de) | 1981-06-15 |
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