AT366023B

AT366023B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkoho- len und deren salzen

Info

Publication number: AT366023B
Application number: AT628879A
Authority: AT
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1977-05-03
Filing date: 1979-09-25
Publication date: 1982-03-10
Also published as: ATA628879A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkohol-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher
R, insbesondere in p-Stellung steht und Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkylthio mit 5 oder 6 C-Atomen, lineares oder verzweigtes
Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 5 oder 6 C-Atomen, lineares oder verzweig- tes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Halogen bedeutet,
R2 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und
R, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, durch Phenyl, Phenoxy oder Ben- zoyl substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, bei dem der
Phenyl-,   Phenoxy- oder Benzoylrest   am Ring durch Halogen substituiert sein kann,

   lineares oder verzweigtes Alkenyl mit 6 bis 18 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 5 bis
9 C-Atomen ist, und deren Salzen. 



   Vorzugsweise werden erfindungsgemäss solche Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher   R   Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen und   R   Alkyl mit 6 bis 14 C-Atomen oder durch Phenyl substituiertes Alkyl mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, hergestellt. 



   Insbesondere werden erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in welcher   R"Isopropyloxy,   n-Butoxy oder Isopropyl und 
 EMI1.4 
 
Wenn Verbindungen der Formel   (I)   als Säureadditionssalze vorliegen, kann man aus diesen in üblicher Weise die freie Base freisetzen, die dann in ein anderes Salz übergeführt werden kann. 



   Die am häufigsten verwendeten Salze sind die Säureadditionssalze, insbesondere nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, die mit geeigneten anorganischen Säuren, wie   Salzsäure,   Schwefelsäure oder Phosphorsäure sowie mit geeigneten organischen Säuren wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Säuren, heterocyclischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren gebildet werden.

   Beispiele für solche organische Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure,   Benzoesäure,   Aminobenzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantho- 

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 tensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure und Cyclohexylaminosulfonsäure. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass ein Keton der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in welcher   R, R und R,   die oben angegebene Bedeutung haben und   R,.   Wasserstoff oder eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe wie die Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, Carbobenzyloxy-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe ist oder ein Salz hievon reduziert wird, worauf von der erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abgespalten und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung (I) in ein Salz übergeführt wird. 



   Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann in üblicher Weise, beispielsweise mittels eines Alkalimetallhydrids wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, oder mittels Aluminiumlithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder auch mittels eines Aluminiumalkoholats wie Aluminiumisopropylat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, vorzugsweise unter Rückfluss des Lösungsmittels vorgenommen werden. Die Reduktion kann auch durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle, Raneynickel oder Platinoxyd in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Essigsäure vorgenommen werden. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen verschiedene pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf das kardiovasculäre System. 



   Die blutdrucksenkende Wirkung wurde mit oraler Verabreichung bei spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht anästhetisierten Ratten gemessen, deren systolischer arterieller Druck in Höhe der Arterie coccygica mediana mittels einer plethysmographischen Methode gemessen wurde   (J. Roba,     G. Lambelin, A. F.   De Schaepdryver,   Arch, int. Pharmacodyn.,   200, 182, 1972). 



   Der arterielle Druck wurde alle 30 min während 2 h vor und 3 h nach der Verabreichung von 60 mg/kg der geprüften Verbindung oder eines Placebo (Mucilagin mit 1% Tragantgumit) gemessen. In interessierenden Fällen wurden die Produkte unter gleichen Bedingungen auch mit andern Dosen geprüft. Dabei wurden nur Ratten mit einem systolischen Druck zwischen 23994 und 29326 Pa benutzt. Es wurden zwei Ratten pro Produkt verwendet. Die Verbindungen wurden ohne Wissen der die Messung durchführenden Personen verabreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde wie folgt bewertet. 



   0 Verminderung des Druckes    < 1333   Pa + Reduktion zwischen 1333 und 2666 Pa ++ Reduktion zwischen 2666 und 4000 Pa +++ Reduktion zwischen 4000 und 6650 Pa ++++ Reduktion von    > 6650   Pa. 



   Unter den Prüfbedingungen wird   a-Methyldopa   bei einer Dosis von 100 mg/kg mit +++ bewertet und ebenso Reserpin in einer Dosis von 3 mg/kg und Guanethidin in einer Dosis von 60 mg/kg. 



   Die Verbindung Nr. 21 zeigt in der später folgenden Tabelle eine interessante blutdrucksenkende Wirkung. 



   Die periphere vasodilatorische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde in Höhe der Femoral-Arterie beim anästhetisierten Hund gemessen. Zu diesem Zweck wird die Femoral-Arterie, deren Parallelarterien abgebunden worden sind, mit konstanter Fördermenge mit aus der Aorta abgezogenen Blut durchflossen. Der in der Höhe der Femoralarterie gemessene Perfusionsdruck variiert demnch als Funktion des durchströmten Gebietes. Die geprüften Verbindungen und die entsprechenden Lösungen wurden unmittelbar in den Kreislauf mit einer Dosis von 30 pg/kg injiziert. Wenn der Fluss des Blutes konstant gehalten wird, äussert sich eine Gefässerweiterung in einer Verminderung des Perfusionsdruckes.

   Diese wird mit der Wirkung von Papaverin verglichen, das als Vergleichsverbindung benutzt und jeweils für eine Gruppe von vier Verbindungen 

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 einmal injiziert wird. In interessierenden Fällen wurden die'Verbindungen in andern Dosierungen unter den gleichen Bedingungen geprüft. Die vasodilatorische Wirkung wurde wie folgt bewertet. 



   0 keine Wirkung (Verringerung des Blutdruckes 1333 Pa) + 1/3 der Wirkung von Papaverin ++ 2/3 der Wirkung von Papaverin +++ gleiche Wirkung wie Papaverin (Reduktion zwischen 4000 und 5332 Pa) ++++ stärkere Wirkung als Papaverin. 



   Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die Verbindungen Nr. l, 5,6, 8,9, 10,12 und 18 der später folgenden Tabelle eine periphere vasodilatatorische Wirkung, die wenigstens derjenigen von Papaverin gleich ist. 



   Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde an Hand der Kontraktionen des Ileum des Meerschweinchens geprüft, die durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufen wurden. Diese Teste erlauben es, die Wirkung der Verbindungen als Antihistaminikum, Anticholinergikum oder musculotropes Antispasmodikum aufzuzeigen. Die Reaktion auf das Kontraktionsmittel, das in einer unter der Maximaldosis liegenden Menge angewendet wurde, wird jeweils 5 min vor und nach der Injektion von steigenden Dosen der geprüften Produkte   (10-8 bis      10 - 5 molar)   wiederholt. Die verschiedenen Dosen haben einen zeitlichen Abstand von 20 min oder derjenigen Zeit, die zur Entwicklung der maximalen Wirkung erforderlich ist.

   Man berechnet den Prozentsatz der Verhinderung unter dem Einfluss der geprüften Verbindungen und man bestimmt graphisch für jeden Versuch die theoretische Konzentration, die eine 50%ige Verhinderung ergibt. 



  Die Werte sind   mit -log CIs, (molar)   bezeichnet. Der Bezugswert für Papaverin ist 4, 50, was einer effektiven Konzentration von 30   pMol   entspricht. 



   Alle erfindungsgemässen erhältlichen Verbindungen besitzen eine gewisse krampflösende Wirkung vom muskulotropen Typ, also ohne Anticholinergikum- oder Antihistaminikum-Komponente. 



   Die Verbindungen Nr. 5, 8,10, 12,15 und 18 der später folgenden Tabelle haben Werte 
 EMI3.1 
 



   Die Wirkung auf die Lipolyse, die in vitro auf das Epididymisfett der Ratte ausgeübt wird, wird durch colorimetrische Messung der Fettsäuren festgestellt, die im Verlauf der Incubation des Gewebes unter den nachstehend beschriebenen Versuchsbedingungen freigesetzt werden. 



   Männliche Sprague-Dawley-Ratten von etwa 250 g wurden nach einer Fastenzeit von 18 h durch Cervicaldislokation geopfert. Das schnell entnommene Epididymisfett wurde in eine KrebsRinger Phosphat-Pufferlösung mit einem pH von 7, 4 gebracht, die 1% Albumine enthielt. 
 EMI3.2 
 t 150(PH 7, 4) vorgeweicht, die 3% Rinderalbumine und die zu prüfende Verbindung enthielt. 



   Nach dem Vorweichen wurde 1 ml des Mediums zum Zweck der Dosierung der Grundlipolyse entnommen. Danach wird das in 0, 1 ml der Phosphat-Pufferlösung gelöste Induktionsmittel zu den 4 ml des restlichen Mediums hinzugegeben. Nach einer Incubationszeit von 90 min werden unter den gleichen Bedingungen die freigesetzten Fettsäuren in 1 ml des Mediums bestimmt,   u. zw.   nach einer Abwandlung der colorimetrischen Methode von W. G. Duncombe   (Biochem. J. 83,   6P,   1962 ;   
 EMI3.3 
 der später erfolgenden Tabelle als-aktiv erwiesen. 



   Die Agglination der Blutplättchen wurde nach der Arbeitsweise von Born   (J. Physiol.   168, 178,1963) untersucht. Es wurden 9   Vol.-Teile   menschliches Venenblut entnommen und mit 1   Vol.-   Teil einer Natriumcitratlösung (0, 129 molar) gerinnungshemmend behandelt. Das Blut wurde 10 min lang bei   22 C   mit 200 g zentrifugiert, um ein an Blutplättchen oder PRP reiches Plasma zu bereiten. Methanol oder Aceton werden dazu benutzt, um   2. 10 - 2   molare Lösungen der verschiedenen zu prüfenden Verbindungen herzustellen. 2   pl   der Lösung jeder Verbindung werden zu 300 pl des PRP hinzugefügt.

   Zum Vergleich werden 2 pl der verschiedenen, oben genannten Lösungsmittel be- 
 EMI3.4 
 

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 chen durch die Zugabe von 100   pl   Thrombofax oder Collagen eingeleitet. Die Agglination wurde quantitativ durch graphische Bestimmung der Agglinationsamplitude (A) erfasst. 
 EMI4.1 
 
100 Ao Agglinationsamplitude in Gegenwart von Vergleichssubstanzen
Die Giftigkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ebenfalls bei oraler Verabreichung (Fütterung eines Mucilagiums von 1% Traganthgummi) an männliche Mäuse (Stamm CD   l,   Charles River, 18 h nüchtern) festgestellt. 



   Es wurden Gruppen von 10 Mäusen benutzt, die eine der folgenden fünf Dosen enthielten : 500,1000, 1500,2000 oder 4000 mg/kg. Es wurde das Verhalten der Tiere 2 bis 6 h nach der Verabreichung sowie 24 und mehr Stunden nach der Verabreichung beobachtet, wenn die Symptome fortbestanden. Die Untersuchung des Verhaltens erfolgte nach einer Methode, die von der Methode von Irwin abgeleitet war (Gordon Research Conf. on Medicinal   Chem.,   133,1959). Die Sterblichkeit wurde während 14 Tagen nach der Behandlung registriert. Die Letaldosis   LD,   wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelt (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) und in mg/kg ausgedrückt. 
 EMI4.2 
 



   Die beobachteten Verhaltensmodifikationen bestanden hauptsächlich in einer Beruhigung, die bei höheren Dosen von einer Schmerzlinderung begleitet war. 



   Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei geringerer Giftigkeit allgemein eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System besitzen und insbesondere eine krampflösende, blutdrucksenkende, peripher vasodilatatorische, die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel schützende, das Blutfett senkende, Lipide und Lipopoteine normalisierende, Thrombosen verhindernde, die Agglination der Blutplättchen hemmende und/oder beruhigende Wirkungen haben und insbesondere für die Behandlung des Bluthochdruckes und von Gefässerkrankungen, wie beispielsweise der Arteriosklerose, geeignet sind. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die in Form der Ester von Aminoalkoholen vorliegen, werden wegen ihrer im Vergleich zu den entsprechenden Aminoalkoholen ausgeprägten blutdrucksenkenden Wirkung besonders bevorzugt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zusammen mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg verabreicht werden. 



   Für die orale Verabreichung werden Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen oder Suspensionen verwendet, die in der galenischen Pharmazeutik bekannte Zusätze und Trägerstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung wird steriles Wasser oder ein Öl verwendet, wie Erdnussöl und Äthyloleat. Für die rektale Verabreichung werden Suppositorien oder Rektalkapseln verwendet. 



   Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern Wirkstoffen verwendet werden, die eine gleichartige oder eine andere Wirkung haben. 



   Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert. 



   Beispiel   : 1- (4-Isopropoxybenzyl)-2- (4-phenylbutylamino)-1-propanol)  
Eine Lösung von 200 g   (1, 33 Mol) 1- (4-Hydroxyphenyl)-1-propanon   in 860 ml Methanol, das 75 g (1, 33 Mol) Kaliumhydroxyd enthält, wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann werden langsam 172 g (1, 40 Mol) Isopropylbromid hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird der Rückfluss noch während 20 h aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das erhaltene Produkt zu 1   l   Wasser gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. 



   Der Extrakt wird über   MgSO   getrocknet und unter verminderndem Druck bis zur Trockne eingedampft. Das auf diese Weise gewonnene hellbraune Öl wird im Vakuum destilliert. Das   1- (4-Isopropoxyphenyl) -1-propanon   wird im Temperaturbereich zwischen 119 und   127 C   bei einem 

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 Druck von 266 Pa aufgefangen. Das Produkt wiegt 198 g (1, 03 Mol, 77%). 



   204 g (1, 06 Mol) des vorhergehenden Ketons werden zu 300 ml Methanol gegeben, dem zuvor 2 g Aluminiumchlorid hinzugefügt worden sind. Die Mischung wird mittels eines auf 40 C gehaltenen Bades erwärmt. Danach werden tropfenweise 180 g (1, 12 Mol) Brom hinzugefügt. Anschliessend wird noch während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach 200 ml Waser hinzugefügt werden. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässerigen Lösung von 5% Natriumhydrogencarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Er wird über MgSO4 getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene 2-Brom- -1-(4-isopropoxyphenyl)-1-propanon wird durch Destillation (Siedepunkt 140 bis   160 C   bei 277 Pa) gereinigt und dann in Hexan umkristallisiert. Es werden 203 g (0, 75 Mol, 71%) des Produktes erhalten.

   Der Fp. =   52, 4 C.   



   Eine Mischung, die aus 70 ml Methanol,   18, 0   g (67 mMol) des Bromketons,   7, 08   g (70 mMol) Triäthylamin und 11, 9 g (80 mMol)   4-Phenylbutylamin   besteht, wird während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur zurückgeführt, bevor sie mittels eines Eisbades abgekühlt wird. Hiezu wird langsam eine Lösung von 2, 1 g (54 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml durch einen Tropfen einer 10%igen wässerigen NaOH-Lösung alkalisch eingestellten Wassers hinzugefügt. Es wird während einer weiteren Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Wasser und Chloroform verteilt. Die über MgSO4 getrocknete organische Phase wird ihrerseits eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird in Acetonitril umkristallisiert und wiegt dann 14, 5 g (42 mMol, 63%). Der Fp. =   92, 2 C.   



   Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmen mit der Struktur überein. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Elementaranalyse <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> berechnet <SEP> 77, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> % <SEP> gefunden <SEP> 77, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Die Schmelzpunkte der im Beispiel angegebenen Verbindungen sowie von weiteren erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  R1 <SEP> R2 <SEP> NHR5 <SEP> Fp. <SEP> in <SEP>  C <SEP> (1) <SEP> (2)
<tb> 1 <SEP> 4-CHO <SEP> CH, <SEP> NHnC <SEP> H <SEP> 228, <SEP> 5 <SEP> (MeOH-Aceton) <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 4-CH <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H17 <SEP> 237,1 <SEP> (MeOH-Aceton)
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHnC9H'7 <SEP> 219, <SEP> 0 <SEP> (MeOH-Aceton)
<tb> 4 <SEP> 4-isoC3H7O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H17 <SEP> 230,9 <SEP> (EtOH-Äther)
<tb> 5 <SEP> 4-isoC, <SEP> H <SEP> 0 <SEP> CH, <SEP> NHnC, <SEP> H <SEP> 17 <SEP> 78, <SEP> 9 <SEP> (Hexan) <SEP> (3)
<tb> 6 <SEP> 4-isoC4H9O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H13 <SEP> 79,8 <SEP> (Aceton) <SEP> (3)
<tb> 7 <SEP> 4-isoC, <SEP> H7 <SEP> CH/NHnC.

   <SEP> H <SEP> 66, <SEP> 6 <SEP> (CH, <SEP> CN) <SEP> (3) <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 4-isoC3H7 <SEP> CH3 <SEP> NHnC8 <SEP> H <SEP> 17 <SEP> 232, <SEP> 5 <SEP> (EtOH) <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 4-isoC3H7 <SEP> CH3 <SEP> NHnC12H25 <SEP> 64,1 <SEP> (CH3CN)(9)
<tb> 10 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHNC, <SEP> H,, <SEP> 57, <SEP> 8 <SEP> (CH3CH) <SEP> (3) <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 4-CH3O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H13 <SEP> 219,7 <SEP> (EtOH)
<tb> 12 <SEP> 4-Cl <SEP> CH, <SEP> NHnC8H17 <SEP> 73,0 <SEP> (Hexan) <SEP> (3)
<tb> 13 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHnC22H25 <SEP> 57,5 <SEP> (CH3CH) <SEP> (3)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> tes Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 5 oder 6 C-Atomen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Halogen bedeutet, R2 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und R, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, durch Phenyl, Phenoxy oder Benzoyl substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, bei dem der Phenyl-, Phenoxy- oder Benzoylrest im Ring durch Halogen substituiert sein kann, lineares oder verzweigtes Alkenyl mit 6 bis 18 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 5 bis 9 C-Atomen ist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher R" R2 und R,,

die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise die Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, Carbobenzyloxy-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe ist oder ein Salz hievon reduziert wird, worauf von der erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R,, abgespalten und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung (I) in ein Salz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.2 in welcher R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen und RI, Alkyl mit 6 bis 14 C-Atomen oder durch Phenyl substituiertes Alkyl mit 2 bis 4 C-Ato- men bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel EMI7.3 EMI7.4 sitzt, reduziert wird, worauf von der erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R abgespalten und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung (Ia) in eine Salz übergeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 R3" n-Octyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel EMI8.2 EMI8.3 sitzt, reduziert wird, worauf von der erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 abgespalten und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung (Ib) in ein Salz übergeführt wird.