AT371106B

AT371106B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-phenyl-2-aminopropanolen sowie deren estern undsaeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT371106B
Application number: AT0443081A
Authority: AT
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1981-10-15
Publication date: 1983-06-10
Also published as: ATA443081A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von neuen substituierten 1-Phenyl- - 2-aminopropanolen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R 1 Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und im Falle R1 = H nur 0 bedeuten kann ;

R2 für Wasserstoff und R3 für Wasserstoff oder für eine m-carboxyl-oder M-alkoxycarbonyl (mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)-substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen oder im Falle R1 - (0)n S- Alkyl-S-auch für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 16 C-Atomen oder für eine durch Phenyl oder Phenoxy substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen steht, oder R 2 und R 3 gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom eine 2-Oxopyrrolidinylgruppe der Formel
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worin m 0 oder 1 darstellt, bilden, sowie deren Estern und Säureadditionssalzen.

Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen umfasst jene Derivate der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 S- eine lineare oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist, die in der w-Stellung durch eine Carboxyl- oder Carbomethoxygruppe substituiert ist.

Eine andere bevorzugte Klasse erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen ist diejenige, in welcher R.. SO-eine lineare oder verzweigte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R3 3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 14 C-Atomen oder eine lineare Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, die in der w-Stellung durch eine Carboxyl- oder Carbomethoxygruppe substituiert ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Salze, insbesondere in Form der Hydrochloride und Sulfate, isoliert werden. Die Basen können mittels üblicher Verfahren unter Verwendung von Säuren in Salze übergeführt werden. Wenn dagegen die Verbindungen unmittelbar in Form von Salzen gewonnen werden, kann man sie auch in ihre freien Basen oder in die Salze anderer Säuren überführen.

Es handelt sich insbesondere um nicht toxische, pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, die mit geeigneten anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Aminobenzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure,

ss-Hydroxypropionsäure, ss-Hydroxybuttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Galaktarsäure und Galakturonsäure, gebildet werden. Solche Salze lassen sich auch von natürlichen oder künstlichen Aminosäuren, beispielsweise Lysin, Glycin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Glutamin, Alanin, Valin, Threonin, Serin, Leucin oder Cystein, ableiten.

Die meisten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen zwei Asymmetriezentren auf. Verbindungen mit einer Alkylsulfinylgruppe besitzen sogar drei Asymmetriezentren.

Von den zwei Asymmetriezentren aufweisenden erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen

EMI2.1

EMI2.2
oder
EMI2.3
worin R1 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base oder eines Aminüberschusses, umsetzt und gewünschtenfalls eine w-Alkoxycarbonylalkylgruppe R3 zur w-Carboxy-alkylgruppe hydrolysiert,

eine w-Carbalkoxy-oder w-Carboxylpropylaminogruppe
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R. durch Wasserstoff ersetzt und/oder eine R.-S-Gruppe oxydiert und gegebenenfalls den erhaltenen Alkohol verestert, ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und/oder Gemische von optischen Isomeren voneinander trennt.

Eine Alkylgruppe wie die Isopropylgruppe kann durch Einwirkung eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Lithium, in einem Lösungsmittel wie Ammoniak oder durch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder auch durch Einwirkung von Bleidiacetat oder Flusssäure eliminiert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von 1 oder 2 für n können ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von Null für n durch Oxydieren nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Zur Herstellung der Sulfoxyde kann man demnach Oxydationsmittel wie Jod, Brom in Wasser oder in Gegenwart von Acetationen sowie auch im Komplex mit Pyridin, Persäuren wie Peressigsäure,

Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, N-Halosuccinimide wie das N-Bromsuccinimid, Hypochlorite wie Natriumhypochlorit, tert. Butylhypochlorit oder Isopropylhypochlorit, Perjodate wie Natriumperjodat, Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder auch von Vanadiumpentoxyd in tert.

Butanol, Nitrate wie Acetyl-, Ammonium- oder Ceriumnitrat, Oxyde wie Chrom-VI-Oxyd in Pyridin oder Vanadiumpentoxyd in Gegenwart von Sauerstoff oder Stickstoffpentoxyd, Peroxyde, Ozon, Sauerstoff im Singulett- oder Triplett-Zustand, Säuren wie Salpetersäure, Chromsäure oder Carosche Säure, sowie andere Mittel wie Thionylchlorid, 1-Chlorbenzotriazol,
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findet in Lösungsmitteln wie beispielsweise Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, tert. Butanol oder Aceton statt.

Zur Herstellung der Sulfone verwendet man als Oxydationsmittel vorzugsweise Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise in Gegenwart von Zirconiumsalzen, Persäuren wie Peressigsäure, Monoperphthalsäure und m-Chlorperbenzoesäure, Kaliumpermanganat in saurem oder basischem Milieu, Natrium- oder Kaliumbichromat, Osmiumtetraoxyd, Selenoxyd, tert. Butylhypochlorit, Salpetersäure, Ozon, Sauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Iridium oder Rhodiumsalzen, Jodbenzoldichlorid und Perjodsäure. Bei Verwendung von Persäuren zur Oxydation wird vorzugsweise ein Katalysator auf der Basis der Übergangsmetalle eingesetzt. Ferner ist auch elektrochemisches Oxydieren möglich.

Die Reaktionen finden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol, Dioxan oder Aceton statt.

In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die vorstehend erwähnten Oxydationsreaktionen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anzuwenden, in denen die gegen das verwendete Oxydationsmittel empfindlichen funktionellen Gruppen, beispielsweise die 1-Hydroxygruppe, durch Verestern zuvor geschützt worden ist.

Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren durch Ausführungsbeispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : 1- (4-Isopropylthiophenyl)-2- [1- (2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol : (Tabelle I, Nr. 5) a) 2-Methyl-3- (4-isopropyl thiophenyl) -oxiran :
Zu einer aus 28, 5 g 2-Brom-1- (4-isopropylthiophenyl) -1-propanon, 350 ml Äthanol und 125 ml Äthoxyäthanol bestehenden Lösung werden bei-25 C nach und nach unter Rühren 3, 83 g NaBH in 25 ml Wasser hinzugefügt. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur der Mischung langsam auf Umgebungstemperatur ansteigen, und es wird das Rühren noch während 1, 5 h fortgesetzt.

Anschliessend wird tropfenweise eine Lösung von 3, 8 g KOH in 40 ml Wasser hinzugefügt, und es wird während weiterer 30 min gerührt. Das Reaktionsmilieu wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und filtriert. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Man erhält auf diese Weise 23, 6 g eines Öles, das unter Vakuum rektifiziert wird. Man erhält 19, 2 g des Produktes, was einer Aus-
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Stickstoff 17 h auf 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Öl durch die Zugabe von Petroläther verfestigt. Der Feststoff wird filtriert, mit einem Minimum an Petroläther gewaschen, getrocknet und in Diäthyläther umkristallisiert.

Man erhält auf diese Weise 4, 68 g des Produktes (Ausbeute 45%) mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116 C. Die Strukturübereinstimmung wird durch Massenspektrometrie und MNR-Spektrometrie überprüft (Threo-Konfiguration).

Elementaranalyse : berechnet : C 65, 49% H 7, 90% N 4, 77% gefunden : C 65, 45% H 7, 80% N 4, 70%.

Beispiel 2 1-(4-Isopropylsulfonylphenyl)-2-[1-(2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol: (Tabelle, Nr. 7)
Eine 2, 93 g 1- (4-Isopropylthiophenyl)-2- [1- (2-oxopyrrolidinyl) l-l-propanol, 6, 6 ml Essigsäure und 6, 5 ml 30%iges H O2 umfassende Lösung wird langsam auf 85 bis 90 C erhitzt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird nach und nach eine Lösung von 6 g Ma : S O : in 15 ml Wasser hinzugegeben. Anschliessend wird mit 50 ml Wasser verdünnt. Der Rück-

stand wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase über MgSO getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Zugabe von Petroläther verfestigt und in einer Mischung von Äther und Methanol umkristallisiert.

Man erhält so 1, 95 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 170, 5 C. Das MNR-Spektrum bestätigt die Threo-Konfiguration.

Elementaranalyse : berechnet : C 59, 05% H 7, 12% N 4, 30% gefunden : C 58, 95% H 7, 15% N 4, 10%.

Beispiel 3 : l- (4-Isopropylsulfinylphenyl)-2-n-octylaminopropanol : (Tabelle Nr. 4)
Zu 14 g 1- (4-Isopropylthiophenyl) -2-n-octylaminopropanol, gelöst in 250 ml Chloroform, werden nach und nach 6, 4 g m-Chlorperbenzoesäure hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, anschliessend mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCOs gewaschen und unter Vakuum eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Äther behandelt und filtriert.

Die organische Phase wird über MgSO getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Nacht im Vakuum getrocknet und dann wieder in wasserfreiem Äther gelöst. Das Chlorhydrat wird durch Hindurchleiten von gasförmigem trockenem Chlorwasserstoff erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther erhält man 8, 4 g des Produktes.

Die Ausbeute beträgt 60%, der Schmelzpunkt 167 bis 169 C.

Elementaranalyse : berechnet : C 61, 59% H 9, 30% N 3, 59% gefunden : C 61, 28% H 9, 05% N 3, 45%.

Beispiel 4 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-1-propanol: (Tabelle Nr. 18)
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Mischung wird 1 h lang auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol und Äther auskristallisiert. Es werden 4, 5 g des Produktes (Ausbeute 68%) mit einem Schmelzpunkt von 197, 5 C erhalten.

Elementaranalyse : berechnet : C 55, 24% H 7, 53% N 4, 03% gefunden : C 55, 35% H 7, 50% N 3, 80%.

Beispiel 5 : 1- (4-Isopropylthiophenyl)-2- [1- (2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol (Erythro) : (Tabelle Nr. 19)
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Zugabe einer 10n-Lösung NaOH auf 13 gebracht. Danach wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, das Methanol verdampft, die Lösung mit Chloroform extrahiert, die organische Phase über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das in Petroläther verfestigte Produkt wird mit Äther umkristallisiert. Man gewinnt 1, 3 g des Produktes (Ausbeute 27%) mit einem Schmelzpunkt von 800C.

Die Struktur und die Erythrokonfiguration wurden durch MNR- und Massenspektrometrie festgestellt.

Elementaranalyse : berechnet : C 65, 49% H 7, 90% N 4, 77% gefunden : C 65, 15% H 7, 70% N 4, 75%.

Beispiel 6 : l- (4-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-l-propanol : (Tabelle Nr. 34)
Zu einer 5, 25 g Lithium in 1000 ml flüssigem Ammoniak und 500 ml Tetrahydrofuran enthal-
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noch etwa 15 min fortgesetzt. Danach werden in kleinen Mengen 16 g NH,, Cl hinzugefügt. Das Ammoniak wird dann im Wasserbad langsam verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt.

Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 12 g 1- (4-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol (Ausbeute 82, 1%, Schmelzpunkt 110 bis L12 C.

Elementaranalyse : berechnet : C 69, 10% H 9, 90% N 4, 74% gefunden : C 69, 40% H 10, 10% N 4, 60%
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form ihrer Salze oder Ester vorLiegen. Spezielle Ester genügen den folgenden Formeln :

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EMI5.2

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EMI6.2

EMI6.3

EMI7.1

EMI7.2

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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen, obwohl sie eine geringe Toxizität aufweisen, allgemein eine Wirkung auf das kardiovasculäre System, insbesondere eine krampflösende, blutdrucksenkende, peripher vasodilatatorische, die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel schützen- de, das Blutfett senkende,

Lipide und Lipoproteine normalisierende und die Agglutination der Blutplättchen hemmende Wirkung. Sie können daher insbesondere für die Behandlung von Erkrankungen des kardiovasculären Systems Anwendung finden, unabhängig davon, ob diese Erkrankungen mit einer Arteriosklerose zusammenhängen oder nicht. Ausserdem können sie sich als Mittel mit einer den Cerebral-Metabolismus stimulierenden oder mit tranquilisierender Wirkung erweisen.

Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Verwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133,1959) abgeleitet wurde. Die Substanzen, die in einem l% igen Mucilagium von Tragantgummi suspendiert waren, wurden mittels einer Magensonde an aus jeweils fünf männlichen Mäusen bestehende Gruppen verabreicht (Stamm CD1, Charles River, 18 h nüchtern). Wenn es die verfügbare Menge der Substanzen erlaubt, betrugen die Dosen 3000,1000 und 300 mg/kg. In dem Fall, dass die letztgenannte Dosis aktiv ist, wird die Wirkung der Droge mit Dosen von 100,30, 10 und eventuell 3 mg/kg untersucht.

Das Verhalten wird jeweils 2,4, 6 und 24 h nach der Verabreichung untersucht. Die Beobachtung wird fortgesetzt, wenn die Symptome fortbestanden. Die Sterblichkeit wurde während 14 Tagen nach der Behandlung registriert. Die Letaldosis DL 50 wurde nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,99, 1949) ermittelt und in mg/kg ausgedrückt.

Die erhaltenen Resultate bezüglich der Wirkung auf das Verhalten ergeben die minimale Wirkdosis (dose minimale active DMA) und die beobachteten Symptome. Die DL 50 ist mit ihren Sicherheitsgrenzen (limites de confiance p = 0, 95) angegeben. Unter diesen Bedingungen wurde eine beträchtliche Wirksamkeit insbesondere für die Verbindungen 4,10 und 18 beobachtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung wurde mit oraler Verabreichung bei spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht anästhesierten Ratten gemessen, deren systolischer arterieller Druck in Höhe der Arterie coccygica mediana mittels einer plethysmographischen Methode gemessen wurde (J. Roba, G. Lambelin, A. F. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn, 200,182, 1972). Der arterielle Druck wurde alle 30 min während 2 h vor und 3 h nach der Verabreichung von 60 mg/kg des geprüften Produktes oder eines Placebo (Mucilagium mit 1% Tragantgummi) gemessen. Es wurden nur Ratten mit einem systolischen Druck zwischen 240 und 293 mbar benutzt. Es wurden zwei Ratten pro Produkt verwendet. Die Produkte wurden ohne Wissen der die Messung durchführenden Personen verabreicht.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird mittels eines Punktsystems, gefolgt von einem Index, bewertet.

Das Punktsystem ist wie folgt.

0 : Reduktion von weniger als 13 mbar + : Reduktion von 13 bis 27 mbar ++ : Reduktion von 27 bis 40 mbar +++ : Reduktion von 40 bis 67 mbar ++++ : Reduktion von mehr als 67 mbar
Der Index wird berechnet, indem die Differenz des systolischen Druckes, die bei den Messungen im Abstand von 30 min nach der Behandlung eintritt, mit einem Koeffizienten von 1 bis 6 multipliziert wird, der den Zeiten von 30 bis 180 min zugeordnet ist.

Unter den Testbedingungen wird Alpha-Methyldopa bei einer Dosis von 100 mg/kg mit +++
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sondere für die Produkte 4 und 5 festgestellt.

Die periphere vasodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde in Höhe der Femorarterie beim anästhetisierten Hund gemessen. Zu diesem Zweck wird durch die Femorarterie, deren Parallelarterien abgebunden worden waren, aus der Aorta abgezogenes Blut mit konstanter Vormenge hindurchgeleitet. Der in der Höhe der Femorarterie gemessene Per-

fusionsdruck variiert demnach als Funktion des durchströmten Gebietes. Die geprüften Produkte und die entsprechenden Lösungsmittel wurden mit einer Dosis von 30 mg/kg unmittelbar in den Kreislauf injiziert. Wenn der Fluss des Blutes konstant gehalten wird, äussert sich eine Gefässerweiterung in einer Verminderung des Perfusionsdruckes.

Diese wird mit der Wirkung von Papaverin verglichen, das als Bezugsprodukt benutzt und jeweils für eine Gruppe von vier Produkten einmal injiziert wird. In interessierenden Fällen wurden die Produkte in andern Dosierungen unter den gleichen Bedingungen geprüft. Die vasadilatatorische Wirkung wurde wie folgt bewertet :
0 : keine Wirkung (Reduktion von weniger als 13 mbar + : 1/3 der Wirkung von Papaverin ++ : 2/3 der Wirkung von Papaverin +++ : gleiche Wirkung wie Papaverin ++++ : stärkere Wirkung wie Papaverin
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben insbesondere die Verbindungen 3,4 und 15 eine periphere vasodilatatorische Wirkung gezeigt, welche ebenso gross ist wie oder sogar grösser ist als diejenige von Papaverin.

Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde an Hand der Kontraktionen des Ileum des Meerschweinchens geprüft, die durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufen wurden. Diese Versuche erlauben es, die Wirkung der Produkte als Antihistaminikum, Anticholinergikum oder musculotropes Antispasmodikum aufzuzeigen. Die Reaktion auf das Kontraktionsmittel, das in einer unter der Maximaldosis liegenden Menge angewendet wurde, wird jeweils 5 min vor und nach der Injektion von steigenden Dosen der geprüften Produkte (10-7 M bis 10-" M) wiederholt. Man berechnet den Prozentsatz der Verhinderung unter dem Einfluss der geprüften Produkte und man bestimmt graphisch für jeden Versuch die theoretische Konzentration, die eine 50%ige Verhinderung ergibt.

Diese Werte werden als - log CI50 (M) ausgedrückt. Bei diesem Versuch haben sich insbesondere die Verbindungen 3 und 4 als wirksam erwiesen.

Die eine Agglutination der Blutplättchen hindernde Wirkung wurde nach der von G. V. R. Born und M. J. Cross beschriebenen Methode untersucht (J. Physiol. 168,178-195, 1973). Ein an Blutplättchen reiches Plasma wird vor dem Einbringen eines Agglutination auslösenden Mittels für die Dauer von 4 min vorbehandelt. Die leichten Variationen werden während einer Zeit von 10 min
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gen 3,4, 10 und 11 eine solche Wirkung haben.

Zur Untersuchung einer die Lipolyse hindernden Wirkung wird nüchternen Ratten epididymes Fett entnommen. Bruchteile des Fettgewebes ( 150 mg) werden in einen Krebs-Ringer-Tampon eingebracht, der 3% Albumine von Rinderserum und die zu untersuchende Substanz enthält. Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 37 C wird eine Anfangsprobe entnommen. Zum Einleiten der Lipolyse wird Norepinephrin benutzt. Der Gehalt an freien Aminosäuren wird 20 min nach der Inkubation gemessen (W. G. Duncombe, Clin. Chim. Acta, 8,122, 1964). Bei dieser Prüfung haben sich insbesondere die Verbindungen 3,4, 6 und 10 als wirksam erwiesen.

Zur Untersuchung der Hemmung der Biosynthese von Cholesterin wurde ein homogenisiertes ungepuffertes Produkt aus Rattenleber mit geeigneten Cofaktoren angereichert. Gleiche Anteile dieses Produktes werden 60 min vor der Weiterverarbeitung mit 1-1" C-Acetat und der zu untersuchenden Jerbindung versehen. Nach einer Verseifung des Präparats werden die Sterine mit Petroläther extrahiert und es wird der trockene Rückstand mittels Digitonin in einer Alkohol-Aceton-Lösung ausge- 'ällt. Der Gehalt an C"* in dem in Pyridin gelösten Niederschlag wird durch eine Scintillationszählung nach der von N. Bucher beschriebenen Methode gemessen (J. Biol. Chem. 222,1-15, 1956).

Jnter diesen Bedingungen haben insbesondere die Verbindungen 1, 10 und 12 eine beachtliche Aktivität gezeigt.

Es wurde untersucht, inwieweit die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen das Ein- rangen von Bioaminen durch Synaptosome hemmen. Zu diesem Zweck wurden die Synaptosome von

Rattenhirnen nach teilweisem Zellenaufschluss in einem Saccharose-Gradienten isoliert (R. G. Gray und V. P. Whittaker, J. Anat., 92,79, 1962). Das Einfangen von 5-HT (Serotonin) findet in folgender Weise statt :
Man lässt auf die prüfende Verbindung Synaptosome 5 min lang einwirken. Das Präparat wird dann 5 min bei 370C in Gegenwart von C14-5HT inkubiert und anschliessend mittels eines feinporigen Filters filtriert. Die Filter werden mit geeister Pufferlösung gewaschen. Die Radioaktivität der Filter wird mittels einer Sczintillationszählung festgestellt.

Der Erfolg besteht in der Differenz zwischen den bei 37 und bei 0 C gemessenen Radioaktivitäten. Bei dieser Prüfung haben sich insbesondere die Verbindungen 3,4, 10 und 11 als wirksam erwiesen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen verabreicht werden, u. zw. auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg. Für die orale Verabreichung werden Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Komprimetten und Kapseln mit gesteuerter Freigabe der Wirkstoffe, Sublingual-Tabletten, Lösungen, Sirups und Emulsionen verwendet werden, welche die in der galenischen Pharmazeutik bekannten Zusätze und Trägerstoffe enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird steriles Wasser oder ein Öl verwendet, wie beispielsweise Erdnussöl oder Äthyloleat. Für die rektale Verabreichung werden Suppositorien oder Rektalkapseln verwendet.

Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern aktiven Produkten verwendet werden, die eine gleichartige oder verschiedene Wirkung haben.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in verschiedenen Formen verwendet werden.

In Abhängigkeit von dem jeweiligen Fall, der Art der Verabreichung, der Art der gewünschten Wirkung und der jeweils verwendeten Verbindung werden die erfindungsgemäss herstellbaren 1-Phenyl-l-propanol-derivate in Tagesdosen von 50 bis 300 mg verabreicht. Bei intravenöser Injektion werden diese Derivate in Tagesdosen von 1 bis 20 mg gegeben.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanolen der allgemeinen Formel EMI11.1 EMI11.2 im Alkylteil)-substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomem oder im Falle -- (0)n S- Alkyl-S-auch für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 16 C-Atomen oder für eine durch Phenyl oder Phenoxy substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen steht, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom eine 2-Oxopyrrolidinylgruppe der Formel EMI11.3 worin m 0 oder 1 darstellt, bilden, sowie deren Estern und Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 oder EMI12.2 worin R1 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI12.3 EMI12.4 M-CarboxylpropylaminogruppeWasserstoff ersetzt und/oder eine R1 -S-Gruppe oxydiert und gegebenenfalls den erhaltenen Alkohol verestert, ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und/oder Gemische von optischen Isomeren voneinander trennt.