AT368521B

AT368521B - Verfahren zur herstellung von neuen 2,9 alpha-

Info

Publication number: AT368521B
Application number: AT0491279A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1979-07-16
Publication date: 1982-10-25
Also published as: ATA491279A

Description

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worin R und R 2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten oder R 1 mit R2 zusammen eine von einer Orthocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische 17, 21-Diestergruppe darstellen, und von deren Salzen. Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich von Säuren ab, die üblicherweise als Veresterungskomponenten bei therapeutisch zu verwendenden Hydroxysteroiden in Betracht kommen, z. B. von unsubstituierten oder substituierten Carbonsäuren mit 1 bis 18 C-Atomen, von Sulfonsäuren oder von anorganischen Säuren. Unter den Carbonsäuren sind aus der aliphatischen Reihe insbesondere die niederaliphatischen Mono-oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen bevorzugt, wie z.

B. Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäuren, die Valeriansäuren, die Capronsäuren, insbesondere die Trimethylessigsäure, die n-Capronsäure, die Dimethyl- äthylessigsäure, die Malonsäure, die Bernsteinsäure, die Glutarsäure. Von den höheren aliphatischen Carbonsäuren kommen z. B. die Caprin-oder die Undecylensäure, die Palmitinsäure, die Ölsäure oder die Stearinsäure in Betracht. Von den cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Monocarbonsäuren sind z. B. die Cyclopropan-, die Cyclobutan-, die Cyclopentan- und Cyclohexan- -carbonsäure bzw. die Cyclopropyl-oder Cyclobutyl-methancarbonsäure oder eine der Cyclopentyloder Cyclohexyl-äthancarbonsäuren zu nennen.

Unter den substituierten Carbonsäuren sind besonders die hydroxylierten zu nennen, wie z. B. Äpfelsäure, die Milchsäure, die Zitronensäure, die Glykol- oder Diglykolsäure, oder Alkoxycarbonsäuren, insbesondere Niederalkoxycarbonsäuren, wie Methoxy-oder Äthoxyessig-oder-propionsäure. Unter den aromatischen Carbonsäuren, die besonders als Veresterungskomponenten in Betracht kommen, seien die monocyclischen genannt, wie die Benzoesäure und ihre Derivate oder die Phthalsäure, und unter den araliphatischen die monocyclisch- -niederaliphatischen, wie die Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können sich aber auch von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z. B. von der Nikotinoder Isonikotinsäure.

Unter den Sulfonsäuren kommen vor allem die niederaliphatischen Sulfonsäuren in Betracht, wie etwa die Methansulfonsäure oder monocyclische aromatische, wie z. B. die Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, insbesondere die p-Toluolsulfonsäuren. Schliesslich können die veresterten Gruppen sich von anorganischen Säuren ableiten. Unter diesen sind insbesondere die Schwefelsäure und die ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure zu erwähnen. Bei mehrbasischen Säuren liegen die Ester meistens in Form der Monoester vor.

Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren, insbesondere niederaliphatischen Orthocarbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen, wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, oder von der Kohlensäure ableiten ; in solchen Fällen liegen cyclische 17, 21-0rthocarbonsäureester bzw. cyclische 17, 21-earbonate vor.

Zur Herstellung wasserlöslicher Verbindungen gemäss Formel (I) können vorteilhaft Hemi-Ester von mehrbasischen Säuren, wie Dicarbonsäuren, z. B. der Bernstein- oder Phthalsäure, oder von Schwefelsäuren oder von Phosphorsäuren hergestellt und diese dann in Metallsalze, insbesondere in die Alkalimetallsalze oder in die Salze von organischen Basen, wie von einfachen aliphatischen Aminen, wie Trimethylamin, Diäthylamin, Äthylamin, Propyl- oder Isopropylamin, oder von cyclischen Basen, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, oder ihren Homologen, übergeführt werden. Man kann aber auch zum gleichen Zweck Ester herstellen, die sich von einer Aminogruppen enthaltenden Carbonsäure ableiten, z. B.

Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinoessigsäure, oder irgend einer andern bekannten Aminosäure, und in diesen Estern die Aminogruppe quaternisieren, so dass die wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalze gebildet werden.

Die neue Verbindungsgruppe gemäss Formel (I) umfasst das freie 2, 9a-Dichlor-6a-fluor- - 16 a-methyl-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion (2, 9 a-Dichlorparamethason), seine 17a-und 21-Monoester und die 17a, 21-Diester, insbesondere auch die cyclischen 17, 21-Diester. Diese Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammato- rische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt : so zeigen sie z. B. bei lokaler Applikation im Dosisbereich zwischen 0, 0003 mg/Rohwattepressling und 0,03/Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung.

Eine Wirkung auf den Thymus zeigt sich bei dieser Verabreichungsart erst von 0,03 mg/Rohwattepressling an und
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Ratte je eine ED2 so von 0, 001 mg/Wattepressling.

Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden sie dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der Formel
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in welcher R 1 und R 2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und in der gegebenenfalls die 11-Hydroxygruppe geschützt sein kann, Chlor an die 1, 2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen l, 2-Dichlor Verbindung Chlorwasserstoff säure abspaltet, und, wenn erwünscht, in Verbindungen der Formel (I) vorhandene Estergruppen R, und/oder R2 in freie Hydroxygruppen überführt, und/oder freie Hydroxygruppen R 1 und/oder R 2 verestert, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe in 11-Stellung abspaltet und/oder, wenn erwünscht,

Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

Verfahrensgemäss wird an die 1, 2-Doppelbindung des Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise Chlor angelagert. Zu diesem Zweck verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. An Stelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z.

B. Dimethyl-
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kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. Man kann mit einem starken Überschuss über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch zirka die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen-50 und +30, z. B. zwischen-20 und +10 C, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z. B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Losung des Chlorierungsmittels, z.

B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z. B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.

Die Chlorierung der 1, 2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloraoetamid, in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 11-Hydroxygruppe geschützt werden. Zu diesem Zweck kann vorzugsweise die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder-anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, - carbonaten,-bicarbonaten oder-acetaten, z. B. in alkoholischer oder wässerig-alkoholischer, z. B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein.

Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der DE-PS Nr. 1593519 beschriebene, die vornehmlich dann in Betracht kommt, wenn es darum geht, Estergruppen in 17-und/oder 21-Stellung unversehrt zu lassen ; sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkanol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2, 3 bis etwa 7, 3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoroacetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z. B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin.

Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrensgemässen, nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1, 2-Doppel-
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2-Dichlorverbindungenaliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologen, z. B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N, N-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten llss-Hydroxy- schutzgruppen verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-salze, z. B. Kalium-oder Natriumacetat oder-bicarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde.

Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20 und 1000e und während einer Dauer von einer halben Stunde bis zu zirka 30 h vorgenommen, je nachdem, ob bei höherer oder niederer Temperatur gearbeitet wird. Vorzugsweise wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Überschuss verwendet.

Verfahrensgemäss können, wenn erwünscht, veresterte Hydroxygruppen in 17-und/oder 21-Stellung in freie Hydroxygruppen übergeführt werden. Dies erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. vorzugsweise durch alkalische Verseifung mit den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums, z. B. in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung. Bevorzugt ist die Verwendung von wässerig-methanolischer oder äthanolischer Natriumbicarbonat-Lösung. Zur selektiven Verseifung der 21-Estergruppe in 17, 21-Estern kann man dieselben in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirkung einer starken Säure, wie Perchlorsäure, in alkoholischer, z.

B. methanolischer Lösung, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandeln, und es entstehen auf diese Weise die 17-Monoester. Eine andere Methode zur Herstellung von 17-Monoestern besteht darin, dass man die cyclischen 17, 21-Orthocarbonsäureester mit einer schwachen organischen Säure, z. B. mit Oxalsäure, behandelt.

Wenn erwünscht, kann man gemäss dem vorliegenden Verfahren freie Hydroxygruppen in 17und/oder 21-Stellung verestern. Die Veresterung erfolgt wieder in an sich bekannter Weise, z. B.

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eingedampft. Der Rückstand wird durch 50 g Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert und der aus dem Filtrat erhaltene Rückstand aus Methanol-Wasser umrkristallisiert. Das so erhaltene 2, 9ot-Di- chlorparamethason 21-pivalat (trimethylacetat) schmilzt bei 216 bis 2520 (unter Zersetzung).

Beispiel 4 : 11, 92 g 2, 9a-Dichlorparamethason werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 200 mit 12 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 500 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 h bei 200 stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in zirka 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äthyl-17a, 21-orthopropionat des 2, 9o. -Dichlorparamethasons ab, das abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird.

Schmelzpunkt 223 bis 237 (unter Zersetzung).

Beispiel 5 : 1, 5 g 2, 9a-Dichlorparamethason-17-propionat, in 10 ml Pyridin gelöst, werden bei 00 mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 1 h bei 00 stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird Eis zugegeben und nochmals 1 h stehen gelassen. Dann wird in Essigester aufgenommen, mit 2n Salzsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
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tene Menge des Esters an 50 g Kieselgel, wobei man als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet.

Fraktionen 4 bis 13 werden vereinigt und aus Aceton-Methanol umkristallisiert. Der so gereinigte Ester schmilzt bei 1350.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 5 g 2, 9ct-Dichlorparamethason-17, 21-äthyl-orthopropionat werden in 220 ml Methanol und einer Lösung von 1, 4 g Oxalsäure (Dihydrat) in 12 ml Wasser unter Rühren auf 500 erwärmt, wobei sich nach 5 min eine klare Lösung bildet. Nach 1 h wird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Essigester extrahiert, der Extrakt zweimal mit 100 ml 2n-Kaliumhydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt, und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2, 9a-Dichlorparamethason-17-propionat vom Schmelzpunkt 239 bis 248 (unter Zersetzung).

Beispiel 6 : Man versetzt eine auf 0'abgekühlte Lösung von 1 g 2, 9a-Dichlor-6a -fluor- -16ot-methyl-llS, 17a, 21-trihydroxy-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion in 5 ml Pyridin mit 2 ml Valeriansäureanhydrid und lässt sie 2 h bei 0'stehen. Nach Zusatz von Eis lässt man das Gemisch 15 min bei 200 stehen, extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit 2n-Salzsäure und Wasser, trocknet sie und filtriert sie durch eine Säule von 30 g Aluminiumoxyd der Aktivität II und wäscht mit Essigester nach. Der Rückstand des eingedampften Filtrates wird aus Ace-
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das bei 188 bis 1910 schmilzt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-ll ss, 17, 21-trihydroxy- - pregna-1, 4-dien-3, 20-dion-Verbindungen der Formel EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 darstellen, und von Metallsalzen oder Salzen von organischen Basen von Hemiestern von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI6.2 in welcher R 1 und R die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und in der gegebenenfalls die 11-Hydroxygruppe geschützt sein kann, Chlor an die 1, 2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1, 2-Dichlorverbindung, vorzugsweise mit Basen, Chlorwasserstoffsäure abspaltet, und, wenn erwünscht, in Verbindungen der Formel (I)

vorhandene Estergruppen R 1 und/oder R2 in freie Hydroxygruppen überführt, und/oder freie Hydroxygruppen R 1 und/oder R2 verestert, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe in 11-Stellung abspaltet und/oder, wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Chlor behandelt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen niederaliphatischen oder cyclischen Äther, einen niederaliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff oder eine niederaliphatische Carbonsäure oder Gemische davon verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des Ausgangsstoffs in Dioxan mit einer Lösung von Chlor in Propionsäure behandelt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei tiefer Temperatur und im Dunkeln durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff mit einem Gemisch von zwei Verbindungen behandelt, von denen die eine negatives und die andere positives Chlor abgibt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein chloriertes Carbonsäureamid oder-imid in Gegenwart von Chlorwasserstoff oder einem Alkalimetallchlorid verwendet.

8. Verfahren nach einem- der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem der in den Ansprüchen 3 und 4 genannten Lösungsmittel ausführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausgangsprodukten der Formel (II) die 11 S-Hydroxygruppe durch Veresterung mit Trifluoressigsäure geschützt ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base tertiäre organische Stickstoffbasen verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin oder seine Homologen oder ein N, N-Dialkylanilin verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, oder -acetate als Basen verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Kalium- oder Natriumacetat in wässerig-alkoholischer Lösung verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man vor oder gleichzeitig mit der Abspaltung von Chlorwasserstoff eine llss-Trifluoracetoxygruppe hydrolytisch oder solvolytisch in die 11-Hydroxygruppe zurückverwandelt. <Desc/Clms Page number 7>

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, -carbonaten-, bicarbonaten oder acetaten in wässeriger, alkoholischer oder wässerig-alkoholischer Lösung behandelt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man veresterte Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung durch alkalische Verseifung in freie Hydroxygruppen überführt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Verseifungsmittel ein Alkalimetall-carbonat oder-bicarbonat in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung verwendet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 17, 21-Diester zum Zweck der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Monoesters mit einer starken Säure in alkoholischer Lösung verseift.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man einen cyclischen 17, 21-Orthocarbonsäureester zum Zweck der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Monoesters mit einer schwachen Säure verseift.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung von erhaltenen Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 17-und 21-Stellung mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Säure behandelt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe der Formel (II) nach Anspruch l, worin veresterte Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit 1 bis 18 C-Atomen ableiten, bzw. Veresterungsmittel mit dieser Anzahl C-Atome, verwendet werden.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe der Formel (II) nach Anspruch 1, worin veresterte Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren ableiten, bzw. entsprechende Veresterungsmittel, verwendet werden.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe der Formel (II) nach Anspruch 1, worin eine veresterte Hydroxygruppe R 1 sich von der ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure oder von der Schwefelsäure ableitet, bzw. entsprechende Veresterungsmittel verwendet werden.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von 2, 9a-Dichlorparamethason-21-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Chlorparamethason 21-acetat verwendet, oder dass man nach Anspruch 20 2, 9 a-Dichlorparamethason mit einem Essigsäure-Derivat verestert.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von 2, 9-Dichlorparamethason- -21-pivalat, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Chlorparamethason 21-pivalat verwendet, oder dass man nach Anspruch 20 2, 9a-Dichlorparamethason mit einem Pivalinsäure-Derivat verestert.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von 2, 9a-Dichlorparametha- son 21-valerat, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Chlorparamethason 21-valerat verwendet, oder dass man nach Anspruch 20 2, 9-Dichlorparamethason mit einem Valeriansäure-Derivat verestert.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von 2, 9a-Dichlorparamethason 21-propionat, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Chlor-paramethason 21-propionat verwendet, oder dass man nach Anspruch 20 2, 9 a -Dichlorparamethason mit einem Propionsäure-Derivat verestert.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von 2, 9a-Dichlorparametha- son-17, 21-dipropionat, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Chlorparamethason- - 17, 21-dipropionat verwendet, oder dass man nach Anspruch 20 2, 9 a-Dichlorparamethason in An- EMI7.1 mit einem Propionsäure-Derivat verestert.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von 2, 9a-Dichlorparametha- son-17, 21-äthyl-orthopropionat, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Chlorparamethason-17, 21-äthyl- <Desc/Clms Page number 8> - orthopropionat als Ausgangsstoff verwendet, oder dass man 2,9α-Dichlorparamethason mit Orthopropionsäuretriäthylester verestert.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von 2, 9a-Dichlorparametha- son-17-monopropionat, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 9a-Dichlorparamethason-17, 21-orthopropio- nat mit einer schwachen Säure behandelt.