CH625254A5

CH625254A5 -

Info

Publication number: CH625254A5
Application number: CH946879A
Authority: CH
Inventors: Joao Emerico Villax
Original assignee: Plurichemie Anstalt
Priority date: 1974-03-27
Filing date: 1979-10-22
Publication date: 1981-09-15
Also published as: FR2274309A1; NZ177056A; FR2274309B1; IE41137L; DK129575A; IE41137B1; SE7803041L; CH622811A5; IE41138B1; SE440656B; GB1510617A; BE827275A; DK153556B; GB1511820A; DK153556C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen 17 alpha, 21-Diestern sowie 11 beta, 17 alpha,21-Triestern von 16 alpha- oder 16 beta-Methyl-9 alpha-chlor- oder -fluorprednisolon, die sich für eine örtliche Anwendung als sehr brauchbar erwiesen haben.

Da die örtliche Anwendung steroider Verbindungen heute von grösster Bedeutung ist, hat man schon viel Arbeit aufgewendet, um weitere und für eine äusserliche Anwendung wirksamere Steroide zur Verhütung von Entzündungen herzustellen.

Vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung teilweise neuer 16-methyl-9a-halogencorticosteroider Ester, die eine hohe, Entzündungen verhindernde Wirkung bei topischer Anwendung und die niedrigst mögliche systemische Aktivität aufweisen. Diese teilweise neuen Verbindungen haben ein besseres, das heisst, ein höheres Verhältnis einer entzündungswidrigen Wirksamkeit bei Aussenanwendung zur systemischen Wirksamkeit als irgendeine der bisher beschriebenen Steroide für eine entzündungswidrige Wirkung bei örtlicher Behandlung. Die erfindungsgemäss herstellbaren Ester von 16-Methyl-9a-halogencoritcosteroiden weisen auch eine überragende, sich lang hinziehende Wirkung auf, falls sie parenteral verabreicht werden.

Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung von 17a,21-Diestern sowie llß,17a,21-Triestern von Prednisolon, nämlich diejenigen von 16a- und 16ß-Methyl-9a-fluor-oder -9a-chlor-prednisolon. Man kann die Verbindungen erfindungsgemäss in gleichförmigen und hohen Ausbeuten und praktisch ohne Begrenzung oder Einschränkung erhalten. Die erfindungsgemässen Verfahren haben das besondere Merkmal, dass die Kohlenstoffatome der Estergruppen nicht auf eine niedrige Zahl beschränkt sind, sondern befriedigende Ergebnisse auch bei 1 bis 16 Kohlenstoffatomen für jede Estergruppe erzielt werden können.

11 ß-Tetrahydropyran-(2 'yl)-äther-17a,21 -Diestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-prednisolon 5 werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein llß-Tetra-hydropyran-(2'yl)-17a-acyI,16a- oder 16ß-methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon am 21-Kohlenstoff iodiniert und das auf diese Weise erhaltene Mono- oder Dijodderivat mit dem Salz einer Carbonsäure, der Schwefelsäure oder 10 der o-Phosphorsäure umsetzt.

Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen 1 lß-hydroxygeschützten 17a-Ester in Gegenwart von Calciumoxid in Methanol und Tetrahydrofuran mit elementarem Jod zur 21-Mono-15 jodverbindung umsetzt oder in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxid in Methanol zu 21-Dijodderivaten, welche man anschliessend mit einem Salz einer Carbonsäure zur Einführung einer veresterten Hydroxygrappe in 21-Stellung umsetzt, wobei die 1 lß-hydroxygeschützten 17a,21-Diester ent-20 stehen.

Ein weiteres Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von 1 lß-Di-, Trichlor- oder Di-, Trifluoracetoxy-17a,21-diestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluorprednisolon, wobei man ein 1 lß-Di-, Trichlor- oder Di-, Trifluoracetoxy-2517a-acyl, 16a-oder 16ß-Methyl-9a-chlor-oder-fluor-21-desoxyprednisolon am 21-Kohlenstoff iodiniert und das auf diese Weise erhaltene Mono- oder Dijodderivat mit dem Salz einer Carbonsäure, der Schwefelsäure oder der o-Phosphorsäure umsetzt, und eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens 30 ist dadurch gekennzeichnet, dass man die llß-hydroxyge-schützten 17a-Ester in Gegenwart von Calciumoxid in Methanol und Tetrahydrofuran mit elementarem Jod zur 21-Monojodverbindung umsetzt oder in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxid in Methanol zu 21-Dijodderivaten, welche 35 man anschliessend mit einem Salz einer Carbonsäure zur Einführung einer veresterten Hydroxygruppe in 21-Stellung umsetzt, wobei die 1 lß-hydroxygeschützten 17a,21-Diester entstehen.

17a,21-Diester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor oder -fluor-prednisolon werden dadurch erhalten, indem man nach dem zuerst beschriebenen Verfahren den 1 lß-Tetrahy-dropyran-(2'yl)-17a,21-diester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-prednisolon herstellt und diese Verbindung mit Silicagel in einem organischen Lösungsmittel selektiv solvolysiert.

17a,21-Diestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor oder -fluor-prednisolon werden dadurch hergestellt, indem man nach dem ersten erfindungsgemässen Verfahren einen llß-50 Di-, Trichlor- oder Di-, TrifIuoracetoxy-17a,21-diester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-prednisolon herstellt und diese Verbindung mit verdünntem wässrigem Na-triumearbonat einer selektiven Hydrolyse unterwirft.

55 Die llß,17a,21-Triestervon 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-prednisolon werden erfindungsgemäss erhalten, indem man nach dem zuerst beschriebenen Verfahren 1 lß-Tetrahydropyran-(2'yl)-äther-17a,21-diester von 16a-oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluorprednisolon herstellt 60 und diese Verbindung mit einer organischen pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäure mit 1-16 C-Atomen erhitzt.

Die Herstellung der in den erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten 17a-Acyl-monoester 65 ist im Schweizer Patent Nr. (Gesuch Nr. 3924/75) beschrieben.

Durch Anwendung der erfindungsgemässen Verfahren können die folgenden Verbindungen, die teilweise neu sind, hergestellt werden:

40

45

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4

CH OR

I

c = o worin

X Chlor oder Fluor bedeuten und die 16-Methylgruppe in a- oder ß-Stellung steht, und worin

Rt und R3 den Acylrest einer pharmazeutisch annehmbaren, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit 1-16 C-Atomen und

R2 einen Tetrahydropyran-(2'yI)-rest bedeuten, soweit sie neu sind ;

CH OR

I J

C = o worin

R1 und R3 weiter oben beschrieben sind und R2' 1 lß-Di-, Trichlor- oder Di-, Trifluoracetyl ist;

CH OR

I ^ J c = o worin die Substituenten weiter oben definiert sind; und

CH OR •

I

C = O

worin X weiter oben definiert ist und

R]', R2" und R3' Acylreste von pharmazeutisch annehmbaren, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten, ali-20 phatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren mit 1-8 C-Atomen bedeuten, wobei höchstens zwei der Reste R,, R2 und R3 gleich sind.

Die für eine Aussenanwendung bevorzugten 1 lß,17a-Diester sind solche, bei welchen die Gesamtzahl der Kohlen-25 Stoffatome in zwei Estergruppen 10 nicht übersteigt und vorzugsweise zwischen 6 und 8 liegt. Diese 9<x-chIorierten Steroid-ester haben den weiteren Vorteil, dass ihre Anwendung keine Atrophie verursacht.

Für diese teilweise neuen pharmazeutisch wertvollen Ver-30 bindungen werden die bei 1 lß und/oder 17a veresternden Säuren vorzugsweise von pharmazeutisch annehmbaren gesättigten oder ungesättigten geradkettigen, verzweigtkettigen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, gegebenenfalls substituierten Carbonsäuren gewählt. Es ist allgemein 35 bekannt, dass, wenn die Zahl der Kohlenstoff atome in der 17-veresterten Hydroxygruppe 7 übersteigt, die örtliche Wirksamkeit stark abfällt. Es wurde indes gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, wenn die 17a-Estergrup-pe 8 bis 16 Kohlenstoff atome aufweist und 1 lß eine Hydroxy-40 gruppe vorliegt oder eine veresterte 1 lß-Hydroxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen vorhanden ist, eine verlängerte entzündungswidrige Wirkung ausüben, wenn sie intramuskulär verabreicht werden. Die bevorzugten Verbindungen enthalten 7 bis 10 Kohlenstoffatome in Rj, und die Gesamtzahl der Kohlen-45 Stoffatome in den 1 lß,17a-Diestern ist vorzugsweise 8 bis 12. Die 16-Methyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-21-desoxy-l lß-und/oder -17oc-diester können als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Produkte mit entzündungswidriger Wirkung verwendet werden.

50 Es wurde gefunden, dass die neuen 1 lß,17a,21-Triester mit einer Gesamtzahl von 6 bis 11 Kohlenstoffatomen in den drei Esterfunktionen eine hohe entzündungshemmende Wirkung wie auch eine sehr niedrige systemische Wirkung ausüben, wenn sie örtlich verabreicht werden ; es handelt sich insbesonde-55 re um die Triester, die ein Chloratom enthalten, und wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Estergruppen mehr als 11 beträgt, üben die Triester eine verlängerte Wirksamkeit aus, wenn sie parenteral verabreicht werden, und insbesondere sind es die Ester, die ein Fluoratom aufweisen.

60 Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren, bevorzugten Verbindungen sind:

A. Für eine örtliche Anwendung:

16ß-Methyl-9a-chlor- und -9a-fluorprednisolon-l lß,21-diacetat-17a-propionat,

6516ß-Methyl-9a-chlor- und -9ct-fluorprednisolon-l lß,17a-dipropionat-21 -acetat,

16ß-Methyl-9a-chlor- und -9a-fIuorprednisoIon-llß,17a,21 -tripropionat,

16ß-Methyl-9a-chlor- und -9a-fluorprednisolon-llß-pro-pionat-17 a-valerat-21 -acetat,

Alle diese bevorzugten Verbindungen haben eine hohe entzündungshemmende Wirkung und zugleich eine sehr niedrige systemische Wirksamkeit, wenn sie örtlich angewendet werden, und das Verhältnis der entzündungshemmenden Wirkung zur systemischen Wirkung ist günstiger als bei irgendeinem der bisher beschriebenen entzündungshemmenden Steroiden für lokale Anwendung.

B. Für eine verlängerte Wirksamkeit bei intramuskulärer Verabreichung:

16ß-MethyI-9a-f luorprednisolon-11 ß-propionat- 17a-heptanoat, 16ß-MethyI-9a-fluorprednisolon-l lß,21-dipro-pionat-17a-valerat, 16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon-llß,17a,21 -tripropionat.

Diese bevorzugten Verbindungen sind durch eine Depotwirkung ausgezeichnet, wenn sie intramuskulär verabreicht werden, und sie ermöglichen eine klinisch brauchbare Aufrechterhaltung von Spiegeln während eines langen Zeitraumes von 2 bis 12 Tagen, je nach der Dosierung und dem Träger der Verabreichung für Patienten, für welche eine lange Cortisontherapie angezeigt ist. Infolgedessen wird die Häufigkeit der Verabreichung verringert, und die Sekundärwirkungen, wie Magenbluten, die bei einer verlängerten Oraltherapie auftreten können, werden unterbunden.

Die äquivalenten 16a-Methyl-Analogen gehören auch zu den bevorzugten.

Die in den erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen können wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden.

Es wurde gefunden, dass Di-, Trichlor- sowie Di- und Tri-fluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise Trifluoressigsäureanhy-drid, selektiv mit der 11 ß-Hydroxygruppe von 16a- oder 16ß-MethyI-9a-chlor- oder -9a-fluor-21-desoxyprednisolon reagiert, um entsprechende Verbindungen mit einer llß-Schutzgruppe zu ergeben.

Ein anderer wirkungsvoller Weg eines selektiven Schutzes der 11 ß-Hydroxygruppe kann in der Weise erreicht werden,

dass man das 16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-21-desoxyprednisolon mit 2,3-Dihydropyran in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt.

Der Schutz von primären und sekundären Alkoholen ist aus R. Paul, Bull. Soc. 1, p. 971 (1934) bekannt.

Um die 1 lß-Hydroxyfunktion zu schützen, wird z.B. das 21-Desoxysteroid mit Di-, Trichlor- oder -fluoressigsäureanhy-drid in Gegenwart von Pyridin als basischem Katalysator umgesetzt, und zwar entweder in Mischung mit einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch ohne ein Lösungsmittel überhaupt; ein Oberschuss des Halogenessigsäureanhydrids und Pyridins wirken gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, da sie zwischen — 15 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen kann ; eine Temperatur von 0 °C bis zu Raumtemperatur ist indes bevorzugt.

Unter der Bezeichnung Di-, Trichlor- oder -fluoressigsäure-anhydrid können auch Mischungen von Halogenessigsäureanhydriden, wie Monofluor-dichloressigsäureanhydrid, verstanden werden.

Die 17a-Hydroxyfunktion der geschützten Verbindung I kann leicht durch irgendeine bis 16 Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure verestert werden, wobei man - wie an sich bekannt - Paratoluolsulfonsäure oder Perchlorsäure als Katalysator verwendet. Die Veresterung wird z.B. ausgeführt, indem man die freie Säure in Mischung mit Trifluoressigsäureanhydrid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Perchlorsäure oder pa-ra-Toluolsulfonsäure umsetzt. Das Acylierungsmittel in einem grossen Überschuss kann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen;

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aber es kann irgendein für die Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von — 15 °C bis zum Kochpunkt des Reaktionsgemisches. Die Veresterung des 17a-Hydroxy erfolgt bevorzugt in der Weise, dass man eine Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und der infrage kommenden Carbonsäure im Überschuss, mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel, verwendet und die Temperatur im Bereich von — 10 °C bis 100 °C hält. Die Reaktionsdauer liegt in der Regel zwischen wenigen Minuten und zwei Stunden, je nach der Reaktionstemperatur.

Der Schutz der 11 ß-Hydrofunktion durch Bildung der 11 ß-Ätherblockierung kann bei einer Temperatur von 0 ° bis +80 °C durchgeführt werden, und zwar unter Anwendung überschüssigen 2,3-Dihydropyrans, das gleichzeitig als Lösungsmittel wirkt; der bevorzugte Säurekatalysator ist Phosphor-oxychlorid oder wasserfreies Hydrogenchlorid in Dioxan. Das Zusetzen einer kleinen Menge von Dimethylsulfoxid oder Di-methylformamid vervollständigt gewöhnlich die Auflösung des Produktes. Die Reaktion ist im allgemeinen in einem Zeitraum von 1 bis 40 Stunden beendet.

Wenn das 1 lß-Hydroxy geschützt ist, bereitet gewöhnlich die nach an sich bekannten Methoden erfolgende Einführung einer Estergruppe in der 17a-Stellung keine Schwierigkeiten, zum Beispiel durch Acylierung der entsprechenden Säureanhydride in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie para-ToIuol-sulfonsäure und Perchlorsäure ; der bevorzugte Weg ist indes die Veresterung mit einer Mischung der in Frage kommenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid.

Die llß-Trifluoracetat-Schutzgruppe kann leicht und selektiv aus den llß,17a-Diestern der 21-Desoxyserie durch Hydrolyse mit einer 5% wässrigen Lösung von Natriumbicarbo-nat in Methanol entfernt werden, und zwar ohne Beeinflussung der 17a-Estergruppe. Die Hydrolyse verläuft gewöhnlich in etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur. Auf diese Weise werden in einer Ausbeute von 80 bis 95 % die 17a-Monoester der 21-Desoxyserie hergestellt.

Wenn das 1 lß-Hydroxy durch Umsetzen von 2,3-Dihydropyran geschützt ist, kann die 17a-Hydroxygruppe des so gebildeten Äthers in der gleichen Weise wie das llß-Trifluoracetat verestert werden. Das vorstehend geschilderte Verfahren ermöglicht demnach, die die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 1 lß- und 17a-Mono- und llß,17a-Diester der 21-Desoxysteroide ohne praktisch irgendeine Beschränkung zu erhalten, abgesehen davon, dass die Veresterung der Carbonsäure, die mehr als 16 Kohlenstoffatome haben, zu langsam ist. Die Ester mit mehr als 16 Kohlenstoffatomen sind indes pharmazeutisch uninteressant.

Erfindungsgemäss wird eine 21-veresterte Hydroxygruppe in so erhaltenen 17a-Mono- und 1 lß,17a-Diester eingeführt. Es wurde gefunden, dass die an sich bekannte 21-Hydro-xylierung über die 21-Mono- oder 21,21-Dijodderivate mit Erfolg ohne Hydrolysierung der Estergruppe bei 17a oder 11 ß durchgeführt werden kann. Die 21-Mono- oder -Dijodderivate können in bekannter Weise in der Weise hergestellt werden,

dass man die 1 lß,17a-Mono- oder -Diester der 21-Desoxy-steroide mit Jod in Methanol, gegebenenfalls gemischt mit Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Alkali, wie Calciumoxid, und in Abwesenheit von Wasser umsetzt, wobei das 21-monojodier-te Derivat erhalten wird ; wenn das Reaktionsgemisch Calciumchlorid enthält, wird das in Frage kommende 21-Dijodde-rivat gebildet. Mono- oder Dijodderivate werden dann vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz oder mit einem Aminsalz einer Carbonsäure oder Phosphorsäure oder Schwefelsäure umgesetzt, wobei das entsprechende 21-hydroxylierte Derivat in ver-esterter Form erhalten wird.

Wenn die zu jodierende Verbindung eine 1 lß-Di-, -Tri-chlor- oder -Fluoracetoxygruppe enthält, können solche Bedingungen für die Jodierung und folgende Acyloxylation gewählt

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30

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(i worden, dass diese Sehutzgruppe in dem Molekül bleibt oder gegebenenfalls entfernt wird:

wenn die Fällung in der Weise durchgeführt wird, dass man das Reaktionsgemisch dieser Reaktionsstufen sehr langsam Eiswasser zusetzt, das ein ungefähr zehnmal so grosses Volumen wie das Volumen des Reaktionsgemisches aufweist, keine ins Gewicht fallende Hydrolyse bei 1 lß eintritt:

wenn indes das Fällungswasser langsam dem Reaktionsgemisch im Verlauf von 1 bis 4 Stunden zugesetzt wird, kann die 1 lß-schützende Gruppe völlig hydrolysiert werden, ohne dass die 17a- und 21 -Estergruppen hydrolysiert werden.

Die erfindungsgemässe 21 -Acyloxylation ergibt daher in hoher und gleichförmiger Ausbeute die 17a,21 -Diester und 11 ß. 17«.21 -T riester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluor-oder -9a-chIor-prednisoIon, wobei alle Estergruppen verschieden voneinander sein können. Das Verfahren ergibt auch die 1 lß-Di-, -Trichlor- oder-Fluoracetoxy-17a,21-triester gemäss den oben im einzelnen angegebenen Verfahrensbedingungen. Es wurde gefunden, dass diese 1 lß-Di-, -Trichlor- oder -Fluorester selektiv in 21-Stellung unter Anwendung von Perchlorsäure (60 bis 70%) in Methanol hydrolysiert werden können und so die 1 lß-Di-, -Trichlor- oder -Fluor-17a-di-ester ergeben. Die Umsetzungstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 °C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeit kann 12 bis 24 Stunden betragen. Wenn man indes eine schwache alkalische Hydrolyse anwendet, kann die 1 lß-Di-, -Trichlor- oder -Fluoracetylgruppe selektiv ohne Beeinflussung der 17a- und 21-Esterfunktionen entfernt werden. Eine solche selektive Hydrolyse wird z.B. in der Weise ausgeführt, dass man 0,35 bis 1,0 Mol einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbo-natlösung je Mol des Triesters in Methanol unter Rühren während dreissig Minuten bis 1,5 Stunden bei Raumtemperatur zusetzt. Nach der Ansäurung mit 0,5 N Essigsäure und Fällung mit Wasser können die 17a,21-Diester in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden.

Im Gegensatz zu dieser Feststellung kann die Behandlung von 1 lß-Tetrahydropyranyloxy-17a,21-diestern mit Perchlorsäure in Methanol mit folgendem langsamen Zusetzen von Wasser zur Fällung der entsprechenden 17a-Monoester führen, da die 1 lß-Tetrahydropyranyloxygruppe weniger empfindlich gegenüber sauren Bedingungen als das 1 lß-Trifluor-acetat ist. Die 1 lß-Tetrahydropyranyloxygruppe unterliegt dagegen in den niederen Carbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, bei Raumtemperatur keiner Spaltung.

Es wurde ferner gefunden, dass die 1 lß-Di-, -Trichlor-oder -Fluoracetoxygruppe selektiv solvolysiert werden kann, wenn man von den entsprechenden llß,17a,21-Triestern ausgeht, ohne dass die anderen vorliegenden Funktionen solvolysiert werden. Die Solvolyse wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Di-, Tri-, Tetrachlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Äthylacetat oder Mischungen dieser durch eine katalytische Wirkung aktivierter Kieselsäure, zum Beispiel Silicagel, durchgeführt. Um indes gute Ausbeuten zu gewährleisten, müssen einige bevorzugte Bedingungen erfüllt sein: Das Silicagel sollte vorzugsweise bei 110 °C aktiviert sein. Eine bevorzugte Ausführung dieser Aktivierung vollzieht sich wie folgt : Ein mit Wasser gesättigtes Silicagel wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von 110 °C während 1 bis 2 Stunden getrocknet. Die Solvolyse kann je nach der Herkunft von der Güte des Silicagels wie auch in Abhängigkeit von seiner Aktivierung drei bis hundert Prozent ergeben. Gute Ausbeuten können durch Anwendung von «Silica Gel for TLC» der «Camag», Muttern (Schweiz) erhalten werden. Es handelt sich hier um eine Qualität, die 20% Wasser nach einer Aktivierung von einer Stunde bei 110 °C aufweist. Das Silicagel liegt in einem beachtlichen Überschuss vor, und es wird mit der Lösung der zu solvo-lysierenden Verbindung 1 bis 12 Stunden in Berührung gehalten. Die Solvolyse kann entweder in der Weise durchgeführt werden, dass man die organische Lösung langsam durch eine Chromatographiesäule führt oder in einfacher Weise dadurch, dass man die organische Lösung mit dem Silica rührt und dann filtriert. Die optimale Zeit der Solvolyse ergibt sich durch eine 5 Dünnschichtchromatographie im Laufe der Umsetzung, da diese beachtlich je nach der Qualität, dem Grad der Aktivierung des Silicagels und der zu solvolysierenden Verbindung schwanken kann. Es sei indes darauf hingewiesen, dass eine Verlängerung der Berührungszeit über die optimale nachteilig ist und zu io einer Erniedrigung der Ausbeute führt. Das Silicagel, welches das Steroid völlig absorbiert, wird dann bei einer niedrigen Temperatur zwischen 25 und 45 °C getrocknet und mit einer geeigneten Lösungsmittelmischung, wie 1:1 Chloroform und Methanol, eluiert. Andere Lösungsmittelmischungen sind auch 15 brauchbar in Abhängigkeit von den im Molekül vorliegenden Substituenten. Das Eluat wird dann unter vermindertem Druck verdampft und umkristallisiert. Die durch Silicagel katalysierte Solvolyse ist auch auf die Solvolyse der 11 -Pyranyloxygruppe unter den gleichen Bedingungen wie für die 11 ß-Di-, -Tri-:o chlor- oder -Fluoracetate anwendbar; die Ausbeuten liegen über 90%.

Die mittels aktiviertem Silicagel katalysierte Solvolyse von Trityläthern ist aus J. Lehrfeld, Journ. Org. Chem., vol. 32, p. 2544-6 (1967) bekannt.

25 Alle die hier beschriebenen Mono-, Di- und Triester sind wenig löslich in Wasser; sie können infolgedessen durch Fällung durch Zusetzen von Wasser zu dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Die rohen Ester können dann in bekannter Weise gereinigt werden. In den folgenden Beispielen werden verschiede-30 ne Wege der Isolierung und Reinigung beschrieben.

Das erfindungsgemässe Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, führt nicht nur zu teilweise neuen pharmazeutisch wertvollen Steroidverbindungen, sondern ermöglicht auch die 35 Herstellung in hoher Ausbeute und in einfacher Weise der bekannten 17a,21-Diestervon 16a-und 16ß-Methyl-9a-fluor- oder -chlorprednisolon. Die Herstellung dieser Ester ist in den britischen Patentschriften 996 080,1 043 518,1 047 519 und in der US-Patentschrift 3 529 060 beschrieben. Diese Er-40 findungen machen Gebrauch von einer Veresterung via 17a,21-(l1-AIkoxy)-l1-substituierter Methylendioxysteroide (17a,21-cyclische Orthoester), die dann in sauren Bedingungen hydrolysiert werden und die entsprechenden 17a-Acylate ergeben. Die britische Patentschrift 1 047 519 beschreibt die 45 Herstellung der 17a,21-Diester durch Acylierung der 21-Hy-droxy-17a-monoester unter alkalischen Bedingungen in an sich bekannterWeise. Es sei daraufhingewiesen, dass dieses britische Patent auch die unmittelbare Veresterung der 17a-Hydroxygruppeder 21 -Ester von llß,17a,21-Trihydroxyste-50 roidverbindungen beansprucht. Das Beispiel 25, das allein dieses Verfahren veranschaulicht, ist aber ohne praktische Bedeutung, da sich Mischungen von 1 lß,17a,21-Triacetat, 1 lß,21-Diacetat und 17a,21-Diacetat bilden. Das gewünschte 17a,21-Diacetat wurde bisher in reiner Form noch nicht erhal-55 ten, selbst nach einer präparativen Trennung in einer Chromatographiekolonne. Seine Gegenwart konnte lediglich durch eine Dünnschichtchromatographie demonstriert werden. Infolgedessen beruhen alle bekannten Verfahren darauf, dass zunächst die cyclischen Orthoester hergestellt werden, wobei als Reagenz die 60 Orthoester verwendet werden, die aber im Handel nicht erhalten werden können und deren Herstellung sehr schwierig und auf die niederen Alkylketten bis 9 Kohlenstoffatomen beschränkt sind.

Die teilweise neuen erfindungsgemäss herstellbaren phar-65 mazeutisch wertvollen Verbindungen können mit einem geeigneten Träger zur Herstellung von Lotionen, Salben, Cremes und anderen Formulierungen für eine lokale Anwendung gemischt werden ; es lassen sich auch Sprays für eine Inhalierung und

/ / i

7

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Injektionen für intraartikuläre und intramuskuläre Verabreichung herstellen.

Beispiel 1

17a,21 -Diester von 16a-und 16ß-Methyl-9«-chIor-21 -prednisolonen:

Stufe a)

Es wurden 21,3 g 16ß-Methyl-9a-chIor-21-desoxypredni-solon zu einer Mischung von 56 ml absolutem Methanol und 14 ml einer zehnprozentigen methanolischen Lösung von Calciumchlorid gegeben. Nach dem Rühren während fünf Minuten wurden 7 g Calciumoxid in Pulverform zugesetzt und das Rühren 15 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wird eine Lösung von 18,8 g resublimiertem Jod in 42 ml einer zehnprozentigen methanolischen Lösung von wasserfreiem Calciumchlorid und 28 ml absolutem Methanol zu dem Reaktionsgemisch des Steroids während etwa 40 bis 60 Minuten zugesetzt, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre unter Ausschluss unmittelbaren Lichtes bei einer Temperatur von 25 bis 28 °C, und zwar derart, dass eine konstante Entfärbung beibehalten wird. Nach weiterem Rühren während 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf — 15 °C gekühlt und in 2000 ml Wasser gegossen, das 500 g Eis und 25 ml Essigsäure enthält. Es wird 30 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 30 bis 35 °C getrocknet. Das so erhaltene 21,21-Dijodderivat ist ausreichend rein, um in dem folgenden Verfahrensschritt verwendet zu werden.

Stufe b)

27,5 g des gemäss der vorhergehenden Stufe erhaltenen 21,21-Dijodderivates wurden in Dimethylformamid gelöst und diese Lösung einer 21g wasserfreies Kaliumacetat enthaltenden Mischung von 210 ml Aceton und 2,1 ml Essigsäure zugegeben. Das ganze wurde unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln eine Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt und dann auf +10 °C abgekühlt und 1200 ml Wasser zugegeben, das 300 g Eis und 20 ml Essigsäure enthielt. Es wrurde filtriert und getrocknet und 20,1 g des gewünschten 16ß-Methyl-9a-chlor-11 ß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoracetat-17a-valeriat-21-acetats erhalten. Die Spitzen der Infrarotabsorption in Mineralöl-Suspension lagen bei 5,59 (x, 5,19 bis 5,24 [x (Dublett), 5,99 |i, 6,1 |x, 6,18 |x,

8,1 (x, 8,5 (x, 8,7 |x, 11,28 jx. Keine Spitzen lagen in dem Bereich von 2,5 bis 3,0 |x vor.

Stufe c)

1 g des gemäss der vorstehenden Stufe erhaltenen Produktes wurde in 10 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur

I ml einer fünfprozentigen wässrigen Lösung von Natriumbicar-bonat zugegeben. Nach dem Rühren während einer Stunde wurde auf ein pH von 5 mit 0,5 N Essigsäure angesäuert und mit 200 ml Wasser ausgefällt, und so 16ß-Methyl-9a-chlor-

II ß, 17a,21 -trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-vale-riat-21-acetat erhalten. Durch die Wiederholung des gleichen Verfahrens, aber unter Anwendung von 1 g 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-1 lß-trifluoracetat-17a,21-dipropionat und 2,5 ml einer fünfprozentigen Natriumcarbonatlösung wurde 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-17a,21-dipropionat in einer Ausbeute von 96,2% erhalten.

In einer analogen Weise wurden die folgenden 17a,21-Diester aus den entsprechenden llß-Trifluoracetaten hergestellt:

16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon:

17a,21-Diacetat

17a,21 -Dipropionat

17a,21-Dibutyrat

17a,21-Divaleriat

17a-Propionat-21 -acetat 17a-Valeriat-21 -acetat 17a-Heptonoat-21 -propionat 17a-Heptanoat-21 -sulfat

5

Beispiel 2

17a,21-Diester der 16a- und 16ß-MethyI-9a-chIor-21-prednisolone:

Die Verfahrensstufe b) des Beispiels 1 wurde wiederholt, io aber die Fällung in einer umgekehrten Reihenfolge, nämlich wie folgt, durchgeführt: Nach der Beendigung des Erhitzens unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch auf 50 °C abgekühlt und dem Reaktionsgemisch zur Lösung anorganischer Salze 80 ml Wasser zugegeben. Dann folgte das tropfenweise Zugeben von 151300 ml Wasser unter Rühren, was etwa 4 Stunden in Anspruch nahm. Der Niederschlag wurde dann filtriert und getrocknet und 17,4 g 16ß-Methyl-9a~chIor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-valeriat-21-acetat erhalten. Das so erhaltene 21-Acetat wurde aus Aceton umkristallisiert; 20 das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 200 bis 205 °C. E 288 bei 234 mjx in Methanol. [a][?2 +75 (c= 1, in Dioxan). Das Acetat ist löslich in Methanol und Chloroform und auch ziemlich löslich in Aceton, aber unlöslich in Wasser. Die Spitzen der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension 25 lagen bei 2,95 n, 5,7 [x, 5,8 |x, 6,02 [X, 6,2 [x, 6,24 [x, 8,0 |x, 8,12 jx, 11,9 jx, 11,32 (x.

Beispiel 3

30 17a,21-Diester von 16a- und 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolonen :

Stufe a)

35 Es wurden 21 g 17a-Valeriat von 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon gemäss der Stufe a) des Beispiels 1 dijo-diert und gemäss der Stufe b) des Beispiels 1 acetoxyliert und so 20,8 g 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-11 ß-trifluoracetat-17 a-valeriat-21 -40 acetat erhalten, und zwar mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138 °C. E}^, 223 bei 237 m(x in Methanol. Die Spitzen der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5,59 |x, 5,69 bis 5,75 |x (Doublett), 5,98 |x, 6,1 [x, 6,15 n, 8,1 (X, 10,25 (X, 11,0 jx, 11,27 [x.

45

Stufe b)

Es wurde 1 g des gemäss der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes mit Silicagel solvolysiert und 0,77 g 16ß-Me-50 thyl-9a-f luor- 11 ß, 17a,21 -trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-valeriat-21-acetat mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 202 °C erhalten. Ej^j, 302 bei 239 m|x in Methanol. Die Spitzen der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,92 fx, 5,69 bis 5,78 fi (Doublett), 6,0 |x, 6,15 bis 55 6,21 (x, 8,1 n, 9,4 [X, 11,06 |x, 11,2 jx.

In analoger Weise wurden die folgenden 17a,21-Diester über die entsprechenden 1 lß-Trifluoracetate hergestellt: 16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon:

17a,21-Diacetat 6017a,21-Dipropionat 17 a, 21 -Divalerat 17a,21-Diheptanoat 17a,21-Dicaprylat 17a,21-DipaImitat 6517a-Propionat-21~acetat 17a-Valerat-21-acetat 17a-Propionat-2 l-trimethylacetat 17 a-Propionat-21 -phosphat

625 254

8

Beispiel 4

17a,21-Diester von 16a- und 16ß-Methyl-9a-chIor-oder -9a-fluor-prednisoIon aus 17a-Monoestern der entsprechenden 21-Desoxyprednisolone:

Eswurden21 g 16ß-MethyI-9-a-chlor-llß,17a-dihydr-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dione, 1 lß-propionat, 17a-vale-riat gemäss den Stufen a) und b) des Beispiels 1 umgesetzt und auf diese Weise 19,3 g 16ß-Methyl-9a-chIor-llß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-11 ß-propionat-17 a-va-leriat-21-acetat erhalten.

Beispiel 5

17a,21-Diestervon 16a-und 16ß-Methyl-9a-chIor-oder -9a-fluor-prednisolon durch Solvolyse der entsprechenden llß-Trifluoracetate:

Stufe a)

Es wurden 20 g des nach Stufe a) des Beispiels 3 erhaltenen 16ß-Methyl~9a-fluor- llß,17a,21 -trihydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion-l lß-trifluoracetat-17a-valeriat-21-acetats in 3500 ml Methanol mit 140 ml 70-prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde durch Zusetzen von 141 Wasser 14,1 g des rohen 1 lß-Trifluoracetat-17a-valeriats des Betamethasons erhalten, und zwar mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138 °C. Ej^, 247 bei 237 mjx in Methanol. Die Spitzen der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,9 n, 5,58 jx, 5,77 n, 5,98 (i, 6,1 bis 6,2 n, 8,55 n, 11,0 [x, 11,24 (i.

Stufe b)

1 g des nach der vorstehenden Stufe erhaltenen Produktes in 12 ml Methanol wurde durch Zugabe einer 5 %igen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (5-10% Überschuss) leicht alkalisch gemacht. Man Hess 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen, säuerte durch Zugabe von 0,5 n Essigsäure an und fällt durch Zugabe von 50 ml Eiswasser aus. Man filtrierte, es wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man Beta-methason-17a-valeriat erhielt. Nach einer Umkristallisation aus Aceton und Hexan entsprachen die analytischen Werte des Produktes denjenigen, die aus der Literatur bekannt sind ; die Ausbeute betrug 95 %.

Beispiel 6

llß,17a,21-Triester und llß,17a-Diesterdes 16a-bzw. 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolons:

Stufe a)

Es wurden 21 g 16ß-MethyI-9a-chIor-llß,17a-dihydr-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-propionat-17a-vale-riats dijodiert und 21-acetoxyliert gemäss Stufen a) und b) des Beispiels 1 und man erhielt das llß-Propionat-17a-vaIeriat-21-acetat.

In analoger Weise wurden die folgenden Triester hergestellt:

16a- oder 16ß-MethyI-9a-chIor-prednisoIon: 1 lß,21-Diacetat-17a-propionat

I lß,17a-Dipropionat-21-acetat

II ß, 17a,21 -Tripropionat

11 ß-Propionat-17 a-valeriat-21 -acetat 1 lß,17a-Divaleriat-21-acetat

Stufe b)

Beispiel 5 wurde unter Anwendung der gemäss der vorhergehenden Stufe erhaltenen Triester anstelle des 1 lß-Trifluor-acetat-17 a-valeriat-21 -acetats wiederholt.

Die Solvolyse ergab die entsprechenden 11 ß, 17a-Diester:

I lß-Acetat-17a-propionat

II ß, 17a-Dipropionat

11 ß-Propionat-17a-valeriat 11 ß, 17 a-Divaleriat

Beispiel 7

s llß,17a,21-Triesterund llß,21-Diester von 16a-und 16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon:

Beispiel 1 (Stufen a und b) wurde wiederholt, aber als Ausgangsmaterial die nach Stufe d) des Beispiels 3 vom Schweizer Patent Nr. (Gesuch Nr. 3924/75) erhaltenen 1 lß,17a-lo Diester des 16a- oder 16ß-MethyI-9a-fluor-21-desoxypred-nisolons verwendet. Es wurden folgende Verbindungen erhalten:

16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon: 11 ß,21-Diacetat-17a-propionat 15 llß,17a-Dipropionat-21-acetat llß,17a,21-Tripropionat 11 ß-Propionat- 17a-valeriat-21 -acetat 11 ß, 17a-Valeriat-21-acetat 11 ß-Acetat-17 a-propionat 20 llß,17a-Dipropionat 1 lß-Propionat-17a-VaIeriat 1 Iß,17a-Divaleriat

I lß-Propionat-17a-heptanoat

II ß-B utyrat-17 a-heptanoat 25 llß-Propionat-17a-capryIat

1 lß-Propionat-17a-palmitat

Beispiel 8

Stufe a)

30 Es wurden 9 g 16ß-MethyI-11 ß-tetrahydropyran-(2 'yl-oxy)-9a-fluor-21-desoxyprednisolon zu einer Mischung aus 60 ml Methanol und 80 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurden portionsweise dem Reaktionsgemisch 10 g Calciumoxid und 10 g Jod zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde andert-35 halb Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Mischung von 4 1 Wasser und Eis, das 30 ml Essigsäure enthielt, gegossen. Der Niederschlag wurde gewaschen und bei 35 °C getrocknet. Man erhielt 12 g 16ß-MethyI-9a-fIuor-l lß-(te-trahydropyran-2'yIoxy)-17a-hydroxy-21-jod-l,4-pregnadien-40 3,20-dion. Das auf diese Weise erhaltene 21 -Monojodderivat wurde in 300 ml Aceton und 80 ml Dimethylformamid, das 4,5 g Kaliumacetat enthielt, drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Es wurde dann auf 10 °C abgekühlt, und man setzte 60 g Eis zu, um die anorganischen Salze zu lösen. Die Fällung erfolg-45 te mit 3 1 Wasser und Eis ; es wurden 7,8 g des entsprechenden 21-Acetats erhalten.

Stufe b)

Das gemäss der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt so wurde auf 100 °C in 80 ml Propionsäure zweieinhalb Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 °C abgekühlt und mit 11 Wasser und Eis gefällt, und man erhielt 7,4 g 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-11 ß-propionat-21 -acetat.

55

Stufe c)

Dem so erhaltenen Acetat wurden 1400 ml Benzol, 250 ml Propionsäureanhydrid und 0,25 ml Perchlorsäure (70%) zugegeben. Es wurde über Nacht gerührt und dann dreimal mit 60 750 ml einer fünfprozentigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wurde unter verringertem Druck verdampft und das so erhaltene ölige Produkt in Methanol gelöst und mit 65 Wasser gefällt. Dann wurde das Rohprodukt aus Aceton und Wasser umkristallisiert und so das entsprechende 1 lß,17a -Dipropionat-21-acetat erhalten. Die Spitzen der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5,7 n (Schulter),

9

625 254

5,78 fx (breit), 6,0 |x, 6,12 |x, 6,21 jx (Schulter), 8,1 |x,

8,5 (x, 9,4 (x, 11,1 bis 11,5 |X. Es lag keine Spitze im Gebiet von 2,5 bis 3,0 [x vor.

Beispiel 9

Die Stufe c) von Beispiel 8 wurde wiederholt, aber anstelle der Propionsäure eine gleiche Menge n-Valeriansäure verwendet; die Reaktion nahm 40 Stunden in Anspruch. Es wurden 6,78 g 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-propionat-17a-valeriat-21-acetat erhalten.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte wurden nach dem McKenzie-Vasokontriktionstest (A.W. McKenzie and R.M. Atkonson, Arch. of Derma., vol. 80, 741-746,1964) geprüft. Für den Hauptversuch standen 34 gesunde Personen zur Verfügung. Die verabreichten Dosen waren 0,0125,0,025,0,05 und 0,1 jxg. Drei Dosierungen wurden für jede Verbindung eingesetzt (0,0125 bis 0,05 oder 0,025 bis 0,1 [ig) entsprechend den auf vorhergehende Versuche gestützten Schätzungen. Jede Dosis wurde mindestens sechsmal wiederholt, das heisst, je Verbindung erfolgten mindestens achtzehn Anwendungen, während die Anwendung von Betamethason-17-vale-riat, die als Kontrollprobe diente, für vier Dosierungsmengen 68 mal wiederholt wurde.

Um einen Vergleich mit den McKenzie-Ergebnissen zu erleichtern, wurden die Werte für Betamethasonvaleriat als 360 angenommen, das heisst, die Wirksamkeit wurde in Beziehung zu dem Fluocinolonacetonid als 100 angesetzt; die so zusam-5 mengefassten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Verbindung

Relative

Wirksamkeit

10

(Fluocinolonace

tonid = 100)

16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon-

360

17<x-valeriat

1516a-Methyl-9a-f luorprednisolon-

280

17a-valeriat

16ß-Methyl-9a-chlor-prednisoIon-

450

17 a-valeriat-21 -acetat

16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon-

186

2017 a-valeriat-21-acetat

16a-Methyl-9a-f luorprednisolon-

<50

17 a-valeriat-21 -acetat

16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon-

470

11 ß, 17 a-dipropionat-21-acetat

C

Claims

625 254

1. Verfahren zur Herstellung von 1 lß-Tetrahydropyran-(2'yl)-äther-17a, 21-diestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chIor- oder -fluor-prednisolon, dadurch gekennzeichnet, dassmanein llß-Tetrahydropyran-(2'yl)-17a-acyI, 16a-oder 16ß-methyI-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon am 21-Kohlenstoff iodiniert, und das auf diese Weise erhaltene Mono- oder Dijodderivat mit dem Salz einer Carbonsäure, der Schwefelsäure oder der o-Phosphorsäure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 1 lß-hydroxygeschützten 17a-Ester in Gegenwart von Calciumoxid in fvfethanol und Tetrahydrofuran mit elementarem Jod zur 21-Monojodverbindung umsetzt oder in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxid in Methanol zu 21-Dijodderivaten, welche man anschliessend mit einem Salz einer Carbonsäure zur Einführung einer veresterten Hydroxy-gruppe in 21-Stellung umsetzt, wobei die llß-hydroxyge-schützten 17a,21 -Diester entstehen.

2

PATENTANSPRÜCHE

3

625 254

worin

X Chlor oder Fluor bedeuten und die 16-Methylgruppe in a- oder ß-Stellung steht und worin

Rj und R3 den Acylrest einer pharmazeutisch annehmbaren, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit 1—16 C-Atomen bedeuten, soweit sie neu sind.

3. Verfahren zur Herstellung von 1 lß-Di-, Trichlor- oder Di-, TrifIuoracetoxy-17a,21-diestern von 16a- oder 16ß-MethyI-9a-chlor- oder -fluorprednisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 lß-Di-, Trichlor- oder Di-, Trifluor-acetoxy-17a-acyl, 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon am 21-Kohlenstoff iodiniert und das auf diese Weise erhaltene Mono- oder Dijodderivat mit dem Salz einer Carbonsäure, der Schwefelsäure oder der o-Phos-phorsäure umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1 lß-hydroxygeschützten 17a-Ester in Gegenwart von Calciumoxid in Methanol und Tetrahydrofuran mit elementarem Jod zur 21-Monojodverbindung umsetzt oder in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxid in Methanol zu 21-Dijodderivaten, welche man anschliessend mit einem Salz einer Carbonsäure zur Einführung einer veresterten Hydroxy-gruppe in 21-Stellung umsetzt, wobei die 1 lß-hydroxygeschützten 17a,21-Diester entstehen.

5. Verfahren zur Herstellung von 17a, 21-Diestern von 16a- oder 16ß-MethyI-9a-chlor oder -fluor-prednisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 den llß-Tetrahydropyran-(2'yl)-17a,21-diester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-prednisolon herstellt und diese Verbindung mit Silicagel in einem organischen Lösungsmittel selektiv solvolysiert.

6. Verfahren zur Herstellung von 17a,21-Diestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor oder -fluor-prednisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 einen 1 lß-Di-, Trichlor- oder Di-, Trifluoracet-oxy-17a,21-diester von 16a-oder 16ß-Methyl-9a-chlor-oder -fluor-prednisolon herstellt und diese Verbindung mit verdünntem wässrigem Natriumcarbonat einer selektiven Hydrolyse unterwirft.

7. Verfahren zur Herstellung von 1 lß,17a,21-Triestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-prednisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 llß-Tetrahydropyran-(2'yl)-äther-17a,21-diester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluorprednisolon herstellt und diese Verbindung mit einer organischen pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäure mit 1-16 C-Atomen erhitzt.

8. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH OR

I ^ J

C = 0

worin

X Chlor oder Fluor bedeuten und die 16-MethyIgruppe in a- oder ß-Stellung steht, und worin

R! und R3 den Acylrest einer pharmazeutisch annehmbaren, 20 gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit 1—16 C-Atomen und

R2 einen Tetrahydropyran-(2'yl)-rest bedeuten, sowie sie neu sind.

25

9. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH OR

I J c = o worin

X Chlor oder Fluor bedeuten und die 16-Methylgruppe in 45 a- oder ß-Stellung steht und worin

R2' 1 lß-Di-, Trichlor- oder Di-, Trifluoracetyl ist und R] und R3 den Acylrest einer pharmazeutisch annehmbaren, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen so Carbonsäure mit 1—16 C-Atomen bedeuten, soweit sie neu sind.

10. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel f2°R3

55 I

C = O

11. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel r2"0

worin

R/, R2" und R3' Acylreste von pharmazeutisch annehmbaren, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren mit 1-8 C-Atomen bedeuten, wobei höchstens zwei der Reste R1; R2 und R3 gleich sind, soweit sie neu sind.