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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen neuer 4- (Naphthyloxy)-piperidinderivate, die neuroleptische Tranquilizer darstellen, deren Anwendung keine signifikanten extrapyramidalen Nebenwirkungen hervorruft.
Die l-Phenyl-- (l-piperidinyI) alkanone sind eine wichtige Klasse von Verbindungen, die das Zentralnervensystem dämpfen. Verschiedene Verbindungen dieser Klasse stehen unter Patentschutz, s. z. B. die US-PS Nr. 3, 438, 991, Nr. 3, 518, 276, Nr. 3, 576, 810, Nr. 3, 816, 433, Nr. 3, 888, 867 und Nr. 3, 907, 812. Obgleich bei dieser Verbindungsart häufig starke antipsychotische Wirkung gefunden wird, blieb die Anwendung wegen schwerwiegender extrapyramidaler Nebeneffekte und vorübergehender Hypotension begrenzt.
Es wurde nun gefunden, dass gewisse neue (JJ - (4-Naphthyloxy-1-piperidyI) -l-phenylalkanone und die entsprechenden Naphthyloxy-a-phenyl-1-piperidinalkanole stark antipsychotische Wirkung besitzen, ohne signifikante extrapyramidale Nebeneffekte zu erzeugen, und gleichzeitig nur geringe Auswirkung auf den Blutdruck ausüben.
Diese neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5, R Wasserstoff, Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest, R, Wasserstoff, Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren einzelne optische Isomeren oder pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sind als Antipsychotika brauchbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einer Verbindung der Formel
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Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumjodid während etwa 24 bis etwa 96 h bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 180 C ausgeführt wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z die Carbonylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Hydroxymethylgruppe für Z reduziert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in ein pharmazeutisch zulässiges Salz übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgespalten wird.
Zu den Verbindungen der Formel (I) gehören (1) - [4- (1- und 2-Naphthyloxy-l-piperidinyI]- - 1- (4-substituiert) phenyl-1-alkanone der allgemeinen Formel
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und 4- (1- und 2-Naphthyloxy)-a- (4-substituiert) phenyl-l-piperidinalkanole der allgemeinen Formel
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worin n, R und R, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, deren einzelne optische Isomeren und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Unter einem Alkylrest wird vorliegend ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispiele solcher Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propylund tert. Butylrest. Unter einem niederen Alkylrest wird ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter einem Alkoxyrest wird ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei als Beispiele der Methoxy-, Äthoxyund Isopropoxyrest genannt seien. Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor und Brom.
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Der Substituent R kann sich in beliebiger Stellung des Naphthalinringes befinden, mit Ausnah- me der Stellung, die vom (4-Piperidyloxy) -Substituenten besetzt ist.
Erfindungsgemäss bevorzugt herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sol- che, worin Z die Carbonylgruppe bedeutet oder worin n die Zahl 3 darstellt oder worin R Wasseri stoff oder Halogen bedeutet oder worin R, Halogen und insbesondere Fluor bedeutet.
Beispiele erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen sind :
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4- (1-Naphthylinyloxy) -l-piperidyl] -1- (4-fluorphenyl) -l-butanon,4- (8-Fluor-1-naphthalinyloxy)-α-(4-fluorphenyl)-1-piperidin-butanol und 4- (2-Methyl-1-naphthalinyloxy)-a- (phenyl)-1-piperidin-butanol.
Die Erfindung umfass, wie erwähnt, auch die Herstellung pharmazeutisch zulässiger Säure- additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ebenfalls antipsychotisch wirk- sam sind. Geeignete Salze sind diejenigen anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff- säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, von Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykol- säure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Wein- säure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimt- säure, Salicylsäure, Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure oder von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind antipsychotische Mittel, die allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger als neuroleptische Tranquilizer an warmblütige Tiere verabreicht werden können. Neuroleptische Tranquilizer sind brauchbar zur Behandlung von Patienten mit Symptomen von Psychosen, wie z. B.
Schizophrenie, schweren Angstzuständen, Unruhe oder Aggressionen. Diese Mittel besitzen Tranquilizer-Wirkung auf die psychomotorische Aktivität und erzeugen einen Zustand allgemeiner Ruhe beim Patienten, ohne Schläfrigkeit. Zur Behandlung mit Verbindungen der Formel (I) enthaltenden antipsychotischen Mittel eignen sich warmblütige Tiere wie Vögel, z. B. Truthühner und Hühner und Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rinder, Schafe und Menschen.
Verbindungen der Formel (I) enthaltende pharmazeutische Zubereitungen können in fester oder flüssiger Form vorliegen und z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emul-
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geeignete wirksame Menge und Art und Menge des pharmazeutischen Trägers hängen von der jeweiligen Zubereitung und dem Körpergewicht des Patienten ab. Die Behandlung sieht die Verabreichung von 0,002 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag zur Erzielung des gewünschten Tranquilizer-Effekts vor. Beim Menschen wird die Tranquilizer-Wirkung erreicht mit einem antipsychotischen Mittel in Form von Tabletten, die 0, 2 bis 200 mg Wirkstoff und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten und ein-bis viermal täglich verabreicht werden.
Bei kleineren Tieren benötigt man kleinere Dosiseinheiten zur Erzielung eines vergleichbaren neuroleptischen Effekts.
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Die Verbindungen der Formel (I) können zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in feste Dosiseinheiten überführt werden wie Tabletten, Kapseln und Pulver, ferner können Suppositorien hergestellt werden oder die Verbindungen können in eine Polymer-Matrix eingebettet werden.
Bei der Herstellung fester Dosiseinheiten kann sich eine Feinstzerkleinerung des Wirkstoffs empfehlen. Bei festen Dosiseinheiten können die Verbindungen mit konventionellen Trägern kombiniert werden, z. B. mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Guar-Gummi oder Alginsäure, Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat und inerten Füllstoffen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form flüssiger Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden, wobei man eine sterile Flüssigkeit, z. B. ein Öl, Wasser, einen Alkohol oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgators verwendet und die so erhaltenen Produkte oral, topisch oder parenteral verabreicht.
Flüssige Präparate werden zweckmässig mit Ölen hergestellt, z. B. Erdnussöl, Sesamöl oder Olivenöl, mit Fettsäuren wie Ölsäure und Isostearinsäure oder Fettsäureestern wie Isopropylmyristat und Fettsäureglyceriden, mit Alkoholen wie Äthanol, Isopropanol oder Propylenglykol, mit Wasser oder Gemischen davon.
Erdnussöl und Sesamöl sind insbesondere geeignet bei der Herstellung von Zubereitungen zur intramuskulären Injektion. Öle können auch verwendet werden bei der Herstellung von weichen Gelatinekapseln und Suppositorien. Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose-u. ähnl. Zuckerlösungen und Glycerine wie Polyäthylenglykol dienen zur Herstellung flüssiger Formulierungen, die zweckmässig Suspendiermittel wie Pektin, Carbomeren, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxy-
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toneal an Mäuse in einer Dosis von 0, 06 mg/kg verabreicht, so wird die aggregierte Toxizität von d-Amphetamin bei 50% der Mäuse inhibiert, die nach dem Verfahren von J. Burn et al., Arch.
Int. Pharmacodyn. 113,290-295 (1955) geprüft werden, was die antipsychotische Wirksamkeit demonstriert, während man 0, 98 mg/kg des bekannten Tranquilizers Chlorpromazin benötigt, um eine ähnliche Reaktion zu erzielen. Auch zeigen erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen neuroleptische Wirkung bei Mäusen bei Anwendung der Methode von A. Kandel et al., Fed. Proc., 19, (1, Pt. 1), 24 (1960).
Die neuroleptische Wirkung dieser Verbindungen ist verglichen mit bekannten antipsychotischen Mitteln von einer verminderten Neigung zu extrapyramidalen Nebeneffekten begleitet. Wird z. B. 4-[ 4- (2-Naphthyloxy) -l-piperidyl ] -1- (4-fluorphenyl) -l-butanon. Hydrochlorid intraperitoneal an Mäuse verabreicht, so benötigt man 34, 0 mg/kg, um den Wirkungen von Apomorphin bei 50% der Versuchstiere (Mäuse) entgegenzuwirken (s. die Methode von P. A. J. Janssen et al., in Arzneim.- - Forsch. 10, 1003 (1960), während nur 1, 4 mg/kg Chlorpromazin einen ähnlichen Effekt ergeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden durch Dealkylierung oder Debenzylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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hergestellt, worin R3 einen niederen Alkylrest oder phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Verbindungen der Formel (IIa) werden durch Umsetzung eines N-substituierten 4-Piperidinolsalzes der allgemeinen Formel
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worin R3 einen niederen Alkylrest oder phenylsubstituierten niederen Alkylrest und M+ ein Alkalimetallkation wie Kalium, Natrium oder Lithium darstellen, mit einem Naphthalinfluorid der allgemeinen Formel
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worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt.
Naphthalinfluoride der Formel (V) sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden (s. z. B. W. Adcock et al., J. Am. Chem. Soc. 89 (2), 386-390 [1967] und J. Am.
Chem. Soc. 98 (7), 1701-1711 [1976]).
Piperidinolsalze der Formel (IV) werden hergestellt, indem man das entsprechende 1-nieder- -Alkyl- Alkyl- oder 1-Phenyl (nieder-alkyl) -4-piperidinol mit einer starken Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder Alkyllithium, in bekannter Weise umsetzt. Das Piperidinolsalz wird mit dem Naphthalinfluorid der Formel (V) in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 200 C oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 24 h umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diglyme, Dioxan, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, 1-Methyl-2-pyrrolidon, Solfolan und insbesondere Dimethylformamid.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird in der Regel mit einem geringen Überschuss einesm-Halogenalkylphenylketons oder eines (jJ -Halogen-1-phenyl-1-alkanols der Formel (III) in Gegenwart eines Überschusses an Säureakzeptor wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls einer geringen Menge Kaliumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Falls erwünscht, kann man auch zwei oder mehrere Äquivalente des Piperidinderivats der Formel (II), bezogen auf Verbindung (III), an Stelle eines Säureakzeptors aus einer Mineralbase einsetzen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch aus dem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden, das dann mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von mindestens 2 Äquivalenten Säureakzeptor aus Mineralbase umgesetzt wird.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs ausgeführt werden, wobei man im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 20 bis 180 C arbeitet. Die Umsetzung dauert 1 bis 4 Tage. Während dieser Zeit kann entstandenes Wasser aufgefangen werden. Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methylisobutylketon und nieder aliphatische Alkohole wie Äthanol, Propanol und Butanol. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, wobei das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel entfernt werden kann. Ferner kann man das Filtrat mit einer Ätherlösung einer geeigneten Mineralsäure oder organischen Säure behandeln, wobei das entsprechende Salz entsteht. Das Rohprodukt
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wird abfiltriert, durch Umkristallisieren gereinigt und getrocknet.
Zum Umkristallisieren geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Ketone wie Aceton und Butanon, Nitrile wie Acetonitril und deren Gemische.
Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Metho-
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umsetzt oder dass man ein gegebenenfalls 4-substituiertes Phenyl-Grignard-Reagens mit dem entsprechenden m-Halogenalkylnitril umsetzt. Verbindungen der Formel (III), worin Z den Rest -CHOH bedeutet, werden durch Reduktion oder katalytische Hydrierung der 1- (4-substituiert)-Phenyl-m-ha- logenalkanone der Formel (III) oder durch Umsetzung des erwähnten Phenyl-Grignard-Reagens mit dem entsprechenden M-Halogenalkanaldehyd erhalten.
In Form der freien Base hergestellte Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Gemische von optischen Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z die Hydroxymethylengruppe bedeutet, können unter Verwendung eines (+)-oder (-)-Binaphthylphosphor- säurederivats oder eines Salzes eines solchen Derivats und einer optisch aktiven Base nach der von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 1971 (48), S. 4617-4620 beschriebenen Methode zerlegt werden.
Beispiel l : 4- [4- (2-Naphthyloxy)-l-piperidyl]-l- (4-fluorphenyl)-l-butanon. Hydrochlorid
Eine Lösung von 5, 67 g (25 mMol) 4- (2-Naphthyloxy)-piperidin, 5, 2 g (27,4 mol) 4-Chlor- - 1- (4-fluorphenyl) -l-butanon, 0, 1 g Kaliumjodid und 4, 5 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Toluol wurde 48 h unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wurde das Gemisch zwischen 100 ml-Por- tionen Methylenchlorid/Äther und Wasser verteilt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde eine Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt und der erhaltene Niederschlag aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei man 4-4- (2-Naphthyloxy)-
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Wenn beim Verfahren gemäss Beispiel 1 4- (1-Naphthyloxy) -piperidin.
Hydrochlorid an Stelle von 4- (2-Naphthyloxy)-piperidin. Hydrochlorid eingesetzt wurde, so erhielt man die Titelverbindung mit Fp. = 220 bis 222, 5 C.
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