CH667268A5 - 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine. - Google Patents

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CH667268A5
CH667268A5 CH3606/85A CH360685A CH667268A5 CH 667268 A5 CH667268 A5 CH 667268A5 CH 3606/85 A CH3606/85 A CH 3606/85A CH 360685 A CH360685 A CH 360685A CH 667268 A5 CH667268 A5 CH 667268A5
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benzisothiazole
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piperazinyl
compound
hydrogen
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CH3606/85A
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Joseph P Yevich
David W Smith
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Bristol Myers Co
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Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft l,2-Benzisothiazol-3-ylpiperazin-Derivate, welche biologisch aktiv sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Ahnliche Verbindungen des Standes der Technik sind die Verbindungen der Strukturformel 1
rvr
(i)
worin Y C oder N ist, A eine Einfachbindung oder eine Al-50 kylenkette mit 1^4 C-Atomen bedeutet und B Wasserstoff, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist. Diese Verbindungen können leicht unterschieden werden, da sie 1,1-Dioxidringderivate des Benzisothiazols sind.
Die nachstehenden Dokumente des Standes der Technik beschreiben Benzisoxazolderivate, sind jedoch bezüglich der vorliegenden Erfindung weniger relevant.
In der US-PS 4 355 037 (Strupczewski et al., erteilt am 19. Oktober 1982) ist eine Serie von Benzisoxazolyl-piperi-din-Derivaten (5) beschrieben, welche analgetische Mittel 60 sind.
55
worin R und Z Substituenten darstellen und X ein Hetero-atom oder eine Heterogruppe bedeutet. Der am nächsten liegende Stand der Technik dürfte in zwei Patentschriften von Bristol-Myers Co. beschrieben sein.
In der US-PS 4 411 901 (erteilt am 25. Oktober 1983, Temple und Yevich) ist eine Serie von neuroleptischen Mitteln der nachstehenden Strukturformel 2 beschrieben
(5)
In der Strukturformel (5) kann R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl, Phenalkyl, Hydroxy, Aminoalkyl,
667 268
4
Cyano, Cyanoalkyl, Alkanolyl, oder ein Carbonsäureesterrest bedeuten.
Noch weiter entfernt ist eine Serie von Benzisoxazolpipe-ridinen der Strukturformel (6)
welche als Antipsychotika in der US-PS 4 396 770 (erteilt am 2. August 1983, Davis und Klein) beschrieben sind.
Aus den vorstehenden Referenzen des Standes der Technik ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nicht in naheliegender Weise daraus hervorgehen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche eine analgetische Aktivität aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin die Substituenten R', R2, R3 und R4 die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass diese Verbindungen eine analgetische Aktivität besitzen. Überdies zei-
i
In diesem Schema haben die Substituenten R'-R4 die gleiche Bedeutung wie vorher für die Formel I angegeben. Das Symbol A bedeutet Wasserstoff oder t-Butyl und B bedeutet Wasserstoff oder einen t-Butyloxycarbonylrest. Die gen die Verbindungen in vitro einen Mangel an Affinität für den Opioidrezeptor und eine Affinität für die serotonergi-schen und adrenergischen Rezeptortypen, was daraufhinweist, dass die erfindungsgemässen Verbindungen neue 5 nicht-opiatanalgetische Mittel darstellen.
In der erfindungsgemässen Verbindungen ist R1 von Wasserstoff verschieden, wenn R2, R3 und R4 alle Wasserstoffbedeuten. In der vorliegenden Erfindung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Verbindun-10 gen der Formel I haben R'-Gruppen mit vier oder mehr C-Atomen und besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in welchen R1 Cycloalkyl ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen sämt-15 liehe Stereoisomere, welche als Konsequent der strukturellen Asymmetrie auftreten können und für den geübten Chemiker offensichtlich sind. Die Trennung von existierenden Stereoisomeren kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden.
20 Für medizinische Zwecke können pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bevorzugt werden, wobei diese Salze diejenigen umfassen, welche die Toxizität oder die pharmakologische Aktivität des organischen Kations nicht merklich beeinflussen. Die Säureadditionssalze können ent-25 weder durch Umsetzen einer organischen Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch Kontakt und Lösung, oder durch jede der üblichen literaturbekannten Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden. Beispiele von nützlichen or-30 ganischen Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Bernstein-, Pammo-, Cyclamin- oder Pivalinsäure; nützliche anorganischen Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI; Schwefelsäure oder Phosphorsäure. 35 Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach dem im Schema 1 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
R2
rh
1 ^-B
III
II
65 Auswahl des abspaltbaren Restes A ist im Verfahren nicht wichtig, da er bei Umwandlung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel IV verloren geht. Wenn B die t-Butyloxycarbonylgruppe (eine Schutzgruppe) bedeutet,
Schema 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
t
P0C1,/PCl —2»
. C1
IV
ro
R
v_y
S\
-jr-.rh-,
Jw
5
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wird diese abgespalten, wobei vor einer weiteren Umsetzung, beispielsweise der Herstellung der Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit R'X, die entsprechende Verbindung II erhalten wird, worin B=H bedeutet.
Das im Schema 1 dargestellte synthetische Verfahren um-fasst im wesentlichen:
1. Ein l,2-Benzisothiazol-3-(2H)-on der Formel V wird mit einen starken Chlorierungsmittel, beispielsweise P0C13 oder PC15 behandelt, wobei ein entsprechendes 3-Chlor-l,2-benzisothiazol der Formel IV erhalten wird. Die Umwandlung der Verbindung V in Verbindung IV durch die Verwendung von verschiedenen Halogenierungsmitteln ist in der chemischen Literatur zweckmässig beschrieben, vgl. N.Davis «Benzisothiazole» in «Advances in Heterocyclic Chemistry», Vol. 14, herausgegeben durch A.R. Katritzky und A.J. Boul-ton, und verschiedene darin enthaltene Zitate.
2. Das 3-Chlor-1,2-benzisothiazol der Formel IV wird mit einem zweckmässigen Piperazinzwischenprodukt der Formel III umgesetzt, wobei ein entsprechendes 3-(l-Pipera-zinyl)-1,2-benzisothiazol der Formel II erhalten wird. Die in diesem Schritt verwendeten Reaktionsbedingungen sind diejenigen, welche üblicherweise für diesen Typ der nucleophi-len Verdrängungsreaktion verwendet werden. Wenn die Verbindung III eine Flüssigkeit ist, verlaufen diese Reaktionen oft glatt. Für gewisse Zwischenprodukte der Formel IV können die Ausbeuten optimiert werden und die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel II kann erleichtert werden, indem N-t-Butyloxycarbonyl-piperazin-Zwischenprodukte der Formel II, worin B t-Butyloxycarbonyl ist, verwendet werden. In solchen Fällen wird die N-t-Butyloxycarbonyl-schutzgruppe von der Verbindung II durch saure Hydrolyse entfernt, bevor sie im nächsten Schritt weiterverwendet wird. 5 Die Entfernung der t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe kann leicht durchgeführt werden, indem mit ethanolischer HCl behandelt wird.
3. Das 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol der Formel II wird mit R'X alkyliert, wobei das gewünschte Produkt der 10 Formel I erhalten wird. In dieser Reaktionsstufe wird das Zwischenprodukt der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Acetonitril, aufgelöst und mit einem Equivalent einer sterisch gehinderten Base, vorzugsweise mit N,N-Diisopropylethylamin, behandelt und anschliessend mit 15 R'X umgesetzt, wobei X eine typische, abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenid, Tosylat oder Mesylat ist. Diese Reaktion ist normalerweise nach einigen Stunden Erwärmen unter Rückfluss beendet.
Es muss festgestellt werden, dass zusätzlich zur einfachen 20 Alkylierung andere synthetische Methoden in Frage kommen, um die gleiche strukturelle Umwandlung der Verbindung II in die Verbindung I zu bewerkstelligen. Als Beispiel eines solchen Verfahrens sei die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel II (B=H) mit einer Carbonylverbin-25 dung erwähnt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Ein Beispiel dieses alternativen synthetischen Verfahrens ist nachstehend dargestellt.
NaBH.CN
ijçrÔ-OO
I (Beispiel 61 in Tabelle 5)
Es können verschiedene synthetische Verfahren eingesetzt stellen, wenn diese nicht leicht erhältlich sind. Einige dieser werden, um gewisse Zwischenprodukte der Formel V herzu- Verfahren werden im nachstehenden Schema 2 umrissen.
Schema 2
Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel V Methode 1.
SOCI.
COC1
1)C12
2) NH,
VII
VI
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6
Methode 2.
2) C1-C0CC1
J II
Methode 3.
XIII
XII
XI
In den meisten Fällen kann jede der im Schema 2 gezeigten Methoden für die Herstellung eines gewünschten Zwischenproduktes der Formel V eingesetzt werden. Die bevorzugte Methode hängt von der Erhältlichkeit der Ausgangsmaterialien und von der Leichtigkeit der Isolierung der verschiedenen Zwischenprodukte jeder besonderen Methode ab. Methode 1 erfordert zweckmässig substituierte Dithiosalicyl-säuren der Formel VII, welche dann in hohen Ausbeuten mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride der Formel VI umgewandelt werden. Die nachfolgende Umsetzung des Zwischenproduktes der Formel VI mit Chlor und mit Ammoniak ergab das gewünschte Zwischenprodukt der Formel V.
Methode 2, welche die allgemeinste und in den meisten Fällen anwendbare Methode darstellt, beginnt mit einer zweckmässig substituierten Benzoesäure der Formel X, welche in ein entsprechendes t-Butylbenzamid (IX) umgewandelt wird, durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Thionylchlorid und t-Butylamin. Dieses Benzamid IX wird einer Orthometallisierung mit Butyllithium unterworfen und anschliessend mit Methylsulfid sulfiert, wobei die Verbindung der Formel VIII erhalten wird. Die Oxidierung des S-Me-thyl-Zwischenproduktes der Formel VIII durch Metachlor-perbenzoesäure oder Natriumperiodat ergibt das entsprechende Sulfoxid, welches durch Behandlung mit Trichlor-methylchloroformat in das gewünschte Zwischenprodukt der Formel V umgewandelt wird.
Methode 3 ist eine Variante von Methode 2, welche für die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel V verwendet wird, mit welchen das Benzamidzwischenprodukt der Formel IX, beispielsweise 5-Methoxybenzoesäure, nicht die gewünschte regiochemische Ortho-dirigierte Metallisierung eingehen. In diesem Fall wird die Orthobrombezoesäure XIII mit t-Butyllithium behandelt und ergibt unter einem Metall-Halogenaustausch das Orthoanion XII, welches dann mit Dimethylsulfoxid zum Zwischenprodukt der Formel XI umgesetzt wird. Diese Ortho-methylthiobenzoesäure wird dann an diesem Punkt in das Zwischenprodukt der Formel XIII umgewandelt, und schliesslich, wie im Schema 2 dargestellt, in das Zwischenprodukt der Formel V.
In den Methoden 1-3 sind verschiedene Änderungen und 30 Anpassung für den Fachmann naheliegend. Beispiele der Methoden 1-3 einschliesslich der Synthese der wichtigen Zwischenprodukte werden nachstehend in dieser Beschreibung im einzelnen erläutert.
35 Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützliche pharmazeutische Wirkstoffe, welche eine analgetische Aktivität beim Menschen und bei Säugetieren aufweisen. Die nachstehenden in vivo Tests (Tabelle 1) wurden zur Auswertung und Klassifikation der vorliegenden erfindungsgemäs-40 sen Verbindungen verwendet.
Tabelle 1
In vivo Tests die zur Auswertung der Verbindungen der Formel I verwendet wurden 45 1. Bedingte Vermeidungsantwort (Conditioned Avoidan-ce Response (CAR))-Messung der tranquilisierenden Aktivität eines Wirkstoffes, bestimmt durch die Verringerung der Vermeidungsantwort auf elektrischen Schock bei trainierten und nicht gefütterten Ratten.
so 2. Hemmung der Norepinephrin-Lethalität - Eine Hemmwirkung der Droge auf die Lethalität des noradrener-gischen Mittels Norepinephrin zeigt die adrenergische Blok-kierung an.
3. Vokalisationsschwelle - Messung der analgetischen 55 Aktivität einer Droge als ihre Fähigkeit, das durch einen elektrischen Schock induzierte Schreien der Ratten zu verhindern.
4. Phenylchinon-Krümmung - Messung der analgetischen Aktivität einer Droge als ihre Fähigkeit, das Krüm-
60 mungssyndrom, welches bei Mäusen durch Phenylchinon induziert wird, zu vermeiden.
Zusätzlich wurden die folgenden in vitro-Radiorezeptor-Bindungsassays durchgeführt, um die den Verbindungen der vorliegenden Serie eigenen Aktivität auf spezifische Bin-65 dungssteilen zu bestimmen:
1. Dopaminbindung in stritialem Gewebe gegen [3H]Spi-peron.
2. a|-adrenergische Bindung gegen [3H]WB-4101
7
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3. Serotonin-Bindung des Types 2, in zur Rinde gehörendem Gewebe gegen [3H]Spiperon.
Gemäss dem durch die vorgenannten Tests erstellten pharmakologischen Profil besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eine analgetische Wirkung von genügender Potenz, um diese Serien von Verbindungen zu vielversprechenden Kandidaten für Nichtopiat-Analgetika zu machen. Die Resultate der oben angeführten in vitro Bindungsstudien zeigen, dass die adrenergischen und serotoner-gischen Mechanismen in die Vermittlung der Analgesie dieser Serien verwickelt zu sein scheinen.
Was die in vivo Testdaten anbelangt, sind die Phenylchi-non-Krümmungs- und Vokalisations-Schwellenmessungen die Haupt-Screening-Tests, welche für die Voraussage der analgetischen Aktivität dienten. Die meisten der erfindungsgemässen Verbindungen wiesen Aktivitäten unter 10 mg/kg im Vokalisationsschwellentest und weniger als 10 mg/kg im Phenylchinon-Krümmungstest auf. Der CAR- und Norepi-nephrin-Lethalitäthemmungstest dienten eher als Voraussage für die antipsychotischen bzw. sedativen Wirkungen. Die Resultate dieser Tests zeigten, dass die vorliegenden Verbindungen in dieses Tests niedere Aktivitätsniveaus aufweisen, was auf verminderte Nebenwirkungen hinweisen kann.
Zusammenfassend haben die vorliegenden Verbindungen pharmakologische Eigenschaften, welche zu ihrer Verwendung als Nichtopiat-Analgetika passen. Demzufolge können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Induzierung von Analgesien bei Menschen und Säugetieren, welche eine solche Behandlung nötig haben, verwendet werden, wobei die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze systemisch verabreicht werden. Es kann erwartet werden, dass die Verabreichung und Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen in gleicher Weise durchgeführt werden kann wie diejenige bei der Referenzverbindung Nefopam vgl. Beispiel Heel et al; «Drugs», 19, S. 249-267 (1980). Obwohl die Dosierung und die Dosierungsdiät in jedem Fall sorgfältig nach gesundem fachmännischem Urteil unter Betrachtung des Alters, Gewichts und der Bedingung des Empfängers, des Weges der Verabreichung und der Natur und Ernsthaftigkeit der Krankheit eingestellt werden muss, beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 30-60 mg 1-3 mal täglich. Es kann erwartet werden, dass die Dosierungsmengen im unteren Teil dieses Bereiches liegen, wenn parenteral verabreicht und im oberen Teil dieses Bereiches, wenn oral verabreicht. In einigen Fällen kann mit niedrigeren Dosen ein genügender therapeutischer Effekt erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind.
Der hier verwendete Ausdruck «systemische Verabreichung» betrifft den oralen, rectalen und parenteralen (d.h. intramuskulären, intravenösen und subkutanen) Weg. Es wird festgestellt, dass, wenn eine erfindungsgemässe Verbindung oral verabreicht wird, was den bevorzugten Weg darstellt, eine höhere Menge Wirkstoff erforderlich ist, um den gleichen Effekt zu erzielen wie eine kleinere Menge, welche parenteral verabreicht wird. Gemäss einer guten klinischen Praxis werden die vorliegenden Verbindungen vorzugsweise in einer solchen Konzentration verabreicht, welche die gewünschte analgetische Wirkung ohne schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen erzeugt. Da die vorliegenden Verbindungen Nichtopiat-Analgetika sind, werden nicht nur die typischen Opiatnebenwirkungen umgangen, sondern es besteht ebenfalls die Möglichkeit für eine Verwendung dieser Wirkstoffe zusammen mit Analgetika.
In der Therapie werden die erfindungsgemässen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, welche einen analgetisch wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine solche Behandlung enthalten einen grösseren oder kleineren Anteil von 95-0,5% mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, wobei der Träger aus einem oder mehreren festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmitteln), Füllstoffen) und Formulierungsmittel(n) besteht und nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch annehmbar ist. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor; d.h., physikalisch diskrete Einheiten, welche eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthalten, die einem Bruchteil oder einem mehrfachen der Dosis entsprechen, welche für den gewünschten therapeutischen Effekt ermittelt wurde. Die Dosiseinheiten können einen oder mehrere einzelne Dosen oder alternativ 1/2, 1/3 oder weniger einer einzelnen Dosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise einen Anteil der genügend ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen nach Verabreichung durch eine Applikation einer oder mehrerer Dosiseinheiten gemäss der vorbestimmten Dosisdiät, üblicherweise als ganze, halbe oder ein Drittel der täglichen Dosis, ein-bis dreimal täglich. Es können ebenfalls andere therapeutische Wirkstoffe vorhanden sein. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche 30-600 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und werden üblicherweise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen zubereitet. Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirupe, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder PVP; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Poly-ethylenglykol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel, z.B. Stärke; und Netzmittel, z.B. Natriumlaurylsulfat; enthalten. Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon mit konventionellen pharmazeutischen Vehikeln werden als parenterale Zusammensetzungen verwendet, wie als wässrige Lösung für die intravenöse Injektion oder als ölige Suspension für die intramuskuläre Injektion. Zusammensetzungen, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Verträglichkeit für die parenterale Verwendung haben, werden erhalten durch Auflösen von 0,1-10 Gew.-% Wirkstoff in Wasser oder einem Vehikel, bestehend aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol oder Mischungen davon. Die Poly-ethylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht-flüch-tigen, üblicherweise flüssigen Polyethylenglykolen, welche sowohl in Wasser wie auch in organischen Lösungsmitteln löslich sind und ein Molekulargewicht von 200-1500 haben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung werden im einzelnen durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Die in den Kernresonanzspektren (NMR) angegebenen chemischen Verschiebungen (S) sind in Parts per Million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard angegeben. Die für die einzelnen Signale in den Protonen-NMR-Spektren angegebene relative Fläche entspricht der Zahl der Wasserstoffatome. Die Multiplizität wird als breites Singlett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Triplett (t) oder Doublett vom Doublett (dd) oder Quartett (q). Verwendete Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsul-foxid), CDC13 (Deuterochloroform) und sind im übrigen konventionell. Die Infrarotspektren (IR) sind auf die Angabe einer Wellenzahl (cm™ '), die für die entsprechende funk5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 268
tionelle Gruppe charakteristisch ist, beschränkt. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) aufgezeichnet. Die Werte für die Elementaranalysen entsprechen Gew.-%.
Synthese von Zwischenprodukten A. Verbindungen der Formel V
Beispiel 1
1,2-Benzisothiazol-3(211)-on (Methode 1)
Eine Aufschlämmung von 2,2'-Dithiosalicylsäure (2017 g), 6,584 mol), Thionylchlorid (1645 g, 13,826 mol), Toluol (10 1) und N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde während 18 h auf 75 °C erwärmt. Bei diesem Punkt waren sämtliche Feststoffe aufgelöst und die erhaltene dunkle Lösung wurde auf 8 C abgekühlt. Das Reaktionsprodukt wurde auskristallisiert und durch Filtration isoliert und auf einem Filter mit 1 Liter kaltem Skelly F. gewaschen. Die Trocknune: ergab 1619 g (71%) 2,2'-Dithio-bis-benzoylchlo-rid, F. 154^156 C (Literatur-Wert F. 155-156 °C; vgl. I.R. Douglass und B.S. Farrah, «J. Org. Chem.», 26, 351-354
(1961).
In eine gerührte Suspension von 2,2/-Dithio-bis-ben-zoylchlorid (1157 g, 3,37 mol) und Methylenchlorid (8,461) wurde Chlor (239 g, 3137 mol) eingeleitet. Der resultierenden Lösung wurde konzentrierter Ammoniak (2,89 1) unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung während 1 h gerührt. Die Filtration ergab einen feuchten Feststoff, welcher in 7 1 Wasser suspendiert wurde und durch Zugabe von kozentrierter wässrigen Salzsäure unter kräftigem Rühren angesäuert wurde. Die Lösung wurde durch Filtration isoliert und auf dem Filter mit 3 1 Wasser gewaschen. Die Trocknung im Vakuum bei 30 C ergab 902 g (88,5%) des Produktes, F. 155,5-157 'C.
Beispiel 2
Allgemeine Herstellung (Methode 2)
Die zweckmässige Benzoesäure wird in Chloroform (1 ml CHC1, pro 1 g Säure) und 2 Tropfen DMF suspendiert. Ein einziger Anteil Thionylchlorid (4 mol Equivalente) wird bei Zimmertemperatur zugesetzt und die resultierende Mischung wurde langsam und unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Mit fortschreitender Reaktion klärt sich die Mischung nach typischen Rückflusszeiten im Bereich von 2-4 h. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe entsprechende Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 95% erhalten wird. Eine Lösung des Säurechlorid-Zwischenproduktes in Methylenchlorid (50 ml CH2C12 pro 0,10 mol Säurechlorid) wird einer Lösung von Triethylamin und t-Butylamin in Methylenchlorid bei 0 C zugesetzt. Die Reaktionsmischung lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und während 18 h stehen. Die Mischung wird dann mit 1,5N HCl, dann mit 0,5N NaOH Lösung und schliesslich mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Waschung wird die Reaktionsmischung getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei das rohe Amid in einer Ausbeute von 95% erhalten wird. Das Amid-Zwischenprodukt (IX) kann durch Umkristalhsation oder Kugelrohr-Destillation gereinigt werden, wobei das gereinigte Produkt in einer Ausbeute von 71-76% erhalten wird.
Das Benzamidzwischenprodukt (IX; 0,025-0,40 mol) wird in wasserfreiem THF (500 ml) aufgelöst und in einem Eis/Aceton/Salzbad unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren auf —100 °C abgekühlt. Zu dieser gerührten kalten Reaktionslösung wird n-Butyl-lithium (2,5 mol Equivalente) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf —10 °C gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf —78 °C (Trockeneis/Acetonbad) während 15-30 min abgekühlt. Frisch destilliertes Dimethyl-sulfid (3 mol Equivalente) wird tropfenweise so zugefügt, dass die Temperatur unter —70 °C bleibt. Die kalte Reaktionslösung wird 1 h lang gerührt und dann langsam auf 0 °C aufgewärmt, die Reaktion wird mit 15% wässriger Ammoniaklösung (2,75 mol Equivalente) unterbrochen. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert und zwischen Methylenchlorid/Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird weiter mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Lösungen werden vereinigt, mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei das rohe Thiomethylbenzamid-Zwischenprodukt der Formel VIII erhalten wird. Das Rohmaterial, welches in 90%iger Ausbeute erhalten wird, kann ohne weitere Reinigung verwendet werden oder durch Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat oder Hexan/Methylenchlorid) gereinigt werden.
Das Thiomethylbenzamid (VIII; 0,02-0,15 mol) wird in Methanol (200-500 ml) aufgelöst und wässrigem 0,05N NaI04 (1,15 mol Equivalente) unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 20 h ist die Reaktion beendet und das Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt. Die erhaltene wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die resultierende Lösung wird durch Flash-Chro-matographie (Ethylacetat) gereinigt und dann in Dichlor-ethan (0,002 mol pro 8 ml) aufgelöst und unter Rühren und Stickstoffatmosphäre auf 0 C abgekühlt. Während die Lösung bei Zimmertemperatur 1 h gerührt wird, wird Trichlor-methylchloroformat (1 mol Equivalent) in einer einzigen Portion zugegeben. Zur Reaktionsmischung wird unter Rühren während 2 h eine 10%ige Natriumhydroxidlösung (5 mol Equivalente) zugegeben. Die Mischung wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden kombiniert und mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei die rohe Verbindung der Formel V erhalten wird, welche durch Umkristallisation gereinigt kann.
Beispiel 3
N-t-Butyl-4-methoxy-1,2-benzisothiazolon
O-Anisinsäure (0,38 mol) wurde in 60 ml CHC13 und 3 Tropfen DMF suspendiert. Ein einziges Volumen SOCl2 (4 mol Equivalente) wurde bei Zimmertemperatur unter heftigen Rühren zugegeben und die Reaktionsmischung wurde anschliessend unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde durch IR verfolgt, wobei das Carbonsäure-Carbonylsignal bei 1740 cm-1 und das Erscheinen des Acyl-carbonylsignals bei 1780 cm-1 beobachtet wurde. Die Reaktion wurde nach 24 h als beendet beurteilt. Das Lösungsmittel und der Über-schuss an Reagentien wurde durch Vakuumdestillation (11,47 kPa (86 mmHg)) entfernt, wobei das rohe o-Anisoyl-chlorid als Ol in einer Ausbeute von mehr als 95% erhalten wurde. Das Säurechlorid wurde abgekühlt, mit 50 ml CHC13 verdünnt und tropfenweise zu einer gekühlten (Eis/H20) Lösung TEA und t-Butylamin (1,2 mol Equivalente jedes) in 100 ml CHC13 gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Mischung bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde 3 x mit 1,5N HCl, 2 x mit 0,5N NaOH und 1 x mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Chloroform wurde mit MgS04 getrocknet, fil8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
667 268
triert und im Vakuum konzentriert, wobei 93 g eines Öles erhalten wurden, welches Kugelrohr-destilliert wurde (110 °C/34 Pa=0,3 mmHg). Das N-t-Butyl-o-anisamid wurde als gelbes Öl in 95%iger Ausbeute erhalten.
Das Benzamid (0,05 mol) wurde in 500 ml wasserfreiem THF aufgelöst und auf —10 °C (Methanol/Eis) unter N2 gekühlt. n-Butyllithium (2,5 mol Equivalente) wurde tropfenweise zugegeben, sodass die Temperatur im Bereich zwischen —10 und 0 °C blieb. Die Lösung wurde während 30 min bei —10 °C gerührt und dann auf —75 °C abgekühlt (Trockeneis/Aceton) und destilliertes Methyldisulfid (3,0 mol Equivalente) wurde in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur zwischen —75—70 °C blieb. Die kalte Reaktionsmischung wurde langsam auf —65 °C erwärmt (2,75 mol Equivalente; 15% wässrige Ammoniaklösung) wurde zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und 3 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben Feststoff konzen-tiert. Das Rohmaterial wurde durch Dünnschichtchromatographie als annehmbar beurteilt und ohne weitere Reinigung weiter verwendet; Ausbeute 94%.
Das Thiomethylbenzamid (0,14 mol) wurde in 200 ml Methylenchlorid aufgelöst und bei —78 °C (Trockeneis/Ace-ton) unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung mit m CPBA (1,2 mol Equivalente) in 700 ml Methylenchlorid wurde rasch tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe von TLC nach 1 h als beendet beurteilt und auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Mischung wurde 3 x mit Wasser und 3 x mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit K2C03 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein rohes Material erhalten wurde, welches einer Flash-Chromatographie unterworfen wurde (3% Methanol in Methylenchlorid). Der Feststoff wurde aus 10% Ethylacetat in Hexan umkristallisiert und das kristalline Sulfoxid wurde in 74%iger Ausbeute erhalten.
Das Sulfoxid (0,08 mol) wurde in 160 ml Dichlorethan aufgelöst und auf 40 °C unter Stickstoff erwärmt. Trichlor-methylchloroformat (1 mol Equivalent) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde kräftig und das Erwärmen wurde unterbrochen; das verbleibende Chloroformât wurde bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Mischung wurde dann wieder auf 70 °C erwärmt. Die Reaktion wurde durch TLC nach {/i h als beendet beurteilt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 170 ml 10% NaOH (wäss-rig) gegossen und während 1/2 h kräftig gerührt. Die Dichlor-ethanphase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde 3 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden auf MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde einer Flash-Chromatographie unterworfen (40% EthyIacetat/60% Hexan), wobei das N-t-Butyl-4-methoxy-l,2-benz-isothiazolon in 80%iger Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 4
5-Methoxy-N-t-butyl-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on (Methode 3)
2-Brom-5-methoxybenzoesäure (0,005 mol) wurde in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und auf — 78 °C abgekühlt unter Stickstoff und Rühren. n-Butyllithi-um (1,1 mol Equivalente) wurde tropfenweise und mit einer Zugabegeschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter —70 °C blieb. Das gelbe unlösliche Anion wurde dann auf — 115 °C abgekühlt (flüssiger Stickstoff/Ethyletherbad) und t-Butyllithium (1,4 mol Equivalente) wurde so schnell zugegeben, dass die Temperatur unter — 85 °C blieb. Nach Beendigung der Zugabe wurde das unlösliche Dianion auf —75 °C erwärmt, wobei es sich löste. Es wurde destilliertes Methyldisulfid mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur weniger als — 70 °C war. Die leuchtendgelbe Lösung wurde nahezu entfärbt. Die Reaktionslösung wurde langsam erwärmt und die Reaktion wurde bei —40 °C mit 15% wässrigem Ammoniak (2,75 mol Equivalente) gelöscht. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Phase wurde 3 x mit Methylenchlorid gewaschen und dann mit 6N HCl angesäuert und dann 3 x mit Methylenchlorid extrahiert, mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem weissen Feststoff konzentriert. Nach dem NMR-Spektrum bestand der weisse Feststoff aus einer Mischung von 5-Methoxy-l,2-thiomethylben-zoesäure und n-Anisinsäure im Verhältnis 65:35.
Die 5-Methoxy-1,2-Thiomethylbenzoesäure/m-Anisin-säure-Mischung (0,095 mol, berechnet als S-Methyl-Mate-rial) wurde in 80 ml Chloroform mit 2 Tropfen DMF aufgenommen. Thionylchlorid (4 mol Equivalente) wurde auf einmal zugegeben und die Reaktionslösung wurde bis zum Rückfluss erwärmt. Das Erwärmen unter Rückfluss wurde während 3 h fortgesetzt und die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wobei die rohe Benzoylchloridmischung erhalten wurde, welche durch Behandlung mit t-Butylamin wie in Beispiel 2 beschrieben in die Benzamidmischung übergeführt wurde. Bei diesem Punkt zeigte das NMR, dass das Verhältnis von S-Methylanisamid zu Anisamid 9:2 betrug.
Die N-t-Butyl-5-methoxy-2-S-methylbenzamid/N-t-Butylanisamid-Mischung, verwendet ohne weitere Reinigung (0,04 mol berechnet als S-Methylmaterial) wurde in 450 ml Methanol aufgenommen und mit 420 ml 0,05 M wässrigem NaI04 unter Stickstoff kombiniert. Die Reaktion war nach 5 h beendet und das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die resultierende wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und diese organischen Extrakte wurden kombiniert, mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Ethylacetat), wobei das feste Sulfoxid-Zwischenprodukt in 76%iger Ausbeute erhalten wurde.
Das N-t-Butyl-5-methoxy-2-S-methylsulfoxidbenzamid wurde dann mit Trichlormethylchloroformat behandelt nach dem Verfahren, das in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei 5-Methoxy-N-t-butyl-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on erhalten wurde, F. 92-94 °C.
Andere substituierte Benzisothiazolone, welche nach der •
Synthese der Methode 2 erhältlich sind, sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Substituierte Benzisothiazolone
Beispiel
Nr.
R'
R4
F.
5
4-MeO
H
141-143'
6
H
6-MeO
60-63°
7
H
7-MeO
118-120'
8
H
6-C1
115-123'
9
4-SCHj
H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 268
10
Tabelle 2 (Fortsetzung) Substituierte Benzisothiazolone
Beispiel
Nr.
R3
R4
10
H
6-SCH3
11
H
7-SCH3
12
4-OH
H
13
4-02CCH3
H
14
H
6-OH
15
H
6-02CCH
16
4-CF3
H
17
H
6-CF3
18
H
7-CF3
10
Beispiel 21 3-Chlor-4-methoxy- 1,2-benzisothiazol
Das 4-Methoxybenzisothiazolon (0,065 mol) wurde in 200 ml Dichlorethan aufgelöst und PC15 (1,05 mol Equivalente) wurde rein zugegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Rückfluss erwärmt und durch TLC verfolgt. Zusätzliche 0,25 mol Equivalente und 2 x 0,10 mol Equivalente PC15 wurden nach 1 h, 2-1/2 h und 3 h zugegeben, bevor die Reaktion durch Betrachten des TLC als vollendet erachtet wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und Lösungsmittel und überschüssige Reagentien wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie unterworfen (30% Methylenchlorid 70% Hexan), wobei 3-Chlor-4-methoxy-1,2-benzisothiazol 15 in 60%iger Ausbeute erhalten wurde.
Einige weitere Beispiele von substituierten 3-Chlor-l,2-benzisothiazolen, welche nach der Methode des Beispiels 20 erhältlich sind, werden in Tabelle 3 angeführt.
20 Tabelle 3
Substituierte 3-Chlorbenzisothiazole
B. Verbindungen der Formel IV
(IV)
(IV)
Beispiel 19 3-Chlor-l ,2-benzisothiazol
Eine Mischung von l,2-Benzisothiazol-3(2H)-on (Beispiel 1, 818 g, 5,414 mol) und POCl3 (1114 g, 7,26 mol) wurde auf 120 C während 2 h erwärmt. Die HCl-Entwicklung begann bei 70 C. Das Erwärmen wurde bei 120 °C für 1,5 h fortgesetzt. Die heisse Lösung wurde in 8 1 Wasser von 25 °C gegossen. Die Temperatur durfte 50 °C nicht überschreiten. Nach 30 min wurde die Mischung auf 25 °C abgekühlt (Eiszugabe) und mit Methylenchlorid (41) extrahiert. Ein dunkles Öl wurde durch Abdampfen von Methylenchlorid im Vakuum erhalten. Das Öl wurde mit «Skelly B» (3x1 Liter und 2 x 500 ml) extrahiert. Der trübe Extrakt wurde mit Darco G-60 (30 g) und Celite A-545 (20 g) behandelt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft, wobei 743,9 g, 81%, eines gelben Öl erhalten wurden, welches leicht auskristallisierte. Die Destillation des Öles bei reduziertem Druck ergab 707 g, 77% Produkt, K. 80-85 C ( 100 Pa, 0,75 Torr.), farbloses Destillat, welches leicht auskristallisierte, F. 39—41 °C.
Beispiel 20
Substituierte 3-Chlor-l ,2-benzisothiazole (allgemeine Methode )
Das Benzisothiazolon wurde in Dichlorethan (0,04 mol/ 100 ml) aufgelöst und PC15 wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt, wobei der Fortschritt der Reaktion durch TLC verfolgt wurde. Wenn die Reaktion nach 1 h Rückfluss als unvollendet beurteilt wurde, setzte man zusätzliche 0,1-0,5 mol Equivalente PC15 zu und der Rückfluss wurde fortgesetzt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel und der Überschuss an Reagentien wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie unterworfen (Hexan/Methylenchlorid), wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
Bsp.
R3
R4
Ausb. (%)
F. ( C)
22
4-C1
7-MeO
_
_
23
H
7-MeO
-
_
24
H
6-MeO
94
80-83
25
H
6-C1
95
99-101
26
4-MeO
H
98
-
27
5-MeO
H
-
-
28
5-OH
H
-
29
5-MeO
6-C1
—
—
30
5-MeO
6-MeO
-
-
C. Verbindungen der Formel III
45
50
/K
EN H-B
W
(in)
Beispiel 31 t-Butyloxycarbonylpiperazin
Benzylpiperazin (0,15 mol) und pulverisiertes K2C03 55 (0,62 mol Equivalent) wurden in 200 ml 1:1 Dioxan/Wasser vereinigt und mechanisch gerührt unter Abkühlung auf 0 °C. Das Pyrocarbonat (1,12 mol Equivalente) wurde zugegeben und die Reaktion wurde 1 h in der Kälte und dann 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Dioxan wurde im Vakuum 60 entfernt und die wässrige Phase wurde extrahiert (3 x Methylenchlorid), mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl in 95%iger roher Ausbeute erhalten wurde. Das Öl wurde in zwei gleiche Teile geteilt und jeder Teil in warmem absolutem Ethanol (150 ml), Eis-65 essig (2,1 mol Equivalente) aufgelöst und mit 4,1 g Palladi-um-auf-Aktivkohle-Katalysator in einer Parr-Hydrierflasche kombiniert. Die Mischung wurde hydriert mit einem anfanglichen H2-Druck von 380 kPa (55 psi) bis der theoretische
11
667 268
Anteil an Wasserstoff verbraucht war. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und mit grosszügigen Anteilen absolutem Ethanol gespült und dann konzentriert, wobei das feste Produkt in 84%iger Ausbeute erhalten wurde.
Die Anwendung dieses Verfahrens auf Benzylpiperazin mit zweckmässiger Substitution des Piperazinrings ergibt die gewünschten t-Butyloxycarbonylpiperazine, worin R2 von H verschieden ist.
D. Verbindungen der Formel II
(II)
Beispiel 32
I-( 1,2-Benzisothiazol-3-yiJpiperazin
Eine 41 Saugflasche wurde mit wasserfreiem Piperazin (1582 g, 18,36 mol) und anschliessend mit geschmolzenem 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (Beispiel 8, 622 g, 3,672 mol) versehen. Die Flasche wurde mit einem durch eine Klammer gesicherten Stopfen verschlossen und ein kurzes Stück Druckschlauch wurde auf das seitliche Rohr gesteckt und mit Draht gesichert. Die Flasche wurde evakuiert (Haus-Vakuum) und der Druckschlauch am Seitenrohr wurde durch einen Quetschhahn verschlossen. Die Apparatur wurde dann auf 125 C erwärmt und der Inhalt wurde während dem Schmelzprozess gelegentlich durchwirbelt. Nach 24 h bei gleicher Temperatur wurde die orange Schmelze mit 4,8 1 gehacktem Eis und Wasser abgeschreckt. Ein Equivalent 50% NaOH (293 g, 3,672 mol) wurde gesamthaft zugegeben. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und diese Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Die Konzentration im Vakuum ergab 734 g Rohprodukt, welches aus 1800 ml kochendem Ethylacetat auskristallisiert wurde, wobei 548 g des Produktes erhalten wurden, Ausbeute 68%, F. 88-90 °C.
Beispiel 33
Substituierte 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazole
Diese Synthese verläuft über das 3-(t-Butyloxycarbonyl-piperazin)-benzisothiazol-Zwischenprodukt mit anschliessender Entfernung der t-BOC-Schutzgruppe.
t-Butyloxycarbonylpiperazin (Beispiel 15, 2,5 mol Equivalente) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,01-0,02 mol 90 ml) aufgelöst und auf — 78 °C unter Stickstoff und Rühren abgekühlt; n-Butyllithium (2,5 mol Equivalente) wurde so schnell zugegeben, dass die Temperatur unter —70 °C blieb. Das 3-Chlor-1,2-benzisothiazol in Tetrahydrofuran (1 mol Equivalent/60 ml) wurde tropfenweise zugegeben, sodass die Temperatur unter —70 °C blieb. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf 0 °C erwärmt und dann mit 15% wässrigem Ammoniumchlorid (2,75 mol Equivalente) abgeschreckt. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde mit 0,5N Salzsäure gewaschen, mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei eine halbfeste Substanz erhalten wurde, welche einer Flash-Chromatographie unterworfen wurde (Hexan/Ethyl-acetat). Dieses 3-(t-BOC-Piperazin)benzisothiazol-Zwischen-produkt wurde in 73-90%iger Ausbeute erhalten.
Zur Entfernung der t-BOC-Schutzgruppe wurde das entsprechende t-BOC-Piperazinylbenzisothiazol in einer minimalen Menge warmem, absolutem Ethanol aufgenommen und mit 5N ethanolischer HCl angesäuert (5 mol Equivalente) und dann während 1/2 h auf 90 °C erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt aus absolutem Ethanol auskristallisiert, 5 wobei Ausbeuten im Bereich von 40-60% erhalten wurden.
Beispiel 34
4-Methoxy-l ,2-benzisothiazol-3-yl-piperazin-hydrochlorid t-Butyloxycarbonylpiperazin (0,04 mol) wurde in 150 ml io wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und auf —78 QC unter Stickstoff abgekühlt. n-BuLi (0,04 mol) wurde in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter —65 °C blieb. Nach 10 min wurde 4-Methoxy-3-chlor-1,2-benzisothiazol (0,016 mol) in 60 ml Tetrahydrofuran 15 tropfenweise zugegeben, sodass die Temperatur kleiner als — 70 'C blieb. Die Reaktion wurde durch TLC verfolgt und unmittelbar als beendet beurteilt. Das Eisbad wurde entfernt und eine 15%ige wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,044 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde im Va-20 kuum konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und 1 x mit Wasser und 1 x mit kalter 0,5N Salzsäure gewaschen. Das Methylenchlorid wurde mit MgS04 gewaschen, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches einer 25 Flashchromatographie unterworfen wurde (3:1 Hexan/ Ethylacetat), wobei das gewünschte Material in 73%iger Ausbeute erhalten wurde.
Das Butyloxycarbonylpiperazin-benzisothiazol (0,012 mol) wurde in warmem, absolutem Ethanol aufgenommen 30 und mit ethanolischer HCl angesäuert (5 mol Equivalente). Die Lösung wurde während 30 min bei 90 °C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Feststoff wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei 4-Methoxy-l,2-benzisothia-35 zol-3-yl-piperazin-hydrochlorid in 62%iger Ausbeute erhalten wurde.
Beispiele von zusätzlichen Produkten, welche unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 23 erhältlich sind,
sind in Tabelle 4 dargestellt.
40
Tabelle 4
Substituierte 3-(l-Piperazinyl)-benzisothiazole der Formel I (als Hydrochloride)
45
50
nei
Bsp.
R3
R4
Ausb. (%)
F. (°)
35
H
7-MeO
40
286-290
36
4-C1
7-MeO
37
271-274
37
H
6-MeO
43
246-250
38
4-Me
H
62
240-247
39
5-MeO
6-MeO
40
5-MeO
6-C1
41
4-CFj
H
Synthese der Produkte
Beispiel 42
65 3-(4-Ethyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazol
Zu 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol (5,0 g, 0,023 mol) in 25 ml Acetonitril wurde N,N-Diisopropylethylamin (3,2 g, 0,025 mol) und Bromethan (2,6 g, 0,024 mol) bei
667 268
12
20 C zugegeben. Die Mischung wurde während 3 h unter Rückfluss erwärmt und dann im Vakuum eingeengt, in 5% wässrigem K:C03 aufgenommen und einer Flash-Chroma-tographie unterworfen mit 5% Methanol/Methylenchlorid. Die Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, wobei 4,6 g (0,02 mol, 81%) eines öligen Produktes erhalten wurden. Dieses Ölprodukt wurde durch Behandlung einer Etha-nollösung mit ethanolischer HCl in das feste Hydrochlorid umgewandelt. Die Umkristalhsation von Ethanol ergab einen weissen Feststoff, F. 230-232 C.
Analyse für C,3H17N3SHC1H20 berechnet: C, 51,90; H, 6,37; N, 13,97 gefunden: C, 51,65; H, 6,60; N, 14,15.
5 Unter Verwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 22 oder einer zweckmässigen Variante davon können leicht verschiedene Verbindungen der Formel I erhalten werden. Weitere Beispiele dieser Verbindungen sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5
Verbindungen der Formel I
Bsp. R1
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
-CH3
-(CH-,),CH3 -(CH2)3CH3
■Q
-(CH-O4CH, -CH(CH3), -(CH,),CH(CH3), -CH->CH = CH-,
-ch2-o
-O
-CHiPh -(CH->)3Ph -(CHi)-)OPh -(CH2)4OPh
-CHi
R«
R2
R3
R4
Formel
F. ( :C)
H
H
H
CpH15N3S-HC1
250-252
H
H
H
CpH„N4S-HC1
222-224
H
H
H
C,5H,5N3S-HC1
209-211
3-Me
H
H
cI7h23n3s-hci
98-100
H
H
H
c16h-,3n3s-hci
203-204
H
H
H
c14h,9n3s-hci
260-263
H
H
H
c,6h-,3n3s-hci
231-233
H
H
H
c14h17n3s-hci
215-217
H
H
H
C15H19N3S-HC1
243-244
H
H
H
cI6h21n3s.o.i h2o
134-135
H
H
H
C^H^NiSHCl
226-228
H
H
H
c19h21n3s
107-109
H
H
H
C|9HiiN-|OS
95-95.5
H
H
H
c21h25n3os-hci
181-182
H
H
H
C20H2iN3O2SHC1
206-220
H
H
H
c,7h23n3s
98-100
H
H
H
c,8h25n3s-hci
280-290
H
H
H
C20H2,N3S
139-141
H
H
H
c21h23n3s
114-118
2-Me
5-MeO
6-C1
H
H
6-CF3
C

Claims (4)

  1. 667 268
  2. (2)
    worin Z Wasserstoff oder Halogen ist und R einer der folgenden Reste bedeutet
    •lkyl
    •lkyl l)
    $
    20
    25
    und N 3 oder 4 ist. Es ist ersichtlich, dass die Reste R a-d heterocyclische Ringe darstellen, wobei die Einführung von e und f in die Strukturformel 2 zu antipsychotisch aktiven Bu-tyrophenon-Derivaten führt. Es ist ebenfalls eine syntheti-30 sehe Zwischenverbindung 3
    o
    II
    c
    (XX)
    35
    2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Massgabe darin besteht, dass R1 nicht Wasserstoff ist, wenn R2 und R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    (I)
    mei I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R1 Wasserstoff bedeutet und mindestens einer der Reste R2, R3 und R4 von Wasser-5 stoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein l,2-Benzisothiazol-3-(2H)-on der Formel oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin
    R1 Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C^-Alkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkyl-niede-ralkyl, Phenylniederalkyl, Phenoxyniederalkyl, Niedercycloalkyl mit anelliertem Benzolring, oder Benzodioxan-2-yl-niederalkyl ist, mit der Massgabe, dass R1 nicht Wasserstoff ist, wenn R2, R3 und R4 alle Wasserstoff bedeuten;
    R2 Niederalkyl oder Wasserstoff bedeutet; und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederacyloxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl bedeuten.
  3. (3)
    R5 XR6
    einer reduktiven Aminierung unterworten wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach Anspruch 6 hergestellt wird.
    beschrieben. Sie ist im Teilpatent US-PS 4 452 799 (erteilt am 5. Juni 1984) beschrieben.
    In der US-PS 4 104 388 (erteilt am 1. August 1978, Wade 40 und Kissick) sind die entzündungshemmenden Mittel der Strukturformel 4 beschrieben a
    3
    667 268
    c) eine gegebenenfalls vorhandene C-Butyloxycarbonyl-gruppe B abgespalten wird, und d) die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel R'X, worin R1 wie oben definiert ist und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, alkyliert wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, worin R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R1
    R5
    [
    -C-H
    I
    R6
    bedeutet, wobei R5 Wasserstoff, C,.5-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C) 5-Alkyl oder Phenoxy-C| 5-Alkyl ist und R6 Ci_4-Alkyl bedeutet und die Alkylgruppen, die im Rest R' enthalten sind, insgesamt nicht mehr als 6 C-Atome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein entsprechendes l,2-Benzisothiazol-3-(2H)-on der Formel V mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt wird, sodass ein entsprechendes 3-Chlor-1,2-benzisothiazol der Formel IV erhalten wird,
    b) die erhaltene Verbindung der Formel IV mit einer entsprechenden Verbindung der Formel III umgesetzt wird, sodass ein entsprechendes 3-(l-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol der Formel II erhalten wird,
    c) gegebenenfalls vorhandene t-Butyloxycarbonylgrup-pen B abgespalten werden,
    d) die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel XX
    /~\
    '-(CH2)n-R
    3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 vier oder mehr C-Atome enthält.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Niederalkyl, Niederalkenyl und Niedercycloalkylgruppen von R1 4-6 C-Atome enthalten.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Cycloalkyl und vorzugsweise C3_6-Cycloalkyl bedeutet.
    6. a) 3-(4-Ethyl-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol,
    b) 3-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol,
    c) 3-(4-Propyl-1 -piperazinyl)-1,2-benzisothiazol,
    d) 3 -(4-Butyl-1 -piperazinyl)-1,2-benzisothiazol,
    e) 3-(4-Cyclopentyl-3-methyl-1 -piperazinyl)-1,2-benzisothia-
    zol,
    f) 3-(4-Pentyl-1 -piperazinyl)-1,2-benzisothiazol,
    g) 3-(4-( 1 -Methylethyl)-1 -piperazinyl)-1,2-benzisothiazol,
    h) 3-(4-(3-Methylbutyl)-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol,
    i) 3-(4-(2-Propenyl)-1 -piperazinyl)-1,2-benzisothiazol,
    j) 3(4-(Cyclopropylmethyl)-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol, k) 3-(4-Cyclopentyl-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol, 1) 3-(4-(Phenylmethyl)-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol, m) 3-(4-(2-Phenylethyl)-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol, n) 3-(4-(2-Phenoxyethyl)-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol, o) 3-(4-(4-Phenoxybutyl)-l -piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, p) 3-(4-(( 1,4-Benzodioxan-2-yl)methyl)-l-piperazinyl)-l,2-
    benzisothiazol, q) 3-(4-Cyclohexyl-l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol, r) 3-(4-(2-Indanyl)-1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, s) 3-(4-( 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-1-piperazinyl)-1,2-
    benzisothiazol, oder t) 3-(4-(2-Methylcyclohexyl)-l-piperazinyl)-l,2-benzisothi-azol als Verbindungen nach Anspruch 1.
    7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 als analgetisches Mittel.
    8. Pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosis-form zur systemischen Verabreichung an Menschen oder Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharmazeutischen Träger und 30-600 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 enthält.
    9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-
    (V)
    15 worin R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und A Wasserstoff oder p-Butyl bedeutet, mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt wird, wobei ein entsprechendes 3-Chlor-l,2-benzisothiazol der Formel
    20 R
    25 R
    . Cl
    (IV)
    30
    erhalten wird,
    b) die erhaltene Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel
    35
    R
    /~K
    (III)
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist und B Wasserstoff oder p-Butyloxycarbonyl bedeutet, umgesetzt wird, sodass ein 3-(l-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol der Formel
    (II)
    erhalten wird, und 50 c) eine gegebenenfalls vorhandene t-Butyloxycarbonyl-gruppe B abgespalten wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-55 mei I und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, worin R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und R1 wie im Anspruch 1 definiert ist, jedoch von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass
    60 a) ein entsprechendes l,2-Benzisothiazol-3-(2H)-on der Formel V mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt wird, sodass ein entsprechendes 3-Chlor-1,2-benzisothiazol der Formel IV erhalten wird.
    b) die erhaltene Verbindung der Formel IV mit einer ent-65 sprechenden Verbindung der Formel III, worin B Wasserstoff oder t-Butyloxycarbonyl bedeutet, umgesetzt wird, sodass ein entsprechendes 3-(l-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol der Formel II erhalten wird, und
  4. (4)
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