<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische und antimetastatische Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R 1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phenylkern jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder trisubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe.
Unter den bei der Definition des Restes R1 1 erwähnten Halogenatomen ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Für die bei der Definition der Reste A, Bund R 1 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für A die Bedeutung der Methylen-, Methylmethylen-, Dimethylmethylen-, Diäthylmethylen-,
Dipropylmethylen-, Vinylen-, Methylvinylen- oder Äthylengruppe, für B die der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1-Methyl- äthylen-, 2-Methyläthylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl- - n-propylen-, 1-Methyl-n-butylen-, 2-Methyl-n-butylen-, 3-Methyl-n-butylen-,
4-Methyl-n-butylen-, 1-Methyl-n-pentylen-, 2-Methyl-n-pentylen-, 3-Methyl-n-penty- len-, 4-Methyl-n-pentylen-, 5-Methyl-n-pentylen-, 1, 1-Dimethyläthylen-, 1,2-Dimethyl- äthylen-, 2, 2-Dimethyläthylen-, 1, 1-Dimethyl-n-propylen-, 2, 2-Dimethyl-n-propylen-,
3,3-Dimethyl-n-propylen-, 1,2-Dimethyl-n-propylen-, 1,
2-Dimethyl-n-propylen-,
EMI1.2
len-, 1-Methyl-2-äthyl-n-propylen-, 1-Methyl-3-äthyl-n-propylen-, 1-Methyl-2-pro- pyläthylen-, 1-Propyläthylen-, 1-Butyläthylen-oder 1-Propyl-n-propylengruppe und für Rl die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-,
Pentyl-, Neopentyl-, tert. Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-,
2-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Fluorbenzyl-, Chlorbenzyl-,
Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Isopropylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-,
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-,
Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, Iso-
<Desc/Clms Page number 2>
propylphenyl-, tert.
Butylphenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-,
Cyclohexylphenyl-, Biphenylyl, Fluorphenylphenyl-, Chlorphenylphenyl-, Difluor- phenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methoxychlorphenyl-,
Methoxybromphenyl-, Methyl-tert. butylphenyl-, Methylchlorphenyl-, Methylbromphe- nyl-, tert. Butylbromphenyl-, Dichloraminophenyl-, Dibromaminophenyl-, Dimethylamino- phenyl-, Dichlorhydroxyphenyl-, Dibromhydroxyphenyl-, Dimethylhydroxyphenyl-, Di-tert. butyl-hydroxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Naphthyl-, Methoxynaphthyl- oder Pyridylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen
A eine Dimethylmethylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
RI eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexyl-,
Naphthyl-, Methoxynaphthyl- oder Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methoxy-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluor- phenylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine durch
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methoxygruppen, Chlor-und/oder Bromatome disubstituierte Phenylgruppen, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, oder eine durch zwei Chlor- oder Bromatome,
zwei Methoxy- gruppen oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Aminophenyl-, Hydroxyphenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind jedoch diejenigen, in denen
A eine Dimethylmethylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine n-Butylengruppe und
RI eine Methyl- oder Methoxynaphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe, ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Chlor- oder
EMI2.1
Erfindungsgemäss erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der
A, Bund R I wie eingangs definiert sind und
R einen hydrolytisch abspaltbaren Acylrest darstellt.
Als Acylrest kommt beispielsweise der einer Carbonsäure oder eines Kohlensäurederivates wie die Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Benzoyl-, Pinanoyl-, Nicotinoyl-, Äthoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe in Betracht.
Die Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure oder Base, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Natronlauge, Kalilauge oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol oder Wasser/Tetrahydrofuran
EMI2.3
zwischen 50 und 90 C, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem entsprechenden Halogenid vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und einer Alkalibase. Das hiefür erforderliche Halogenid erhält man durch Oxydation eines entsprechenden Thioäthers, anschliessende Umsetzung mit einem entsprechenden
<Desc/Clms Page number 3>
O-Mesitylensulfonylhydroxylamin und anschliessende Acylierung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen. Diese steigern die Synthese des aggregationshemmenden Prostaglandins 12, ausserdem weisen sie eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel A
6- [4- (N-Acetyl-3, 4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydro-carbostyril 3, 4-Dichlorphenylsulfinyl-4-brombutan wird mit O-Mesitylensulfonylhydroxylamin zu 3, 4-Dichlorphenylsulfoximino-4-brombutan umgesetzt und anschliessend mit Acetanhydrid in 3, 4-Dichlorphenyl- (N-acetylsulfoximino)-4-brombutan überführt.
Schmelzpunkt : 170 bis 173 C,
Ausbeute : 98% der Theorie.
163, 2 mg (0, 001 Mol) 6-Hydroxycarbostyril, gelöst in 2 ml Dimethylsulfoxyd, werden mit 448 mg (0, 0013 Mol) 3, 4-Dichlorphenyl- (N-acetylsulfoximino)-4-brombutan und 276, 3 mg (0, 002 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 17 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird portionsweise in kleinen Anteilen mit Wasser versetzt, worauf das Reaktionsprodukt in weissen Nadeln auskristallisiert.
Schmelzpunkt : 149 bis 151 C,
Ausbeute : 267, 1 mg (62, 5% der Theorie).
Analog lassen sich folgende Verbindungen herstellen :
6- [4-(N-Carbamoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Schmelzpunkt : 148 bis 150 C
EMI3.1
(N-Butyryl-3, 4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilRf-Wert : 0, 45 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid = 1 : 1) 5- [4-(N-Carbamoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indolin-2-on Rf-Wert : 0, 25 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9 : 1) 5- [4- (N-Dimethylaminocarbonyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indolin- - 2-on RcWert : 0, 3 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9 : 1) 5- {4- [N - (4-Chlorbenzoy I) -3, 3 -dimethoxypheny lsulfoximino] -butoxy} -3, 4-dimethylindolin -2-on Schmelzpunkt :
174 bis 177 C 5- [4-(N-Nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on Rf-Wert : 0, 25 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9 : 1)
<Desc/Clms Page number 4>
6- [4- (N-Benzoyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 64 bis 680C 6- [4- N-(4-Chlorbenzoyl)-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 134 bis 138 C 6- [4-(N-2-Thenoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 100 bis 102 C
EMI4.1
(N- (+)-Pinanoyl-3, 4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilSchmelzpunkt : 116 bis 120 C 6- [4-(N-(-)-Pinanoyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt :
122 bis 123 C Beispiel 1
EMI4.2
zur Trockne ein und extrahiert den erhaltenen Salzkuchen mit Methylenchlorid. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 170 bis 173 C
Ausbeute : 64, 5 mg (86% der Theorie).
Die Hydrolyse kann auch mit 2, 5n Salzsäure durchgeführt werden.
Beispiel 2 6-[ [4-(3,4-Dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6- [4- (N-Acetyl-3, 4-dichlorphenylsulf- oximino)-butoxy]-3,4-dihydroccarostyril mit methanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 163 bis 165 C
Ausbeute : 89% der Theorie.
Beispiel 3 6' [4- (4-Fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6- [4- (N-Benzoyl-4-fluorphenylsulf- oximino) -butoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril mit äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 170 bis 173 C
Ausbeute : 88% der Theorie.
Beispiel 4
EMI4.3
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6- [4-(N-Benzoyl-4-fluorphenylsulfoximino)- -butoxy butoxy]-carbostyril mit äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 176 bis 178 C
Ausbeute : 67% der Theorie.
Beispiel 5
5- [4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- [4-(N-Nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on mit äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 107 bis 109 C
Ausbeute : 58% der Theorie.
<Desc/Clms Page number 5>
IR-Spektrum :-CO-NH 3430 cm =N-H 3330 cm
Beispiel 6
5- [4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- [4- (N-Acetyl-3, 4-dimethoxyphenylsulf- oximino)-butoxy]-3, 3-dimethylindolin-2-on mit wässerig-äthanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt ; 108 bis 109 C
Ausbeute : 83% der Theorie.
Beispiel 7
5- [4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- [4- (N-Carbamoyl-3, 4-dimethoxyphenyl- sulfoximino)-butoxy]-3, 3-dimethylindolin-2-on und äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 107 bis 108 C
Die Hydrolyse kann auch mit wässerig-äthanolischer Salzsäure durchgeführt werden.
Analog den vorstehenden Beispielen lassen sich folgende Verbindungen herstellen :
6- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
Schmelzpunkt : 127 bis 1290C
EMI5.1
(4-tert. Butylphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilSchmelzpunkt : 201 bis 203 C 6- [4-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 110 bis 112 C 6- [4- (4-Cyclohexylphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 174 bis 176 C 6- [4- (4-Biphenylylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 184 bis 186 C 6- [4- (Naphthyl- (2)-sulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 151 bis 1520C 6- [4-(4-Chlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt :
150 bis 151 C 6- [4-(3-Methyl-4-bromphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 150 bis 152 C 6- [4- (3, 5-Dibrom-4-aminophenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 110 bis 113 C
EMI5.2
:Schmelzpunkt ; 145 bis 147 C 6- [4- (4-Chlorphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt : 201 bis 203 C
EMI5.3
(4-Bromphenylsulfoximino) -butoxy] -carbostyrilSchmelzpunkt : 214 bis 216 C 6- [4- (3-Methyl-4-bromphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt : 193 bis 194 C
<Desc/Clms Page number 6>
6- [4- (2'-Fluor-4-biphenylylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt :
191 bis 193 C 6- [4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt : 130 bis 135 C
EMI6.1
3-Dimethyl-5- [4- (4-methylphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-2-onSchmelzpunkt : 154 bis 155 C 6- (3-Äthylsulfoximinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 107 bis 109 C 6- (3-Äthylsulfoximinopropoxy)-carbostyril Schmelzpunkt : 166 bis 167 C
<Desc/Clms Page number 7>
3, 3-Dimethyl-5- [4- (3, 4-dimethylphenylsulfoximino)-butoxy] -indolin-2-on Schmelzpunkt : 153 bis 154 C
EMI7.1
(4-methylsulfoximinobutoxy)-indolin-2-onSchmelzpunkt : 123 bis 124 C 6- (4-n-Hexylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt :
111 bis 113 C 6- [4- (2-Phenyläthylsulfoximino)-butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 158 bis 159 C 5- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 159 bis 160 C 7- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 137 bis 139 C 8- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 78 bis 80 C
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen der allgemeinen Formel
EMI7.2
in der
A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phenylkern jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder trisubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI7.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.