AT397655B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten äthandiimidamiden - Google Patents
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Description
5
AT 397 655 B
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formei
II 10 worin R1 ein Wasserstoffatom, (nlodrig)Alkyi, oder
IS 30 bedeutet, wobei p K3r 1 oder 2 steht und R* und H9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (niedrig)-Alkyl, {niedrig)Alkoxy oder Hatogenatom, bedeuten, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist, 23 n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 ist; Z für ein Sauerstoff' oder Schwefelatom oder Methylen steht, und Aför
steht, worin 45 R5 ein Wasserstoffatom oder (niedrig)Alky! ist, q für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und RE und R7 jeweils unabhängig voneinander für {niedrig)Alkyf stehen, oder R* und R7, zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperldinorsst bedeuten, oder eines Salzes, Hydrates oder Solvates davon.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man vorzugsweise in einem inerten so Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, eine Verbindung der allgemeinen Forme! 2 55
III 5 ,1 AT 397 655 B
A-tCH2)mifCB2)nSH
UHR“ 10 worin R1. A und Z sowie m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Chiorwasserstoffsäure, umsetzt.
Die errindungsgemäe hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel II bilden mit Schwefeimono-»5 oder -dichlorid unter Ringschluß 3-(Amino oder substituierte Amino)-4-(substituierte Amino)-1,2,5-thiadiazole der allgemeinen Formel 20
1 worin A, m, Z, n und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese substituierten Thiazofe der Formel I und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Soivate sind starke Histamin-hfe-Rezeptor-Antagonlsten, welche die Magensäuresekretion 30 inhibieren und brauchbar sind bei der Behandlung von peptischsm Ulcus und anderen pathologischen Hypersekretionen. Ebenso wirken auch alle möglichen Tautomeren, Diastereoisomeren und optisch aktiven Isomere der Verbindungen der Formel I sowie Mischungen davon. Die verwendete Bezeichnung (niedrig)* Alkyl steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung "(niedrig)Alkoxy" steht för eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, welche 1 bis 4 ae Kohlenstoffatome umfaßt
Die Bezeichnung "nicht-toxische pharmazeutisch vertragliche Salze" bedeutet Säureadditionssalze, welche mit Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefelsäure-, Essigsäure-, Propionsäure-, Fumarsäure-Methansulfonsäure-, Maleinsäure, Weinsäure-, Citronensäure, Laevuünsäure. Benzoesäure, Bemsteinsäure und dergleichen gebildet werden. 40 In den Verbindungen der Formel 1 steht R1 vorzugsweise für ein Wasserstoffaiom oder (niedrig)Alkyl, noch bevorzugter für eins Wasserstoffatem oder Methyl und am bevorzugtesten TGr ein Wasserstoffatom. Der Substituent A ist vorzugsweise der substituierte Phenylrest, der substituierte Furylrest oder substituierte Thienyhrest, wie oben gezeigt, und ist am bevorzugtesten der substituierte Phenylrest. Der Substituent Z ist bevorzugt ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und, wenn A der substituierte Phenylrest ist, ist Z bevorzugt 4S ein Sauerstoffetom. Bevorzugt steht m för 0 oder 1 und n für 2 oder 3, und wenn A der substituierte Phenylrest Ist, steht m für 0 und n für 3. R* Ist bevorzugt ein Wasserstoffatom oder Methyl und am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom, vorzugsweise steht q für 1. R6 und R7 sind vorzugsweise (niedrig)-Alkyl, oder zusammen mit dem SScksfofftrtom, an das sie gebunden sind, Pyrraiidino oder Piperidino.
Die veröffentlichte GB-Anmeldung 2 067 987 beschreibt 3.4-disubstituierte-f ,2.5-ThiadiazoM -oxide und so 1,1 -Dioxids der Formel
SS 3 5 ΑΤ397Θ55Β
A-^)aZICH2)aKH
ία und Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei die Reste A, m, Z, n und R1 den oben geoffenbarten und beanspruchten Resten ähnlich sind. Jedoch sind die dort beschriebenen Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2), und die Verbindungen der Forme? I können nicht mittels Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik verwendet werden. 7s Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 40 696 beschreibt unter anderem 3.4-disubstitu-Ierfe 1,2,5-ThiadiazoI-lOxide und 1,1-Dtaxide der allgemeinen Formel:
St—®— (CH2)n-X- (CSj)
30 und Verfahren zu deren Herstellung, wobei die Reste R, A , η, X m, R1 und R2 den entsprechenden Substituenten der hier beschriebenen und beanspruchten Verbindungen ähnlich sind. Jedoch sind die hierin beschriebenen Verbindungen auch 1-Gxide oder 1,1-Dioxide (p = 1 oder 2) und die Verbindungen der Formel I können durch keines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik erhalten werden. 35 In den beiden oben genannten Veröffentlichungen umfaßt jedes der für die Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik beschriebene Verfahren die Verwendung (als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt) eines 1,2,5-ThiadiazoM-cxids oder -1,1-dioxids. welches entweder Aminogruppen oder geeignete Abgangsgruppen an den 3- oder ^-Stellungen aufweisL Die gewünschten Substituenten an der 3-und 4-StelIung erhält man dann durch Substitution an den Aminogruppen oder durch Ersatz der "austraten-40 den Gruppen".
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit Schwefelmonochlorid (82(¾) oder .Schwefeldichforid (SCfe), wie nachstehend aufgeführt 50 4 55
AT 397 655 B zz A" <ch2 >»* (CH2 -^w*1 S2C12 or 2 sei Α-<<:Η2>*2 f
Z worin A, m, Z, n und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Mindestens 1 Mof SsCb oder SCb soflten pro Mbl Verbindung fl verwendet werden: vorzugsweise verwendet man einen Überschuß an $2% oder SCb. z.B. etwa 2 bis 3 Mol 82Gb oder SCb pro Mol an Verbindung II. Es wurde gefunden, daß SCb oft ein roheres Produkt und eine geringere Menge an gereinigten Produkt ergibt. Wir bevorzugen normaler· weise für die Reaktion 82(%.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; bevorzugt führt man die Reaktion bei einer Temperatur von O °C bis etwa SO °C durch. Am besten (Ohrt man die Reaktion bei Umgebungstemperatur durch. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Temperatur ab. Normalerweise verwendet man eine Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden. Bei Umgebungstemperatur sind Reaktionszeiten von etwa 1 1/2 bis 4 Stunden normalerweise bevorzugt Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise einer Mischung aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Dimethylformamid. Am bevorzugtesten wird die Reaktion in Dimethylformamid durchgeführt
Nach einer bevorzugten AusfQhrungsform haben die Verbindungen der Formel 1 folgende Struktur: 1 A- tCK2)Ä2 CCK2)aNH%s_JHJR1 Ίπί
Ns-' worin R1 für ein Wasserstoffatom oder (niedrigjAlkyl sieht, m Null oder 1 ist und n für 2 oder 3 steht, Z ein Sau8rstoffetom ist und A für 5
AT 387 656 B
steht, worin ff ein Wasserstoffalom oder Methyl bedeutet, und ff und ff jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl· bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidine- oder Piperidinoring bilden. oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch veträgliches Satz, Hydrat oder Sotvat davon.
Nach einer bevorzugteren AusfQhrungsform haben die Verbindungen der Formel l die Struktur la:
la h2ch2ch2nh /rC’ worin R* für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und ff und R7 jeweils für Methyl stehen, oder zusammen mit dem Stidtstoffatom. an das sie gebunden sind, einen Pyrraiidino- oder Pipendinoring bedeuten; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Sotvat davon.
Nach einer anderen bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formet I die Struktur
worin H1 und ff jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R5 und R7 unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Soivat davon. 6
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Nach einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur Ic:
Xc worin R1 und R5 jweiis unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen und R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Soivat davon.
Die derzeit am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel l sind: 1) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethytphenaxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazof, 2) 3-Amino-4- 2-[{5-dimQthyIaminomeBtyi-2-furyi)methylthio@thylamino -1,2,5-thiadiazol; 3} 3-Amino-4- 2-[(5-dimethyiaminomethyi-4-methyF2-thlenyl)methylthio]äthylamino -1,2,5-thiacfiazoi; 4) 3-Amino4-[3^3-pyrroiidlnomathyIphenoxy)propylamino]-1 ,2,5-fhiadiazoi, 5) 3-Methyiaminc-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino3-1,2,5*thiadiazol. 8) 3-Benzylamino-4-[3-<3-piperidinomothylphenoxy)propylamtno}-1 ,2,5-thiadiazoi, 7) 3-Amino-4-{2-E(S-dimethyiamirtome»iyl-3-thienyl)methylthio]äthylamino}-1,2,5-thiadiazot, 8) 3-Am!no-4-{2-i(5-piperidinomeÖtyl-3-thienyl)methyithio]Sthytamino}-1 ,2,5-thiaciiazol, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrats und Solvate.
Das erftndungsgemäSe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
xzx % HCl
V xx A- (CH2 >äZ (CH2 )n«Hv yKHHr
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden und wird bevorzugt in Methanol durchgeführt Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; die Reaktion wird am bevorzugtesten bei Raumtem» peratur durchgeführt. Die Verbindungen der Formel Hl sind bekannt oder können leicht mittels Verfahren 7
AT 397 655 B l hergesteift werden, wie eie in dem Britischen Patent 2 067 987 beschrieben sind.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform haben die Produkte der Formel II die Struktur II:
BN NX
IX worin R1 für ein Wasserstoffatom oder (niedrig)Alkyl steht, m Null oder 1 ist, n für 2 oder 3 steht. Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und
Afür
steht, worin R5 ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, und Fl6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Soivat davon.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Produkte der Formel II die Struktur ila:
ila worin R1 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und RP und R7 jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon,
Nach ein«· bevorzugten Ausführungsform haben die Produkte der Formel il die Struktur llb: 6
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IXb worin R1 und FP jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffetom oder Methyl bedeuten, und R6 und R7 jweiis unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Sofvat davon. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Produkte der Formel ll die Stuktur Hc:
ZIe äs worin R’ und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und FR und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl sind; oder ein Salz. Hydrat oder Sofvat davon.
Die bevorzugtesten Produkte der Formel II sind: 1) N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid. 2) N-{2-[(5-DimetoytamincvnethyP2-ftjryl)methy(thiojathyl}äthandifmfdamid, so 3) N-{2-[(5-Dimethyiaminomethyl-4*methyl«2-thienyl)methylthio]äthyl}äthandilmidamid, 4) N-[-3-{3-Pyrroildinomethylphenaxy)propyl]äthandiimidamid, 5) N-{2-[{5-Dimethyiaminonfiettiyt“3-thienyl)methyitiiio]äthyl}äthandiimidamid. oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I 35 normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht welches den aktiven Bestandteil In seiner basischen Form oder in Form eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält
Die pharmazeutischen Mittet können oral, parenteral oder rektal als Supposttorien verabreicht werden. Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger 40 verwendet wird, das Präparat zu Tabletten verarbeitet, in Pulver- oder Pellet-Form in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat als Sirup. Emulsion, Weichgeiadnelcapset, sterile Lösung für Injektionen oder als wäSrige oder nicfrt-wäflrtge, flüssige Suspension voriiegen. Die pharmazeutischen Mittet werden nach herkömmlichen, für das gewünschte Präparat geeigneten konventionellen Verfahren hergestellt 45 Die Dosierung der Verbindungen hängt nicht nur von Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten ab, sondern auch vom Grad der gewünschten Magensäure-inhibierung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung ab. Welche Dosis anzuwenden ist (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) entscheidet der Arzt und kann abhängig von den speziellen Umständen und dem Patienten variiert werden.
Bei den bevorzugten Verbindungen enthält jede orale Dostseinheit den aktiven Bestandteil in einer 50 Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg, und am bevorzugtesten von etwa 4 mg bis etwa 100 mg. Der aktive Bestandteil wird bevorzugt in gleichen Dosierungen 1 bis 4-ma] täglich verabreicht
Histamin Fb-Reseptor-Antagonisten zagten, daß sie wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion bei Tieren und Menschen sind, Brimblecombe et al., J. Int Med. Res., 3, 86 (1975). Klinische Bewertungen des Histamin-hfe-Rezeptor Antagonisten Cimethidin zeigten, daß er ein wirksames Therapeutikum zur Behändes lung von peptischem Ulcus ist, Gray et al, Lancet, 1, 8001, (1977). Einige der bevorzugten Verbindungen wurden mit Cimethidin in verschiedenen Tests verglichen, und es zeigte sich, daß sie stärker waren als Cimethidin, sowohl als Histamin-l-fe-Rezeptor Antagonist getestet am Isolierten rechten Vörhof des Meerschweinchens als auch als Inhibitor der Magensäure-Sekretion bei Ratten und Hunden. 9 ΑΤ397Θ55Β
Bestimmung gastrischer Antisekretions'Wirkung bei Ratten mit gastrischer Fistel
Es wurden männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g bei der Implantation der Kanüle verwendet Die Art der Implantation der Kanüle aus rostfreiem Stahl in die 5 Vorderhand des Vormagens wird im wesentlichen durchgeführt wie von Pare et al. [Laboratory Animal Science, 27. 244 (1977JJ beschrieben. Die Rstei-Bestandteiia werden bestimmt und die Operation wird genau wie in der obigen üteratursteile beschrieben durchgeführt.
Nach der Operation werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden mit Sägemehl gehalten und bekommen Nahrung und Wasser ad libitum während der geaamten Erholungszeit. Die Tiere werden 70 mindestens 15 Tage nach dem operativen Eingriff nicht für Testzwecke verwendet.
Vor dem Test fäßt man die Tiere fasten, gibt aber 20 Stunden vor dem Test Wasser ad libitum. Unmittelbar vor dem Auffangen des Sekrets öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen sanft mit 30 - 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um alle Rückstände zu entfernen. Dann schraubt man den Katheter in die Kanüle an der Stelle, an der früher die Verschlußschraube war, und gibt die Ratte 75 in einen lichten, rechteckigen Plastikkäfig, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch ist. Der Boden des Käfigs hat einen Schlitz von etwa 1,5 cm Brette und 25 cm Länge, der in der Mitte verläuft, und durch den der Katheter austrht. Auf diese Weise ist die Ratte nicht eingeschränkt und kann sich während der Sammelzeiten frei im Käfig bewegen, im übrigen wird der Versuch durchgeführt wie von Ridley et al. beschrieben [Research Comm. Chem. Pharm., 17,365, {1877)3. 20 Die während der ersten Stunde nach dem Waschen des Magens gesammelten Magensekretionen werden verworfen, da sie verschmutzt sein könnten. Zur oralen Bewertung wird der Katheter dann aus der Kanüle entfert und durch die Verschlußschraabe ersetzt. Man gibt oral durch Magenintubation 2 ml/kg Wasser und läßt die Rate 45 Minuten im Käfig.
Danach wird die Verschlußschraube gelöst und durch einen Katheter ersetzt, der ein kleines Plastikfläsch-ss chen trägt und die gastrischen Sekretionen auffängt Eine 2-Stunden Probe wird gesammelt (dies stellt die Kontrolisekretion dar), der Katheter wird entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Dann gibt man die Testverbindung oral in einem Volumen von 2 ml/kg durch Magenintubation. 45 Minuten später wird die Verschlußschraube wieder geöffnet, durch den Katheter ersetzt an dem ein kleines Plastikfläschchen angebracht ist und eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt Die Sekretionen in der zweiten Probe so werden mit denen der Konirollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Werden die Testverbindungen parenteral bewertet, wird dem Tier i.p. oder s.c. der Träger der Testverbindung ln einer Menge von 2 ml/kg injiziert Unmittelbar zuvor wird die anfänglich erhaltene, während 60 Minuten gesammelte Lösung verworfen. Man sammelt eine 2-Stunden Probe (Köntrollsekretion) und injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c. die Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg. Eine 35 weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt diese Sekretionen werden mit denen der Kontrolle verglichen, um die Wirkung des Medikaments zu bestimmen.
Die Proben werden zentrifugiert und zur Volumensbestimmung in ein graduiertes Zentrifugenröhrchen gegeben. Titrierbare Säure wird gemessen durch Titrieren einer 1 ml Probe auf pH 7,0 mit 0.02N NaOH unter Verwendung einer Autoburette und eines elektronischen pH-Meters (Radiometer). Der titrierbare 40 Säureausstoß wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Millilitern mit der Konzentration an Miliiäquivaienten pro Liter multipliziert
Die Ergebnisse werden ausgedrückt äs prozentuale Inhibierung bezogen auf die Kontrallablesungen. Dosis-Ansprechkurven werden aufgestellt und EDsq-Werte durch Regressionsanalysen berechnet Man verwendet mindestens 3 Ratten für jeweils eine Dosis und mindestens 3 Dosierungen werden zur 40 Bestimmung der Dosis-Ansprech-Kurve verwendet so ss 10 5
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Tabelle 1
TO
Gastrische Antisektretionsaktivität, getestet an der Ratte mit Magenflstel Verbindung EDso sc umote/kg Wirfcsamkeitsverhäitnis (Cimethidin = 1,0) Cimefhidin 3,48(1,66-5,75}+ 1,0 Beispiel 1B 0,094 (0,043-0,20) 37 Beispiel 28 0,77(0,45-1.4) 4,5 Beispiel 3B -0,5 -7 Beispiel 46 0.18 (0,10-0,36) 20 * 95 % Vertrauensgrenze
Histamin-tfe-Rezeptor Antagonismus, getestet an isolierten Meerschweinchen-VorhSfen
Histamin verursacht konzentratfonsabhängige Zunahmen der Kontraktionen von isolierten, spontan 20 schlagendenrechten Vorhöfen von Meerschweinchen. Blade et a!„ Nature, 236. 386 (1972) beschrieben die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung von Histamin als HistamirHHz Rezeptoren beteiligt waren, als sie Ober die Eigenschaften von Burinamid, eurem Antagonisten dieser Rezeptoren berichteten. Spätere Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. BioJ. Med-, 148« 127 (1975) und Verma and McNeill, J. Pharmscof. Exp. Ther., 200, 352 (1977) bekräftigten die Schlosse von Black und Mitarbeitern, daß der 25 positive chronotrope Effekt von Histamin an lädierten rechten Meerschweinchenvorhäfen durch Histamin Hi-Rezeptoren vermittelt wird. Black et ai., Agents and Actions, 3, 133 (1973) und Brimblecombe et al., Fed. proc., 35, 1931 (1976) verwendeten isolierte rechte Vorhöfe von Meerschweindien, um die Wirkung von Histamin Hj-Rezeptor Antagonisten zu vergleichen. Die vorliegenden vergleichenden Studien wurden durchgefflhrt unter Verwendung einer Modifikation des von Reinhardt et af.. Agents and Actions. 4, 217 30 (1974) durchgeführten Verfahrens. Männliche Meerschweinchen vom Hartly Stemm (350 - 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgenommen und in eine Petrlschäle gelegt, in welcher sich oxygenierte (95 % 02, 5 % CQ2) modifizierte Krebs-Lösung betend {g/Uter: NaCt 6,6; KCl 0,35, MgS0«.>7H20 0,295, KH2PO« 0,162, CaCIz 0.238, NaHCOs 2,1 und Dextrose 2,09). Der spontan schlagende rechte Vorhof wurde 35 von anderen Geweben befreit und ein Seidenfaden (4-0) wurde an jedem Ende befestigt. Der Vorhof wurde in einer 20 ml Muskelkammer aufgehängt, welche oxygenierte modifizierte KrabslSsung enthielt, die bei 32 °C gehalten wurde. Die Vorhofleontraktionen wurden Isometrisch mit einem Grass FT 0,03 Kraftöbertra-gungsmesser aufgenommen und die Kontraktionskraft und -geschwindigkeit wurden mit einem Bookman RP Dynograph aufgezeichnet 40 Eine bleibende Zugkraft von 1 g wurde an das Atrium angelegt, in diesem Zustand ließ man das Präparat 1 Stunde stehen. Danach wurde eine submaximale Konzentration von Histamin-dihydrochlorid (3.10^M) dem Bad zugesetzt und ausgewaschen, um das Gewebe zu präparieren. Dann wurde dem Bad Histamin kumulativ in 1/2 log 10 Intervallen 2ugesetzt, so daß man Sad-Endkonzentrafionen von 1.10-1 bis 3 x 10“5 Mot erhielt Die hlstemin-induzisrte Zunahme an Schlägen der Herzkammer ließ man sich 49 einpendeln, bevor die nächste Konzentration eingestellt wurde. Maximales Ansprachen erfolgte jedesmal bei einer Dosis von 3 x 10~s M. Man wusch das Histamin mehrmal aus und ließ das Atrium auf den Kontrollwert zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugegeben, und nach einer 30-minütigen inkubiemng wurde die Untersuchung des Ansprechens auf die Histamin-Dosis wiederholt, wobei die höheren Konzentrationen nach Bedarf eingestellt wurden. 50 Die Dissoziationskonstanten (Kg) wurden aus den Schild-Kurven nach der Methode von Aruniakshana, O. und Schild, H.O. [Br. J. Pharmacol, 14, 48, (1959) abgeleitet, wobei mindestens 3 Dosiseinheiten zugrundegelegt wurden. Parallelverschiebungen der Dosis-Ansprech-Kurven wurden erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den verwendeten Antagonist-Konzentrationen zu vermindern. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. 11
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Tabelle 2
Aktivität an isolierten rechten Meerschweinchen-Atrien Verbindung N Kb (UMol) Wirksamkeitsverhältnis {Cimethidin « 1,0) Cimethidin 20 0,41 (0,21-0,64)+ 1,0 Beispiel 1B 12 0,003(0.001 -0,004) 137 Beispiel 4B 11 0,004 {0,001 - 0,010) 102 + 95 % Vertrauensgrenze
Die Verbindungen der Formel I können auch durch Ringschluß einer Verbindung der Formel II mit N,Ν’-Thlobisphthalimld der Formei:
hergestellt werden.
Die Verwendung von N.N'-Thtobisphfhalnmid anstelle von S2CI2 oder SCb für den Ringschluß ergibt sowohl höhere als auch reinere Ausbeuten an Verbindungen der Formei 1. Die so hergesteflten rohen Produkte der Formel I sind normalerweise rein genug, um direkt kristalline Satze zu bilden, ohne daß vorher chromatographische Reinigung erforderlich ist
Sei diesem Verfahren wird das als Ausgangsprodukt verwendete Dümidamid der Formet II mit einer etwa äqufmoiaren Menge N.N'-ThiobisphthaHmid in einem anorganischen inerten Lösungsmittel, wie CHaCh, umgesetzt Vorzugsweise wird das Diimidamid in Form seines Trihydrochloridsakss verwendet in welchem Faß drei Moläquivalente eines Amins, wie Triäthylamin, der Fteaktionsmischung zugegeben werden, um das Trihydrochloridsalz zu neutralisieren. Die Reaktion kann durchgeföhrt werden, indem man bei Raumtemperatur etwa t Stunde rührt um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten. Das PMhaiimid, das aus der Reaktionsmischung ausfällt, wird dann mit einer starken Base extrahiert (z.B. 10 -20 %-iger wäßriger KOH), und das organische Lösungsmittel wird getrocknet, abfiltriert und eingeengt, um das rohe Produkt der Verbindung der Formel i zu erhalten. Das N.N'-Thiobisphthalimid, weiches erfindungs-gemäß verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung, die wie im Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1968) oder wie nachstehend beschrieben, hergesteift werden kann.
Herstellung von N.N’-Thiobfsphthalimid
Zu einer gekühlten Lösung (O °C> von 14.7 g (0,1 Mol) Phthalimid in BO mi Dimethylformamid (DMF) gibt man tropfenweise 5,15 g (0,05 Mol) Schwefeldichlorid, läßt die Mischung nach der Zugabe innerhalb von 4 Stunden auf 20 °C erwärmen, sammelt den Feststoff und trocknet wobei man 12,5 g der Titetverbindung als DMF-Sotvat erhält, Fp. 301-315 °C. Sowohl das IR- und das NMR-Spektrom sind irr Übereinstimmung mit der Struktur. 12
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Analyse für CicHsffeOtS'CsKrNO: C H N S berechnet gefunden: 57,42 57,50 3.80 3.80 10,57 10,29 8,07% 8,57%
Obs DMF-Soivat kann aus der Substanz durch Umkristailrsation in Chloroform entfernt werden. Oer Fp. des DMF-freien Produktes beträgt 320 - 325 °C. Im NMR-Spefctrum war kein DMF mehr zu sehen. io
Analyse für CieHgNzQt$: C H N 8 berechnet 59,25 2,48 8,64 9,89 % gefunden: 59,21 2,21 8,91 10,14 %
Die folgenden Beispiele zeigen die erfindungsgemäBe Hersteilung der neuen Verbindungen II sowie deren Weiterverarbeitung zu den Verbindungen I. so
Beispiel 1: Herstellung von N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid-trihydrochlorid. A. N-[3-(3-Plperidlnamethylphenoxy)propyl]äthand!lmlciatnid -trihydrochtortd
Man versetzt eine Suspension von 17,1 g (47,0 mMol) 3-Amino-4-[3-(3-piperidtnomethylphenoxy>· ss propylamino>1,2,&-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 9B7} in 450 ml Methanol mit 38 ml konzentrierter HCl, rührt die erhaltene Lösung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man farblose Kristalle erhält. Diese suspendiert man in 200 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet im Vakuum, wobei man 16,6 g (82,6 %) der Titeiverbindung erhält, Fp. 205 bis 220 °C (zers.). 30 Umkristaiiisation aus 50 % Methanol/Äthytacetat ergibt eine analytische Probe mit Fp. 206-216 °C (Zers.).
Analyse für Ci7H£7NsO*3HCI: C H N berechnet: 47,84 7,08 16,41 % gefunden: 47,56 7,18 16,75 % 40 B. 3-Amino-4-E3-(3-Pip6ridiromethylphenoxy)propylaminoH,2.5-*hiadiazol
Man versetzt eine gerührte Suspension von 2,13 g (5,0 mMoi) N-f3-(3-Piperidinometbylphenoxy)propyi]-äthandiimidamic-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A] in 20 ml Dimethylformamid (DMF) mit 2,02 g (15,0 mMol) Schwsfeimonochlorid, rührt weitere 4 Stunden, gie8t die erhaltene Mischung vorsichtig in 200 ml Wasser und macht mit KiCOa basisch. Dann extrahiert man mit 3 x 50 ml Methylenchlorid, 45 trocknet über MgSO* und konzentriert, wobei man 2,1 g eines dunklen gummiartigen Produktes erhält Man reinigt das Produkt mittels HPLC-Chromatographie auf Sitica, wobei man CHzC(2(100):2-Propanol (10):NH+OH(0,5) als mobile Phase verwendet Die geeigneten Fraktionen ergeben 0,89 g der Titelverbindung, aus der mit Fumarsäure in n-Propanol 0,76 g (21,4 %) der Titelverbindung als kristallines Fumaratselz erhalten werden, Fp. 187*187,5 °C. Reinheit gemäß HPLC >99 %. so
Analyse für (Ci7H25Ns0S)2aCtH*.04: C H N S berechnet: 56.27 6,71 17,27 7,90% gefunden: 56,09 6,36 16,96 8,08% 13
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Einen Teil des Fumarats suspendiert man in Wasser, neutralisiert mit KjCOa, extrahiert mit CHaCb und konzentriert mit CHaCb und konzentriert die CHaCb-Phase, wobei die freie Base der Titelverbindung auskristallisiert, Fp. 43-47 °C. Einen Teil der freien Base überführt man in das Hydrochloridsalz, Fp. 138-140 °C.
Analyse für CirfbsNsOS'HCl: C H N S berechnet gefunden: 53,18 53,14 6,83 8,88 18.24 18,49 8,35% 8,74%
Beispiel 2: Herstellung von N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methyithio]Sthy1V3thandiimidamid-trih-te ydrochloridhydrat A- N- f2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyOrnethylthtoläthyl)-äthandiimidamid-tehydrochtoridhydrat Eine Suspension von 6,59 g ¢20,0 mMol) 3-Amino-4-{2-E(5-dimethylaminomemyl-2-furyl)methylthio]-§thyiamino>-1 ,2,5-thiadiazoM -oxid [hergesteält gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 so 987] in 200 ml Methanol erwärmt man langsam, um eine völlige Lösung zu erreichen. Dann versetzt man mit 13,3 ml konz. HCi, rührt weitere 2.4 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit 70 ml absolutem Äthanol. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet wobei man 4,3 g (52 %) der Titeiverbindung erhält. Fp-186-169 °C (Zers.).
Analyse für C32H21 ffeOS»3HCI· H2O: C H N S berechnet: 35,08 6,38 17,05 7,80 gefunden: 34,85 6.24 17,45 7,97 B. 3-Amino-4-(2-[(5-Dimethylaminomethyi-2-furyl)methylthioffithylaTnino} -1,2,5-thiadiazol Zu einer gerührten Suspension von 12,3 g (30,0 mMol) N- {2-((5-Dimefliylammomsfhyl-2-,fuiyl)-methylthio]äthyl} äthandümidamid-trihydrochloridhydrst [hergestellt in Stufe A] in 150 ml DMF gibt man 38 7,2 ml Schwefe Imanochlorid (12.1g, SO mMol), rührt für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt etwa die Hälfte des DMF bei vermindertem Druck, gießt die verbleibende schwarze Lösung in 1 Uter Wasser, macht mit feCO» basisch und extrahiert zuerst mit Äthylacetat und dann mit Chloroform. Nach Trocknen Ober MgSO«. filtriert man, und konzentriert, wobei man 9,0 g eines schwarzen, gummiartigen Produktes erhält, das das Produkt enthält. Dies reinigt man mittele HPLC-Chromatographie auf Sifica, 40 wobei man Äthyiacetat(100): 2-Propanol(lO)-NHiOH (0,5) als mobile Phase verwendet Die geeigneten Fraktionen ergeben 1,24 g der Titeiverbindung als gummiartiges Produkt
Die Behandlung von Teilen dieses Produktes mit einer äquivalenten Menge 2 N HCi in Methanol ergibt das Hydrochioridsalz dar Titeiverbindung.
Analyse für CiaH^ffeSaO-HCt: C H N 8 berechnet 41,18 5,76 20,02 18,33 % gefunden: (korr. für 1,65 % H2O) 40,54 5,70 19,38 18,44%
4S 50
Die Behandlung des Produktes mit einer äquivalenten Menge Cydohexylsuffamtdsäure in Aceton ergibt das CyclohexyteuifematsaJz der Titeiverbindung, Fp. 93-95°C.
5G 14
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Analyse für Ci 2 Hi a Ns S2 0· C6 Hi s NOaS: C H N S berechnst 43,88 6,55 17,06 19,53% gefunden: 43m77 6,17 17,21 19,58%.
Beispiel 3; Herstellung von N-(2-f(Dimelhyteminom&thyi-4-methyl-2-toienyi)-rnathyltbio]-10 äteyi)äthandiimidamid-frihydrochlorid A. N-{2-i(5-Kmetfiylaminomethyl-4-me&)yi-2-thienyQmethyithio3ättiyi>athandiinriidamid-trihycfrochlorid Man versetzt eine gerQhrte Lösung von 17,9 g (50,0 mMol) 3-Amino-4~{2-[(5-dlmeihylaminam0thyl-4~ methyl-2-thienyl)methyl!hia3äthyteinino}"l,2,5^äiiadiazoM-oxid (hergesteltt gemäß dem allgemeinen in 15 der veröffentlichten QB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren) in 500 ml Methanol mit 33 ml konz. HCl, rührt für weitere 3 Stunden, konzentriert die Reakfionsmischung und entfernt Überschüssiges Wasser durch azeotropes Beengen mit absolutem Äthanol, wobei man einen fast farblosen kristallinen Rückstand erhält Man verreibt den Rückstand mit 200 ml absolutem Äthanol bei 0 °C. filtriert und trocknet, wobei man 18.9 g (80 %) der Trislverbindung erhält F.P. 208 - 220 °C (Zers.) so Umkristalfisation aus 80 % Methanol/Äthylacetat ergibt ein Produkt mit Fp. 210-221 °C (Zers.).
Analyse für CiaHaaNsSz^HCi: c H N δ berechnet 36,92 6,20 16,56 15,17 % gefunden: 36,76 6,33 16,97 15,54 %. B. 3-Amino-4{2-t(5-dimethylaminomethy<-4*m8thyl-2-thienyl)-rnethytfriio]äthytemino}-t ,2,5-thiadiazol 30 Zu einer gerohrten Suspension von 8,34 g (15,0 mMol) N-{2-£(5-DimethylaminomethyM-metoyl-2-thienyl)methylthio]äthyi}äthandiimldamld-trihydrochtorid [hergesteltt in Stufe A] In 80 ml DMF gibt man 6,1 g (45,0 mMol) Schwefelmonochtorid, rührt für 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reakfionsmischung in 800 ml Wasser, macht mit K2CO3 basisch und extrahiert verschiedene Male mit 100 ml Methylenchlorid. Die Extrakte trocknet man Ober Mg SO«, filtriert und konzentriert wobei man 3.4 g eines es schwarzen, gummiartigen Produktes erhält Dies reinigt man durch präparative HPLC-Chromatographie auf Sflica, wobei man CH2 CI2 (100):2-Propanol(10):NH* OH(0,5) als mobile Phase verwendet Eine weitere Reinigung erreicht man durch zusätzliche HPLC-Chromatographie auf Sil'tca, wobei man CH2 Cla (100):CH3 OH(2,5):NH« OH{0.5) als mobile Phase verwendet Die geebneten Fraktionen ergeben die Titelverbindung (Relnheit-98 %). Die Behandlung des Produktes mit einer äquivalenten Menge 2N m HCl ergibt das Hydrachloridsalz der Titelverbindung.
Analyse für Ci a Hs» Ns Sa* HCl: C H N 3 berechnet 41,09 5,84 18,43 25,32% gefunden: (korr. für 0,51 % H2O) 40,78 5.63 18.31 s5,44% $0 Beispiel 4: Herstellung von N-[3’(3-PyrroiidinomethytphBnoxy)propyl]-3thar]diimldamld-trihydrochlorid A, N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxyk)ropyl}-äthandiimldamid-ti1hydrochtorid
Eine Suspension von 13.4 g (38,3 mMol) 3-Amino-4-[3-(3-pynrolidinome!hyi-phenQxy)propylamino}-l,2.5-fhiadiazol-1-oxid [hergesteltt gemäß der veröffentlichten QB-Patentanmeidung 2 067 987] in 350 ml 55 Methanol behandelt man mit 25,5 ml konz. HO, rührte die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt dann das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man das Produkt erhält Don kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet wobei man 10,8 g der Titelverbindung erhält. Fp. 195-203 °C (zers.). 15
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Analyse fOr Ci s H25 NsO«3HCI: C H N berechnet 46,55 6,84 16,92% gefunden: 46,55 6,93 16,93% B. 3-Amino-4-[3-(3-i3yirolidinomethylphBnoxy)propy]aminol-1,2,5-thiadiazoi
Eine gerührte Suspension von 8,25 g (20,0 mMol) N-tfr(3-Pyrrolicßnonnethylphenoxy)propyl]-äthandümidamid-trthydrochloiid (hergestelit in Stufe A] in 80 ml DMF behandelt man mit 5,4 g {40,0 mMol) Schwefelmonochlorid, rührt 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und konzentriert die Reaktionsmischung, wobei man ein dun kies, gummiartiges Produkt erhält das man in 500 ml Wasser suspendiert Denn macht man mit K2CO3 basisch, extrahiert mit 3 x 100 m( Methyienchlorid, trocknet die Extrakte Ober MgSO«, filtriert und konzentriert, wobei man 7,5 g eines dunklen gummiartigen Produktes erhält. Dies reinigt man mittels apparativer HPLC-Chromatographie auf Siiica, wobei man CH2 Cfe (100):2-Propano1(5):NH«.OH{0,5) als mobilde Phase verwendet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt man und konzentriert, wobei man 1,64 g (24,6 %) der gereinigten Titelverbindung erhält Die Behandlung des Produktes in absolutem Äthanol mit einer äquivalenten Menge 2N HCl gibt das Hydrochioridsalz der Titelverbindung (1,13 g), Fp. 138-140°C.
Analyse für Ci«H»NbOS*HCI: C H N S berechnet 51,95 6,54 18,93 8,67% gefunden: 51,97 6,36 18,63 8.76%
Beispiel 5 Herstellung von N-Methyl-N43-{5-piperidinomethylphenoxy)propyll-ä^andiimidamid-trihydro- chforid
Man versetzt eine Suspension von 4.13 g (10,9 mMol) 3-Methy!amino-4-i3-(S-piperidmomethylphenoxy)-propyiaminoJ-1,2,5-thiadiazoM-owd (hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Paterrtanmeldung 2 067 987] in 95 ml Methanol mit 7,2 ml konzentrierter HCi, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 4,35 g (90,4 %) des gewünschten Produktes erhält. Eine Probe davon kristallisiert man aus wässrigem Isopropylalkohol um, wobei man die Titetverbindung erhält, Fp. 207 - 225 °C (Zers.).
Analyse für CiaH2sNbO-3HCl: C H N berechnet 49.03 753 15.89% gafunden(korr. für 0,94 % H20) 49.37 7.35 15.71 % B. 3-Methytamino-4-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylaminoH ,2,5-thiadiazol Eine Mischung von 3.74 g (8,47 mMol) N-M9thyl-N,-[3-(3-piperidinom0thylphenoxy)propyi>Mthandiimida-mid-trihydrochlorid [hergestelft in Stufe A], 34 ml CH2CI2 und 3,5 ml Triäthylamin behandelt man mit 3,36 g (8,46 mMol) N.N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) und rührt 1 Stunde. Die Mischung wäscht man dann mit 30 ml 10 %-iger KOH, trocknet (MgSQt) verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 3,6 g des Produktes erhält. Man reinigt dieses Produkt durch "Rash"-Chromatographie auf 90 g Silicagel (63-38 um, (230 bis 400 mesh)) wobei man Äthyiacetat-Methanol (95:5) als Suierungsmittel verwendet. Man erhält 1,8 g (62 %) der Titelverbindung. Die Behandlung dieses Produktes mit einer äquivalenten Menge wäßriger HCI in 1-Propanol ergibt das Hydrochioridsalz der Tlteiverbindung, Fp. 163,5 bis 164,5 °C. 16
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Analyse für Cist^NsOS-HCI: C H N S CI berechnet 54,32 7,04 17,60 8,06 8,91 % gefunden: 54,% 7,07 17,64 8,36 8£6%
Beispiel 6: Herstellung von fFBenzyl-NM>(3-piperidinoroethylphenoxy)propy1]gteandiimidarnid-trihyctro-io Chlorid A. N-Benzyl-N*-[3-<3-pipgridinomethylphenoxy)propvi]äthandlimldamld-trihydrochtorid Man versetzt eine Suspension von 5,14 g (11,3 mMol) 3-Benzytamino-4~[3-{3-pIperldirramethylphenoxy)-propy{aminoh1.2,S-!hiaicBa2ol-1-oxyd [hergesteift gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeidung 2 067 is 9871 In 100 ml Methanol mit 7,5 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet wobei man 5.16 g (88 %) der TrtelVerbindung erhält Fp. 187-205 °C (Zers.)
Analyse für C2*Hg3NsO-3HCI: C H N Ci berechnet 55,75 7,03 13,55 20,57% gefunden: 54,88 6,75 13,33 20,20 % 25 B. 3-Benzylamino-4-[3»(3-pip6iidinomethylphenoxy)propylamlnol-l ,2,5-thiadiazol Man versetzt eine Mischung aus 4,73 g (9,16 mMol) N-Benzyl-N’-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylh äthandiimidamid-tihydrochlorid [hergestellt in Stufe A], 45 ml CH2Q2 und 3,8 ml Triäthylamin mit 3,64 g ¢9,16 mMol) N.N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) und rührt eine Stunde. Dann wäscht man die Mischung 30 mit 44 ml 10 %-iger KOH, trocknet (MgSOt), filtriert verdünnt mit Toluol und konzentriert Den Rückstand chiromatographiert man mittels "Flash “-Chromatography auf 110 g Silicagel ( 63 -38 um, (230 - 400 mesh», wobei man Äthylacetat als Eluierungsmittel verwendet Man erhält 3,1 g (77 %) der Titelverbindung. Die Behandlung dieses Produkts mit einer äquivalenten Menge wäßriger HCl in 2-Propanot ergibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Fp. 138-141 °C. 35
Analyse Cz+Hsi Ns OS· HCl; C H N S CI berechnet 60,80 6,80 14,77 6.76 7,48% gefunden: 60,53 6,64 14,99 6.91 7.47%
Beispiel 7; Herstellung von N-{2-[(5-DimBthylaminomethyl-3-ihienyl)methylteio]ethyrFäthandiinndamid-trih-46 ydrochlprid A. N-f2-[(5-Oimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthioIäthyl>-äthandrimidamid4rihydiOChlorid Eine Suspension von 7,8 g (22,6 mMol) 3-Amino-4-{2-[{5-dimethyiaminomethyl-3-thieny{)methylth!0}-äthy)amino)*l ,2,5-thladiazoM-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeidung 2 o67 so 987] in 150 mi Methanol versetzt man mit 115,0 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1 -Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 7,36 g (80 %) des Produkts erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol-Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 190-205 °C,(Zers.}. 17 55
AT 397 655 B
Analyse Ci2N2jN582*3HCI: C H N berechnst: gefunden: 3525 35,03 5.92 5.93 17,13% 17,39% B. 3-Amino-4“{2-[(5‘dimethyiaminomathyl-3-thienyl)rnethylthio]äthylarnino'H ,2,5-thiadiazol Eine Mischung aus 6,13 g (15,0 mMol) N-{2-[(5-Dimefeylamlnomethyl-3-thieny!)methylthio}· io äthyl}äthandiimidamid-trihydrochiorid [hergesteiit in Stufe A], 60 mt CH2CO2 und 6,3 ml TriSthyiamin behänden man mit 5,96 g (15,0 mMol) Ν,Ν’-Thiobisphthalimid {DMF-Solvat), rührt 1 Stunde, wäscht die Mischung mit 100 ml 10 %-iger KOH, trocknet (MgSO*), filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert wobei man 5,1 g des Produktes erhält. Man behandelt das Produkt mit 0,5 Moläquivalenten Fumarsäure in 1-Propanoi, wobei man das Fumarsäuresaiz der Verbindung erhält, Fp. 141-143 °C. Das NMR-15 Spektrum in DMSO-de zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0,12 Molen 1-Propanol.
Analyse für (Ci2Hi9hfeS3)2*G<.H4O4.»0,12CaH8O: C H N S berechnet 43,68 5,61 17,75 24,38% gefunden: 43,41 5,53 17,54 24,24 % 25 Bel&plei 8: Herstellung von N-l2-[(5-Piperidlnomefhyl-3-frienyl)methylthio]-äthylVäthan"diimto-trihydrochio-rid A. N-{2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)mathyithto]-gthyl>äthan-diimidamid-tTihydrochtorid Eine Suspension von 6,1 g (15,8 mMol) 3-Amino-4-{2-[(5-piperidinometoyl-3-fttenyl)m6thyith!Ol· 30 äthyismino}-1^,5-th(adiazol-i-oxid [hergestellt gemäß der veröffentfichten GB-Patentanmaldung 2 067 967] in 80 ml Methanol behandelt man mit 10,5 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 5,66 g (83 %) des Produktes erhält Eine Probe kristallisiert man aus Metfianof/Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält. Fp. 201-214 “C (Zers.). ss
Analyse Ci s HkNbS2»3HCI: C H N S berechnet: gefunden: 40,13 30,07 6.29 8,47 15.60 15,28 14,29 % 14,63 %. . B.3-Amino-4-{2-i(5-piperidinomethyt-34hieny0methylthio3-äthylamin,)-i ,2,5-thiadiazol
Eine Mischung aus 5,17 g (11,5 mMol) N-{2-[(5-Pipsrtdinomethyl-3-thienyi)-methymwl· «5 äthyl}äth8ndimidamid-Whydrochlorid [hergesteiit in Stute A], 48 ml CH2CI2 und 4,8 mi Triäthylamin versetzt man mit 4,57 g (11,5 mMol) N.N’-Thiobispftthaiirnid (DMF-Solvat). röhrt 1 Stunde, wäscht die Mischung mit 90 mlg 10 %-iger KOH. trocknet (MgSOt), filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 4,5 g des Produktes erhält Die Behandlung des Produktes mit 1 Äquivalent Cyclohexylsuifa-mldsäure in Methanol ergibt das Cyclohexylsulfamatsalz der Tftelverbindung, Fp. 142-143 °C. 60
Analyse für CisHggNsSa^CeHiaNOaS: C H N S berechnet: gefunden: 45,96 45,61 6,61 6,41 15.31 15,46 23.38% 23,48 18
Claims (9)
- AT 397 655 B Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, (niedrig}Aikyi. oder 1520 bedeutet 25 wobei p für 1 oder 2 steht und Rz und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (niedrig)Aikyi, (niedrig)Alkoxy oder Haiogenatom, bedeuten, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist n eine ganze Zahl von 2 bis einschfieSlich 5 ist: Z für ein Sauerstoff* oder Schwefelatom oder Methylen steht, und AIQrsteht, worin 50 FF ein Wasserstoffatom oder (niedrigjAikyl ist q fOr eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und FF und R7 jeweils unabhängig voneinander für (ntedrtg)Alkyl stehen, oder FF und R7, zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroiidino- oder Piperidinorest bedeuten, oder eines Satzes, Hydrates oder Schrates davon, dadurch gekennzeichnet daß man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, eine Verbindung der allgemeinen Formel 1Θ *-«aV»xCCiy n1®III 55 AT397 655B worin R1, A und Z sowie m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, umsetzt.
- 2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme! ill solche verwendet, bei denen R1 ein Wasserstoffatom oder <niedrig)Alkyl ist, m für 0 oder 1, π för 2 oder 3. Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und A für die Formelnsteht, worin R5 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolldino- oder Piperidinoring bilden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsvsrbindung der Formel III eine solche verwendet, bei der der Rest A-(CH2)mZ<CHa)n- für die Gruppeso 3S steht worin R6 und R7 jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroiidino- oder Piperidinoring bedeuten, und R1 in der Ausgangsverbindung III für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht. 40
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet das man als Ausgangsverbindung der Formel Iti eine solche verwendet, bei der der Rest A - (CHs)m Z (CHa)a- 4$ für die Gruppeso SG steht, worin R5 unabhängig von R1 ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, R6 und R7 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl bedeuten und R1 in der Ausgangsverbindung lii für ein Wasserstoffatom 20 AT397 666B oder Methyl steht & Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gnhermTolctmot. dafi man ab Auagangsverbindung Ui ehre solche verwandet bei der dar Rest A - (CHzU Z (Ofe),- fflr cfle Gruppesieht, worin ff unabhängig von R1 für ein Wasserstoftatom oder Methyl steht und ff und ff jeweils unabhängig voneinander einen Methyl· oder Äthylrest bedeuten, und A1 in der Ausgangsvetbindung Ui für ein Wasserstotfatcxn oder Methyl steht
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch flakentvcafchngt. dafl man ab Ausgangsvsrbindung der Formel 013-Amino-4-{3-(3-plperidinon>elhylphenoxy)propytan)ino}-1 .itS-thiaciazoH -oadd verwendet
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch getonrrroichnat, dafi man ab Auagangsverbindung der Formel Hl 3-AmkK)^-^(5-cimeteylarnteoniethyK2-furyl)metryBhioPihylarnino)-1,2,5-WadlazoM-oxkl verwandet & Verfahren nach Anspruch 1, daduch gekennzeichnet, daß man ab Auagangsverbindung der Ammei 01 3-Aminc>-4-{2^(^im8thylarninomethyi-i-meihyF2-thienyi)m8fiiy0hfo]gflrytamino}-1 AS-fhtatBazoM-oxid verwendet
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man ab Auegangavertrtndung der Formel IB 3-Amirx>-4-i3-0-i^rrolkenom0tt»y»-phenmiy)propyiamino>1 ^^thisdtezol-l-OKid verwendet
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gnjnennrelntwmt. dafi man ab Auagangsverbindung JMmino-'*' {2^<tFt0methylanilnome&iyF3-tfttenyf)ine>hylthlogthyfamino}-1. 2,54hiacBazoi-1-axkl verwendet
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gehennzelohnot dafi man ab Auagangsverbindung der Formel 10 3-Amteo^2^piSperidir»inethyl-31trtenyl)meihylthte}-aihytemino)-12, SHhiacSazol-l-oxid verwendet 21
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0139387A AT397655B (de) | 1982-03-29 | 1987-06-01 | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten äthandiimidamiden |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36320782A | 1982-03-29 | 1982-03-29 | |
| AT0111083A AT386599B (de) | 1982-03-29 | 1983-03-29 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-(amino oder substituierte amino)-4-(substituierte amino)-1,2, 5-thiadiazolen |
| AT0139387A AT397655B (de) | 1982-03-29 | 1987-06-01 | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten äthandiimidamiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA139387A ATA139387A (de) | 1993-10-15 |
| AT397655B true AT397655B (de) | 1994-06-27 |
Family
ID=27147104
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|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3018289A (en) * | 1960-02-10 | 1962-01-23 | Wyandotte Chemicals Corp | Process for preparing oxamidines |
-
1987
- 1987-06-01 AT AT0139387A patent/AT397655B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3018289A (en) * | 1960-02-10 | 1962-01-23 | Wyandotte Chemicals Corp | Process for preparing oxamidines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA139387A (de) | 1993-10-15 |
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