CH645354A5 - Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen. - Google Patents
Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen. Download PDFInfo
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- CH645354A5 CH645354A5 CH1136378A CH1136378A CH645354A5 CH 645354 A5 CH645354 A5 CH 645354A5 CH 1136378 A CH1136378 A CH 1136378A CH 1136378 A CH1136378 A CH 1136378A CH 645354 A5 CH645354 A5 CH 645354A5
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolyl-guanidine
645 354
4
nachstehender Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mischungen, die diese neuen Verbindungen enthalten.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
NHR
in der Ri Wasserstoff, eine Ci-cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe darstellt, R2 Wasserstoff, eine Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, R3 für eine Ci-C18-Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-oder tert.Butylgruppe oder eine der verschiedenen isomeren Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Octadecylgruppen, oder für eine C3-Cs-Cyclo-alkylgruppe, die ferner durch Methyl oder Äthyl mono- oder disubstituiert sein kann, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-pentyl, Cyclohexyl oder Methylcyclohexyl, oder für eine Phenyl- oder Phenyl-Ci-C3-alkylgruppe, die durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können, steht und R4 ein 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bedeutet, das mindestens ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefelatome enthält und gegebenenfalls durch eine Ci-C3-Alkyl-, Q-Q-Alkoxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- und/oder Mercaptogruppe substituiert ist, wobei dieses Ringsystem gewünschtenfalls einen Teil eines grösseren kondensierten Ringsystems bildet, und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, bei denen das den Resten R3 oder R4 benachbarte H-Atom durch eine Acylgruppe ersetzt ist.
Insbesondere stellt Ri Wasserstoff oder eine Ci-C4-Alkyl-gruppe dar, R2 ist Wasserstoff oder eine Ci-c4-Alkylgruppe, R3 bedeutet eine tertiäre C4-Ci2-Alkyl-, C5-c7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R4 steht für Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Iso-thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tri-azolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl,
Pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzimidazolyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst im einzelnen jene Gruppen, in welchen Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, insbesondere Methyl, ist, R2 Wasserstoff darstellt, R3 eine tert.Butyl-, tert.Pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R4 für eine 2-Thiazolyl-, 2-(4-Methylthiazolyl)- oder 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-gruppe steht.
In der oben angeführten Formel I zeigen die strichlierten Linien an, dass die Verbindungen in tautomeren Formen
A-n=c-nhr3 ^ a-nh-c-nhr3 a-nh-c=nr3 I II I
nhr4 nr4 nhr4
vorliegen können, in welchen A den Chinolinteil bedeutet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksame entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittel mit einer niedrigen akuten Toxizität und einer schwachen gastro-ulcerogenen Wirksamkeit.
Im Gegensatz zu fast allen derzeit erhältlichen entzündungshemmenden Stoffen sind die gegenständlichen Verbindungen basisch und bilden mit Säuren, von welchen die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Kohlen-, p-Toluolsulfon-, Methansulf on-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Citronen-, Wein- und Maleinsäure erwähnt werden können, Mono- und Disalze.
Die gegenständlichen Verbindungen und deren Salze bilden auch Komplexe mit bestimmten Metallsalzen, z.B. Cu-, Zn-, Mn-, Mg-, Fe- und Au-Salzen. Sowohl die Salze als auch die Komplexe sind therapeutisch aktiv und bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Die gegenständlichen Verbindungen können für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und ähnlichen Zuständen bei Menschen und Haustieren durch enterale, parenterale oder topische Verabreichung benutzt werden.
Bei Tierversuchen haben die erfindungsgemässen Verbindungen bemerkenswerte, vorzügliche therapeutische Wirkungen gezeigt. Beispielsweise wurde die weiter unten in Beispiel 1 beschriebene Verbindung, die im folgenden als «SR 1368» bezeichnet wird, mit Indomethacin, einer der in grösstem Umfang verwendeten und wirksamsten entzündungshemmenden Verbindungen, mit forlgenden Ergebnissen verglichen:
1) Akute Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an Mäusen nach oraler Verabreichung bestimmt. Die Mortalität wurde acht Tage nach der Verabreichung ermittelt und die ld50 (die Dosis, die den Tod von 50% der behandelten Tiere bewirkte) nach der statistischen Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) berechnet. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
ld50 mg /kg per os
Anzahl der
(mit statist. Zahlenpaar)
Mäuse
SR 1368
> 1000
28
Indomethacin
23 (16-32)
32
2) Hemmung von Carrageenan-Ödemen:
Die Hemmwirkung gegen durch Carrageenan induzierte Ödeme wurde an Ratten unter Anwendung der von Winter C.A., Risley E.A. und Nuss C.W. beschriebenen Technik (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 11, 544, 1962) bestimmt. Die Verbindungen wurden in 0,5% Carboxylmethylcellulose suspendiert an 18 h lang fastende Tiere oral verabreicht, u.zw. 1 h vor der Injektion von Carrageenan. Die Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuelle Hemmung der Ödementwicklung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollen, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Verbindung
Orale Dosis
Anzahl der
°7o Hemmung 3 h
in mg/kg
Ratten nach Carrageenan-
Injektion
SR 1368
25
8
40
SR 1368
50
8
62
SR 1368
100
8
71
Indomethacin
0,5
8
34
Indomethacin
1
8
42
Indomethacin
10
8
65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
645 354
3) Hemmung von durch Adjuvantia bewirkter Arthritis: Gemäss den Methoden von Walz D.T., Dimartino M.J. und Misher A. (Ann. Rheum. Dis. 30, 303, 1971) wurde bei Ratten eine Arthritis durch Adjuvantia hervorgerufen. Die Verbindungen wurden in 0,5% Carboxymethylcellulose suspendiert tag- 5 lieh, beginnend vom Tag der Injektion mit dem Adjuvans bis 28 Tage später, oral verabreicht. Die in der folgenden Tabelle ausgeführten Ergebnisse zeigen die Hemmung sowohl der primären als auch der sekundären Schwellung in Prozenten im Vergleich zu Kontrollen 18 und 28 Tage nach der Injektion des io Adjuvans:
Verbindung
Tägliche orale
Anzahl der
% Hemmung der Schwellung
Dosis mg/kg
Ratten
18. Tag
28. Tag
Primär
Sekundär
Primär Sekundär
SR 1368
5
8
23,5
14,9
21,4
32,1
SR 1368
10
10
29,2
54,4
42,7
68,7
SR 1368
30
10
44,2
53,2
69,4
69,2
SR 1368
60
10
51,6
73,4
74,2
82,6
Indomethacin
0,3
8
20,3
13,5
25,9
29,7
Indomethacin
1
8
62,4
66,2
80,5
76,8
4) Hemmung von Prostaglandin-Synthetase: Die Hemmung von Prostaglandin-Synthetase wurde bestimmt, indem ein lyophilisiertes Hochgeschwindigkeits-Präzi-pitat von Rindersamenblase in homogener Form als Enzym entsprechend der Methode von Yanagi Y. und Komatsu T. (Biochem. Pharmacol. 25, 937, 1976) verwendet wurde. Die 50%igen Hemmungskonzentrationen von SR 1368 und Indomethacin sind aus der folgenden Tabelle zu entnehmen:
Verbindung
Orale Dosis
Anzahl der
Antipyretischer
mg/kg
Ratten
Index
SR 1368
25
8
2,2
SR 1368
50
8
5,6
Indomethacin
3
8
3,2
IC50 fiM
SR 1368
2,46
Indomethacin
1,07
5) Analgetische Wirkung:
Die analgetische Wirkung wurde gemäss der Methode von Randall L. und Selitto J. (Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409, 1957) an Ratten ermittelt. Die Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle angeführt sind, zeigen die Erhöhung der Schmerzschwelle, die 2 h nach oraler Verabreichung beobachtet wurde:
7) Gastro-ulcerogene Wirkung:
Ratten, die 9 h lang vor der Behandlung gefastet hatten, 35 wurden verschiedene Dosen der Verbindungen gegeben. 24 h später wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entnommen und entlang der kleineren Krümmung geöffnet und grob bezüglich des Vorliegens von Verletzungen bzw. Wunden und deren Schwere untersucht. Die Schwere wurde nach einer willkür-40 liehen Skala bestimmt, die von 0 = keine Verletzung bis +4 = Perforation reicht.
Verbindung
Orale Dosis
Anzahl der
Erhöhung der
mg/kg
Ratten
Schmerzschwelle
mm/Hg
SR 1368
10
8
12
SR 1368
30
8
31
SR 1368
90
8
68
Indomethacin
1
6
19
Indomethacin
3
6
34
Verbindungen
Orale
Anzahl
% mit
Durch-
Dosis d.
Verlet schnittl.
45
mg/kg
Ratten zungen
Schwere
SR 1368
25
10
0
0
SR 1368
50
10
20
0,9
SR 1368
100
10
40
1,7
so Indomethacin
5
10
20
1,3
Indomethacin
10
10
70
2,8
6) Antipyretische Wirkung:
Die antipyretische Wirkung wurde an Ratten mit Hilfe der Methode von Bianchi C., Lumachi B. und Pegrassi L. (Arzn. Forsch. 17, 246, 1967) ermittelt. Die Verbindungen wurden oral i verabreicht, und der antipyretische Index wurde über einen Zeitraum von 180 min des Versuches bestimmt. Die antipyretischen Indizes sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Die oben angeführten Daten zeigen klar die hervorragenden Ergebnisse, die mit den Verbindungen gemäss der Erfindung 55 erhalten werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen. Bei einer Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
60
N.
-R,
OD.
'C=NR-
645 354
6
in der Ri, R2 und R3 die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R4NH2
(III).
in der R4 wie oben definiert ist, oder einem silylierten Derivat desselben, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel II unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I zu reagieren, umgesetzt.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ola),
in der Ri, R2 und R4 die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel r3nh2
(lila),
in der R3 wie oben definiert ist, oder einem silylierten Derivat davon, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel IIa unter Bildung der gewünschter Verbindung der Formel I zu reagieren, umgesetzt.
Die Carbodiimide der allgemeinen Formel II und IIa sind 30 reaktionsfähige Verbindungen und können daher mit den Aminen vorzugsweise ohne vorherige Reinigung umgesetzt werden. Diese Verbindungen können auf die in Chem. Ber. 104, 1971, S. 1335 beschriebene Weise aus den entsprechenden Thio-harnstoffen und Harnstoffen der allgemeinen Formel 35
(IV)
NH—0 —ÌTHR5
oder
Er
■0T0
it
0Va),
m x
11
-c—NHR,
in welchen Ri, R2, r3 und R4 die oben angeführten Bedeutungen haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, durch Umsetzung mit z.B. Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, wie Triäthyl-amin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. trockenem Methylenchlorid, oder mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, gleichfalls in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung, beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, erhalten werden.
Beim Verfahren gemäss der Erfindung wird die Umsetzung zwischen dem Carbodiimid und dem Amin vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Diäthyläther oder einem anderen geeigneten inerten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum stehengelassen, der zum Bewirken der Umsetzung erforderlich ist. So kann die Umsetzung innerhalb von 30 min bis 24 h, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder auch bei höheren Temperaturen, z.B. beim Siedepunkt eines Lösungsmittels mit einem niedrigen Siedepunkt, erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe verschiedener Methoden isoliert werden. Beispielsweise können diese Verbindungen in manchen Fällen während der Umsetzung in kristalliner Form ausfallen, oder sie können durch Einengen der Reaktionsmischung gewonnen oder durch Zusatz von z.B. Petroläther oder einem anderen ähnlichen Lösungsmittel zu der Reaktionsmischung ausgefällt werden.
Ferner kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels bewirkt werden, wobei in diesem Fall die gebildete Verbindung der Formel I durch Verreiben der Reaktionsmischung, z.B. mit Diäthyläther oder Petroläther, gewonnen wird.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Cyclohexan, Diäthyläther, Cyclohexanol, Petroläther, Isopropanol, oder Mischungen von Lösungsmitteln, z.B. Aceton/Wasser oder Äthanol/Wasser, gereinigt, doch können auch andere Reinigungsmethoden angewandt werden.
Die meisten Carbodiimide der Formeln II und IIa, die beim Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind bisher unbekannte Verbindungen.
Einige der als Ausgangsmaterialien verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe sind aus der Literatur bekannt, und die bisher nicht bekannten können mit Hilfe von Verfahren gewonnen werden, die den beschriebenen Verfahren analog sind. In den folgenden Tabelle ist eine Anzahl von Harnstoffen und Thioharnstoffen durch die Schmelzpunkte charakterisiert. Diese Verbindungen werden beispielsweise auf die Weise hergestellt, dass das entsprechende Aminochinolin oder ein Silylderivat davon mit einer Verbindung der Formel r3ncx, in der R3 und X die oben angeführten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Petroläther oder Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt wird. In manchen Fällen kann die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart von 1 Äquivalent Natriumhydrid durchgeführt werden.
Einige Thioharnstoffe der Formel r4nh — C — NHR3
(V).
in der R3 und R4 wie oben definiert sind, sind bekannte Verbindungen; die nicht bekannten Verbindungen können dadurch erhalten werden, dass man 1 bis 1,5 Äquivalente eines Amins der Formel R3NH2mit etwa 1 Äquivalent S-Methyl-hetero-cyclyldithicarbamat der Formel r4nhcssch3 in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Äthanol, Chloroform, Aceton, Pyridin oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umsetzt. Bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf die Angaben in der folgenden Tabelle A verwiesen:
7
Tabelle A
645 354
NH~Ç—NHR2
ii 5
X
r3
Ri r2
X
Fp.
°C
Methyl
2-CHa
H
O
182 -
184
Äthyl
2-CH3
H
O
177 -
179
Äthyl
2-CHa
H
S
192 -
194
n-Propyl
2-ch3
H
0
153 -
155
Isopropyl
2-ch3
H
0
181 -
183
n-Butyl
2-ch3
H
0
168 -
169
n-Butyl
2-ch3
6-ch3
0
220 -
222
(Hydrat)
sek.Butyl
2-ch3
H
0
175 -
176
Isobutyl
2-ch3
H
0
172 -
174
Isobutyl
2-CHs
H
s
215 -
216
(HCl)
tert.Butyl
2-ch3
H
0
187 -
189
tert.Butyl
2-ch3
H
s
162 -
164
2,2-Dimethyl-n-propyl
2-ch3
H
0
156 -
158
Isopentyl
2-ch3
H
0
165 -
167
tert.Pentyl
2-ch3
H
0
184 -
186
tert.Pentyl
2-ch3
H
s
140 -
142
n-Hexyl
2-ch3
H
s
152 -
154
1,2,2-Trimethyl-n-propyl
2-ch3
H
0
206 -
208
2-Äthyl-n-hexyl
2-ch3
H
0
248 -
250
(HCl)
1,5-Dimethyl-n-hexyl
2-ch3
H
0
230 -
232
(HCl)
n-Decyl
2-ch3
H
0
182 -
184
(HCl)
n-Decyl
2-ch3
H
s
130 -
132
Octadecyl
2-ch3
H
0
77 -
79
Cyclopropyl
2-ch3
H
0
173 -
175
Cyclopentyl
2-ch3
H
0
167 -
169
1 -Methyl-cyclopentyl
2-ch3
H
0
179 -
181
Cyclohexyl
2-CHj
H
0
124 -
126
(Hydrat)
180 -
182
(wasserfrei
Cyclohexyl
2-ch3
H
s
172 -
174
Cyclohexyl
2-ch3
6-ch3
0
146 -
148
4-Methylcyclohexyl
2-ch3
H
0
205 -
207
2,3 -Dimethylcyclohexyl
2-CHj
H
0
174 -
176
Cyclohexylmethyl
2-ch3
H
0
152 -
154
Cycloheptyl
2-ch3
H
0
185 -
187
Cyclooctyl
2-ch3
H
0
181 -
183
Phenyl
2-ch3
H
0
192 -
194
2-Methylphenyl
2-ch3
H
0
202 -
204
4-Methylphenyl
2-ch3
H
0
185 -
187
3,5 -Dimethylphenyl
2-ch3
H
0
208 -
210
2-Methoxyphenyl
2-ch3
H
0
205 -
207
4-Chlorphenyl
2-ch3
H
0
199 -
201
3 -T rif luormethylphenyl
2-ch3
H
0
155 -
157
Benzyl
2-ch3
H
0
188 -
189
Benzyl
2-ch3
H
s
218 -
220
(HCl)
(+)a-Phenäthyl
2-ch3
H
0
198 -
200
(—)a-Phenäthyl
2-CHj
H
0
198 -
200
Furfuryl
2-ch3
H
0
176 -
178
T etrahydrofurfuryl
2-ch3
H
0
136 -
138
2-Methoxyäthyl
2-ch3
H
0
152 -
154
3 -Dimethylamino-1 -n-propyl
2-ch3
H
0
105 -
107
Isobutyl
H
H
0
85 -
87
645 354
8
Tabelle A (Fortsetzung)
R3
Ri
R2
X
Fp.
. °C
tert.Butyl
H
H
O
186
-188
1,2,2-Trimethyl-n-propyl
H
H
O
>
300
n-Decyl
H
H
O
68
- 70
Cyclohexyl
H
H
O
196
-198
Cyclohexyl
2-c2h5
H
O
189
- 191
tert.Butyl
2-n-C3H7
H
0
188
- 190
Cyclohexyl
2-n-C3H7
H
O
190
- 192
tert.Butyl
2-ìso-c3h7
H
O
212
-214
Cyclohexyl
2-ìso-c3h7
H
O
217
-219
Cyclohexyl
2-ìso-c4h9
H
O
198
-200
tert.Butyl
2-ìso-c4h9
H
O
165
- 167
n-Butyl
2-C6H5
H
O
206
-208
Isobutyl
2-CgHj
H
O
206
-208
sek.Butyl
2-C6Hs
H
O
198
-200
tert.Butyl
2-CÔHs
H
O
210
-212
Cyclohexyl
2-C6H5
H
O
231
-233
tert.Butyl
H
6-ch3o
O
198
-200
Cyclohexyl
H
6-ch3o
O
203
-205
tert.Butyl
H
7-C1
O
197
- 199
Cyclohexyl
H
7-C1
O
228
-230
2
R4
Ri r2
X
Fp.
°C
2-Thiazolyl
2-ch3
H
O
198 -
200
2-Thiazolyl
H
H
O
150 -
152
2-Thiazolyl
2-C5H5
H
O
250 -
252
r4hn — c — nhr3
II
X
r4
r3
X
Fp. °C
2-Thiazolyl tert.Butyl
O
144 - 146
2-Thiazolyl sek.Butyl
S
75 - 77
2-Thiazolyl
Isobutyl
S
132 - 134
2-Thiazolyl
1-Äthylpropyl s
108 - 110
2-Thiazolyl
Neopentyl s
190 - 191
2-Thiazolyl
1,1,3,3 -T etramethyl-n-butyl s
111 - 113
2-Thiazolyl
Cyclohexyl s
159 - 161
2-Thiazolyl
Cyclooctyl s
111 - 113
2-Benzothiazolyl tert.Butyl
0
301 - 303
2-(5-Methyl-l ,3,4-thiadiazolyl)
tert.Butyl
0
über 300
2-Thiazolyl
4-Methylcyclohexyl s
194 - 196
2-Thiazolyl
4-Methylphenyl s
192 - 194
2-Thienyl tert.Butyl
0
192 - 194
2-Thienyl
Cyclohexyl
0
217-219
9
645 354
Es sei darauf hingewiesen, dass bisher nicht bekannte Harnstoffe und Thioharnstoffe der Formel IV als Zwischenverbindungen benutzt werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung wird eine Verbindung der Formel
R4N:
:nr3
in der Ri und R2 wie oben definiert sind, oder einem Silylderivat dieser Verbindung umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten. Die dabei angewandten Reaktionsbedingungen sind jenen ähnlich, die im Zusammenhang mit den vorhergehenden Ausführungsformen beschrieben worden sind.
Die Carbodiimide der allgemeinen Formel VI sind auf analoge Weise wie die Carbodiimide der allgemeinen Formel II zugänglich.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss auch ausgehend von einem reaktionsfähigen Derivat der Ausgangssubstanz der allgemeinen Formel IV gewonnen werden, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
N—C—NHR,
oder
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und Villa sind entweder bekannte Verbindungen oder können auf analoge Weise wie die bekannten Verbindungen mit Hilfe aus der Literatur bekannter Methoden hergestellt werden. Weitere Einzelheiten sind aus der folgenden Tabelle B zu entnehmen:
(vi),
in der R3 und R4 die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem 4-Aminochinolinderivat der Formel 10
(VII),
(oXoT™:
20 ch3o c2h5o n-C3h70 c2h5s n-C3h7S 25 iso-c4h9s ch3o
30
35
(VIII)
(Villa), 50
N=-=rC— NHR,
in welchen Ri, R2, r3 und R4 die oben angeführten Bedeutungen haben und Y für Halogen, eine S-Niederalkyl- oder O-Nie-deralkylgruppe steht, oder eines Salzes dieser Verbindungen mit einem Amin der allgemeinen Formel III bzw. lila oder einem Silylderivat eines solchen Amins. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, und wenn Y für Halogen steht, wird vorzugsweise ein säurebindendes Mittel, wie ein tertiäres Amin, zugesetzt und kann, wenn es im Überschuss eingesetzt wird, als Lösungsmittel wirken.
c2h5o n-C3H70 n-C4H90
1
iso-c4h9o C2h5S
n-C3H7S iso-c4h9s
N=C-NHR,
i '
Tabelle B
R3
tert.C4H9 tert.C4H9 tert.C4H9 tert.C4H9 tert.C4H9
tert.C4h9 ~(?)
Fp. °c
151 - 153 161 - 163 110- 112 146 - 148 158 - 160 141 - 142
190 - 192
148 - 150
134 - 136
128 - 130
146 - 148
134 - 136
114- 116
144 - 146
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Aminochinolins der Formel VII, in der Ri und R2 die oben angeführten Bedeutungen haben, oder eines Silyl-60 derivats dieses Aminochinolins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
E^Nr^rÇ-^NHR5
(IX),
in der R3, R4 und Y wie oben definiert sind, erhalten werden.
645 354
10
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und, wenn Y = Halogen ist, in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen. Einige der Verbindungen der Formel IX sind aus der Literatur bekannt, und bisher nicht bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel IX können mit Hilfe von Methoden hergestellt werden, die den Methoden, die zur Gewinnung der bekannten Verbindungen beschrieben worden sind, analog sind.
In dem Fall, dass die bei den Herstellungsverfahren verwendeten Zwischenverbindungen reaktive Gruppen als Substituen-ten enthalten, die bei den Umsetzungen der oben geoffenbarten Verfahren stören könnten, können diese Gruppen, z.B. Amino-oder Hydroxygruppen, während der Umsetzung in an sich bekannter Weise temporär geschützt werden.
Die gegenständlichen Verbindungen können ferner direkt acyliert werden, wobei acylierte Guanidine gebildet werden, die auch dadurch erhalten werden können, dass man bei den oben beschriebenen Methoden acylierte Zwischenverbindungen einsetzt, die aus Verbindungen der allgemeinen Formeln III, lila und VII hergestellt worden sind.
Diese Verbindungen sind gleichfalls therapeutisch wirksam und bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Im allgemeinen ist es dann, wenn einer der Substituenten R2 oder R4 der Endverbindung der allgemeinen Formel I eine reaktionsfähige Gruppe ist oder eine solche als Substituenten enthält, vorzuziehen, eine der vorhin dargelegten Methoden anzuwenden, bei welchen R2 oder R4 bzw. der Substituent in der letzten Stufe eingeführt wird.
Wenn Salze der Verbindungen der Formel I gewünscht werden, kônnén diese durch einfache Neutralisation der Verbindung mit der in Frage stehenden Säure in einem geeigneten Reaktionsmedium, das die Umsetzung erleichtert und aus dem das Salz ausfallen kann oder erforderlichenfalls durch Zusatz einer geeigneten Komponente, welche die Löslichkeit des gewünschten Salzes vermindert, ausgefällt werden kann, erhalten werden, oder das Salz kann durch Eindampfen der Reaktionsmischung isoliert werden.
Die Salze können in manchen Fällen auch direkt durch Umsetzung des entsprechenden Aminsalzes mit dem Carbodi-imid erhalten werden.
Bei einer abgeänderten Ausführungsform kann ein vorher hergestelltes Salz einer Verbindung der Formel I mit der betreffenden Säure umgesetzt werden, oder das gewünschte Salz einer Verbindung der Formel I kann durch doppelte Umsetzung eines vorher hergestellten Salzes der Verbindung der Formel I mit einem anderen Salz, welches das gewünschte Anion enthält,
oder einer Säure gewonnen werden.
In Abhängigkeit von den Mengenverhältnissen der an der Salzbildung beteiligten Stoffe werden Mono- oder Disalze erhalten.
Die wasserlöslichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Wirkstoffe in den erfindungsgemässen Mischungen vorzuziehen. Anderseits kann es jedoch für therapeu*-tische Zwecke, bei denen eine besondere Resorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes erforderlich ist, vorteilhaft sein, schwer wasserlösliche Salze mit geeigneten nicht-toxischen Säuren oder die freie Base von Verbindungen der Formel I, die normalerweise in Wasser nur schwer löslich sind, zu verwenden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von pharmazeutischen Mischungen, die z.B. für die Behandlung von Patienten brauchbar sind.
Demnach enthalten die Mischungen gemäss der Erfindung als aktive Komponente mindestens einen Stoff aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel I und deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatz- bzw. Hilfsstoffen.
Eine solche Mischung soll mindestens 0,1% der therapeutisch wirksamen Verbindung enthalten und kann zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragées, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-abgabe, Suspensionen, Salben, Cremen, Lotionen, Supposito-rien, Injektionspräparaten, welche die Verbindungen der Formel I oder deren nicht-toxische Salze, Komplexe oder Acylderivate, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten, verarbeitet werden.
Zur Herstellung von Mischungen mit einem Gehalt an den gegenständlichen Verbindungen können pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Zusatzstoffe, die für eine orale, enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglycol, Puffer oder andere bekannte Trägerstoffe und/oder Streckungsmittel bzw. Zusatzstoffe für Medikamente sind samt und sonders für diesen Zweck geeignet.
Zusätzlich können die Mischungen andere therapeutisch wirksame Verbindungen, z.B. andere entzündungshemmende Stoffe, Analgetika und Antipyretika, die einen synergistischen Effekt hervorrufen können, enthalten.
In der Humantherapie können die erfindungsgemässen Verbindungen und deren Salze (Erwachsenen) in Dosiseinheiten, die nicht weniger als 10 mg bis zu 1000 mg, vorzugsweise 25 bis 500 mg, berechnet als freie Basen der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger enthalten, verabreicht werden.
Unter der Bezeichnung «Dosiseinheit» ist eine einheitliche, d.h. eine einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung dieses Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Strek -kungsmitteln oder Trägern enthält.
In Form von Dosiseinheiten können die Verbindungen einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und in Übereinstimmung mit der Anordnung des praktischen Arztes, verabreicht werden.
Eine angemessene tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salzen liegt in dem Bereich von 1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Für eine parenterale Anwendung, z.B. in Form von Injektionen, werden die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise in einer wässerigen Lösung oder Suspension in Form einer Dosiseinheit mit einem Gehalt von 0,1 bis 1 g der Verbindung, berechnet als freie Base, die unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden soll, oder gebrauchsfertig zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel verabreicht.
Für eine kontinuierliche Therapie können Tabletten oder Kapseln auf Grund ihrer langandauernden Wirkung, die erhalten wird, wenn das Mittel oral verabreicht wird, die geeignete Form der pharmazeutischen Zubereitung darstellen, oder es können auch Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe die langandauernde Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unterstützen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1: N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thia-zolylguanidin (SR 1368):
A. N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid:
Eine Mischung von 283 g N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methyl-chinolyl)-harnstoff, 75 ml Triäthylamin, 50 ml Tetrachlorkohlenstoff, 150 g Triphenylphosphin und 11 trockenem
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
645 354
Methylenchlorid wurde unter Rühren 2 h lang zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 4 Portionen siedendem Petroläther (Kp. unter 50 °C, 21) extrahiert.
Die vereinigten Auszüge wurden im Vakuum eingedampft, wobei das rohe Carbodiimid in hoher Ausbeute erhalten wurde. IR-Spektrum (CHC13): Starke Absorptionsbande bei 2140 cm-1 (N=C=N).
B. N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyI)-N'-2-thiazolyl-guanidin:
73 g 2-Aminothiazol wurden zu 209 g rohem N-Cyclohexyl-.N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid zugesetzt, und die Mischung wurde auf einem Wasserbad 1 h lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Hierauf wurde die Mischung mit 400 ml Äthylacetat verrieben. Der kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und hatte nach Umkristallisieren aus 1-Propanol einen Fp. von 194 - 195°C.
Eine Lösung der freien Base in Äthanol wurde durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von 1 Mol Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hydrochlorid übergeführt. Das Monohydrochlorid hatte einen Fp. von 236 - 237°C.
Das Dihydrochlorid wurde unter Verwendung eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Äthanol erhalten. Fp. 234 -235°C.
Der Zn-Komplex wurde dadurch hergestellt, dass 0,75 g wasserfreies ZnCl2 in 10 ml abs. Äthanol einer Lösung von 2 g SR 1368-HCl in 20 ml abs. Äthanol zugesetzt wurden. Der ausgefallene Komplex wurde abfiltriert und ergab die analytisch reine Verbindung C20H23N5S -HCl-ZnCk in Form von weissen Kristallen. Fp. 247 - 249°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Komplexe hergestellt:
CoC12-C2oH23N5S-HC1, Fp. 152 - 154°C (blaue Kristalle) CuC12-C2oH23N5S-HC1, Fp. 174 - 176°C (braune Kristalle) 1 /2 MnCl2• H20 • C20H23N5S, Fp. 215 - 217°C (weisse Kristalle). NMR-Spektrum der Titelverbindung (10% Gew./Vol. cdci3):
o
4 H m
7,2 - 8,2
In diesem Beispiel und auch in den folgenden Beispielen sind die chemischen Verschiebungen als ppm-ô-Werte mit TMS (0 ppm) als innerer Standard angegeben. Die Kupplungs-konstanten (J) sind in Hz angegeben.
Beispiel 2 bis 16: Bei Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 2-Aminothiazol durch andere Amine der Formel R4NH2, in der R4 die in der nachstehenden Tabelle B angeführten Bedeutungen hat, ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate, die in Tabelle B erwähnt sind, erhalten.
Tabelle B:
[oIpY™'
25
NHR
%
Beispiel r4
Fp. °C
CH
rf>
-CH,
-CH,
CH
2\
CH~ 10 H m
0,9 - 2,3
CH,
foT
CH-
3 H
2,60
■3
CH, CH,
•N
S\_
-N
nr
-N
180 - 182
180 - 182
170 - 172
COOC2H5
H^OOC-if^V-
? d. II 228 - 230
Ii—N
-IM-ÇH
1H m
4,00
( 1 H d, J =4 6,721 \ 1 H d, J=4 7,33/
COOH
HOOC
•v
-N
N
238 - 240
198 - 200
645 354
12
Tabelle B (Fortsetzung):
Beispiel
10
11
12
13
14
15
16
R4
CH
N
JL
rV
N—N
VV
N N
N—N
/0-
CH,
1
-CH,
f Y"
m—n
/ N
<2^
Fp. °C
4 H
7,2 - 8,3
226 - 228
217 - 219
/\h
1H bs
7,63
Beispiel 18 bis 28: Wenn die in Beispiel 17 beschriebene 15 Arbeitsweise angewandt, jedoch 2-Aminothiazol durch andere Amine der Formel r4nh2, in der R4 die in Tabelle C angegebene Bedeutung hat, ersetzt wurde, wurden die entsprechen-246 - 248 den Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle C zu ersehen ist.
172 -174
218 - 220
30
102 - 104
Beispiel
18
199 - 201 40
19
206 - 208 45
20
Beispiel 17: N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thia-zolylguanidin: 50
2,8 g rohes tert.Butyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid 21 wurden mit 1,0 g 2-Aminothiazol versetzt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 15 min lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Nach 12 h wurde die Mischung mit 25 ml Diäthyläther verrieben. Der gebildete kristalline Nieder- 55 schlag wurde abgetrennt; er war analytisch rein und hatte einen 22 Fp. von 194 - 196°C.
NMR-Spektrum (10% Gew./Vol. (CD3)2SO):
C(CH3)3
-ch3 SJ
9 H 3 H
1 H 1 H
1,47 «o 2,41
23
d, J =4 d, J =4
6,83 Ì 7,27/
24
©o
3
CH-
N= C-NHÌ-CH, I ÌH
NHR4 3
r4
V
-N
.-S
ch5-ch^ ch3-
CÖÖC,
H^CgOOC
fot!]
'T
-N
ir
-N
CH
ff V
N—N
«s-fir
N N
Fp. °C
'y-
-N
205 - 207
190 - 192
174 - 176
188 -190
200 - 202
214-216
150 -152
13
Tabelle C (Fortsetzung)
-ch2-ch3
Beispiel r4
Fp. °C -ÇH2-CH3
645 354
3 H t, J=7 1,28 2 H q, J =7 1,92
25
26
27
28
1 i nv
ï
N N
264 - 265
CH,
— C —
6 H s
1,50
CH,
H CB5
193 - 195
'IT
/—n
(oy n—'
224 - 226
201 - 203
Beispiel 29: N-Äthyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thia-zolylguanidin:
Es wurde nach dem in Beispiel 1 dargelegten Verfahren gearbeitet, wobei die Verbindung N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methyl-chinolyl)-carbodiimid durch N-Äthyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid ersetzt wurde, und dabei die Titelverbindung erhalten. Fp. 183 - 185°C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat). NMR-Spektrum (10% Gew./Vol. cdci3):
3 H s
1 H s
2,75
6,90
( 1 H d, J =4 7,00 \ \ 1 H d, J = 4 7,37 /
4 H
7,4 - 8,4
CH3-CH2-CH3-CH2-
3 H
2 H
3 H
1 H
1 H 1 H
4 H
m
Beispiel 31: N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolylguanidin:
Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, wobei je-35 doch N-tert.Butyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch N-tert.Butyl-N'-2-thiazolylcarbodiimid und 2-Aminothiazol t, J = 7 1,25 durch 4-Amino-2-methylchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten, die sich mit der gemäss Beispiel 17 herge-
3.50 stellten Verbindung als identisch erwies.
40
Beispiel 32: N"-4-(2-Methylchinolyl)-N-2-thiazolyl-N'-(1,1,3,3-tetramethyl-n-butyl)-guanidin:
2.51 Wenn die in Beispiel 31 dargelegte Arbeitsweise angewandt und gleichzeitig N-tert.Butyl-N'-2-thiazolylcarbodiimid durch
45 N-2-Thiazolyl-N'-(l, 1,3,3-tetramethyl-n-butyl)-carbodiimid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung mit Fp. 173 - 175°C (nach Umkristallisieren aus Diäthyläther) gewonnen. 7,08 NMR-Spektrum (10% Gew./Vol. cdci3):
bs so C(CH3)3
d, J =4 d, J =4
6,66 \ 7,27 J
CH3
c —
CH,
CH2
9 H
6 H
m
7,2 - 8,2
Beispiel 30: N"-4-(2-Methylchinolyl)-N-tert.pentyI-N'-2-thiazolylguanidin:
Die Titelverbindung wurde mit Hilfe des Verfahrens gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-4-(2-Methyl-chinolyl)-N'-tert.pentylcarbodiimid an Stelle von N-Cyclo-hexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid, hergestellt. Fp. 164 - 165°C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat). NMR-Spektrum: 10% Gew./Vol. in 1:7-DC1:D20).
2 H s
3 H bs
1,00
1,57
1,92
4,38
H-
H
{!
H d, J =4 6,72 H d, J =4 7,33
645 354
14
Beispiel 33 bis 56: Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, wobei jedoch N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methyIchinolyl)-carbodiimid durch das entsprechende Carbodiimid der Formel II (in der Ri 2-ch3 darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet und R3 auf die in der folgenden Tabelle D angeführte Weise definiert ist) ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle D zu entnehmen ist:
Tabelle D:
•gh
NH
t==J
Beispiel R3 Fp. °C
33
II-c4h9-
156
-158
34
ÌSO-c4h9-
146
-147
35
sek-c4h9-
152
- 154
ch3
1
36
1
ch3—c—ch2-
f
176
- 178
1
ch3
ch3 ch3
1 1
37
! 1
ch3—c — ch—
1
184
- 185
1
ch3
38
2-Äthyl-n-hexyl
127
- 129
(Dinitrat)
39
1,5-Dimethyl-n-hexyl
130
-131
(Dinitrat)
40
n-Decyl
130 -
• Zers.
(Dinitrat)
41
Octadecyl
146
-148
(Dihydrochlorid)
42
Cyclopropyl
143 -
Zers.
(Dinitrat)
43
Cyclopentyl
196
- 198
44
1 -Methylcyclopentyl
183
- 185
45
Cyclohexylmethyl
131
- 132
(Dinitrat)
46
4-Methylcyclohexyl
170
- 171
47
2,3 -Dimethylcy clohexyl
166
-167
(Hydrochlorid)
48
Cycloheptyl
167
- 169
49
Cyclooctyl
145
- 147
50
(—)-a-Phenäthyl
176
- 178
(Dihydrochlorid-
Dihydrat)
51
(+)-a-Phenäthyl
176
- 178
(Dihydrochlorid-
Dihydrat)
52
Phenyl
208
-210
53
2-Methylphenyl
177
- 179
54
4-Methylphenyl
192
-194
55
2-Methoxyphenyl
200
-202
56
4-ChlorphenyI
194
- 196
Beispiel 57: N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N-2-(A2-thiazolinyl)-guanidin:
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet, dabei jedoch 2-Aminothiazol durch 2-Amino-A2-thiazolin ersetzt und die Titelverbindung mit Fp. 129 - 131 °C (nach Umkristallisieren aus Diäthyläther) gewonnen.
Beispiel 58 bis 63:
CH,
Wenn das in Beispiel 57 beschriebene Verfahren benutzt, dabei aber N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch die entsprechenden Carbodiimide der Formel II (wobei Ri 2-Methyl darstellt, R2 Wasserstoff ist und R3 die unten angeführten Bedeutungen hat) ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle E zu ersehen ist:
Tabelle E:
Beispiel R3 Fp- °C
58 CH3 129 -131
59 C2H5 124 -126
60 n-C3H7 118-120
61 n-QHg 116-118
62 t-C4H9 195 -197
63 t-CsHn 165 -167
Beispiel 64 bis 73: Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 unter Ersatz von N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinoIyl)-carbo-diimid durch die entsprechenden Carbodiimide der Formel II, wobei Ri und R2 die in der folgenden Tabelle F angeführten Bedeutungen haben, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie aus der folgenden Tabelle F zu entnehmen ist:
Tabelle F
n=c-nh-oT)
Beispiel ri r2
Fp.
°C
64
H
H
195 -
197
65
2-C2H5
H
185 -
187
66
2-n-C3H7
H
174-
176
67
2-iso-C3H7
H
168 -
170
68
2-ÌSO-c4h9
H
169 -
171
69
2-C6H5
H
149 -
151
70
2-ch3
6-CH3
195 -
197
71
H
6-CH30
168 -
170
72
H
7-C1
195 -
197
73
2-CH3
3-Cl
244 -
245
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
645 354
Beispiel 74 bis 77: Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 31 und unter Ersatz von 4-Amino-2-methylchinolyl durch Amine der Formel VII, in welcher Ri und R2 gemäss der folgenden Tabelle definiert sind, wurden die in dieser Tabelle G angegebenen entsprechenden Guanidinderivate erhalten. 5
Beispiel 88: N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-3-(1,2,4-triazinyl)-guanidin:
Wenn das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Ersatz von 2-Aminothiazol durch 3-Amino-l,2,4-triazin durchgeführt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
ch5
c - NH-C-CH, 1 1 3
NH CHj
Beispiel
Ri
R2
Fp. °C
74
2-c2h5o
H
122
-124 (Base)
145
-147 (Dinitrat)
75
2-Cl
H
164
- 166
76
H
7-cf3
200
-202
77
2-cf3
H
185
- 187
Beispiel 78 bis 87: Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 17 gearbeitet, dabei jedoch N-tert.Butyl-N'-4-(2-methyl-chinolyl)-carbodiimid durch Carbodiimide der Formel II ersetzt, in der Ri, R2 und R3 die in der nachstehenden Tabelle H angegebenen Bedeutungen haben. Dabei wurden die entsprechenden Guanidinderivate gewonnen, wie aus der folgenden Tabelle H zu entnehmen ist.
Tabelle H:
-N\
N = C - NHR-
k ■
A. LJ
Beispiel ri r2
r3
Fp.
°C
78
H
H
tert.GiHs
172 -
174
ch3 ch3
1 i
79
H
H
1 1
CH3—C — CH
1 i
108 -
110
1 1
ch3
80
2-ch3
6-ch3
tert.C4H9
180 -
182
81
2-n-C,H7
H
tert c4h9
175 -
176
82
2-ìs0-C3H7
H
tert.CiHo
162 -
164
83
2-ìso-c4h9
H
tert.CfHg
159-
160
84
2-C6H5
H
tert.C^g
181 -
183
85
2-QH5
H
ìso-c4h9
150 -
151
86
H
6-ch3o tert.C^Hg
162 -
164
87
H
7-C1
tert.C^Hg
180 -
182
Beispiel 89: N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methyIchinolyl)-N'-2-(1,3,5-triazinyl)-guanidin :
Die Titelverbindung wurde bei Anwendung des Verfahrens 10 gemäss Beispiel 1 gewonnen, wenn an Stelle von 2-Aminothiazol die Verbindung 2-Amino-l,3,5-triazin verwendet wurde.
Beispiel 90: N-CyclohexyI-N"-4-(2-methylchinoIyl)-N'-2-thiazolyl-guanidin : 15 A. N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-S-äthylisothio-harnstoff:
Eine Lösung von 5,4 g N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methyI-chinolyl)-carbodiimid in 10 ml Toluol und 2,5 ml Äthanthiol wurde auf einem Wasserbad 16 h lang erhitzt und dann auf . 20 Raumtemperatur abkühlen gelassen. Hierauf wurde die Mischung mit Diäthyläther verrieben und der kristalline Niederschlag abgetrennt. Fp. 134 - 136°C.
B. N-Cyclohexyl-N ' ' -4-(2-methylchinolyl)-N '-2-thiazolyl-guanidin:
25 330 mg N -Cyclohexyl-N '-4-(2-methylchinolyl)-S-äthyliso-thioharnstoff wurden mit 100 mg 2-Aminothiazol in 2,0 ml Toluol zum Rückfluss erhitzt. Nach Erhitzen zum Rückfluss über einen Zeitraum von 150 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand 30 mit Diäthyläther verrieben. Die Titelverbindung wurde mit Fp. 190 - 191 °C erhalten.
Beispiel 91: N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolyl-guanidin:
A. N -tert. Bu tyl -N ' -2-thiazoly 1 -S -methylisothi oharns toff-35 Jodid:
0,76 ml Methyljodid wurden tropfenweise im Verlauf von 5 min einer zum Rückfluss erhitzten Lösung von 2,2 g N-tert.-Butyl-N'-thiazolylthioharnstoff in 10 ml Methanol zugesetzt. Nach Rückflusserhitzung über einen Zeitraum von 1 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene rohe, feste Stoff wurde mit Diäthyläther verrieben und ergab die analytisch reine Verbindung mit Fp. 167 - 169°C.
B. N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolyl-45 guanidin:
Die in Stufe A gemäss diesem Beispiel erhaltene Verbindung wurde mit 4-Amino-2-methylchinolin umgesetzt und lieferte die gewünschte Verbindung mit Fp. 192 - 194°C.
50 Beispiel 92: N-Acetyl-N'-cyclohexyl-N"-4-(2-methyl-chinolyl)-N-2-thiazolylguanidin :
A. 1,4 g 2-Acetamidothiazol wurden in 10 ml trockenem Dimethylformamid gerührt, und dann wurden 0,5 g NaH (50%ige Mineralöldispersion) und anschliessend 2,7 g N-Cyclo-
55 hexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Nach Verreiben mit Petroläther wurden 15 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zusatz von 1,5 g KH2P04 in 10 ml Wasser und verdünn-60 tem 2 n Ammoniumhydroxyd auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. 151 - 153°C.
B. Die Titelverbindung konnte auch durch Rühren von 32 g N-CyclohexyI-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolylguanidin mit 200 ml Essigsäureanhydrid erhalten werden. Nach 10 min
65 Rühren wurde eine klare Lösung erhalten, die nach Rühren bei Raumtemperatur während 20 h allmählich fest wurde. Das Rohprodukt wurde abgetrennt, mit Äthylacetat, Wasser, Aceton und Äther gewaschen und hatte einen Fp. von 158 - 160°C.
645 354
16
Beispiel 93: N-CycIohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-propionyl-N'-2-thiazolylguanidin-Dihydrat:
Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 92 A, wobei statt 2-Acetamidothiazol die Verbindung 2-Propionamido-thiazol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp. 140 - 142°C.
Beispiel 94: N-Acetyl-N'-tert.butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N -2-thiazoly Iguanidin :
Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 92 B unter Verwendung von N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolyl-guanidin an Stelle von N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolyIguanidin angewandt und dabei die Titelverbindung mit Fp. 150 - 152°C erhalten.
Beispiel 95: Herstellung von 1000 Tabletten, von welchen jede 250 mg SR-1368-HCl enthielt:
Bestandteile:
SR-1368-HCI 250 g
Maisstärke T 42 g 20
20 g
5 g 3 g
Die Komponenten I wurden granuliert, die Granalien zerkleinert und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde unter Verwendung einer halbautomatischen Kapselfüllmaschine, die durch einen Vibrator geschüttelt wurde, in Gelatinekapseln eingefüllt. Jede Kapsel enthielt 250 mg SR-1368-HCl.
Beispiel 97: Herstellung einer Salbe mit einem Gehalt von 5% SR-1368-HCl.
Bestandteile:
Lactose
Methylcellulose Magnesiumstearat
I
Siliciumdioxid
2 g
Die Komponenten I wurden granuliert, die Granalien zerkleinert und mit Magnesiumstearat und Siliciumdioxid vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst, wobei 1000 Tabletten erhalten wurden, von welchen jede 250 mg SR-1368-HCl enthielt. 30
Beispiel 96: Herstellung von 1000 Kapseln, von welchen jede 250 mg SR-1368-HCl enthielt:
Bestandteile:
SR-1368-HC1
Maisstärke
Lactose
Methylcellulose Magnesiumstearat
SR-1368-HCl Tween 60 Glycerin •Wasser
Cetylalkohol Weisses Petrolatum Paraffinöl Butylhydroxyanisol Tween 80
Silicon-Antischaummittel Kaliums orbat Wasser
II
III
50 g 60 g 105 g 420 g
105 g 60 g 105 g 0,038 g 0,285 g 0,075 g 2 g 93 g
Es wurde durch Erhitzen der Komponenten eine Lösung von I hergestellt. Die Komponenten von II wurden auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 70 bis 80°C miteinander geschmolzen.
Die Mischungen I und II wurden bei 65 °C miteinander vermischt, und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren bis auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde eine Lösung von III zugesetzt. Die Verbindung SR-1368-HCl wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,3 mm gesiebt und stufenweise mit der Salbengrundlage verrieben.
250 g 35 150 g 50 g
5
6
g v
Claims (30)
- 645 3542PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
- ,N.d)N—G —NIIR-, " 3nhr4in der Ri Wasserstoff, eine Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Phenyl-gruppe darstellt, R2 Wasserstoff, eine CrC6-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, R3 für eine Cj-Cig-Alkyl- oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die ferner durch Methyl oder Äthyl mono- oder disubstituiert sein kann, oder für eine Phenyl- oder Phenyl-Ci-c3-alkylgruppe, die durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können, steht und R4 ein 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bedeutet, das mindestens ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält und gegebenenfalls durch eine Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- und/oder Mercaptogruppe substituiert ist, wobei dies.es Ringsystem gewünschtenfalls einen Teil eines grösseren kondensierten Ringsystem bildet, und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, bei denen das den Resten R3 oder R4 benachbarte H-atom durch eine Acylgruppe ersetzt ist.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Ri Wasserstoff oder eine Ci-c4-Alkylgruppe darstellt, R2 Wasserstoff oder eine Ci-C4-Alkylgruppe ist, R3 eine tertiäre C4-Ci2-Alkyl-, C5-C7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R4 für Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Oxazinyl, Benz-oxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzimidazolyl steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, bei denen das den Resten R3 oder R4 benachbarte H-atom durch eine Acylgruppe ersetzt ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, in der Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R2 Wasserstoff darstellt, R3 eine tert.Butyl-, tert.Pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R4 für eine 2-Thiazolyl-, 2-(4-Methylthiazolyl)-oder 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-gruppe steht, und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, bei denen das den Resten R3 oder R4 benachbarte H-atom durch eine Acylgruppe ersetzt ist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, in der Ri Methyl ist.
- 5. Verbindung der Formel I, nach Anspruch 1 in Form eines Mono- oder Disalzes mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Kohlen-, p-Toluol-sulfon-, Methansulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Citrönen-, Wein- oder Maleinsäure.
- 6. Verbindung der Formel I, nach Anspruch 1 oder ein Salz derselben, in Form eines Komplexes mit einem Metallsalz aus der Gruppe Cu-, Zn-, Mn-, Mg-, Fe- und Au-Salze.
- 7. N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolyl-guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinoIyl)-N'-2-thiazolyl-guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach. Anspruch 1.
- 9. N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolinyl-5 guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 10. N"-4-(2-Methylchinolyl)-N-tert.pentyl-N'-2-thiazolyl-guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-10 toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 11. N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-(4-methyl-thiazolyl)-guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acyl-15 derivate, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 12. N"-4-(2-Methylchinolyl)-N-phenyl-N '-2-thiazolyl-guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach Anspruch 1.20 13. N-Acetyl-N'-cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 14. N-Isobutyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-thiazolyl-25 guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 15. N-Cycloheptyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolyl-guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-30 toxische Salze, Komplexe mit Metallsalzen und Acylderivate, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IINdl),N=C=NR5in der Rj, R2 und R3 die in Anspruch 1 angeführten Bedeutun-45 gen haben, mit einem Amin der Formel IIIR4NH2011),in der R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Silylderi-50 vat davon umsetzt, allfällig vorhandene Silylgruppen abspaltet und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines ihrer Salze gewinnt.
- 17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 55 Verbindung der Formel IIaNaia),N =C=NR465 in der Ri, R2 und R4 die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel lilaRjNH2(IHa),3645 354in der R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Silylderi-vat dieses Amins umsetzt, allfällig vorhandene Silylgruppen abspaltet und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines ihrer Salze gewinnt.
- 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV(VII)R4N -:NR3(IV),in der R3 und R4 die Bedeutungen haben, die in Anspruch 1 angegeben sind, mit einem 4-Aminochinolinderivat der allgemeinen Formel VII(VII)oder einem Silylderivat davon, wobei Ri und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, allfällig vorhandene Silylgruppen abspaltet und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines ihrer Salze gewinnt.
- 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel(VIII)in der Ri und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Silylderivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IXR^N G NHR^N—C=^NHRr oder(Villa)45N—C—NHR,oder ein Salz davon, wobei Ri, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y für Halogen, eine S-Niederalkyl- oder O-Niederalkylgruppe steht, mit einem Amin der Formel IIIR4NH2 an), ss in der R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Silylderivat davon oder einem Amin der FormelR3NH2aiIa)«o in der R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Silylderivat dieses Amins umsetzt, allfällig anwesende Silylgruppen abspaltet und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines ihrer Salze gewinnt. 65
- 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminochinolin der Formel VII(IX),in der R3 und R4 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, und Y in Anspruch 19 definiert ist, zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I umsetzt, etwa vorhandene Silylgruppen abspaltet und die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines ihrer Salze gewinnt.
- 21. Verfahren zur Herstellung von acylierten Guanidin-derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen einer direkten Acylierung unterzieht.
- 22. Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der 'Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung als Base oder Säureadditionssalz mit einem Schwermetallsalz umsetzt.
- 23. Pharmazeutisches Mittel, mit insbesondere entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 enthält.
- 24. Mittel nach Anspruch 23 in Form von Dosiseinheiten, enthaltend je 0,01 bis 1 g einer Verbindung der Formel I, berechnet als freie Base.
- 25. Mittel nach Anspruch 24 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Dosiseinheit 0,025 bis 0,50 g des angegebenen Wirkstoffes enthält, berechnet als freie Base.
- 26. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolylguanidin oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz, einen Komplex mit Metallsalzen oder ein Acyl-derivat derselben enthält.
- 27. Mittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosiseinheiten als Tabletten, Pillen oder Kapseln vorliegen.
- 28. Mittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosiseinheiten weiterhin andere entzündungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirkstoffsubstanzen enthalten.
- 29. Mittel nach Anspruch 23 in Form von Dosiseinheiten für die enterale oder parenterale Behandlung von arthritischen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelne Dosiseinheit 0,01 bis 1 g einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Art, berechnet als freie Base, als solche oder in Form eines ihrer nicht-toxischen Salze, Komplexe mit Metallsalzen oder Acylderivate enthält.
- 30. Mittel nach Anspruch 23 für eine topische Behandlung in Form eines Pulvers, einer Salbe oder einer Creme, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Art in einer Menge von 0,5 bis 10 g auf 100 g der Mischung enthält.
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