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Die Erfindung betrifft Verfahren zur Abreicherung des E- (trans) Isomeren in Z/E (cis/-trans) 7-Amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
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und die Herstellung des reinen Z-Isomeren der Formel
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das ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung des hochwirksamen Breitspektrumantibiotikums Cefditoren Pivoxil der Formel
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ist.
Es ist bekannt, dass die Z-Konfiguration die Charakteristik ist, welche die vorteilhaftere antibakterielle Aktivität bedeutet. Folglich ist ein Wirkstoff mit einem möglichst geringen Anteil an E-Isomeren gewünscht.
Die In der Literatur zur Herstellung der Wirkstoffe oder Zwischenstufe beschnebenen Verfahren liefern das Z-Isomere im Gemisch mit dem E-Isomeren.
In EP 0420608 wird In Beispiel 37 die Herstellung von 7ss-Phenylacetamido-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester beschrieben. Nach den angegebenen 1 H-NMR-Daten wird ein Gemisch der ZIE-Isomeren erhalten. Das Isomerengemisch wird bis zum aktiven Wirkstoff beibehalten.
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Nr 8. S. 1047-1050.thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester mit einem Z/E-Verhältnis von 47/1 erhalten, wobei darauf hingewiesen wird, dass die Isomeren auf dieser Stufe schwierig zu trennen sind. Die Trennung wird auf einer fortgeschrittenen Stufe nach Abnahme der Phenylacetylgruppe, Reacylierung mit der geschützten Seitenkette des Wirkstoffes und nach Abnahme der Schutzgruppen durchgeführt.
Das Mitschleppen des ungewünschten E-Isomeren in den verschiedenen Stufen, bzw. die Herstellung der Z-Verbindung durch Abtrennen des unerwünschten E-Isomeren auf einer dem gewünschten Endprodukt
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sehr nahen Synthesestufe ist von grossem ökonomischem Nachteil.
In Chem. Pharm. Bull. 39 (9), 2433-2436. (1991) wird das reine Z-Isomere von 7ss-Phenylacetyl-3- [2- (4- methyl-5-thiazol)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester aus dem entstehenden Z/E-lsome- rengemisch erst durch teilweises Abtrennen des E-Isomeren durch Kristallisation und anschliessende Chromatographie an Kieselgel mit Benzol und Essigester hergestellt. Benzol ist einerseits aufgrund seiner Carcogenität ein Lösungsmittel, welches nicht mehr verwendet werden sollte und strengsten Umweltauflagen unterworfen ist, andererseits ist das Lösungsmittelgemisch und das Chromatographiematerial nur schwer regenerierbar.
In EP 0236231 wird die analoge Verbindung als Benzhydrylester im Referenzbeispiel 1 ebenfalls über einen Chromatographieschritt mit Benzol/Essigester als Eluente in reiner Z-Form erhalten.
In EP 0175610 wird im Referenzbeispiel 1 das reine Z-Isomere von 7-Phenoxyacetamido-3-[2- (4- methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester auf gleiche Weise gereinigt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verläuft nach folgendem Reaktionsschema :
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In diesem Formelschema stehen R für eine Silylschutzgruppe, X für -P(R4)3. J oder -P(O).(OR4)2 und X+ für - P+ (Rt) 3 oder-P (O). (OR4) 2. Y, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus der Alkalireihe oder die protonierte Form einer organischen Base bedeuten.
Dem gegenüber stellt das erfindungsgemässe Verfahren einen wesentlichen Fortschntt dar.
Erfindungsgemäss wird die Abreicherung bzw. Abtrennung des E-Isomeren in Z/E-Gemischen von 7Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung des Z/E-Gemisches der Formel I mit einem Amin der Formel
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worin Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (Ci-8) Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder (C4 -8) Cycloalkyl stehen oder R, und R2 mit dem Stickstoffatom einen 5oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls noch ein oder zwei Heteroatome enthält und R3 obige Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel
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durchgeführt, dadurch gekennzeichnet, dass man a)
die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt. worin das Z- und E-
Isomere der Verbindung der Formel 11 unterschiedliche Löslichkeiten aufweist, oder b) eine Verbindung der Formel 11 in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst oder suspen- diert und das Löslichkeitsprodukt der Isomeren der Formel 11 einstellt und nach Isolierung des Z-Isomeren der Formel 11 bzw. der Verbindung der Formel 11 mit geringem Gehalt an E-Isomeren diese mit Hilfe einer Säure in die Verbindung der Formel la bzw. In die Verbindung der Formel I mit geringem Gehalt an E-Isomeren überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel I mit dem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch versetzt, wobei eine Lösung oder eine Suspension erhalten wird. Das Gemisch wird dann gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel verdünnt, das eine für das Z-Isomere der Verbindung der Formel 11 geringere Löslichkeit besitzt, wobei die
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die E-ärmere Verbindung wiederum in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst oder suspendiert werden und das Löslichkeitsprodukt des Gemisches neu eingestellt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, beispielsweise Methanol oder Ethanol, Ketone, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon, Amide, z.B. Dimethylformamid, Ester, beispielsweise Essigester, oder Nitrile, beispielsweise Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, oder Gemische obiger Lösungsmittel. gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser Bevorzugte Lösungsmittelsysteme sind Aceton. Aceton im Gemisch mit Wasser, Methanol und Methanol im Gemisch mit Aceton.
Die oben definierten Amine werden vorzugsweise in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss bezogen auf die zu reinigende Verbindung eingesetzt. Bevorzugte Amine sind Dicyclohexylamin und tert.- Oktylamin (=2,4,4-Trimethylpentyl-2-amin).
Die Verbindungen der Formel 11 werden anschliessend durch Behandlung mit einer Säure in die Verbindung der Formel I mit reduziertem E-Anteil oder In die reine Z-Verbindung der Formel la überführt.
Die Freisetzung der Säuren der Formeln I und la erfolgt vorzugsweise in Wasser durch Zugabe einer Säure wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Die kristalline Verbindung der Formel I oder die kristalline Verbindung der Formel la wird anschliessend abfiltriert und getrocknet.
Die Verbindungen der Formel la, der Formel 1 und 11 mit geringem Gehalt an E- ! someren, sowie die ZIsomeren der Verbindungen der Formel 11 sind neu und stellen ebenfalls einen Tell der Erfindung dar.
Die Verbindung der Formel I mit geringem E-Anteil und die Verbindung der Formel la stellen die
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dea ! en AusgangstoneSubstitutitionsmuster in Position 3 dar. Sie lassen alle Freiheitsgrade in der Denvierung in Position 7 und Position 4 (Carbonsäure) offen und ihre Herstellung in reiner Form gelingt nach dem erfindungsgemässen
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Verfahren sehr einfach und ökonomisch.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : Abreicherung von 7-Amino-3-[(E)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure in (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure über das Dicyclohex- ylammoniumsalz : a) 3 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem E-Anteil von ca.
14% C H-NMR) werden in ein Gemisch aus 6 ml Wasser und 15 ml Aceton eingetragen. Die Suspension wird auf 30. erwärmt. Man gibt 2.04 ml Dicyclohex ylamin zu und rührt das Gemisch, bis eine praktisch klare Lösung erhalten wird. Man nimmt die Kühlung weg, gibt einige Impfkristalle zu und lässt die entstehende Suspension 15 min bei Raumtemperatur rühren. Man tropft dann der Suspension 21 ml
Aceton Innerhalb von 15 min zu und stellt sie anschliessend 2 h In ein Eisbad. Man Isoliert das Produkt über eine Nutsche, wäscht es mit insgesamt 20 ml Aceton und trocknet es Im Vakuum über Nacht.
E-Anteil ('H-NMR) : ca 9 %
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1. 13-1. 34 (m, 10H, Cyclohexyl) ; 1. 65-1. 691H, CH=N, Z).
2 g des unter a) erhaltenen Dicyclohexylammonium-Salzes werden in 60 ml ca 30 warmem Wasser gelöst und der pH-Wert wird langsam mit verdünnter Schwefelsäure auf 3. 5 gestellt. Die Suspension wird noch 30 min unter Eiskühlung gerührt. Anschliessend wird das knstalline Produkt über eine Nutsche abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.
E-Anteil (1H-NNR):ca9%
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! y ! propionsäure-dt) : 2. 38 (s.Dicyclohexylamin zu. wobei erst eine praktisch klare Lösung entsteht und dann rasch Kristallisation einsetzt. Man lässt die Suspension bei RT 15 min stehen, rührt dann weitere 15 min und gibt dann langsam 7 ml Aceton zu. Nach weiteren 2 h Kühlung im Eisbad wird das Produkt isoliert, mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
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Man säuert unter Rühren mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 3. 5 an und Isoliert den kristalllnen Niederschlag nach 30 minütigem Stehen im Eisbad. Das Produkt wird mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt : > 200. (Zersetzung)
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38 (s, 3H, CH3) ; 3. 32, 3. 57 (ABq.(Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure über das tert.
Oktylammoniumsalz :
6 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem E-Anteil von ca.
13 % CH-NMR) werden In ein Gemisch aus 12 ml Wasser und 30 ml Aceton eingetragen Die Suspension
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wird auf 30* erwärmt. Man gibt 3, 4 ml tert.Oktylamin zu und rührt das Gemisch 30 min bei RT. Man tropft dann der Suspension 42 ml Aceton innerhalb 15 min zu und stellt sie anschliessend 2 h in ein Eisbad. Man isoliert das Produkt über eine Nutsche, wäscht es mit insgesamt 20 ml Aceton und trocknet es im Vakuum über Nacht.
Schmelzpunkt : 195 - 199. (Zersetzung)
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: 1. 05 (s. 9H. C (CH3) 3,E-Isomeres : nicht detektierbar
6 g des so erhaltenen tert. Oktylammonium-Salzes werden mit 180 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur unter Rühren mit ca. 100 ml Methanol versetzt, bis alles gelöst ist. Der pH-Wert wird langsam mit verdünnter Schwefelsäure auf 3. 5 gestellt. Die Suspension wird noch 30 min unter Eiskühlung gerührt. Anschliessend wird das kristalline Produkt über eine Nutsche abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.
NMR wie bei Beispiel 1 a)
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: ca2%Beispiel 3 : Abreicherung von 7-Amino-3-[(E)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure in (ZIE) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure über das tert.-Butylammoniumsalz :
0,5 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem E-Anteil von ca. 25 % (1H-NMR) werden In ein Gemisch aus 1 ml Wasser und 5 ml Aceton eingetragen. Die Suspension wird mit 0. 2 g tert. Butylamln versetzt, wobei sich zuerst eine klare Lösung bildet, und 30 min bei RT gerührt. Man gibt dann zur Suspension 10 ml Aceton zu und stellt sie anschliessend 2 h in ein Eisbad. Man Isoliert das Produkt über eine Nutsche, wäscht es mit insgesamt 5 ml Aceton und trocknet es im Vakuum über Nacht.
'H-NMR (DsO gegen Trimethylsilylpropionsäure-d4) : 1.34 (s, 9H, C(CH3)3, tert. Butyl) ; 2. 35 (s. 3H, CH3,
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3. 30, 3. 54 (ABq, J=18. 1Hz, 2H, SCH2,CH = N, Z).
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The invention relates to processes for the depletion of the E- (trans) isomer in Z / E (cis / -trans) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4- carboxylic acid of the formula
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and the preparation of the pure Z isomer of the formula
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which is a central intermediate for the production of the highly effective broad-spectrum antibiotic Cefditoren Pivoxil of the formula
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is.
It is known that the Z configuration is the characteristic which means the more advantageous antibacterial activity. Consequently, an active ingredient with the lowest possible proportion of E isomers is desired.
The processes described in the literature for the preparation of the active compounds or intermediate stage supply the Z isomer in a mixture with the E isomer.
In EP 0420608 Example 37 describes the preparation of 7ss-phenylacetamido-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester. According to the 1 H-NMR data given, a mixture of the ZIE isomers is obtained. The mixture of isomers is retained until the active ingredient is active.
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No. 8. S. 1047-1050.thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester with a Z / E ratio of 47/1, whereby it is pointed out that the isomers are difficult at this stage are to be separated. The separation is carried out at an advanced stage after removal of the phenylacetyl group, reacylation with the protected side chain of the active ingredient and removal of the protective groups.
The entrainment of the undesired E isomer in the various stages, or the production of the Z compound by separating the undesired E isomer on a desired end product
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very close synthesis stage is of great economic disadvantage.
In Chem. Pharm. Bull. 39 (9), 2433-2436. (1991) becomes the pure Z isomer of 7ss-phenylacetyl-3- [2- (4-methyl-5-thiazole) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester from the resulting Z / E isome - Ren mixture only prepared by partially separating the E isomer by crystallization and subsequent chromatography on silica gel with benzene and ethyl acetate. On the one hand, due to its carcogenicity, benzene is a solvent that should no longer be used and is subject to the strictest environmental regulations, on the other hand, the solvent mixture and the chromatography material are difficult to regenerate.
In EP 0236231, the analogous compound as the benzhydryl ester in Reference Example 1 is likewise obtained in a pure Z form via a chromatography step with benzene / ethyl acetate as the eluent.
In EP 0175610 in reference example 1 the pure Z isomer of 7-phenoxyacetamido-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydric ester is purified in the same way.
Another process for the preparation of the compounds of the formula I proceeds according to the following reaction scheme:
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In this formula, R stands for a silyl protective group, X for -P (R4) 3. J or -P (O). (OR4) 2 and X + for - P + (Rt) 3 or -P (O). (OR4) 2. Y, where R4 is a lower alkyl group or an aryl group and Y is a cation from the alkali series or the protonated form of an organic base.
In contrast, the method according to the invention represents a significant advance.
According to the invention, the depletion or separation of the E isomer in Z / E mixtures of 7Amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid by reaction of the Z / E Mixture of formula I with an amine of the formula
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wherein R 1, R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, (Ci-8) alkyl or optionally substituted benzyl or (C4 -8) cycloalkyl or R, and R 2 form a 5 or 6-membered heterocycle with the nitrogen atom which optionally contains one or two heteroatoms and R3 has the above meaning, to a compound of the formula
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carried out, characterized in that a)
the reaction is carried out in a solvent or solvent mixture. where the Z and E
Isomers of the compound of formula 11 have different solubilities, or b) dissolves or suspends a compound of formula 11 in a solvent or solvent mixture and adjusts the solubility product of the isomers of formula 11 and after isolation of the Z-isomer of formula 11 or Compound of the formula 11 with a low content of E isomers is converted into the compound of the formula Ia or into the compound of the formula I with a low content of E isomers using an acid.
The process according to the invention can be carried out by adding the corresponding amine to the compound of the formula I in a solvent or solvent mixture, a solution or a suspension being obtained. The mixture is then optionally diluted with a solvent which has a lower solubility for the Z isomer of the compound of the formula 11, the
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the lower-E compound are in turn dissolved or suspended in a solvent or solvent mixture and the solubility product of the mixture is readjusted.
Suitable solvents are alcohols, for example methanol or ethanol, ketones, for example acetone or methyl ethyl ketone, amides, e.g. Dimethylformamide, esters, for example ethyl acetate, or nitriles, for example acetonitrile, if appropriate in the presence of water, or mixtures of the above solvents. optionally in the presence of water. Preferred solvent systems are acetone. Acetone mixed with water, methanol and methanol mixed with acetone.
The amines defined above are preferably used in a stoichiometric amount or in excess, based on the compound to be purified. Preferred amines are dicyclohexylamine and tert-octylamine (= 2,4,4-trimethylpentyl-2-amine).
The compounds of the formula 11 are then converted into the compound of the formula I with reduced E content or into the pure Z compound of the formula Ia by treatment with an acid.
The acids of the formulas I and Ia are preferably released in water by adding an acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid. The crystalline compound of the formula I or the crystalline compound of the formula Ia is then filtered off and dried.
The compounds of formula la, formula 1 and 11 with a low content of E-! someren, as well as the Z isomers of the compounds of formula 11 are new and also represent a part of the invention.
The compound of formula I with a low E content and the compound of formula la represent the
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dea! The starting stone substitution pattern in position 3. They leave all degrees of freedom in the denervation in position 7 and position 4 (carboxylic acid) open and they can be produced in pure form according to the inventive method
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Procedure very simple and economical.
In the following examples, which are intended to explain the invention in greater detail without, however, restricting its scope, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: Depletion of 7-amino-3 - [(E) -2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid in (Z / E) 7-amino-3- [ 2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid via the dicyclohexylammonium salt: a) 3 g (Z / E) 7-amino-3- [2- (4-methyl- 5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid with an E content of approx.
14% C H-NMR) are added to a mixture of 6 ml of water and 15 ml of acetone. The suspension is heated to 30. 2.04 ml of dicyclohexylamine are added and the mixture is stirred until a practically clear solution is obtained. The cooling is removed, a few seed crystals are added and the resulting suspension is stirred for 15 minutes at room temperature. Then drop the suspension 21 ml
Acetone within 15 min and then put it in an ice bath for 2 h. The product is isolated using a suction filter, washed with a total of 20 ml acetone and dried in a vacuum overnight.
E fraction ('H-NMR): approx. 9%
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1.13-1. 34 (m, 10H, cyclohexyl); 1. 65-1. 691H, CH = N, Z).
2 g of the dicyclohexylammonium salt obtained under a) are dissolved in 60 ml of about 30 warm water and the pH is slowly adjusted to 3. 5 with dilute sulfuric acid. The suspension is stirred for a further 30 minutes while cooling with ice. The crystalline product is then suctioned off through a suction filter, washed with water and acetone and dried.
E component (1H-NNR): approx. 9%
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! y! propionic acid-dt): 2. 38 (s.Dicyclohexylamine. A practically clear solution is formed first and then crystallization sets in. The suspension is left to stand at RT for 15 min, then stirred for a further 15 min and then slowly adding 7 ml of acetone After a further 2 h of cooling in an ice bath, the product is isolated, washed with 5 ml of acetone and dried.
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The mixture is acidified to pH 3. 5 with dilute sulfuric acid and the crystalline precipitate is isolated after standing in an ice bath for 30 minutes. The product is washed with water and acetone and dried. Melting point:> 200. (decomposition)
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38 (s, 3H, CH3); 3. 32, 3. 57 (ABq. (Z / E) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid via the tert.
Octylammonium salt:
6 g (Z / E) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid with an E content of approx.
13% CH-NMR) are introduced into a mixture of 12 ml of water and 30 ml of acetone. The suspension
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is warmed to 30 *. 3.4 ml of tert-octylamine are added and the mixture is stirred at RT for 30 min. 42 ml of acetone are then added dropwise to the suspension over the course of 15 minutes and then placed in an ice bath for 2 hours. The product is isolated using a suction filter, washed with a total of 20 ml of acetone and dried in vacuo overnight.
Melting point: 195 - 199. (decomposition)
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: 1. 05 (see 9H. C (CH3) 3, E-isomer: undetectable
6 g of the tert obtained in this way. Octylammonium salt are mixed with 180 ml of water and about 100 ml of methanol are added at room temperature with stirring until everything is dissolved. The pH is slowly adjusted to 3. 5 with dilute sulfuric acid. The suspension is stirred for a further 30 minutes while cooling with ice. The crystalline product is then suction filtered through a suction filter, washed with water and acetone and dried.
NMR as in Example 1 a)
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: ca2% Example 3: Depletion of 7-amino-3 - [(E) -2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid in (ZIE) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid over the tert-butylammonium salt:
0.5 g (Z / E) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid with an E content of approx. 25% (1H- NMR) are introduced into a mixture of 1 ml of water and 5 ml of acetone. The suspension is tert with 0.2 g. Butylamine added, a clear solution forming first, and stirred at RT for 30 min. 10 ml of acetone are then added to the suspension and it is then placed in an ice bath for 2 hours. The product is isolated using a suction filter, washed with a total of 5 ml of acetone and dried in a vacuum overnight.
'H NMR (DsO vs. trimethylsilylpropionic acid-d4): 1.34 (s, 9H, C (CH3) 3, tert-butyl); 2. 35 (see 3H, CH3,
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3. 30, 3. 54 (ABq, J = 18.1 Hz, 2H, SCH2, CH = N, Z).
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