AT400844B - Abreicherungsverfahren des e-isomeren in z/e-7-amino-3-(2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl)-3 cephem-4-carbonsäure - Google Patents
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Description
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Die Erfindung betrifft Verfahren zur Abreicherung des E- (trans) Isomeren in Z/E (cis/-trans) 7-Amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI1.1
und die Herstellung des reinen Z-Isomeren der Formel
EMI1.2
das ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung des hochwirksamen Breitspektrumantibiotikums Cefditoren Pivoxil der Formel
EMI1.3
ist.
Es ist bekannt, dass die Z-Konfiguration die Charakteristik ist, welche die vorteilhaftere antibakterielle Aktivität bedeutet. Folglich ist ein Wirkstoff mit einem möglichst geringen Anteil an E-Isomeren gewünscht.
Die In der Literatur zur Herstellung der Wirkstoffe oder Zwischenstufe beschnebenen Verfahren liefern das Z-Isomere im Gemisch mit dem E-Isomeren.
In EP 0420608 wird In Beispiel 37 die Herstellung von 7ss-Phenylacetamido-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester beschrieben. Nach den angegebenen 1 H-NMR-Daten wird ein Gemisch der ZIE-Isomeren erhalten. Das Isomerengemisch wird bis zum aktiven Wirkstoff beibehalten.
EMI1.4
Nr 8. S. 1047-1050.thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester mit einem Z/E-Verhältnis von 47/1 erhalten, wobei darauf hingewiesen wird, dass die Isomeren auf dieser Stufe schwierig zu trennen sind. Die Trennung wird auf einer fortgeschrittenen Stufe nach Abnahme der Phenylacetylgruppe, Reacylierung mit der geschützten Seitenkette des Wirkstoffes und nach Abnahme der Schutzgruppen durchgeführt.
Das Mitschleppen des ungewünschten E-Isomeren in den verschiedenen Stufen, bzw. die Herstellung der Z-Verbindung durch Abtrennen des unerwünschten E-Isomeren auf einer dem gewünschten Endprodukt
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sehr nahen Synthesestufe ist von grossem ökonomischem Nachteil.
In Chem. Pharm. Bull. 39 (9), 2433-2436. (1991) wird das reine Z-Isomere von 7ss-Phenylacetyl-3- [2- (4- methyl-5-thiazol)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester aus dem entstehenden Z/E-lsome- rengemisch erst durch teilweises Abtrennen des E-Isomeren durch Kristallisation und anschliessende Chromatographie an Kieselgel mit Benzol und Essigester hergestellt. Benzol ist einerseits aufgrund seiner Carcogenität ein Lösungsmittel, welches nicht mehr verwendet werden sollte und strengsten Umweltauflagen unterworfen ist, andererseits ist das Lösungsmittelgemisch und das Chromatographiematerial nur schwer regenerierbar.
In EP 0236231 wird die analoge Verbindung als Benzhydrylester im Referenzbeispiel 1 ebenfalls über einen Chromatographieschritt mit Benzol/Essigester als Eluente in reiner Z-Form erhalten.
In EP 0175610 wird im Referenzbeispiel 1 das reine Z-Isomere von 7-Phenoxyacetamido-3-[2- (4- methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester auf gleiche Weise gereinigt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verläuft nach folgendem Reaktionsschema :
EMI2.1
In diesem Formelschema stehen R für eine Silylschutzgruppe, X für -P(R4)3. J oder -P(O).(OR4)2 und X+ für - P+ (Rt) 3 oder-P (O). (OR4) 2. Y, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus der Alkalireihe oder die protonierte Form einer organischen Base bedeuten.
Dem gegenüber stellt das erfindungsgemässe Verfahren einen wesentlichen Fortschntt dar.
Erfindungsgemäss wird die Abreicherung bzw. Abtrennung des E-Isomeren in Z/E-Gemischen von 7Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung des Z/E-Gemisches der Formel I mit einem Amin der Formel
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EMI3.1
worin Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (Ci-8) Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder (C4 -8) Cycloalkyl stehen oder R, und R2 mit dem Stickstoffatom einen 5oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls noch ein oder zwei Heteroatome enthält und R3 obige Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel
EMI3.2
durchgeführt, dadurch gekennzeichnet, dass man a)
die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt. worin das Z- und E-
Isomere der Verbindung der Formel 11 unterschiedliche Löslichkeiten aufweist, oder b) eine Verbindung der Formel 11 in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst oder suspen- diert und das Löslichkeitsprodukt der Isomeren der Formel 11 einstellt und nach Isolierung des Z-Isomeren der Formel 11 bzw. der Verbindung der Formel 11 mit geringem Gehalt an E-Isomeren diese mit Hilfe einer Säure in die Verbindung der Formel la bzw. In die Verbindung der Formel I mit geringem Gehalt an E-Isomeren überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel I mit dem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch versetzt, wobei eine Lösung oder eine Suspension erhalten wird. Das Gemisch wird dann gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel verdünnt, das eine für das Z-Isomere der Verbindung der Formel 11 geringere Löslichkeit besitzt, wobei die
EMI3.3
die E-ärmere Verbindung wiederum in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst oder suspendiert werden und das Löslichkeitsprodukt des Gemisches neu eingestellt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, beispielsweise Methanol oder Ethanol, Ketone, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon, Amide, z.B. Dimethylformamid, Ester, beispielsweise Essigester, oder Nitrile, beispielsweise Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, oder Gemische obiger Lösungsmittel. gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser Bevorzugte Lösungsmittelsysteme sind Aceton. Aceton im Gemisch mit Wasser, Methanol und Methanol im Gemisch mit Aceton.
Die oben definierten Amine werden vorzugsweise in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss bezogen auf die zu reinigende Verbindung eingesetzt. Bevorzugte Amine sind Dicyclohexylamin und tert.- Oktylamin (=2,4,4-Trimethylpentyl-2-amin).
Die Verbindungen der Formel 11 werden anschliessend durch Behandlung mit einer Säure in die Verbindung der Formel I mit reduziertem E-Anteil oder In die reine Z-Verbindung der Formel la überführt.
Die Freisetzung der Säuren der Formeln I und la erfolgt vorzugsweise in Wasser durch Zugabe einer Säure wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Die kristalline Verbindung der Formel I oder die kristalline Verbindung der Formel la wird anschliessend abfiltriert und getrocknet.
Die Verbindungen der Formel la, der Formel 1 und 11 mit geringem Gehalt an E- ! someren, sowie die ZIsomeren der Verbindungen der Formel 11 sind neu und stellen ebenfalls einen Tell der Erfindung dar.
Die Verbindung der Formel I mit geringem E-Anteil und die Verbindung der Formel la stellen die
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dea ! en AusgangstoneSubstitutitionsmuster in Position 3 dar. Sie lassen alle Freiheitsgrade in der Denvierung in Position 7 und Position 4 (Carbonsäure) offen und ihre Herstellung in reiner Form gelingt nach dem erfindungsgemässen
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Verfahren sehr einfach und ökonomisch.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : Abreicherung von 7-Amino-3-[(E)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure in (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure über das Dicyclohex- ylammoniumsalz : a) 3 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem E-Anteil von ca.
14% C H-NMR) werden in ein Gemisch aus 6 ml Wasser und 15 ml Aceton eingetragen. Die Suspension wird auf 30. erwärmt. Man gibt 2.04 ml Dicyclohex ylamin zu und rührt das Gemisch, bis eine praktisch klare Lösung erhalten wird. Man nimmt die Kühlung weg, gibt einige Impfkristalle zu und lässt die entstehende Suspension 15 min bei Raumtemperatur rühren. Man tropft dann der Suspension 21 ml
Aceton Innerhalb von 15 min zu und stellt sie anschliessend 2 h In ein Eisbad. Man Isoliert das Produkt über eine Nutsche, wäscht es mit insgesamt 20 ml Aceton und trocknet es Im Vakuum über Nacht.
E-Anteil ('H-NMR) : ca 9 %
EMI4.1
1. 13-1. 34 (m, 10H, Cyclohexyl) ; 1. 65-1. 691H, CH=N, Z).
2 g des unter a) erhaltenen Dicyclohexylammonium-Salzes werden in 60 ml ca 30 warmem Wasser gelöst und der pH-Wert wird langsam mit verdünnter Schwefelsäure auf 3. 5 gestellt. Die Suspension wird noch 30 min unter Eiskühlung gerührt. Anschliessend wird das knstalline Produkt über eine Nutsche abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.
E-Anteil (1H-NNR):ca9%
EMI4.2
! y ! propionsäure-dt) : 2. 38 (s.Dicyclohexylamin zu. wobei erst eine praktisch klare Lösung entsteht und dann rasch Kristallisation einsetzt. Man lässt die Suspension bei RT 15 min stehen, rührt dann weitere 15 min und gibt dann langsam 7 ml Aceton zu. Nach weiteren 2 h Kühlung im Eisbad wird das Produkt isoliert, mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
EMI4.3
Man säuert unter Rühren mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 3. 5 an und Isoliert den kristalllnen Niederschlag nach 30 minütigem Stehen im Eisbad. Das Produkt wird mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt : > 200. (Zersetzung)
EMI4.4
38 (s, 3H, CH3) ; 3. 32, 3. 57 (ABq.(Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure über das tert.
Oktylammoniumsalz :
6 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem E-Anteil von ca.
13 % CH-NMR) werden In ein Gemisch aus 12 ml Wasser und 30 ml Aceton eingetragen Die Suspension
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wird auf 30* erwärmt. Man gibt 3, 4 ml tert.Oktylamin zu und rührt das Gemisch 30 min bei RT. Man tropft dann der Suspension 42 ml Aceton innerhalb 15 min zu und stellt sie anschliessend 2 h in ein Eisbad. Man isoliert das Produkt über eine Nutsche, wäscht es mit insgesamt 20 ml Aceton und trocknet es im Vakuum über Nacht.
Schmelzpunkt : 195 - 199. (Zersetzung)
EMI5.1
: 1. 05 (s. 9H. C (CH3) 3,E-Isomeres : nicht detektierbar
6 g des so erhaltenen tert. Oktylammonium-Salzes werden mit 180 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur unter Rühren mit ca. 100 ml Methanol versetzt, bis alles gelöst ist. Der pH-Wert wird langsam mit verdünnter Schwefelsäure auf 3. 5 gestellt. Die Suspension wird noch 30 min unter Eiskühlung gerührt. Anschliessend wird das kristalline Produkt über eine Nutsche abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.
NMR wie bei Beispiel 1 a)
EMI5.2
: ca2%Beispiel 3 : Abreicherung von 7-Amino-3-[(E)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure in (ZIE) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure über das tert.-Butylammoniumsalz :
0,5 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem E-Anteil von ca. 25 % (1H-NMR) werden In ein Gemisch aus 1 ml Wasser und 5 ml Aceton eingetragen. Die Suspension wird mit 0. 2 g tert. Butylamln versetzt, wobei sich zuerst eine klare Lösung bildet, und 30 min bei RT gerührt. Man gibt dann zur Suspension 10 ml Aceton zu und stellt sie anschliessend 2 h in ein Eisbad. Man Isoliert das Produkt über eine Nutsche, wäscht es mit insgesamt 5 ml Aceton und trocknet es im Vakuum über Nacht.
'H-NMR (DsO gegen Trimethylsilylpropionsäure-d4) : 1.34 (s, 9H, C(CH3)3, tert. Butyl) ; 2. 35 (s. 3H, CH3,
EMI5.3
3. 30, 3. 54 (ABq, J=18. 1Hz, 2H, SCH2,CH = N, Z).
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Claims (1)
- E-Anteil (1H-NMR):ca4% Patentansprüche 1. Verfahren zur Abreicherung bzw. Abtrennung des E-Isomeren in Z/E-Gemischen von 7-Amlno-3-[2- (4- methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung des Z/E-Gemisches der Formel EMI5.4 mit einem Amin der Formel EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> worin Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff.(C1-8)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder (C4 -8) Cycloalkyl stehen oder R, und R2 mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden. der gegebenenfalls noch ein oder zwei Heteroatome enthält und R3 obige Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel EMI6.1 dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt, worin das Z- lsomere der Verbindung der Formel 11 eine geringere Löslichkeit aufweist. oder b) eine Verbindung der Formel 11 in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst oder suspendiert, in dem das Z-Isomere eine geringere Löslichkeit besitzt. und nach Isolierung des Z-Isomeren der Formel 11 bzw.der Verbindung der Formel 11 mit geringem Gehalt an E-Isomeren diese mit Hilfe einer Säure in die Verbindung der Formel EMI6.2 bzw. In die Verbindung der Formel I mit geringem Gehalt an E-Isomeren überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel oder Lösungsmit- telgemische Aceton, Methanol und Wasser verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin der Formel 111 Dicyclohex- EMI6.3 tert. Butylamin oder 2, 2, 4-Trimethylpentyl-2-amin einsetztammoniumsalz mit einem Anteil an E-Isomeren von unter 15%.8. Kristallines 7-Amino-3-[(Z)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-tert. Butylammo- niumsalz. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1
Priority Applications (15)
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| Publication Number | Publication Date |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS63211286A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-02 | Sagami Chem Res Center | β−ラクタム誘導体 |
-
1993
- 1993-11-17 AT AT233093A patent/AT400844B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63211286A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-02 | Sagami Chem Res Center | β−ラクタム誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CA 112-76/707N * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ATA233093A (de) | 1995-08-15 |
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