AT405400B - Verfahren zur herstellung von 1-pyruvyl-l-prolin - Google Patents
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Description
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1-Pyruvyl-L -Prolin (1- (1, 2-Dioxopropyl) -L -prolin ; 76391-12-3) stellt ein wertvolles Zwischenprodukt in der Synthese von Dipetiden bzw. Polypeptiden dar, die beispielsweise zu der Klasse der N-Carboxylalkyldipep- tid-Inhibitoren von ACE (angiotensin-converting enzyme) gehören.
In der Literatur sind deshalb schon mehrere Varianten zur Herstellung von 1-Pyrovyl-L-Prolin beschneben. So wird 1-Pyrovyl-L-Prolin (Pyr-Pro-OH) beispielsweise gemäss Jou. G. et al, J. Org. Chem., Vol. 62, No. 2, 1997 p. 354-366 durch Reaktion von L-Prolinbenzylester-Hydrochlorid mit Brenztraubensäure in Gegenwart von Diethanolamin (OlEA), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) mit anschlie- ssender Freisetzung der Säure durch Hydrierung mittels Wasserstoff über Pd/C erhalten.
Der Nachteil dieser Reaktion liegt vorallem in der niedrigen Ausbeute von 36 % des im 1. Reaktionsschntt erhaltenen Esters, wodurch die Gesamtausbeute an Pyr-Pro-OH zwangsläufig ebenfalls nicht sehr hoch ist. Weiters muss der Ester vor Freisetzung der Säure noch aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Gemäss Krit N. A. et al, Khim, Farm. Zh 25 (1991), 1, p 44-46 ( & Pharm. Chem. J. (Engl. Translation) 25 (1991) 7, p. 482-485) wird L-Prolinbenzylester mit Brenztraubensäurechlorid in DMF und SOCS in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt und anschliessend wiederum die Säure durch Hydrierung mittels Wasserstoff über Pd/C freigesetzt. Auch bel dieser Variante wird der als Zwischenprodukt gebildete Ester trotz 100 % Überschuss an Säurechlorid in einer schlechten Ausbeute von 40 % erhalten, sodass die Gesamtausbeute bei diesem Verfahren ebenfalls nicht sehr hoch ist. Weiters muss auch hier der Ester vor dem Freisetzen der Säure zuerst isoliert und gereinigt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach, ein Verfahren zur Herstellung von Pyr-Pro-OH zu finden, dass ohne Isolierung und Reinigung des gebildeten Zwischenproduktes eine hohe Gesamtausbeute an Pyr-Pro-OH gewährleistet.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch eine Eintopfreaktion mit anschliessender Extraktion des Endproduktes gelöst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 1-Pyruvyl-L-Prolin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass L-Prolin mit Brenztraubensäuremethylester-dimethylketal in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxides in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt und anschliessend eine saure Hydrolyse des gebildeten Ketals durchgeführt wird, worauf 1-Pyrovyl-L-Prolin durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird zuerst L-Prolin mit Brenztraubensäuremethylester-dime- thylketal in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxides reagieren gelassen. Das als Ausgangsverbindung dienende Dimethylketal ist leicht im grosstechnischen Ausmass und in hohen Ausbeuten herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung von Brenztraubensäuremethylester, welcher kommerziell in hoher Reinheit erhältlich ist, mit Methanol unter saurer Katalyse (H2S04, HCI, p-TsOH, H3P04, saure Ionenaustauscher u. s. w.) und Entfernen des Reaktionswassers (z. B. mit Orthoameisensäureester) auf chemischem Weg oder destillativ unter Rückführung des Methanols.
Die beiden Ausgangsverbindungen werden dabei bevorzugt äquimolar eingesetzt. Ein leichter Überschuss des Dimethylketals kann jedoch auch verwendet werden. Als Alkalimetallalkoxid eignen sich dabei Natrium-, Kalium-oder Lithium-Ci-Cio Alkoxide. Ci-Cio Alkoxide sind beispielsweise Meth-, Eth- oder tert. Butoxid u. s. w.. Bevorzugt wird Natriummethoxid verwendet. Natriummethoxid kann als Feststoff oder als käuflich erhältliche 30 %ige methanolische Lösung eingesetzt werden. Die Reaktion findet in Gegenwart von 1, 5 bis
3 Moläquivalenten an Alkalimetallalkoxid statt. Bevorzugt werden 1, 8 bis 2, 5, besonders bevorzugt 2
Moläquivalent an Alkalimetallalkoxid zugesetzt.
Als organisches Lösungsmittel können beispielsweise Ci-
C4-Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, i-Propanol, Ester wie etwa Methylacetat, Ethylacetat u.s.w., Toluol,
Ether wie etwa Dioxan, THF oder Methyl-tert.butyl-ether (MtBE) u.s.w. verwendet werden. Bevorzugt werden
Dioxan, THF oder Methanol eingesetzt. Gegebenenfalls ist die Zugabe eines Lösungsvermittlers erforder- lich, beispielsweise Methanol bei Verwendung von MtBE.
Die Reaktionstemperatur liegt bei der vom eingesetzten Lösungsmittel abhängigen Rückflusstemperatur des
Reaktionsgemisches.
Das Reaktionsgemisch wird bis zum Ende der Reaktion bel Rückflusstemperatur gerührt, das Ende der
Reaktion wird dabei beispielsweise gaschromatographisch kontrolliert. Bevorzugt wird das Reaktionsge- misch nach beendeter Reaktion noch etwas nachgerührt.
Anschliessend wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, worauf es bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels zur Phasentrennung kommt. Liegen zwei Phasen vor, wird die organische
Phase verworfen und nur die wässrige Phase weiterverwendet. Die nachfolgende saure Hydrolyse erfolgt bei
Temperaturen von 15 bis etwa 50 C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure wird ein pH Wert zwischen 1 und 4, bevorzugt zwischen 1 und 2, eingestellt. Als anorganische Säuren eignen sich beispielsweise HzSO, HgPOt. HO.
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u. s. w. Geeignete organische Säure sind beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. s. w. Bevorzugt werden anorganische Säuren, besonders bevorzugt wird H2S04 eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 0, 5 bis 15 Stunden, bevorzugt 1 bis 3 Stunden, zur Vervollständigung der Ketalspaltung gerührt.
Ein gegebenenfalls vorhandener Feststoff wird vor der anschliessenden Isolierung von Pyr-Pro-OH abgetrennt, beispielsweise durch Abnutschen, Filtrieren u. s. w.
Zur Isolierung von Pyr-Pro-OH wird das Reaktionsgemisch bevorzugt eingeengt und anschliessend mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Geeignete Extraktionsmittel sind beispielsweise Ethylacetat, Methyl-tertbutylether (MtBE) Diethylether, Toluol u. s. w. Bevorzugt werden Ethylacetat und MtBE eingesetzt.
Gegebenenfalls wird vor der Extraktion ein pH-Wert von etwa 7, beispielsweise durch Zugabe von NaOH eingestellt um, zum Beispiel bei Verwendung eines Überschusses an Dimethylketal, unumgesetztes Edukt aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen.
Die Reinheit von Pyr-Pro-OH wird während der Extraktion mittels Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie oder mittels HPLC überprüft. Bei Erreichen einer entsprechenden Reinheit wird sodann das Extraktionsmittel abdestilliert. Pyr-Pro-OH wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren In Ausbeuten von bis zu 90 % in einfacher Weise durch eine Eintropfreaktion mit anschliessender Extraktion erhalten Beispiel 1
Ein Gemisch aus 11,5 g (0,1 mol) L-Prolin, 14,8 g (0,1 mol) Brentraubensäuremethylesterdimethylketal, 10, 8 g (0, 2 mol) Natriummethoxid und 200 ml Dioxan wurde 5 h bei Rückflusstemperatur (97-101'C) gerührt.
Anschliessend wurden 100 ml H20 zugegeben und mit H2S04 (1. 1) ein pH Wert von 1, 0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde noch etwa 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann der angefallene Feststoff abgenutscht. Das Filtrat wurde zur Hälfte eingeengt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Nach Abdestillieren von Ethylacetat wurden 16, 4 g Rückstand erhalten.
Ausbeute : 16, 4 g 1-Pyruvyl-L-Prolin (= 90 % d. Theorie) Beispiel 2
Ein Gemisch aus 11, 5 g (1 mol) L-Prolin, 14, 8 g (1 mol) Brenztraubensäuremethylester-dimethylketal, 10, 8 g (0, 2 mol) Natriummethoxid und 200 ml Methyl-tert-Butylether wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt (57'C). Um den verbleibenden Feststoff zu lösen wurden 5 ml Methanol zugegeben und 3 h bel Rückflusstemperatur gerührt. Anschliessend wurden 100 g H20 zugegeben, worauf sich der restliche Feststoff löste und sich 2 Phasen bildeten. Mit hbS04 (1 : 1) wurde sodann ein pH-Wert von 5, 8 eingestellt, die organische Phase verworfen und die wässrige Phase mit H2S04 (1 : 1) auf einen pH-Wert von 1, 0 gestellt.
Die wässrige Phase wurde noch 3 h bei 50 *C gerührt, von 150 ml auf 80 ml eingeengt und mit 2N NaOH auf pH 7, 0 gestellt.
Nach 2maliger Extraktion mit Ethylacetat wurde wiederum mit H2S04 (1 : 1) ein pH Wert von 1, 3 eingestellt und noch 3 mal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert, das anschliessend im Vakuum abdestilliert wurde.
Ausbeute 11, 0 g 1-Pyruvyl-L-Prolin (gelbes Öl, ca. 60 % d. Theorie) Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von N-Pyruvyt-L-Prolin, dadurch gekennzeichnet, dass L-Prolin mit Brenz-
EMI2.1
kaiimeta) ia) kox ! des mLösungsmittel umgesetzt und anschliessend eine saure Hydrolyse des gebildeten Ketals durchgeführt wird, worauf 1-Pyruvyl-l-Prolin durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus dem Reak- tionsgemisch isoliert wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallalkoxid Natnum-, Kalium- oder Lithium-C, -C, 0 Alkoxide eingesetzt werden.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als s Alkalimetallalkoxid Natriummethoxid eingesetzt wird.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 1, 5 bis 3 Moläquivalente an Alkalimetal- lalkoxid zugesetzt werden. <Desc/Clms Page number 3>5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L-Prolin und Brenztraubensäuremethylester-dimethylketal äquimolar eingesetzt werden.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion von L-Prolin und Brenztrau- bensäuremethylester-dimethylketal bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Hydrolyse bei 15 bis 50 C durchgeführt wird.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der sauren Hydrolyse ein pH Wert zwischen 1 und 4 mittels Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure eingestellt wird.
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