JPH11130749A - １− ピルビル− ｌ− プロリンの製造方法 - Google Patents

１− ピルビル− ｌ− プロリンの製造方法

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JPH11130749A
JPH11130749A JP10220698A JP22069898A JPH11130749A JP H11130749 A JPH11130749 A JP H11130749A JP 10220698 A JP10220698 A JP 10220698A JP 22069898 A JP22069898 A JP 22069898A JP H11130749 A JPH11130749 A JP H11130749A
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JP
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proline
alkali metal
metal alkoxide
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reaction mixture
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JP10220698A
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Karlheinz Dr Giselbrecht
カールハインツ・ギーゼルブレヒト
Curt Dr Zimmermann
クルト・ツイムマーマン
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Patheon Austria GmbH and Co KG
Chemie Linz GmbH
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DSM Chemie Linz GmbH
Chemie Linz GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 １- ピルビン -Ｌ- プロリンの製造方法。 【手段】 Ｌ- プロリンとピルビン酸メチルジメチルケ
タールをアルカリ金属アルコキシドの存在下に反応さ
せ、次いで酸加水分解し、１- ピルビン -Ｌ- プロリン
を抽出することによって１- ピルビン -Ｌ- プロリンを
製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】１- ピルビル -Ｌ- プロリン
（１-(１，２- ジオキソプロピル)-Ｌ- ピロリン；７６
３９１−１２−３）はジペプチド及び（又は）ポリペプ
チド──これはたとえばＡＣＥ（アンジオテンシン- 変
換酵素）のＮ- カルボキシアルキルジペプチド阻害剤の
クラスに属する──の合成に於て有用な中間体である。
【０００２】
【従来の技術】このために１- ピルビル -Ｌ- プロリン
の製造の種々の変法が文献中にすでに記載されている。
１- ピルビル -Ｌ- プロリン(Pyr-Pro-OH)が、たとえば
Jou.G等、J. Org. Chem.,第６２巻、Ｎｏ．２，１９９
７、第３５４頁〜第３６６頁にしたがって、Ｌ- プロリ
ンベンジルエステル塩酸塩とピルビン酸をジエタノール
アミン（ＤＩＥＡ）、１- ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）の存在下に反応させ、Ｐｄ／Ｃを介して水素
を用いて水素化して酸を引き続き遊離することによって
得られる。
【０００３】この反応の欠点は、特に第一反応工程でエ
ステルが３６％の低収率しか得られず、その結果として
Pyr-Pro-OH の全収量もあまり高くないことである。更
に、このエステルを反応混合物から単離し、酸の遊離前
に精製しなければならない。Krit N. A.等、Khim, Far
m. Zh２５（１９９１）、１，第４４頁〜第４６頁（& P
harm. Chem. J.(英訳）２５（１９９１）７，第４８２
頁〜第４８５頁）によれば、Ｌ- プロリンベンジルエス
テルと塩化ピルビルを、ＤＭＦ及びＳＯＣｌ2中でトリ
エチルアミンの存在下に反応させ、次いでＰｄ／Ｃを介
して水素を用いて水素化する前に酸を遊離する。この変
法で、中間体エステルも１００％過剰のアシルクロライ
ドにかかわらず、４０％のわずかな収率しか得られない
ので、この方法での全収量も同様にあまり高くない。更
に、このエステルも酸の遊離前に単離し、精製されねば
ならない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】それ故に、本発明の目
的は、生じた中間体を単離及び精製することなく、 Pyr
-Pro-OH の高い全収率を保証する Pyr-Pro-OH の製造方
法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、この目
的は最終生成物の引き続きの抽出を伴う一槽反応によっ
て達成することができる。本発明は、Ｌ- プロリンとピ
ルビン酸メチルジメチルケタールをアルカリ金属アルコ
キシドの存在下に有機溶剤中で反応させ、次いで生じた
ケタールの酸加水分解を行い、有機溶剤での抽出によっ
て反応混合物から１- ピルビル -Ｌ- プロリンを単離す
ることから成る、１- ピルビル -Ｌ- プロリンの製造方
法を提供する。
【０００６】本発明による方法に於て、Ｌ- プロリンを
予めピルビン酸メチルジメチルケタールと、アルカリ金
属アルコキシドの存在下に反応させる。出発化合物とし
て使用されるジメチルケタールを工業的規模でかつ高収
率で容易に製造することができる。たとえば高純度で市
場で入手できるピルビン酸メチルとメタノールを酸触媒
（Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＣｌ、ｐ- Ｔs ＯＨ、Ｈ3 ＰＯ4 、酸
イオン交換体等々）の下に反応させ、メタノールをリサ
イクルしながら化学的手段で又は蒸留して反応水（たと
えばオルトギ酸エステルを用いて）除去する。
【０００７】２つの出発化合物を等モル量で使用するの
が好ましい。しかしジメチルケタールの僅かな過剰を使
用することもできる。適するアルカリ金属アルコキシド
は、ナトリウムＣ1-Ｃ10- アルコキシド、カリウムＣ1-
Ｃ10- アルコキシド又はリチウムＣ1-Ｃ10- アルコキシ
ドである。Ｃ 1-Ｃ10- アルコキシドは、たとえばメトキ
シド、エトキシド又はｔ- ブトキシド等々である。ナト
リウムメトキシドを使用するのが好ましい。ナトリウム
メトキシドは市場で入手できる。固体として又は３０％
メタノール性溶液として使用することができる。反応を
アルカリ金属アルコキシド１．５〜３モル当量の存在下
に行う。アルカリ金属アルコキシド１．８〜２．５、特
に２モル当量を加えるのが好ましい。適する有機溶剤、
たとえばＣ1-Ｃ4-アルコール、たとえばメタノール、エ
タノール、ｉ- プロパノール、エステル、たとえば酢酸
メチル、酢酸エチル等、トルエン、エーテル、たとえば
ジオキサン、ＴＨＦ又はメチルｔ．ブチルエーテル（Ｍ
ｔＢＥ）等である。ジオキサン、ＴＨＦ又はメタノール
を使用するのが好ましい。安定剤の添加が必要であり、
たとえばＭｔＢＥを使用する場合メタノールを添加す
る。
【０００８】反応温度は反応混合物の還流温度であり、
これは使用される溶剤に依存する。反応混合物を、反応
が終了するまでに還流温度で攪拌し、反応の終了をたと
えばガスクロマトグラフィーで追跡する。反応の終了後
しばらく反応混合物を攪拌するのが好ましい。次いで水
を反応混合物に加え、水と混和しない溶剤を使用した場
合相分離を生じる。２相が存在する場合、有機相を廃棄
し、水相のみを更に使用する。引き続きの酸加水分解
を、１５〜約５０℃の温度で、好ましくは室温で行う。
【０００９】無機又は有機酸の添加によって、１〜４、
好ましくは１〜２のｐＨを調整する。適する無機酸はた
とえばＨ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、ＨＣｌ等である。適す
る有機酸は、たとえばｐ- トルエンスルホン酸、ギ酸、
酢酸等である。無機酸、特にＨ2 ＳＯ4 を使用するのが
好ましい。反応混合物を約０．５〜１５時間、好ましく
は１〜３時間攪拌し、ケタールの分解を完了する。
【００１０】存在するすべての固体を次の Pyr-Pro-OH
単離の前に、吸引濾過、濾過等によって分離する。Pyr-
Pro-OH を単離するために、反応混合物を濃縮し、次い
で有機溶剤で抽出する。適する抽出剤は、たとえば酢酸
エチル、メチルｔ．ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）、ジエ
チルエーテル、トルエン等である。酢酸エチル及びＭｔ
ＢＥを用いるのが好ましい。必要ならば、約７のｐＨを
抽出前に、たとえばＮａＯＨの添加によって調整し、た
とえばジメチルケタールの過剰を使用する場合、反応混
合物からすべての未反応出発化合物を除去する。
【００１１】Pyr-Pro-OH の純度を抽出の間、薄層クロ
マトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又はＨＰＬＣ
によって追跡する。適切な純度が得られたならば、抽出
剤を留去する。本発明による方法によって、 Pyr-Pro-O
H が引き続きの抽出を伴う一槽反応によって簡単な方法
で９０％までの収率で得られる。
【００１２】
【実施例】本発明を以下の例によって説明する。 〔例１〕Ｌ- プロリン１１．５ｇ（０．１モル）、ピル
ビン酸メチルジメチルケタール１４．８ｇ（０．１モ
ル）、ナトリウムメトキシド１０．８ｇ（０．２モル）
及びジオキサン２００ｍｌを、５時間還流温度（９７−
１０１℃）で攪拌する。
【００１３】Ｈ2 Ｏ １００ｍｌを次いで加え、１．０
のｐＨをＨ2 ＳＯ4 （１：１）を用いて調整する。反応
混合物を室温で更に約３時間攪拌し、次いで得られた固
体を吸引濾過する。濾液をその容量の半分に濃縮し、酢
酸エチルでくり返し抽出する。酢酸エチルの蒸留除去に
よって、残留物１６．４ｇが生じる。 収量：１- ピルビン -Ｌ- プロリン１６．４ｇ （＝理論値の９０％） 〔例２〕Ｌ- プロリン１１．５ｇ（１モル）、ピルビン
酸メチルジメチルケタール１４．８ｇ（１モル）、ナト
リウムメトキシド１０．８ｇ（０．２モル）及びメチル
ｔ．ブチルエーテル２００ｍｌを、還流温度（７５℃）
に加熱する。残存する固体を溶解するために、メタノー
ル５ｍｌを加え、混合物を３時間還流温度で攪拌する。
Ｈ2 Ｏ １００ｇを次いで加え、その結果として残存す
る固体を溶解し、２相が生じる。次いで５．８のｐＨを
Ｈ2 ＳＯ4 （１：１）を用いて調整し、有機相を廃棄
し、水相をＨ2 ＳＯ4 （１：１）を用いてｐＨ１．０に
調整する。水相を５０℃で更に３時間攪拌し、１５０〜
８０ｍｌに濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ７．０
に調整する。
【００１４】混合物を２回酢酸エチルで抽出し、ｐＨを
１．３に調整し、再びＨ2 ＳＯ4 （１：１）を用いて調
整し、混合物を更に３回夫々酢酸エチル２００ｍｌで抽
出し、次いで酢酸エチルを減圧下に蒸留する。 収量：１- ビルビン -Ｌ- プロリン１１．０ｇ （黄色油状物、理論値の約６０％）。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｌ- プロリンとピルビル酸メチルジメチ
    ルケタールをアルカリ金属アルコキシドの存在下に有機
    溶剤中で反応させ、次いで生じたケタールの酸加水分解
    を行い、有機溶剤での抽出によって反応混合物から１-
    ピルビル -Ｌ- プロリンを単離する、１- ピルビル -Ｌ
    - プロリンの製造方法。
  2. 【請求項２】 使用されるアルカリ金属アルコキシドが
    ナトリウムＣ1-Ｃ10- アルコキシド、カリウムＣ1-Ｃ10
    - アルコキシド又はリチウムＣ1-Ｃ10- アルコキシドで
    ある、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 使用されるアルカリ金属アルコキシドが
    ナトリウムメトキシドである、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 アルカリ金属アルコキシド１．５〜３モ
    ル当量を加える、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 等モル量のＬ- プロリン及びピルビル酸
    メチルジメチルケタールを使用する、請求項１記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 Ｌ- プロリンとピルビル酸メチルジメチ
    ルケタールの反応を反応混合物の還流温度で行う、請求
    項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 酸加水分解を１５〜５０℃で行う、請求
    項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 １〜４のｐＨを酸加水分解のために無機
    又は有機酸の添加によって調整する、請求項１記載の方
    法。
JP10220698A 1997-08-06 1998-08-04 １− ピルビル− ｌ− プロリンの製造方法 Withdrawn JPH11130749A (ja)

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