AT503733A1

AT503733A1 - Halbsandwich ruthenium(ii)- und osmium(ii) komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen

Info

Publication number: AT503733A1
Application number: AT10032006A
Authority: AT
Original assignee: Faustus Forschung Translationa
Priority date: 2006-06-13
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2007-12-15

Description

.*·. ·· ·· ·· ·· ·

• ·· ·· ·· I * · · · ··· · Λ m . . .:·: 1

Halbsandwich Ruthenium(ll)- und Osmium(ll) Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Tumorerkrankungen 5

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die einen mehrkernigen Ruthenium(ll)-Komplex oder Osmium(ll)-Komplex umfassen, deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen. 10

Die mögliche Verwendbarkeit von Rutheniumkomplexen zur Behandlung von Krebserkrankungen wurde von M.J. Clarke, ACS Symp. Ser. 140 (1980) 157-180 diskutiert. 15 In der W001/30790 und in der WO 02/02572 und W02006/018649 sind Rutheniumaren-Halbsandwichkomplexe offenbart, bei denen das Ruthenium zusätzlich zum Aren-Liganden und einem Halogen mit Amino- oder Diamino-Liganden komplexiert wird. Insbesondere die monomeren Verbindungen erwiesen sich hierbei als aktive Verbindungen bei der Wachstumsinhibition 20 von Krebszellen.

In der WO 02/40494 werden Ruthenium-Halbsandwich-Komplexe offenbart, die zusätzlich zum Aren-Liganden und einem weiteren monodentaten Liganden auch einen Phosphorhaltigen Liganden besitzen. 25

In der WO 2004/096819 werden ist das Rutheniumzentralmetall zusätzlich durch eine Diaminoverbindung chelatisiert und der WO 2004/005304 werden Ruthenium(ll)-Halbsandwich-Komplexe offenbart, die an dieser Stelle Sauerstoff, Schwefel oder Amino-haltige bidentate Liganden besitzt.

Osmiumkomplexe sowie ihr physiologisches Verhalten werden z.B. in Peacock et al. ( Journal of the American Chemical Society (2006), 128(5), 30 ·· • · • · • · ·· ·, · • · • • · • • · • · • ·· • ·· • · • · • · • • • · • · • · • • «· ·· ·· ···· ·· 2 1739-1748) und in Dorcier et al. (Organometallics (2005), 24(9), 2114-2123) offenbart, wobei die Verbindungen als wenig aktiv beschrieben werden.

Trotz der Vielzahl an möglichen Ruthenium- und Osmium-Komplexen, ist 5 der Bedarf an neuen, aktiven Verbindungen sehr groß.

Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Komplexverbindungen des Rutheniums und Osmium bereitzustellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen besitzen. Überraschend wurde nun gefunden, dass Ruthenium(ll)- oder Osmium(ll)-10 Halbsandwichkomplex, die zusätzlich cyclisches α-Hydroxy-Keton, eine Hydroxyamino-Verbindung oder einen Phosphorhaltiges Glucofuranosid als Liganden besitzen, eine sehr große Aktivität bei der Wachstumshemmung von Krebszellen besitzen. 15 Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Komplexverbindung der allgemeinen Formel (I)

m

I • ·· • Μ M • · · • • · · • ·· • • · • · • • · • · ·· ···· ·· 3 (I) worin R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8 und R9

Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und 5 substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, 10 X1, X2 * unabhängig voneinander N, O, S sind, X3 = O, S oder N-R10, wobei R10 = ein linearer oder verzweigter C-Moo-Alkyl, ein linearer oder 15 verzweigter Ci-ioo-Alkenyl, die eine oder mehrere Ether-, Thioether-,

Amino-, Ester-, Amid- oder Thioesterfunktionen innerhalb der Kette besitzen können und die ferner mit Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, und substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem, linearem oder verzweigtem 20 Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl

Aryl, Alkylaryl, substituiert sein können, Y, ein Anion oder H20, DMSO, P(Aryl)3, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen im Ring oder 25 P-Glucofuranosid ist, Z ein physiologisch verträgliches Anion ist, M = Ru oder Os ist, m = 1-4 ist, wobei die dimeren, trimeren oder tetrameren Komplexe entweder über R1, R2, R3 oder R10 miteinander verknüpft werden, 30 4 q = 1, 2, 3 ist und $ = 0,1, 2 ist.

Ferner wird die Aufgabe durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) gelöst, 10

S+ m (Z^sm/q (II) wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R9 und Y sowie, S, Z, q, M und m wie oben 15 definiert sind, undR11undR12 unabhängig voneinander 0-R13, S-R13 oder N-R13 sind, wobei R13 • · · • · · V · « • · · · · t •··· · ·· ···· • · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· 5

Wasserstoff, Carboxyl, Carbonyl, substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl, oder Phosphat ist, 5 und die monomeren Komplexe über R11 oder R12 miteinander zu dimeren, trimeren oder tetrameren Einheiten verknüpft werden können. R11 und R12 können auch zusammen ein 0,0 oder S,S-Acetal bilden, die mit substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, 10 substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl substituiert sein können.

Weiterhin wird die Aufgabe durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) gelöst

+

(III) ·· ·· ·· ·· • · • · • • · · • · • · • · · • ·· • « • · • · • · • · • · • · • · «t ·· ·· ···· ·· 6 wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R9 und sowie, S, Z, q, M und m wie oben definiert sind, und R14, R15, R16, R17, R18 und R19 Wasserstoff, Carboxyl, Carbonyl, substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, 5 substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl sind, und W Pyrazol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol, Pyrazin oder 1,2,4-Triazol ist. 10

Falls die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Cycloalkenyl Alkaryl- oder Aryl-Gruppen an Resten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13 R14, R15, R16, R17, R18 und R19 in der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) substituiert sind, 15 sind die Substituenten in diesen Gruppen unabhängig voneinander bevorzugt Halogen, Nitro, Trihalogenoalkyl, Ethoxyalkyl, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Amino, Dialkylamino, Dialkylaminocarbonyl und/oder Nitril. 20 Aryl- oder Alkylarylsubstituenten an R1, R2 oder R3 sind bevorzugt mit Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkoxy, Trihalogenoalkyl, oder mit Alkyl- oder weitere Arylreste substituiert. R4, R5, R6, R7, R8 und R9 sind bevorzugt Wasserstoff, lineares oder 25 verzweigtes Alkyl, Aryl oder COOR, ganz besonders bevorzugt verzweigtes Alkyl. Y ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, Pseudohalogenen, Nitrat, Carboxylat, Sulfat, Carbonat, Hydrogenphosphat, 30 Phosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat und R'OOO, wobei R" Wasserstoff, Cr Ce-Alkyl, C2-Ce-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cs-Ce-Cycloalkenyl, Ce-Cu-Aryl, oder ein Heterocyclus, ist J • · ·· ···· ··

Ganz besonders bevorzugt ist Y ein Halogen, Hydroxy, Alkoxy, CN, SCN, oder SH, oder ein H2O noch bevorzugter ist Y ein Halogen oder Hydroxy, vorzugsweise ist Y Chlor oder Brom. 5 Z ist bevorzugt ein Halogen, Pseudohalogen, Nitrat, Borat, Hexafluorophosphat, Carboxylat, Sulfat, Carbonat, Hydrogenphosphat,

Tartrat, Malonat, Oxalat und R"COO, wobei R" Wasserstoff, CrCß-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ce-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Cß-Cu-10 Aryl, oder ein Heterocyclus ist. I X1, X2 sind bevorzugt O. 15 X3 ist bevorzugt N-R10. R10 ist bevorzugt ein linearer oder verzweigter Ci-50-Alkyl oder Alkenyl, besonders bevorzugt ein linearer oder verzweigter Ci.ßo-Alkyl oder Alkenyl-und ganz besonders bevorzugt ist R10 ein Ci-12-Alkyl. 20

Bevorzugt sind zwei Komplexe der allgemeinen Formel (I) über R10 mit einander verknüpft.

Weiterhin ist der Aromat-Ligand am Metallzentrum in den allgemeinen 25 Formeln (I), (II) oder (III) bevorzugt mit linearem oder verzweigten C-Mo-Alkyl-subsituiert und ganz besonders ist der Aromat mit Methyl und Isopropyl substituiert. 30 Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) kann in Form einer wässrigen Lösung vorliegen. t· · · ·♦· · • · · · · · » · · · t · · ·· *· ·· ·#·· 8

Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) zur Behandlung von Tumorerkrankungen gelöst. 5 Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren gelöst, das die Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III) zugänglich macht.

Dazu wird eine Verbindung der Formel (IV)

wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R9 wie oben definiert sind und D ein Halogen 15 ist, vorzugsweise Chlorid oder Bromid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), wobei R1, R2, R3 und X1, X2, X3 wie oben definiert sind,

20

·· ♦· ·· #· · I ί ·· l !#· • · · • · · ·· ···· ·· • · • · • *· ·· • · 9 oder mit einer Verbindung der Formel (VI), wobei R11 und R12 wie oben definiert sind

5 (VI) oder mit einer Verbindung der Formel (VII), wobei R14, R15, R16, R17, R18 10 und R19 wie oben definiert sind

in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt und zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) anschließend mit Pyrazol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol, Pyrazin oder 20 1,2,4-Triazol umgesetzt wird. Als Basen können verwendet werden Hydroxid, Carbonat, Sulfat, Alkoholat, Hydrid. Besonders bevorzugt ist Natriummethanolat. 10

Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Verbindung (I) (il) oder (III) enthält. 5 Die Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III) kann weiterhin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Arzneimittel genauer beschrieben. 10

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion. 15

Die Arzneimittelzubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthalten die Arzneimittelzubereitungen 20 neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.

Der Wirkstoff kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden 25 unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung 30 abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Drageä, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer ft ·* «* • ft :: • · • · ·· ·· • · ' • ··· • · · • · · ·· ·# • · · • · • · ···· ·· · # · ·· · · • *#·# • · ·· · 11

Emulsion oder einer Suspension sein.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des 5 aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel 10 Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe. 15 Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten. 20 Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 25 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, 30 z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu ·· ·· ·· «· • · • • • • · • • * • • ··· • ·· • · • • ♦ · • • • · « • • · • • ·· ·· ·· ···· ·· 12 behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittelzubereitungen sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben 5 genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittelzubereitungen nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen. 10 Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus der 15 erfindungsgemäßen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den 20 therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfemittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. 25 Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, 30 Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder 99 » ·· • · « • ·· ··♦· 13

Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, 5 Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. 10 Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder 15 Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten. Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder 20 Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

In Wasser dispergierbäre Pulver und Granulate können die 25 erfindungsgemäße Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben 30 Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten. ee ee ♦ ♦ • e • · • e e • · ··· • e • e e • · • · • ·· • e ·· t« ·· # • # · 9 9 • ·· · · • · ····· • · · · ···· tt | 14 Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, 5 Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen. 10 Als Lösemittel zur Infusion kann jede geeignete Lösung eingesetzt werden. Bevorzugt sind Wasser und Haemaccel®. 15

Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1.1,3-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1-yl]propan 20 NaOH (1.40 g, 35.0 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (10.00 g, 46 mmol) und 1.3-Diaminopropan (1.14 g, 15 mmol) in einem Methanol-Wasser Gemisch (2:1, 210 mL) gegeben und 7 Tage am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Dichlormethan extrahiert (4x50mL), das Lösungsmittel 25 abrotiert und ein braunes öl erhalten, welches am Vakuum getrocknet wird.

Beispiel 2.1,4-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1-yl]butan NaOH (1.40 g, 35.0 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (10.00 g, 46 mmol) und 1,4-Diaminobutan (1.35 g, 15 mmol) in 30 einem Methanol-Wasser Gemisch (2:1, 210 mL) gegeben und 7 Tage am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Dichlormethan extrahiert (3x50mL), das Lösungsmittel • · · · ··· · ·· · · • · · ·· · ·· · ···· • ·····# ·· · ·· ·· ·· ···· #· · 15 abrotiert und ein braunes öl erhalten. Das reine Produkt wurde durch langsame Kristallisation aus dem öl, Waschen mit Acetonitril (3 x 30 mL) und Trocknen am Vakuum erhalten. 5 Beispiel 3.1,6-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1 -yljhexane

NaOH (1.40 g, 35.0 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (10.00 g, 46 mmol) und 1.6rDiaminohexan (1.78 g, 15 mmol) in einem Methanol-Wasser Gemisch (2:1, 210 mL) gegeben und 7 Tage am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das 10 Produkt mit Dichlormethan extrahiert (3x50mL), das Lösungsmittel abrotiert und ein braunes öl erhalten. Das reine Produkt wurde durch langsame Kristallisation aus dem öl, Waschen mit Acetonitril (3 x 30 mL) und Trocknen am Vakuum erhalten. 15 Beispiel 4.1,8-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1 -yl]oktan

NaOH (1.40 g, 35.0 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyridon (10.00 g, 46 mmol) und 1,8-Diaminooktan (2.17 g, 15 mmol) in einem Methanol-Wasser Gemisch (2:1, 210 mL) gegeben und 6 Tage am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das 20 Produkt mit Dichlormethan extrahiert (3 x 50 mL), das Lösungsmittel abrotiert und ein braunes öl erhalten. Das reine Produkt wurde durch langsame Kristallisation aus dem öl, Waschen mit Ethylacetat (3 x 30 mL) und Trocknen am Vakuum erhalten. 25 Beispiel 5.1,12-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1 -yl]dodekan

NaOH (1.40 g, 35.0 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyridon (10.00 g, 46 mmol) und 1,12-Diaminododekan (3.09 g, 15.0 mmol) in einem Methanol-Wasser Gemisch (2:1, 210 mL) gegeben und 6 Tage am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das 30 Produkt mit Dichlormethan extrahiert (3 x 50 mL), das Lösungsmittel abrotiert und ein braunes öl erhalten. Das reine Produkt, ein gelbes öl, wurde nach Säulenchrömatographie mit Methanol auf Silica gel durch 16 langsame Kristallisation erhalten.

Beispiel 6.1,3-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1-yl]propan Wasserstoff wurde durch eine Mischung aus 1,3-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-5 4(1H)-pyridinon-1-yl]propan (1 g, 2.12 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) (100 mg) in Eisessig (50 mL) geleitet. Der Umsatz wurde mit Dünnschichtchromatographie verfolgt bis das Edukt verschwunden war. Der Katalysator und das unlösliche Produkt wurden abfiltriert und das Produkt mit Wasser rausgelöst. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und das Produkt 10 am Vakuum getrocknet.

Beispiel 7.1,4-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1-yl]butan Wasserstoff wurde durch eine Mischung aus 1,4-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]butan (0.8 mg, 1.65 mmol) und Palladium auf Aktivkohle 15 (10% Pd) (80 mg) in Eisessig (30 mL) geleitet. Der Umsatz wurde mit Dünnschichtchromatographie verfolgt bis das Edukt verschwunden war. Der Katalysator und das unlösliche Produkt wurden abfiltriert und das Produkt mit Wasser rausgelöst. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und das Produkt am Vakuum getrocknet. 20

Beispiel 8.1,6-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1-yl]hexan Wasserstoff wurde durch eine Mischung aus 1,6-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]hexan (1g, 1.95 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) (100mg) in Eisessig (30mL) geleitet. Der Umsatz wurde mit 25 Dünnschichtchromatographie verfolgt bis das Edukt verschwunden war. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde abrotiert und das Produkt am Vakuum getrocknet.

Beispiel 9.1,8-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]oktan 30 Wasserstoff wurde durch eine Mischung aus 1,8-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]oktan (400 mg, 0.74 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) (40 mg) in Eisessig (10 mL) geleitet. Der Umsatz wurde • · • · • · • · *· *# • · · · 9 ·· • · · • · · «··· Μ 17 \ i mit Dünnschichtchromatographie verfolgt bis das Edukt verschwunden war. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde abrotiert und das Produkt am Vakuum getrocknet. 5 Beispiel 10.1,8-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1 H)-pyridinon-1 -yl]oktan

Wasserstoff wurde durch eine Mischung aus 1,12-Bis[3-benzyloxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]dodekan (84 mg, 0.14 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) (9 mg) in Eisessig (10 mL) geleitet. Der Umsatz wurde mit Dünnschichtchromatographie verfolgt bis das Edukt verschwunden war. 10 Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde abrotiert und das Produkt am Vakuum getrocknet.

Beispiel 11.1,3-Bis{chloro[3-(oxo-xO)-2-methyl-4-(1 H)-pyridinonato-*04]776-p-isopropyltoluol)ruthenium}propan 15 Eine Lösung von Bis[(77®-p-isopropyltoluol)dichlororuthenium] (196.6 mg, 0.32 mmol) in Methanol (15.0 mL) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]propan (124.5 mg, 0.43 mmol) und Natriummethanolat (51.1 mg, 0.95 mmol) in Methanol (15.0 mL) gegeben. Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 20 2 Tage gerührt. Die nicht umgesetzten Edukte wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der reine Komplex (orange-roter Feststoff) wurde durch Extraktion mit Dichlormethan/Diethylether (2:1, 30 mL), Abrotieren des Lösungsmittels und Trocknen am Vakuum erhalten. 25 Beispiel 12.1,4-Bis{chloro[3-(oxo-KO)-2-methyl-4-( 1 H)-pyridinonato-/e04] 77®- p-isopropyltoluol)ruthenium}butan

Eine Lösung von Bis[(77®-p-isopropyltoluol)dichlororuthenium] (108.7 mg, 0.18 mmol) in Methanol (10.0 mL) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]butan (60.0 mg, 0.20 mmol) und 30 Natriummethanolat (23.4 mg, 0.43 mmol) in Methanol (10 mL) gegeben. Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 3 Tage gerührt. Die nicht umgesetzten Edukte wurden durch Filtration e e ·· ee ee ee • e • · • e · e • · • · • ee • ee • · e · # · e e • e • · e · e e ee ee ee eeee ee 18 entfernt und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der reine Komplex (oranger Feststoff) wurde durch Extraktion mit Dichlormethan/Diethylether (2:1, 30 mL), Abrotieren des Lösungsmittels und Trocknen am Vakuum erhalten. 5 Beispiel 13.1,6-Bis{chloro[3-(oxo-xO)-2-methyl-4-(1 H)-pyridinonato-x04] η6- p-isopropyltoluol)ruthenium}hexan

Eine Lösung von Bis[(76-p-isopropyltoluol)dichlororuthenium] (153.3 mg, 0.25 mmol) in Methanol (15.0 mL) wurde zu einer Lösung von 1,6-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]hexan (93.3 mg, 0.28 mmol) und 10 Natriummethanolat (33.5 mg, 0.62 mmol) in Methanol (15 mL) gegeben. Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 2 Tage gerührt. Die nicht umgesetzten Edukte wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der reine Komplex (oranger Feststoff) wurde durch Extraktion mit Dichlormethan/Diethylether (2:1, 15 30 mL), Abrotieren des Lösungsmittels und Trocknen am Vakuum erhalten.

Beispiel 14.1,8-Bis{chloro[3-(oxo-*0)-2-methyl-4-(1H)-pyridinonato-K04];76-p-isopropyltoluol)ruthenium}oktan

Eine Lösung von Bis[(^e-p-isopropyltoluol)dichlororuthenium] (76.0 mg, 20 0.12 mmol) in Methanol (10.0 mL) wurde zu einer Lösung von 1,8-Bis[3- hydroxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]oktan (50 mg, 0.14 mmol) und Natriummethanolat (17.0 mg, 0.31 mmol) in Methanol (10 mL) gegeben. Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 2 Tage gerührt. Die nicht umgesetzten Edukte wurden durch Filtration 25 entfernt und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der reine Komplex wurde durch Extraktion mit Dichlormethan/Diethylether (2:1, 2 * 30 mL), Abrotieren des Lösungsmittels und Trocknen am Vakuum erhalten.

Beispiel 15.1,12-Bis{chloro[3-(oxo-xO)-2-methyl-4-(1 H)-pyridinonato-*04]76-p-isopropyltoluol)ruthenium}dodedekan 30 ·· ·· ·· • · • ··· ·· ·« t • · · · · • Μ · · • · ····· • · · · ···« ·· « 19

Eine Lösung von Bis[(/;6-p-isopropyltoluol)dichlororuthenium] (76.0 mg, 0.12 mmol) in Methanol (10.0 mL) wurde zu einer Lösung von 1,12-Bis[3-hydroxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]dododekan (58 mg, 0.14 mmol) und Natriummethanolat (17.0 mg, 0.31 mmol) in Methanol (10 mL) gegeben. Die 5 Reaktionmischung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 2 Tage gerührt. Die nicht umgesetzten Edukte wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der reine Komplex wurde durch Extraktion mit Dichlormethan/Diethylether (2:1, 2 * 30 mL), Abrotieren des Lösungsmittels und Trocknen am Vakuum erhalten. 10

Beispiel 16.1,6-Bis{chloro[3-(oxo-xO)-2-methyl-4-(1 H)-pyridinonato-x04]76-p-isopropyltoluol)osmium}hexan

Eine Lösung von Bis[(^6-p-isopropyltoluol)dichloroosmium] (197.7 mg, 0.25 mmol) in Methanol (15.0 mL) wurde zu einer Lösung von 1,6-Bis[3-15 hydroxy-2-methyl-4(1H)-pyridinon-1-yl]hexan (93.3 mg, 0.28 mmol) und Natriummethanolat (33.5 mg, 0.62 mmol) in Methanol (15 mL) gegeben. Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 2 Tage gerührt. Die nicht umgesetzten Edukte wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der reine Komplex (oranger 20 Feststoff) wurde durch Extraktion mit Dichlormethan/Diethylether (2:1, 2 x 30 mL), Abrotieren des Lösungsmittels und Trocknen am Vakuum erhalten.

Beispiel 17. [(r?6-p~lsopropyltoluol)(3,5,6-bicyclophosphit-1,2-0-25 cyclohexyliden-D-glucofuranosid)ruthenium]

Eine Lösung von Bis[(p6-p-isopropyltoluol)dichlororuthenium] (202 mg, 0.3 mmol) in CH2CI2 (2 ml) wurde zu einer Lösung von 1,2-O-Cyclohexyliden-D-glucofuranose 3,5,6-bicyclophosphit (200 mg, 0.7 mmol) in CH2CI2 (40 ml) gegeben und bei 50 °C für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert 30 und der Feststoff im Vakuum getrocknet. Um Spuren von CH2CI2 zu entfernen, wurde die Verbindung noch bei 70°C für 2 Tage und bei 60°C im Vakuum getrocknet. ♦ · ·· ♦· • · · · · * · · · ··♦

• · · · · I • · · · ♦ « ·· ·· ·* Μ ·♦ ψ • · · · · • ·· « · • ♦ · ·«·· • · · · *··# ·♦ · 20

Beispiel 18. [(Λ76-ρ-1soρropyltoluol)(3,5,6-bicyclophosphit-ethyI-1 -thio-a-D-glucofuranosid)ruthenium]

Eine Lösung von Bis[(/76-p-isopropyltoiuol)dichlororuthenium] (185 mg, 0.3 5 mmol) in CH2CI2 (2 ml) wurde zu einer Lösung von Ethyl-1-thio-a-D-glucofuranose 3,5,6-bicyclophosphit (153 mg, 0.6 mmol) in CH2CI2 (40 ml) in CH2CI2 (40 ml) gegeben und bei 50 °C für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und der Feststoff bei 60°C im Vakuum getrocknet. 10 Beispiel 19. [(r?6-p-lsopropyltoluol)(3,5,6-bicyclophosphite-1,2-0-lsopropylidene-a-D-glucofuranoside)ruthenium]

Eine Lösung von Bis[(p6-p-isopropyltoluol)dichlororuthenium] (123 mg, 0.2 mmol) in CH2CI2 (1 ml) wurde zu einer Lösung von 1,2-O-isopropylidene-D-glucofuranose 3,5,6-bicyclophosphite (100 mg, 0.4 mmol) in CH2CI2 (20 ml) 15 gegeben und bei 50 °C für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und der Feststoff im Vakuum getrocknet. Um Spuren von CH2CI2 zu entfernen, wurde die Verbindung noch bei 70°C für 2 Tage und bei 60°C im Vakuum getrocknet. 20 Beispiel 20. [(Ru(r|6-Arene)(N,0-Ligand)(K1-Azol)](CF3S03)

Zu einer Lösung von 1 Äquivalent des Komplexes[Ru(ri6-Arene)(N,0-Ligand)CI] in Tetrahydrofuran wurden lÄquivalente AgCF3S03 zugegeben und das Gemisch zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 1 Äquivalent Azol (Pyrazol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol und 25 Derivate davon 1,2-Bis(1,2,4-triazol-1-yl)etha der Reaktionslösung zugegeben und abermals zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt., durch Zentrifugation vom Feststoff befreit und der Überstand im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der bis zur Trockene eingedampfte Rückstand wurde in Dichlormethan 30 aufgenommen und mit Diethylether wurde das Produkt ausgefällt, abgetrennt und zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. ·· • · · · • · · · • · · ·

• · · ·» · 21 ··

Beispiel 21. [(Ru(Ti6-Arene)(N,0-Ligand)-Azol)](CF3S03)2 Zu einer Lösung von 2 Äquivalenten des Komplexes[Ru(q6-Ärene)(N,0-Ligand)CI] in Tetrahydrofuran wurden 2Äquivalente AgCF3S03 zugegeben 5 und das Gemisch zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde lÄquivalent Azol Pyrazol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol und Derivate davon 1,2-Bis(1,2,4-triazoM-yl)ethan) der Reaktionslösung zugegeben und abermals zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt., durch 10 Zentrifugation vom Feststoff befreit und der Überstand im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der bis zur Trockene eingedampfte Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Diethylether wurde das Produkt ausgefällt, abgetrennt und zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. 15

Beispiel 22. (Chinolin-8-olato-K/V1,K08)chloro[(1,2,3,4,5,6-r/)-1 -isopropyl-4-methylbenzol]osmium(l I) 734 mg 8-Hydroxychinolin und 289 mg Natriummethylat werden in 20 ml Methanol suspendiert, die entstandene Reaktionsmischung wird 10 Minuten 20 bei RT gerührt. Unter heftigem Rühren werden 2 g [(r)6-p-Cym)OsCl2]2 zugegeben und die entstandene Suspension, orangefarbenen Niederschlag enthaltend, zwei Stunden gerührt. Dann wird etwa die Hälfte des Lösemittels am Vakuum abgezogen und das Zwischenprodukt mit 20 ml Diethylether gefällt. Der Feststoff wird über einen G4-Glasfiltertiegel filtriert, mit 5 ml 25 Diethylether gewaschen und kurz am Hochvakuum getrocknet.

Anschließend wird der Filterkuchen sechsmal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen am Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Durch Zugabe von 30 ml Diethylether wird das Produkt vollständig gefällt, der Niederschlag wird eine Stunde 30 weitergerührt. Dann wird die Reaktionsmischung über einen G4-

Glasfiltertiegel filtriert und der Feststoff mit 10 ml Diethylether gewaschen. Das Produkt wird am Hochvakuum getrocknet. ·· ·· ·· • e · · · • · · ♦ ♦·· • · · · · · • · · · e · ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · • ·· · · • · · ···· ♦ · · · • et# ·· · 22

Beispiel 23. (Chinolin-e-olato-K/VVO^ilH-lmidazol-KA/3) [(1,2,3,4,5,6-/7)-1-isopropyl-4-methylbenzol] osmium(ll)chlorid 200 mg [(r|6-p-Cym)OsCI(Quin)] und 27 mg Imidazol werden in 3 ml 5 Methanol suspendiert, die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei RT gerührt. Dann wird die entstandene klare Lösung über Celite filtriert und am Vakuum auf 0.5 ml eingeengt. Durch Zugabe von 5 ml Diethylether wird das Produkt gefällt, die entstandene Suspension wird noch fünf Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung über einen G4-Glasfiltertiegel 10 filtriert und das Produkt zweimal mit je 2 ml Diethylether gewaschen. Am Hochvakuum wird bis zur Lösemittelfreiheit getrocknet.

Beispiel 24. (Chinolin-8-olato-K/V1,KO®)(1H-lmidazol-K/S^) [(1,2,3,4,5,6-/7)-1-isopropyl-4-methylbenzol] osmium(ll)trifluormethansulfonat 15 Eine Suspension von 250 mg [(n6-p-Cym)OsCI(Quin)] und 127.5 mg Silbertriflat in 5 ml Methanol wird 30 Minuten bei RT gerührt. Dann werden 33.8 mg Imidazol zugegeben und die Suspension weitere 30 Minuten gerührt. Am Vakuum wird das Lösemittel abgezogen und der Rückstand eine Stunde am Hochvakuum getrocknet. Anschließend wird der Feststoff in 20 5 ml Dichlormethan resuspendiert und über Celite vom weißen Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird am Vakuum auf 0.5 ml eingeengt, unter heftigem Rühren werden 5 ml Diethylether zugegeben. Das sich bildende gelbbraune Öl wird so lange gerührt, bis ein gelber Niederschlag auszufallen beginnt, danach wird noch 18 Stunden weitergerührt. Über einen G4-Glasfiltertiegel 25 wird das Produkt abfiltriert, zweimal mit je 2 ml Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.

Beispiel 25. (Chinolin-8-olato-KA/1,KOe)[(1,2,3,4,5,6-/7)-1-isopropyl-4-methylbenzol](1 H-Pyrazol-K/V^osmiunhOI) trifluormethansulfonat 30 Eine Suspension von 250 mg [(n6-p-Cym)OsCI(Quin)] und 127.5 mg Silbertriflat in 5 ml Methanol wird 30 Minuten bei RT gerührt. Dann werden 33.8 mg Pyrazol zugegeben und die Suspension weitere 30 Minuten gerührt. ;

• *· · · • · ····· • · · · ···· ·· · — 23

Am Vakuum wird das Lösemittel abgezogen, der Rückstand wird eine Stunde am Hochvakuum getrocknet. Anschließend wird der Feststoff in 5 ml Dichlormethan resuspendiert und über Celite vom weißen Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird am Vakuum auf 0.5 ml eingeengt, unter heftigem 5 Rühren werden 5 ml Diethylether zugegeben. Die gebildete gelbe Lösung wird erneut am Vakuum eingeengt. Nachdem die Hälfte des Lösemittels entfernt ist, beginnt ein gelber Niederschlag auszufallen. 3 ml Diethylether werden zugegeben und die Suspension wird 18 Stunden gerührt. Dann wird das Produkt über einen G4-Glasfiltertiegel abfiltriert, zweimal mit je 2 ml 10 Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.

Beispiel 26. (1/-/-Benzimidazol-KA/3)(Chinolin-8-olato-K/S/1,K08) [(1,2,3,4,5,6-/7)-1 -isopropyl-4-methylbenzol]osmium(ll) trifluormethansulfonat Eine Suspension von 250 mg [(r|6-p-Cym)OsCI(Quin)] und 127.5 mg 15 Silbertriflat in 5 ml Methanol wird 30 Minuten bei RT gerührt. Dann werden 58.6 mg Benzimidazol zugegeben und die Suspension weitere 30 Minuten gerührt. Am Vakuum wird das Lösemittel abgezogen, der Rückstand wird eine Stunde am Hochvakuum getrocknet. Anschließend wird der Rückstand in 5 ml Dichlormethan resuspendiert und über Celite vom weißen Feststoff 20 abfiltriert. Das Filtrat wird am Vakuum auf 0.5 ml eingeengt, unter heftigem Rühren werden 5 ml Diethylether zugegeben. Der gebildete gelbe Niederschlag wird 18 Stunden bei RT gerührt, dann wird der Feststoff über einen G4-Glasfiltertiegel abfiltriert. Das Produkt wird zweimal mit je 2 ml Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 25

Beispiel 27. (IH-Benzimidazol-K/N^XChinolin-ß-olato-KA/VO8) [(1,2,3,4,5,6-/7)-1 -isopropyl-4-methylbenzol] osmium(ll)hexafluorophosphat Zu einer Suspension von 200 mg [(q6-p-Cym)OsCI(Quin)] in 10 ml Methanol wird eine Lösung bestehend aus 100.4 mg Silberhexafluorophosphat in 2 ml 30 Methanol zugetropft. Der orange Feststoff geht dabei in Lösung, es bildet sich ein weißer Feststoff und nach 30 Minuten Rühren bei RT werden 46.9 mg Benzimidazol gelöst in 2 ml Methanol zugegeben. Es wird noch zwei 24 •••ff ··

Stunden gerührt, dann wird vom weißen Feststoff abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer stark eingeengt. Der Ansatz wird über Nacht bei 4°C gelagert. Die ausgefallenen Kristalle werden vorsichtig mit wenig kaltem Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 5

Beispiel 28. (Chinolin-8-olato-KW1 .KO^.e-DimethyM H-Benzimidazol-1^)((1,2,3,4,5,6-rj)-1-isopropyl-4-methylbenzol]osmium(ll)hexafluorophosphat

Zu einer Suspension von 200 mg [(n6-p-Cym)OsCI(Quin)] in 10 ml Methanol 10 wird eine Lösung bestehend aus 100.4 mg Silberhexafluorophosphat in 2 ml Methanol zugetropft. Der orange Feststoff geht dabei in Lösung, es bildet sich ein weißer Feststoff und nach 30 Minuten Rühren bei RT werden 58 mg 5,6-Dimethylbenzimidazol gelöst in 2 ml Methanol zugegeben. Es wird noch zwei Stunden gerührt, dann wird vom weißen Feststoff abfiltriert und das 15 Filtrat am Rotationsverdampfer auf die Hälfte eingeengt. Der Ansatz wird über Nacht bei 4°C gelagert. Die ausgefallenen Kristalle werden vorsichtig mit wenig kaltem Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 20 Für die Verbindungen aus den Beispielen 11 bis 16 wurden in vitro Daten in zwei Zelllinien ermittelt, die bei den Rutheniumkomplexen eine steigende Aktivität mit Zunahme der Kettenlänge gezeigt haben (Abb. 2). Der Vergleich der Verbindungen aus den Beispielen 13 (Ru) und 16 (Os) mit jeweils dem gleichen Spacer ergab eine etwa 3x höhere Aktivität für die Ru-Verbindung. 25 Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt. 30

Claims

Patentansprüche 1. Eine Verbindung der Formel (I) 5

+

worin R1, R2, R3, R4.R5, R6, R7, R8 und R9 10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder Unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, 15 X1, X2 = unabhängig voneinander N, O, S sind, X3 = O, S oder N-R10, wobei R10 = ein linearer oder verzweigter C^oo-Alkyl, ein linearer oder verzweigter Ci-ioo-Alkenyl, die eine oder mehrere Ether-, Thioether-, Amino-, Ester-, Amid- oder Thioesterfunktionen innerhalb der Kette besitzen können und die ferner mit Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, und substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem, linearem oder verzweigtem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, substituiert sein können, Y, ein Anion oder H20, DMSO, P(Aryl)3, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen im Ring oder P-Glucofuranosid ist, Z ein physiologisch verträgliches Anion ist, M = Ru oder Os ist, m = 1-4 ist, wobei die dimeren, trimeren oder tetrameren Komplexe entweder über R1, R2, R3 oder R10 miteinander verknüpft werden, q = 1, 2, 3 ist und s = 0,1, 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X1 und X2 O und X3 N-R10 sind.
3. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2 , worin Y Chlor oder Brom ist. 27 • ·
4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R5 und R8 Alkyl sind.
5. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R5 5 Methyl und R8 Isopropyl ist.
6. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R ein C3-C12-Alkyl ist. 10
7. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 6, worin m 2 und s 0 ist.
8. Eine Verbindung der Formel (II) 15

(li) S+ (Zq')sm/q m Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, Y, ein Anion oder H20, DMSO, P(Aryl)3, ein Stickstoffhaltiger Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen im Ring oder P-Glucofuranosid ist, Z ein physiologisch verträgliches Anion ist, M = Ru oder Os ist, m = 1-4 ist, wobei die dimeren, trimeren oder tetrameren Komplexe entweder über R11oder R12 miteinander verknüpft werden, q = 1, 2, 3 ist und s = 0,1, 2 ist. und R11 und R12 unabhängig voneinander 0-R13, S-R13 oder N-R13 sind, wobei R13 Wasserstoff, Carboxyl, Carbonyl, substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl, oder Phosphat ist, ·· ·· ♦♦ ·· • · » · · • ···« • · · · · · * · · · ··♦ • · · · · · · • ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ·· 29
9. Eine Verbindung nach Anspruch 8, worin R11 und R12 zusammen ein 0,0 oder S,S-Acetal bilden, die mit substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder 5 unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl substituiert sind.
10. Eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 8 oder 9, worin R8 ist Methyl und R5 ist Isopropyl und R12 ist Thioethyl. 0
11. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin M Ruthenium ist.
12. Eine Verbindung der Formel (III)

(III) ·· ·· · ·· ·· ·· • · « · ♦ • · · · ··· • · · t · • · · · · ·♦ #· ·· 30 wobei R4,R5, R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, 5 Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, Z ein physiologisch verträgliches Anion ist, 10 M = Ru oder Os ist, m = 1-4 ist, q = 1,2, 3 ist und 15 s = 0,1, 2 ist. und R14, R15, R16, R17, R18 und R19 Wasserstoff, Carboxyl, Carbonyl, substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, 20 substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl sind, und W Pyrazol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol, Pyrazin oder 1,2,4-Triazol ist.
13. Eine Verbindung nach Anspruch 12, worin R14, R15, R16, R17, R18 und R19 Wasserstoff sind und M Ruthenium ist.
14. Eine Verbindung nach Anspruch 12, worin M Osmium ist.
15. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14. φφ • φ φ • φ · φ φ φ φφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ • · φφφφφ • · φ φ φφφφ φφ · 31
16.Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 wobei ein Rutheniumkomplex der Formel (IV)

wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyi, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, 15 linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, und D ein Halogen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), R.

20 ♦ · ♦ • · · • · « • · ♦ • · · ·· ·< ·· • · • ··· • · · • · · ·· ·♦ ·· · • · · · · • ·· · · • · · ···· • · · · ···· ·· · 32 worin R1, R2, R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, 5 Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, X1, X2 = unabhängig voneinander N, O, S sind, 10 X3 = O, S oder N-R10, wobei R10 = ein linearer oder verzweigter Ci-ioo-Alkyl, ein linearer oder verzweigter Ci.ioo-Alkenyl, die eine oder mehrere Ether-, Thioether-, 15 Amino-, Ester-, Amid- oder Thioesterfunktionen innerhalb der Kette besitzen können und die ferner mit Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, und substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem, linearem oder verzweigtem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl 20 Aryl, Alkylaryl, substituiert sein können, umgesetzt wird.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der 25 Ansprüche 8 bis 11 wobei ein Rutheniumkomplex der Formel (IV), 33 ► ·· ·· • · · · • · · ···

5 wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder 10 COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, und D ein Halogen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI),

worin R11 und R12 15 • I

5 unabhängig voneinander 0-R13, S-R13 oder N-R13 sind, wobei R13 Wasserstoff, Carboxyl, Carbonyl, substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl, oder Phosphat ist, umgesetzt wird. 10
19.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei ein Rutheniumkomplex der Formel (IV) 15

wobei R4, R5, R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Nitro, Amino, Carbonyl und substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, oder Alkylaryl oder COOR' mit R'= Alkyl Aryl, Alkylaryl, ist, und D ein Halogen ist, ♦ · • · · • · · • · · ·· ·· ·« • ··· • · · • · · ·· ·· ·· • • • · • • ·· • • • · ·' • • « ··· ··

35 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), 5 OH

R R 19 18 ! 10 worin R14, R15, R16, R17, R18 und R19 Wasserstoff, Carboxyl, Carbonyl, substituierter oder unsubstituierter Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, substituierter oder unsubstituierter, linearer oder verzweigter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, Alkylaryl sind, umgesetzt wird und das erhaltene Produkt anschließend mit Pyrazol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol, Pyrazin oder 1,2,4-Triazol umgesetzt wird. 15 20 25