AT504148A1 - Coenzym q10 enthaltende zusammensetzung - Google Patents

Description

  O 9696 1 A 1422/2006
Coenzym 010 enthaltende Zusammensetzung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine flüssige, Coenzym Q10 enthaltende Zusammensetzung.
Das Coenzym Q10 (nachfolgend als "CoQlO" bezeichnet) ist aufgrund seiner Fähigkeit, als Antioxidationsmittel zu wirken, ein wohlbekanntes Nahrungsergänzungsmittel.
Es wurde festgestellt, dass eine Ergänzung mit CoQlO eine günstige Auswirkung auf die Verfassung von an Migränekopfschmerzen leidenden Personen hat, und CoQlO ist ein üblicher Bestandteil in Zusammensetzungen, um Mitochondrienstörungen und andere Stoffwechselstörungen zu behandeln.
Es wird angenommen, dass die reduzierte Form von CoQlO (d.h., dessen Ubichinol-Form) eine bessere biologische Verfügbarkeit als CoQlO als solches aufweist. Die reduzierte Form von CoQlO kann jedoch leicht reoxidiert werden.

   Die derzeitige Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung von sogenanntem "Nano-Typ"-CoQ10, von dem erwartet wird, dass es eine bessere biologische Verfügbarkeit hat.
Weiters besteht ein gewisser Bedarf an der Bereitstellung von CoQlO (oder seiner reduzierten Form) in Form einer Lösung. CoQlO ist jedoch in vielen jener Lösungsmittel, die für eine Verwendung für pharmazeutische Zwecke oder in der Lebensmittelindustrie akzeptabel wären, nur schwer löslich.
Zusammensetzungen, die CoQlO in Kombination mit [alpha]-Liponsäure (die auch als Thioctansäure bezeichnet wird) enthalten, sind wohlbekannt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine flüssige, Coenzym Q10 enthaltende Zusammensetzung bereit, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass die Zusammensetzung eine Lösung des Coenzyms Q10 in Dihydroliponsäure umfasst.
Übe[pi]aschenderweise wurde festgestellt,

   dass CoQlO in Dihydroliponsäure (DHLA), welche die reduzierte Form der [alpha]-Liponsäure ist, leicht gelöst werden kann.
Weiters wurde festgestellt, dass beim Auflösen von CoQlO in DHLA praktisch die gesamte Menge an CoQlO in dessen reduzierte (Ubichinol-) Form umgewandelt wird.
NACHGEREICHT 
Demgemäss ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass im Wesentlichen die gesamte Menge des in der Lösung enthaltenen Coenzyms Q10 in reduzierter Form vorhanden ist.
Der Begriff "im Wesentlichen die gesamte Menge" bedeutet, dass abgesehen von einem geringen Rest von CoQlO in oxidierter Form (z.B.

   etwa 1,5%) das gesamte CoQlO in der Lösung in reduzierter Form vorhanden ist.
Die Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung stellt daher eine Lösung der reduzierten Form von CoQlO mit einer sehr hohen biologischen Verfügbarkeit zur Verfügung, aufgrund der Tatsache, dass die reduzierte Form von CoQlO anstatt in Form von Nanopartikeln auf molekularer Ebene vorliegt.
Übe[pi]aschenderweise ist die reduzierte Form von CoQlO stabil, wenn sie in DHLA gelöst ist.

   Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass CoQlO durch die DHLA, die selbst zu einer Oxidation zu [alpha]-Liponsäure neigt, vor Reoxidation geschützt ist.
Die vorliegende Erfindung stellt daher eine Lösung von reduziertem CoQlO bereit, die für einen ausreichend langen Zeitraum gelagert werden kann.
Die Zusammensetzung kann im Wesentlichen aus der Lösung des Coenzyms Q10 in Dihydroliponsäure bestehen. Dies bedeutet, dass abgesehen von der Lösung von CoQlO in DHLA im Wesentlichen keine weiteren Inhaltsstoffe enthalten sind.
Alternativ kann die Zusammensetzung zusätzlich einen oder mehrere weitere Inhaltsstoffe, wie z.B. Geschmacksstoffe, Farbstoffe etc., enthalten.
Die Konzentration des Coenzyms Q10 in der Lösung in Dihydroliponsäure reicht vorzugsweise von 8 bis 15% (w/w).

   Bei höheren Konzentrationen, insbesondere bei 25% oder mehr, hat CoQlO die Tendenz zu kristallisieren. Die Lösung muss auf jeden Fall einen ausreichenden molaren Überschuss von DHLA enthalten, um das CoQlO in seine reduzierte Form umzuwandeln und um weiters die reduzierte Form des CoQlO gegenüber Reoxidation zu stabilisieren.
NACHGEREICHT 
Das Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung umfasst den Schritt des Auflösens des Coenzyms Q10 in Dihydroliponsäure.
Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung verwendete DHLA kann in der R(+)-Form, der S(-)-Form oder in racemischer Form vorhanden sein.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann insbesondere als Lebensmittelbestandteil, in einem pharmazeutischen Produkt oder in einem kosmetischen Produkt verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen näher erläutert,

   welche natürlich nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend verstanden werden sollten.
Fig. 1 zeigt die Abhängigkeit der Löslichkeit von CoQlO von der Temperatur des Lösungsprozesses.
Beispiel 1: Auflösung und Reduktion von CoQlO durch DHLA (Herstellung einer 13%igen Lösung):
1,1g (l,27mmol) CoQlO (in seiner oxidierten Form) wurden zu 7,1g (34,lmmol) DHLA hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt, bis eine gleichmässige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde 1 Woche lang bei 25 [deg.]C gehalten, danach wurde eine HPLC- Analyse (UV-Detektor bei 210nm) durchgeführt.

   Das Verhältnis zwischen der Oxidform von CoQlO und der reduzierten Form (Ubichinol-Form) von CoQlO in der Mischung beträgt 1,5 zu 98,5.
Beispiel 2: Schutz des reduzierten Coenzyms 010 vor einer Reoxidation im Lagerungszustand
3g (3,48mmol) CoQlO (oxidierte Form) wurden in 40ml THF aufgelöst, und 0,32g (8,65mmol) NaBH* wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 30[deg.]C gehalten. Bei einer HPLC- Analyse (UV-Detektor bei 210nm) wird die oxidierte Form von CoQlO in der Lösung nicht nachgewiesen.
Danach wurden 30ml CH2C12hinzugefügt, und die organische Schicht wurde dreimal mit 6mol/L HCI gewaschen, mit wasserfreiem Na2SO4getrocknet, und 8,1g (38,9mmol) DHLA wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Vakuum destilliert, um das CH2C12und THF
NACHGEREICHT zu entfernen. Die Restlösung wurde für 1 Woche gelagert.

   Bei einer HPLC- Analyse (UVDetektor bei 210nm) zeigte sich, dass keine Reoxidation des reduzierten CoQlO stattgefunden hatte.
Beispiel 3: Auflösung von CoQlO in DHLA; Temperaturabhängigkeit der Löslichkeit
Das Coenzym Q10 wurde bei verschiedenen Temperaturen in DHLA gelöst.
Fig. 1 zeigt die Abhängigkeit der Löslichkeit von CoQlO von der Temperatur des Lösungsprozesses. Die Ordinate zeigt den Prozentsatz von gelöstem CoQlO in DHLA.
Wenn eine Lösung von reduziertem CoQlO in DHLA gekühlt wird, präzipitiert das reduzierte CoQlO. Bei erneuter Erwärmung der reduzierten Form wird CoQlO erneut in DHLA aufgelöst. Nach oftmaliger Wiederholung dieses Kreislaufs konnte die oxidierte Form von CoQlO nicht nachgewiesen werden.
Eine HPLC- Analyse zeigt weiters, dass in der CoQlO-DHLA-Lösung eine Redoxreaktion stattfindet.

   Diesbezüglich ist die Menge an DHLA, die oxidiert wird, gleich der Menge an reduziertem CoQlO.
Beispiel 4: Herstellung einer 8%igen Lösung von CoQlO in DHLA
0,9g (l,04mmol) CoQlO (oxidierte Form) wurden zu 11,09g (53,3mmol) DHLA hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt, bis eine gleichmässige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde 1 Woche lang bei 25 [deg.]C gehalten, danach wurde eine HPLC-Analyse (UVDetektor bei 210nm) durchgeführt.

   Das Verhältnis zwischen der Oxidform von CoQlO und der reduzierten Form (Ubichinol-Form) von CoQlO in der Mischung beträgt 1,5 zu 98,5.
Die Lösung wurde etwa 1 Monat lang bei Raumtemperatur gehalten, wonach keine Veränderung der Zusammensetzung nachgewiesen wurde.
Beispiel 5: Analyse der Umwandlung von DHLA zu Liponsäure (LA) und der Stabilität der reduzierten Form von CoQlO durch HPLC
Analvseverfahren:
Instrumente und Materialien:
NACHGEREICHT HPLC: Waters 600-Pumpe mit 717[rho]lus- Autosampier und 2996 PDA-Detektor
Waage: Sartorius BP 211D
Reagenzien: Acetonitril (HPLC-Qualität, Fisher), destilliertes Wasser (Nestle), Methanol
(Fisher, HPLC-Qualität)
Standards: DHLA (89,3%), LA von Sigma, 99,0%, oxidiertes CoQlO (98,5%)
HPLC-Bedingungen:
LA und DHLA:
Bewegliche Phase: 0,03% H3PO4: Acetonitril = 60:40 Säule:

   Agilent Ellipse XDB-C 18 (150mm*4,6mm, 5[mu]m) o
Temperatur: 30 C UV-Detektion: 220nm Einspritzvolumen: lO[mu]l Durchflussgeschwindigkeit: 1 ,0ml/min
Reduziertes und oxidiertes CoQlO:
Bewegliche Phase: Methanol: Ethanol=75:25
Säule: Waters Symmetry C18 (150mm*4,6mm, 5[mu]m)
Temperatur: 30[deg.]C
UV-Detektion: 210nm
Einspritzvolumen: 2[mu]l
Durchflussgeschwindigkeit: l,0ml/min
Die Probe wird hergestellt, indem 50¯100mg CoQlO-DHLA-Lösung in einer 5mlMessflasche mit Methanol/Ethanol (50/50, v/v) gelöst werden.
Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet:
Tabelle:

   die Flächen-% von LA und reduziertem CoQlO in Abhängigkeit von der Reaktionszeit:
NACHGEREICHT 
Flächen-%
Zeit(Stunden) LA reduziertes CoQlO
0,5 2,03 4,57
2,5 2,37
6,5 3,39 21,53
21 6,91
23 7,14 69,03
25 7,33 73,46
28 7,76 85,77
30 7,92 87,18
34 8,2
49 8,51 94,43
52 8,63 96,82
56 8,12 97,24
 <EMI ID=6.1> 
70 7,36 97,44
Die obenstehende Tabelle listet die jeweiligen Flächen-% der LA (im Vergleich zur DHLA) und der reduzierten Form von CoQlO (im Vergleich zur oxidierten Form von CoQlO) in der CoQlO-DHLA-Lösung auf.
Schlussfolgerung:
Die Resultate zeigen, dass das oxidierte CoQlO nach etwa 52 Stunden beinahe vollständig durch DHLA reduziert war.

   In den ersten 40 Stunden steigt der Gehalt an reduziertem CoQlO sehr schnell an, danach verlangsamt sich die Reaktionsgeschwindigkeit.
Wenn sich das reduzierte CoQlO nahe am Endpunkt der Reaktion befindet, ist es sehr empfindlich gegenüber der Luft und kann leicht reoxidiert werden, so dass der Gehalt an reduziertem CoQlO bei etwa 97-98% bleibt.
NACHGEREICHT

Claims (5)

> Patentansprüche :

1. Flüssige, Coenzym Q 10 enthaltende Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung im Wesentlichen aus einer Lösung des Coenzyms QIO in Dihydroliponsäure besteht.

1. Flüssige, Coenzym QIO enthaltende Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Lösung des Coenzyms QIO in Dihydroliponsäure umfasst.

2. Zusammensetzung gemäss Anspmch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass im Wesentlichen die gesamte Menge des in der Lösung enthaltenen Coenzyms QIO in reduzierter Form vorhanden ist.

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass im Wesentlichen die gesamte Menge des in der Lösung enthaltenen Co izyms QIO in reduzierter Form vorhanden ist.

3. Zusammensetzung gemäss Anspmch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Coenzyms QIO in der Lösung in Dihydroliponsäure von 8 bis 15% (w/w) reicht.

3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung im Wesentlichen aus der Lösung des Coenzyms QIO in Dihydroliponsäure besteht.

4. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend den Schritt des Auflösens des Coenzyms QIO in Dihydroliponsaure.

4. Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Coenzyms QIO in der Lösung in Dihydroliponsäure von 8 bis 15% (w/w) reicht.

5. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend den Schritt des Auflösens des Coenzyms QIO in Dihydroliponsäure.

6. Verwendung einer Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 als Lebensmittelbestandteil, in einem pharmazeutischen Produkt oder in einem kosmetischen Produkt.

NACHGEREICHT..

Patentansprüche:

5.

Verwendung einer Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 als Lebensmittelbestandteil, in einem pharmazeutischen Produkt oder in einem kosmetischen Produkt.

NACHGEREICHT