CH642347A5 - Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des allycins sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe und diese enthaltende arzneimittelpraeparate. - Google Patents

Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des allycins sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe und diese enthaltende arzneimittelpraeparate. Download PDF

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CH642347A5
CH642347A5 CH1097979A CH1097979A CH642347A5 CH 642347 A5 CH642347 A5 CH 642347A5 CH 1097979 A CH1097979 A CH 1097979A CH 1097979 A CH1097979 A CH 1097979A CH 642347 A5 CH642347 A5 CH 642347A5
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cyclodextrin
allycin
ccm
complexes
allycine
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CH1097979A
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Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Gabor Kulcsar
Gyoergy Koermoeczy
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
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Description

Die Erfindung betrifft die mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins, ein Verfahren zur Herstellung dieser Komplexe und diese enthaltende Arzneimittelpräparate.
Das Öl des Knoblauches (Allium sativum L.) enthält verschiedene stickstoffhaltige Komponenten. Neben der Hauptkomponente Diallyl-sulfid enthält das Öl des Knoblauches Diallyl-trisulfid, Diallyl-tetrasulfid, Dipropyl-disulfid, Pro-pyl-allyl-disulfid, Dimethyl-disulfid und Allyin. Das Allyin entspricht chemisch dem [+]-S-Allyl-L-cysteinsulfoxid (Helv. Chim. Acta, 31,189 [1948]), und kann auf enzimati-schem Weg zum Allycin, d.h. zum Allylthiosulfinsäure-al-lylester umgewandelt werden (J.A. Chem. Soc., 66,1950 [1944]). Das Allycin ist eine farblose, flüssige Verbindung mit einem sehr unangenehmen Geruch, von welchem im Wasser 2,5% gelöst werden kann. Das Allycin hat eine starke antibakterielle Wirkung und kann mit verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden (siehe z. B. J. Am. Chem. Soc., 66, 1950 [1944]).
In wässrigen und nichtwässrigen Lösungen sowie auch in der Form von trockenen Präparaten zersetzt sich das Allycin während zwei Tagen bei Raumtemperatur in eine inaktive Verbindung (J. A. Chem. Soc., 66, 1952 [1944]).
Die Cyclodextrine sind aus 6, 7 oder 8 Glucopyranose-einheiten, a-l,4-Glucosideeinheiten aufgebaute Moleküle von geschlossener Ringstruktur. Für ihre Raumstruktur ist kennzeichnend, dass sich sämtliche sekundären Hydroxylgruppen an einem Rand des Ringes und sämtliche primären Hydroxylgruppen am anderen Rand des Ringes befinden. Daher ist die Oberfläche der Ringe hydrophil, d.h. die Cyclodextrine sind im Wasser löslich. Die innere Fläche des Ringes ist jedoch hydrophob, da sich dort nur Wasserstoffatome bzw. glucosidische Sauerstoffbrücken befinden. Wird daher die wässrige Lösung der Cyclodextrine mit Molekülen versetzt, die weniger polar sind als Wasser und infolge ihrer Masse geeignet sind, in den Hohlraum des Cyclodextrins einzudringen, so entsteht bereits in wässriger Lösung ein Einschlusskomplex des Cyclodextrins. Der aus 6 Glucopyra-nose-Einheiten bestehende Ring wird als a-Cyclodextrin, der aus 7 Einheiten bestehende als ß-Cyclodextrin und der aus 8 Einheiten bestehende als y-Cyclodextrin bezeichnet.
Gemäss dem erfmdungsgemässen Verfahren werden die mit Cyclodextrinen gebildeten Einschlusskomplexe von Allycin hergestellt. Die erfmdungsgemässen Komplexe sind stabil und kristallin und sind daher zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit antimikrobieller und/oder fungistatischer Wirkung geeignet.
Erfindungsgemäss geht man so vor, dass man die wässrige Lösung von a-, ß- oder y-Cyclodextrin oder der Lösung eines beliebigen Gemisches dieser Cyclodextrine unter Ausschliessung der Luft mit einer mit Wasser mischbarem Lösungsmittel gebildeten Lösung von Allycin in Berührung bringt und den Komplex aus der gebildeten Einschlusskom-plex-Lösung isoliert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden die Lösungen warm, vorteilhaft bei 40-70 °C, vermischt. Die Löslichkeit des entstandenen Einschlusskomplexes ist in der Mutterlauge geringer als die Löslichkeit der einzelnen Komponenten, so scheidet es sich in manchen Fällen in der Mutterlauge aus. Die Ausscheidung kann durch die Abkühlung der Mutterlauge, zweckmässig auf 0-5 °C, gefördert werden. Die Isolierung kann auch durch Lyophili-sieren durchgeführt werden.
Obwohl in dem erfmdungsgemässen Verfahren als Cyclodextrin sowohl reines a-, ß- bzw. y-Cyclodextrin wie auch die beliebigen Gemische der genannten Cyclodextrine verwendet werden können, ist es vorteilhaft ß-Cyclodextrin zu verwenden.
Zum Auflösen des Allycins können mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel niedere Alkanole und Ketone sowie andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel und auch Lösungsmittelgemische, die zwei oder mehr der oben aufgeführten Lösungsmittel enthalten, geeignet. Als Lösungsmittel wird vorteilhaft Äthanol verwendet.
Aus den erfmdungsgemässen Allycin-Cyclodextrin-Ein-schlusskomplexen können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Füll-, Zusatz-und sonstigen Hilfsstoffen pharmazeutisch verwendbare Arzneimittelpräparate in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Streupulvern und/oder Spray-Präparaten, hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
10 g ß-Cyclodextrin (Wassergehalt: 11,4%) werden in auf 50 °C erwärmten Wasser unter Rühren und Durchleiten von Stickstoffgas gelöst. Es werden langsam 1,45 g Allycin in 5 ml 96%igem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird innerhalb 4 Stunden in gleichmässigem Tempo auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 16 Stunden lang bei 0 °C gehalten. Der Niederschlag wird filtriert und bei Luft getrocknet. Man erhält 11,02 g des weissen, feinkristallinen Produktes, welches nach einer gaschromatographischen Analyse 10,12% Allycin enthält. Die Ausbeute beträgt auf das Cyclodextrin bezogen 99,1%, auf das Allycin bezogen 76,5%.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
642 347
Das Allycin wurde nach der in der Literaturstelle J. Am. Chem. Soc. 66, 1950 (1944) beschriebenen Methode hergestellt.
Das Produkt hat die folgenden physikalischen Kennwerte:
Korngrösse: 8-10 n
Wasserlöslichkeit: 0,82 g/100 ml (bei 25 °C)
Löslichkeit in Äthanol: 0,080 g/100 ml (bei 25 UC)
Das Produkt ist in Dimethylformamid und Dimethyl-sulfoxid unbeschränkt lösbar.
Die Dünnschichtchromatographie wurde auf einer Kieselgel G Platte (Merck) mit Chloroform durchgeführt.
Rf = 0,33 (Allycin) und Rf = 0,89 (Diallyldisulfid).
Die Verteilungschromatographie wurde mit einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff, Methanol und Wasser in einem Verhältnis von 5:5:1 durchgeführt.
Rf = 0,21 (Allycin) und Rf = 0,87 (Diallyldisulfid).
Die Chromatogramme wurden in Joddampf oder mit einem 1:1 Gemisch von 2%igem FeCl3 und 1 %igem K3(Fe[CN]6)-Reagens hervorgerufen.
Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes des Produktes wird vorteilhaft mit Gaschromatographie auf einer Säule (10% UCW 982) durchgeführt. Als Lösungsmittel wird Di-äthyläther verwendet und die Temperatur wird von 80 C 5 mit einer Geschwindigkeit von 10 C/min gesteigert. Injektortemperatur: 250 °C, Detektortemperatur: 300 C (Flammenionisation). Trägergas: Stickstoff, Geschwindigkeit: 21 ml/min.
Rf-Werte: 3,13 (Diallyldisulfid) io 5,83 (Allycin)
8,51 und 8,69 (unbekannte Verbindungen mit grösserem Molekulargewicht, wahrscheinlich Tri- und Polysulfide).
Der Einschlusskomplex von Allycin hat einen RT-Wert 15 von 5,80 bei den angegebenen Bedingungen.
In der untenstehenden Tabelle sind die charakteristischen Reflexionsspitzen des Diffraktionsröntgenpulverdia-gramms des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes bzw. des unter gleichen Bedingungen kristallisierten ß-Cyclodex-2o trins angegeben:
Charakteristische Reflexionsspitze des ß-Cyclodextrins 2-Q-"
Charakteristische Reflexionsspitze des Allycin-Cyclo-dextrin-Einschlusskom-plexes 2 Q
4,7°
5,75
9,0°
6,55
10,6°
6,80
12,3°
11,55
15,3°
11,80
16,0°
16,75
19,6°
17,00
17,30
17,90
20,60
Beispiel 2
Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass der kristalline Einschlusskomplex von dem Reaktionsgemisch durch Lyophilisieren isoliert wird. Das lyophilisierte Produkt ist ein sehr feinkörniges Material, welches nur einen sehr geringen Knoblauch-Geruch hat, weil auf der Oberfläche des Komplexes nur wenig absorbiertes Allycin bleibt.
Das ß-Cyclodextrin ist, per os verabreicht, nichttoxisch. Wenn Ratten 6 Monate lang täglich mit 1,6 g/kg ß-Cyclodextrin behandelt wurden, konnten keinerlei Toxizitätser-scheinungen an ihnen beobachtet werden (OYO YAKURI 10,449 [1975]).
Der LD50-Wert des Allycins an Ratten liegt bei 0,6 g/kg, per os verabreicht (Helv. Chim. Acta 31,189 [1948]).
Mikrobiologische Untersuchungen
Sowohl das Allycin wie auch der Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplex wurde in einem Gemisch von Äthanol, Methanol und Tween-80 gelöst.
Die Versuche wurden mit dem Allycin-Cyclodextrin-Ein-schlusskomplex auch so durchgeführt, dass der Komplex in
Dimethylsulfoxid gelöst und dann mit Methanol verdünnt wurde. Die Ergebnisse waren die gleichen, wie bei den mit 40 dem vorherigen Lösungsmittel durchgeführten Versuchen. Der Einschlusskomplex weist die gleiche antibakterielle Wirkung bei einer etwas höheren Konzentration auf, dem ein Teil des Wirkstoffes ist auch in der Lösung in Komplexform. Nach den Stabilitätsversuchen sind die Einschluss-45 komplexe wesentlich stabiler und haben eine anhaltendere Wirkung als das Allycin.
Die antibakterielle Wirkung wird in Tabellen I-IV illustriert. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
so CCM: Czechoslovakian Collection of Microorganisms DSM : Deutsche Sammlung für Mikroorganismen ATCC: American Type Culture Collection
Die Auswertung wurde auf folgendem Grund gemacht: 0 = kein Wachstum (vollständige Hemmung) 55 ± = sehr geringes Wachstum + = geringes Wachstum + + = mittelmässiges Wachstum + + += starkes Wachstum (keine Hemmung)
Tabelle r
Antibakterielle Wirkung des Allycins
Konz. Vibrio des parahacm. Allycins CCM.5938 Hg/ml 24" 48"
Pseud.
aerug. CCM.I960 24" 48h
Proteus vulgaris CCM.1799
24h 48h
Shigella sonnei
CCM.1373
24h 48"
Salmon tiphymur. CCM.5445 24" 48"
Escher.
coli
DSM.30038 24" 48h
Klebs,
pneumon.
CCM.1848
24h 48H
Staph. aureus CCM.885 24"
Staph. aureus DSM.20231
Strept. faecalis CCM.I875
200
0 0
0 0
150
0 0
0 0
100
0 0
+ + +
75
0 0
+ + + +
50
0 0
+ + + + +
0
0
0
0
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
48h
24"
48h
24"
48"
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+ +
0
+ +
+ +
+ + +
+ + +
0
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ + +
0 0 0 0 0
0 0
•+
+
+ + +
+ + + + + + + + +
+ + + + + + +++ + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + +
+ + + + + 4-+ + + 4-4-4-4-4-4- + + +
4-4-4- 4-4-4- 4-4-4-4-4-4- 4-4-4- 4- + + 4-4-4- 4-4-4- + + +
4-4-4- 4-4-4-
4-4-4- + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + +
+ + +
Tabelle II Antibakterielle Wirkung des Allycins
Konz. des
Allycins Hg/ml
Bacillus substilis ATCC.6633 24h 48h
Pseud. acidovor. CCM.283 24" 48h
Serratia marcescens CCM.303 24h 48"
Bacillus cereus CCM.2010 24h 48"
Microc.
flavus ATCC.102 24" 48"
Microc.
luteus
DSM.20030 24h . 48h
Sporosarc. ureau DSM.317 24" 48"
200
0
0
150
0
0
100
0
0
75
0
0
50
0
0
25
0
0
10
0
0
5
0
0
2,5
+ + +
+ +.+
1
+ + +
+ + +
Kontrolle
+ + +
+ + +
Proteus mirabilis CCM.1944 24" 48h
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+ +
+ +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+ +
+ +
+ + +
+ +
+ 4- +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
0
0
0
0
+ + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Tabelle III
Antibakterielle Wirkung des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes (auf den Allycin-Wirkstoffgehalt bezogen)
Konz, des
Allycins (ig/ml
200 150 100 75 50 25 10 5
2,5 I
Kontrolle
Vibrio parahaem. CCM.5938 24" 4f
Pseud. aerug. CCM.1960 24h 41
Proteus vulgaris CCM.1799 24" 48h
Shigella sonnei CCM.1373 24h 48"
Salmon. typhimur. CCM.5445 24h 48"
Escher.
coli.
DSM.30038 24" 48"
■±
±
+ +
H—I—h
H—I—h + + +
+ + + + + +
+ + + + + + +
H—I—1-+ + +
H—I—h + + +
+ + +
±
+
+ + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
0 0 0 0
+ + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + +
0
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
0
+ H—h + + +
+ + + + + +
+ ,+ + + + +
+ + + + + + + + +
+
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Klebs. pneum. CCM.1848 24" 48h
+
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
±
+ + + + + + + + +
Staph.
aureus CCM.885 24h 48"
Staph.
aureus DSM.20231 24" 48"
0 0
+
+ + + + + + + + + + + + + + + + +
0 0 0 0 0 0
+ +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + +
+++ +++ +++ +++ +++
+ + + + + + + + H- + + + + + + + + +' + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + +
Tabelle IV
Antibakterielle Wirkung des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes (auf den Allycin-Wirkstoffgehalt bezogen)
Konz, des Allycins
Streptoc.
faecalis
CCM.1875
Hg/ml
24h
48h
200
0
0
150
0
0
100
0
0
75
0
0
50
0
0
25
0
0
10
0
0
5
0
0
2,5
+
+ + +
1
+ +
+ + +
Kon
trolle
+ +
+ + +
Bacili.
subt.
ATCC.6633 24" 48"
Pseud. acidovor. CCM.283 , 24h 48"
Serratia marcesc. CCM.303 24" 48h
Bacillus cereus CCM.2010 24h 48"
Microc.
flavus
ATCC. 10240 24h 48h
Microc. luteus
DSM.20030 24h 48"
Sporosarc. ureau DSM.317 24h 48"
Proteus mirabil. CCM.1944 24h 48h
0 0 0 0 0 0 0 0
0_
+
0 0 0 0 0
+ + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
±
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +
++4- +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+
0
+
+
+ +
+
+
+
+
+ +
+ +
+
+
+
+
+ +
+
+ +
+
+
+
+
+ +
+
+ +
+
+
+
+
+ +
+
+ +
+
+
+
+
+ +
+
+ +
+
+
+
+
+ +
+
0 0 0
0
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Die fungistatische Wirkung wird in den Tabellen V-X illustriert. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: CBS: Centraibureau voor Schimmelcultures, Baar, Netherland OKI: Orszâgos Kôzegészségûgyi Intézet, Budapest
Tabelle V Fungistatische Aktivität des Allycins
Konz.
Sacch.
Candida
Asperg.
Asperg.
Asperg.
Asperg.
des serevisiae
albicans niger
niger
flavus
flavus
Allycins
OKI.1282
CBS.433
CBS. 12648
CCM-F-330
CBS.24765
CCM-F-108
Hg/ml
24"
48"
24"
48"
72"
144"
288"
72h
144h
288"
72h
144"
288h
72h
144h
288"
200
+ +
4-4-4-
+ + +
4-4-4-
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
150
+ +
4-4-4-
4- 4* +
4-4-4-
0
0
-0
0
0
0
0
0
+ +
0
0
+ +
100
+ +
4- 4- +
4-4-4-
4-4-4-
0
0
0
0
0
0
0
0
+ + +
0
+
+ + +
75
+ +
4-4-4-
4-4-4-
+ + +
0
0
0
0
0
+ + +
0
0
+ + +
0
+
+ + +
50
+ +
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
0
0
+ + +
0
0
+ + +
0
+
+ + +
+
+ + +
4—1—h
25
+ + +
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
0
4-4- +
+ + +
0
+ + +
+ + +
0
+
+ + +
+
+ + +
+ + +
10
+ + +
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
0
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
5
+ + +
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
2,5
+ + +
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
1
+ + +
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
trolle
4-4-4"
4-4-4-
■ 4-4-4-
4-4-4-
4-4-4-
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
4 h +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
Tabelle VI
Fungistatische Aktivität des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes
Konz. Sacch. Candida Asperg. Asperg. Aspcrg. Aspcrg.
des Allycins ccrcvisiac albicans niger niger flavus flavus
Hg/ml OKI.1282 CBS.433 CBS.I2648 CCM-F-330 CBS.24765 CCM-F-108
24"
48"
24"
48"
72"
144"
288"
72"
144"
288"
72"
144"
288"
72"
144"
288"
200
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+ +
0
0
+ + +
150
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+ +
0
+
+ + +
0
+ +
+ + +
100
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+ +
0
+
+ + +
0
+ +
+ + +
75
0
0
0
0
0
0
0
0
+ + +
+ + +
0
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
50
0
0
0
0
0
+ + +
+ + +
0
+ + +
+ + +
0
+++ +++
+ +
+ + +
+ + +
25
0
0
0
0
0
+ + +
+ + +
+
+ + +
+ + +
0
+ + + + + +
+ +
+ + +
+ + +
10
+ +
+ + +
0
1 4" +
+
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
0
+++ +++
+ + +
+ + +
+ + +
5
2,5 1
Kontrolle
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +++ +++
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
Konz.
des
Allyci
Hg/ml
200
150
100
75
50
25
10
5
2,5
1
Kon trolle
Konz.
des
Allycii
Hg/ml
200
150
100
75
50
25
10
5
2,5
1
Kon trolle
Tabelle VII
Fungistatische Aktivität des Allycins
Sporotr.
schhenkii
CBS.34035
Trichoph.
rubrum
CBS.30388
Trichoph.
mentagr.
CBS.50148
Epidermoph. floccosum
Microps. gypseum var. vinosum CBS. 10064
72"
144"
288"
72"
144"
288h
72"
144h
288h
72"
144"
288"
72"
144"
288"
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
J + +
+ + -f*
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+ + +
+ + +
0
0
1 +
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+ + +
+ + +
±
+
+ + +
0
0
0
0
+
+ +
0
0
Î + + +
+ +
H- + +
+ + +
±
+
+ + +
±
+
+ +
±
+
+ + +
+
+
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+
+
+ + +
4-
+ +
+ + +
+
■+• +
+ + +
+
+ + +
+ + +
Tabelle VIII
Fungistatische Wirkung des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes
Sporotr. schenkii CBS.34035 72"
144"
288"
Trichoph. rubrum CBS,30388 72"
144"
288"
Trichoph. mentagr. CBS.50148 72"
144"
288"
Epidermoph. floccosum OKF/IV. 72" 144"
288"
Microps. gypseum var. vinosum CBS. 10064 72" 144"
288"
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
! + +
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+ + +
+ + +
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
±
+ +
+ + +
+ + +
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+
+
+ + +
0
0
0
0
+
+ +
+
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+
+ +
+ + +
+
+ +
+ + +
+-
+ +
+ + +
+
+ + +
+ + +
Tabelle IX
Fungistatische Aktivität des Allycins
Konz, des Asperg. fumigatus Allycins CBS. 11326
Asperg. fumigatus CCM-F-373
Pénicillium digitatum CBS.31948
Pénicillium digitatum CCM-F-382
Hg/ml
72"
I44h
200
0
0
150
0
0
100
0
0
75
0
+
50
0
+ + +
25
0
+ + +
10
+
+ + +
5
+ +
+ + +
288h 72"
144h
+ +
0
0
+ + +
0
0
+ + +
0
0
+ + +
0
0
+ + +
0
0
+ + +
0
0
+ + +
0
±
+ + +
0
+
+ -1- +
0
+ +
+ + +
+
+ + +
288h
72h
144"
288h
72"
144"
288h
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
J +
+ + +
0
0
0
+
+ +
+ + +
0
0
J + +
+
+ +
+ + +
±
+
+ +
+ +
+ + +
+
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
Penic. chrysog. CBS. 19646 72" 144h
288"
Penic. chrysog. CCM-F-362 72" 144"
288"
2,5 1
Kontrolle
0 0 0 0 0
+ +
+
+
+ + +
+++ +++ +++ +++ + + + + + +
+ + +
+ +
+++ +++ +++ +++ +++
Tabelle X
Fungistatische Aktivität des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes
Konz, des Asperg. fumigatus
Allycins CBS. 11326
Hg/ml 72h 144" 288h
Asperg. fumigatus CCM-F-373
72" 144h 288"
Pénicillium digitatum CBS.31948
72" 144h 288"
Pénicillium digitatum CCM-F-382
72h 144h 288"
Penic. chrysog. CBS. 19646 72h 144h
288"
Penic. chrysog. CCM-F-362 72" 144"
288h
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
200 150 100 75 50 25 10 5
2,5 1
Kontrolle
0
+ +
+ + + + + + + + + + + + + + + + +
+++ + + + +++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + H—)—h- +
+ + +
+
+ + +
0 0 0 0 0 0
0
+
+ +
0 0 0 0 0
+
+ +
+++ +++ ++
+ + + + + + ++
+++ +++ ++
+ + +
+ +
+ + +
++ ++ ++
++ +++ ++
+ + + + + + +
+++ +++ ++
+++ +++ ++
+++ +++ ++
+
+ +
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
9
642 347
Beispiel 3 Tabletten mit 150 mg Wirkstoff
Allycin-ß-Cyclodextrin-Komplex
Stärke
Laktoz
Magnesi um-stearat
150 mg 80 mg 18 mg 2 mg 250 mg
Die Tabletten wurden in an sich bekannter Weise hergestellt. Das die obigen Komponenten enthaltende Gemisch wird vor der Tablettierung in trocknem Zustand granuliert.
Beispiel 4 Enterosolvent-Dragees Die gemäss Beispiel 3 hergestellten Tabletten werden mit einem Enterosolvent-Überzug überzogen. Der Überzug kann erwünschtenfalls auch verschiedene Farbstoffe für die Bezeichnung des Wirkstoffgehaltes enthalten.
10
Beispiel 5 Streupulver
Zusammensetzung:
Allycin-ß-Cyclodextrin-Komplex
Talkum
Das Gemisch wird in eine Streubüchse gefüllt.
0,5 j 98,0]
s

Claims (9)

642 347 PATENTANSPRÜCHE
1. Die mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins.
2. Die mit a-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins nach Anspruch 1.
3. Die mit ß-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins nach Anspruch 1.
4. Die mit y-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins nach Anspruch 1.
5. Die mit beliebigen Gemischen von a-, ß- und y-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung der mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung von a-, ß- oder y-Cyclodextrin oder der Lösung eines beliebigen Gemisches dieser Cyclodextrine unter Ausschliessung der Luft mit einer mit Wasser mischbarem Lösungsmittel gebildeten Lösung von Allycin in Berührung bringt und den Komplex aus der gebildeten Einschlusskomplex-Lösung isoliert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Vermischung der Cyclodextrin-Lösung und der Allycin-Lösung bei 40-70 °C durchführt und danach das Gemisch, vorteilhaft auf 0-5 °C, abkühlt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser mischbares Lösungsmittel niedere Alkanole, vorteilhaft Äthanol oder Ketone verwendet.
9. Arzneimittelpräparate mit antibakterieller und/oder fungistatischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexen von Allycin.
CH1097979A 1978-12-12 1979-12-11 Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des allycins sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe und diese enthaltende arzneimittelpraeparate. CH642347A5 (de)

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