AT509493B1 - Feste arzneiform von olmesartan medoxomil und amlodipin - Google Patents
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Description
österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15
Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medo-xomil und Amlodipin sowie gegebenenfalls ferner umfassend Hydrochlorthiazid.
[0002] Olmesartan Medoxomil ist ein Angiotensin-Il-Rezeptor-Antagonist, der für die Behandlung von Bluthochdruck (Hypertension) und anderen medizinischen Indikationen wie im US-Patent 5,616,599 offenbart, entwickelt wurde. Sein chemischer Name ist 2,3-Dihydroxy-2-butenyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]imidazol-5-carboxylat, zyklisches 2,3-Carbonat oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carboxylat mit der folgenden Struktur:
[0003] Olmesartan Medoxomil wird von Sankyo unter dem Handelsnamen Olmetec® oder Benicar® vertrieben. Es ist in Form oraler Tabletten in Stärken von 5 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg erhältlich. Die inaktiven Bestandteile in den Olmetec® Tabletten umfassen niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Laktosemonohydrat, Hydroxypropyl-cellulose und Magnesiumstearat.
[0004] Olmesartan Medoxomil ist ein Pro-Pharmakon, der nach seiner Aufnahme den einzigen aktiven Metaboliten freisetzt, nämlich 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-carbonsäure (RNH-6270). Die chemische Struktur von RNH-6270 ist:
[0005] Unter sauren oder basischen Bedingungen und in Gegenwart von Wasser wird RNH-6270 durch Hydrolyse der Esterbindung von Olmesartan Medoxomil gebildet. 1 /17
österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15 [0006] Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker, entwickelt für die Behandlung von Bluthochdruck und anderen medizinischen Indikationen wie in den US-Patenten 4,572,909 und US-Patent 4,879,303 offenbart. Sein chemischer Name ist 3-Etyhl-5-methyl-(±)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat, mit der folgenden Struktur:
[0007] Amlodipin wird von Pfizer als das Monobenzolsulfonatsalz, Amlodipin Besylat unter dem Handelsnamen Norvasc® vermarktet. Es ist erhältlich als orale Tabletten in Stärken von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg. Die inaktiven Bestandteile in den Norvasc® Tabletten umfassen mikrokristalline Cellulose, dibasisches wasserfreies Kalziumphosphat, Natriumstärkeglykolat und Magnesi-umstearat.
[0008] Die WO 2006/059217 offenbart, dass Amlodipin sehr hygroskopisch ist und Feuchtigkeit absorbiert, was zu seinem Abbau führt. Eine der Hauptrouten des Abbaus verläuft über einen katalytischen, oxidativen Prozess, der pH-abhängig ist. Eines der wesentlichen Abbauprodukte ist 3-Ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarboxy-lat (Verunreinigung D). Die chemische Struktur der Verunreinigung D ist:
nh2 [0009] In "Pharmaceutical Development and Technology", Band 9, Nr. 1, Seiten 15-24, 2004, ist offenbart, dass Mischungen von Laktose, basischen Hilfsstoffen und Wasser bei Amlodipin Besylat aufgrund einer Maillard-Reaktion zwischen der primären Aminogruppe und Laktose zu einer gewissen Instabilität führen.
[0010] Die EP 1413315 A1 offenbart die Möglichkeit der Kombination eines Angiotensin II Rezeptorantagonisten (wie Olmesartan) mit einem Kalziumkanal-Blocker (wie Amlodipin) und einem Diureticum (wie HCTZ) in einer pharmazeutischen Formulierung sowie zahlreiche Additive, welche mit den aktiven Inhaltsstoffen gemischt werden können, darunter Laktose und Man-nit. Die US 2005/0187262 A1 offenbart die Möglichkeit der Kombination eines Angiotensin II Rezeptorantagonisten (wie Olmesartan Medoxomil) mit einem Kalziumkanal-Blocker (nämlich enantiomerenreines (S)-Amlodipin) und einem Diureticum (wie HCTZ) in einer pharmazeutischen Formulierung und zählt zahlreiche Füllstoffe auf, welche mit den aktiven Inhaltsstoffen 2/17 österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15 gemischt werden können, darunter Laktose, Glukose und Fructose sowie Mannit. Beide Dokumente enthalten kein spezifisches Beispiel einer festen Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin.
[0011] Die WO 2007/001066 offenbart Tabletten umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin Besylat und nennt Laktose und Glukose als Beispiele für Exzipienten, welche zusammen mit den aktiven Inhaltsstoffen verwendet werden können.
[0012] Die WO 2007/001065 offenbart Tabletten umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin Besylat und nennt Laktose und Glukose als Beispiele für Exzipienten, welche mit den aktiven Inhaltsstoffen verwendet werden können.
[0013] Da Amlodipin eine instabile Verbindung ist, sind gut gezielte Ansätze erforderlich, um pharmazeutische Zusammensetzungen mit vernünftiger Stabilität zu formulieren.
[0014] Obwohl WO 04/067003 und EP 1604664 ein Medikament offenbaren, welches Olmesartan Medoxomil und Amlodipin enthält, gibt es keine bekannte stabile feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin.
[0015] Es wird angenommen, dass die Wirkmechanismen von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin bei der Behandlung oder Prophylaxe des Bluthochdrucks oder von Krankheiten die durch Bluthochdruck verursacht werden vorteilhaft Zusammenwirken. Während diese Annahme durch eine steigende Menge an klinischen Daten zunehmend gestützt wird, gibt es einen steigenden Bedarf für eine Kombinationsarznei mit festgelegter Dosis umfassend die Wirkbestandteile Olmesartan Medoxomil und Amlodipin. Jedoch sind sowohl Olmesartan Medoxomil als auch Amlodipin chemische Verbindungen, die aufgrund von Stabilitätsproblemen der Wirkbestandteile schwierig zu formulieren sind. Daher müssen, obwohl es einen klaren Bedarf für eine Kombinationsarznei mit festgelegter Dosis gibt, welche die Merkmale angemessener Wirkstoffstabilität und Löslichkeit mit pharmakologischer Wirksamkeit vereint, eine Reihe von technischen Problemen überwunden werden um dies zu erreichen. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine solche Kombinationsarznei mit festgelegter Dosis bereitzustellen.
[0016] Es gibt verschiedene Arten von festen Arzneiformen, die in Erwägung gezogen werden können, es kann jedoch nicht vorhergesagt werden, welche dieser Arzneiformen Produktstabilität, Löslichkeit und pharmakologische Wirksamkeit in besterWeise vereint. Im allgemeinen wird eine Festdosiskombination von Wirkstoffen, die für die schnelle Freisetzung gedacht ist, durch Herstellen einer Pulvermischung eines Co-Granulats der beiden aktiven Bestandteile mit den notwendigen Hilfsstoffen hergestellt, unter Beibehaltung der zugrundeliegenden Formulierungen einer der entsprechenden Mono-Wirkstoff-Präparate und einfaches Zusetzen der zweiten Wirkstoffkom ponente.
[0017] Bei einer Kombination von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin erscheint dieser Ansatz aufgrund der Inkompatibilität von Amlodipin mit Bestandteilen der konventionellen Olmesartan Medoxomil-Formulierungen nicht durchführbar zu sein. Wenn eine Olmetec® basierte Formulierung für die Festdosiskombinationsarznei verwendet wird, tauchen Abbauprodukte in der Arzneiform aufgrund einer Maillard-Reaktion zwischen Amlodipin und Laktose in der Formulierung auf. Wenn eine Norvasc®-basierte Formulierung verwendet wird, verringert sich andererseits die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit des Olmesartan Medoxomils. Ferner haben die Präparate von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin, die gegenwärtig auf dem Markt sind, diverse Nachteile. Die Massen der bekannten Olmetec®-Tabletten und Norvasc®-Tabletten sind relativ hoch (218 mg und 432 mg bei Olmetec®-Tabletten, 200 mg und 400 mg bei Nor-vasc®-Tabletten). Aufgrund der in den Formulierungen vorliegenden großen Hilfsstoffmengen ist die Tablettengröße sowohl für die Olmetec®, als auch für die Norvasc®-Formulierungen relativ groß, und solch große Tabletten sind schwierig einzunehmen, insbesondere für ältere Patienten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer stabilen festen Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin, welche die vorgenannten Probleme überwindet.
[0018] Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine feste Arzneiform umfassend Olme- 3/17
österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15 sartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon mit verbesserter Stabilität der Wirkbestandteile und reduziertem Gewicht bereitzustellen. Gemäß der vorliegenden Erfindung können die mit der Herstellung von festen Arzneiformen umfassten Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon verbundenen Probleme am besten mittels der Herstellung von Formulierungen gehandhabt werden, welche eine Konzentration von weniger als 2,0 Gewichts-% an reduzierenden Zuckern enthält.
[0019] Die vorliegende Erfindung stellt dadurch feste Arzneiformen umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon zur Verfügung, die einen Gehalt von weniger als 2,5 Gewichts-% von RNH-6270, weniger als 0,4 Gewichts-% der Verunreinigung D und weniger als 5,1 Gewichts-% an gesamten Verunreinigungen aufweisen (insbesondere eine Arzneiform für die Prophylaxe oder die Behandlung des Bluthochdrucks), die Verwendung von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung der zuvor genannten festen Arzneiform (insbesondere eine Arzneiform für die Prophylaxe oder Behandlung des Bluthochdrucks), ein Verfahren zur Vorbeugung oder der Behandlung einer Krankheit (insbesondere Bluthochdruck), bei welchem die zuvor genannte feste Arzneiform umfassend pharmakologisch wirksame Mengen von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon an warmblütige Säuger (insbesondere Menschen) verabreicht werden, und eine Verwendung einer festen Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer Krankheit (insbesondere des Bluthochdrucks).
[0020] In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die feste Arzneiform der Erfindung ferner das Thiaziddiuretikum Hydrochlorthiazid, welches die folgende Strukturformel aufweist
Hydrochlorothiazide und enthält eine Konzentration von weniger als 0,3 Gewichts-% an reduzierendem Zucker und besonders bevorzugt eine Konzentration von weniger als 0,05 Gewichts-% an reduzierenden Zuckern. Dadurch stellt die vorliegende Erfindung zur Verfügung: [0021] (1) Feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon mit einer Konzentration von weniger als 2,5 Gewichts-% von 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imida-zol-5-carbonsäure (RNH-6270).
[0022] (2) Feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon mit einer Konzentration von weniger als 0,4 Gewichts-% von 3-Ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarbo-xylat (Verunreinigung D).
[0023] (3) Feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon mit einer Konzentration von weniger als 5,1 Gewichts-% an gesamten Verunreinigungen.
[0024] (4) Feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon mit einer Konzentration von weniger als 2,5 Gewichts-% von RNH-6270 und einer Konzentration von weniger als 5,1 Gewichts-% an gesamten Verunreinigungen.
[0025] (5) Feste Arzneiform nach (1) oder (2), ferner umfassend Hydrochlorthiazid oder ein 4/17 österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15 pharmakologisch akzeptables Salz davon.
[0026] (6) Feste Arzneiform nach (5), mit einer Konzentration von weniger als 7,3 Gewichts-% an gesamten Verunreinigungen.
[0027] (7) Feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, wobei die feste Arzneiform im Wesentlichen frei von reduzierenden Zuckern ist.
[0028] (8) Feste Arzneiform nach (1), wobei die feste Arzneiform im Wesentlichen frei von reduzierenden Zuckern ist.
[0029] (9) Feste Arzneiform nach (2), wobei die feste Arzneiform im Wesentlichen frei von reduzierenden Zuckern ist.
[0030] (10) Feste Arzneiform nach (3), wobei die feste Arzneiform im Wesentlichen frei von reduzierenden Zuckern ist.
[0031] (11) Feste Arzneiform nach (4), wobei die feste Arzneiform im Wesentlichen frei von reduzierenden Zuckern ist.
[0032] (12) Feste Arzneiform nach (5) oder (6), wobei die feste Arzneiform im Wesentlichen frei von reduzierenden Zuckern ist.
[0033] (13) Feste Arzneiform nach einem von (7) bis (12), wobei die feste Arzneiform weniger als 2,0 Gewichts-% reduzierende Zucker aufweist.
[0034] (14) Feste Arzneiform nach einem von (7) bis (12), wobei die feste Arzneiform weniger als 0,3 Gewichts-% reduzierende Zucker aufweist.
[0035] (15) Feste Arzneiform nach einem von (7) bis (12), wobei die feste Arzneiform weniger als 0,05 Gewichts-% reduzierende Zucker aufweist.
[0036] (16) Feste Arzneiform nach einem von (1), (5) und (7) bis (15) mit einer Konzentration von weniger als 0,5 Gewichts-% von RNH-6270.
[0037] (17) Feste Arzneiform nach einem von (1), (5) und (7) bis (15) mit einer Konzentration von weniger als 0,4 Gewichts-% von RNH-6270.
[0038] (18) Feste Arzneiform nach einem von (2), (5) und (7) bis (15) mit einer Konzentration von weniger als 0,3 Gewichts-% an Verunreinigung D.
[0039] (19) Feste Arzneiform nach einem von (2), (5) und (7) bis (15) mit einer Konzentration von weniger als 0,05 Gewichts-% an Verunreinigung D.
[0040] (20) Feste Arzneiform nach einem von (3) und (5) bis (15) mit einer Konzentration von weniger als 1,5 Gewichts-% an Gesamtverunreinigungen.
[0041] (21) Feste Arzneiform nach einem von (4) bis (15) mit einer Konzentration von weniger als 0,5 Gewichts-% von RNH-6270 und einer Konzentration von weniger als 1,5 Gewichts-% an Gesamtverunreinigungen.
[0042] (22) Feste Arzneiform nach einem von (4) bis (15) mit einer Konzentration von weniger als 0,4 Gewichts-% von RNH-6270 und einer Konzentration von weniger als 1,5 Gewichts-% an Gesamtverunreinigungen.
[0043] (23) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (6) und (16) bis (22), wobei die Konzentration der genannten Verunreinigung oder der Verunreinigungen die nach beschleunigter Prüfung der festen Arzneiformen über drei Monate bei 40°C und 75% relativer Feuchte gemessene ist.
[0044] (24) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (23), wobei das Amlodipin in Form seines Besylat-Salzes vorliegt.
[0045] (25) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (24), ferner umfassend eines oder mehrere pharmakologisch akzeptable Additive. 5/17 österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15 [0046] (26) Feste Arzneiform nach (25), wobei das eine oder die mehreren pharmakologisch akzeptablen Additive ausgewählt werden aus Hilfsstoffen, Gleitmitteln, Bindemitteln, Zerfallshilfsmitteln, Emulgatoren, Stabilisatoren, Korrektiva und Streckmitteln.
[0047] (27) Feste Arzneiform nach (26), wobei der Hilfsstoff verkieselte (silicified) mikrokristalline Cellulose und/oder Mannitol ist.
[0048] (28) Feste Arzneiform nach (26), wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
[0049] (29) Feste Arzneiform nach (26), wobei das Zerfallshilfsmittel vorgelatinisierte Stärke und/oder Croscarmellose-Natrium ist.
[0050] (30) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (29), wobei die feste Arzneiform eine Tablette umfasst.
[0051] (31) Feste Arzneiform nach (30), wobei die Tablette durch Direkttablettierung hergestellt wird.
[0052] (32) Feste Arzneiform nach (30) oder (31), wobei die Tablette mit mindestens einem elastischen Film überzogen wird.
[0053] (33) Feste Arzneiform nach (32), wobei der elastische Film mindestens ein hydrophiles Polymer enthält.
[0054] (34) Feste Arzneiform nach (33), wobei das hydrophile Polymer Polyvinylalkohol und/oder Makrogol ist.
[0055] (35) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (34) umfassend 20 bis 40 mg Olmesartan Medoxomil.
[0056] (36) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (35) umfassend 5 bis 10 mg Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes von Amlodipin entsprechend 5 bis 10 mg
Amlodipin.
[0057] (37) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (36), umfassend 12,5 bis 25 mg Hydroch-lorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes von Hydrochlorthiazid entsprechend 12,5 bis 25 mg Hydrochlorthiazid.
[0058] (38) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe des Bluthochdrucks bei einem warmblütigen Säuger mit Bedarf hierfür, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer festen Arzneiform nach einem aus (1) bis (37) an den Säuger.
[0059] (39) Verwendung einer festen Arzneiform nach einem von (1) bis (37) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Bluthochdrucks.
[0060] (40) Feste Arzneiform nach einem von (1) bis (37) zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe des Bluthochdrucks.
[0061] Fig. 1 zeigt die Ergebnisse für die Konzentration von Verunreinigung D und RNH-6270 wie im Testbeispiel 1 für Olmetec®, Norvasc®, die Formulierung des Beispiels 1 und die Formulierung des Vergleichsbeispiels 1 gemessen.
[0062] Fig. 2 zeigt die Ergebnisse für die Auflösungsgeschwindigkeiten der Formulierung des Beispiels 1 und der Formulierung des Vergleichsbeispiels 1 wie im Testbeispiel 2 gemessen.
[0063] Die feste Arzneiform der vorliegenden Erfindung enthält Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon als Wirkbestandteile, und enthält gegebenenfalls ferner Hydrochlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Säuresalzes davon.
[0064] Olmesartan Medoxomil kann nach den im Stand der Technik offenbarten Verfahren einfach hergestellt werden, geeignete Beispiele umfassen die im US-Patent Nr. 5,616,599 beschriebenen Verfahren.
[0065] Amlodipin kann nach den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren einfach her- 6/17 österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15 gestellt werden, geeignete Beispiele umfassen die im US-Patent Nr. 4,572,909 beschriebenen Verfahren. Amlodipin kann als ein pharmakologisch akzeptables Säuresalz verwendet werden, wie etwa als Besylat, Maleat, Fumarat, Camsilat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Tartrat, Citrat, Mesylat, Nicotinat, Glukonat und dergleichen, wie auch in Form einer freien Base. Von diesen wird Amlodipin Besylat vorzugsweise verwendet.
[0066] Hydrochlorthiazid kann nach den im Stand der Technik offenbarten Verfahren einfach hergestellt werden, geeignete Beispiele umfassen die im US-Patent Nr. 3,025,292 beschriebenen Verfahren. Der Verbindungsname von Hydrochlorthiazid ist 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid. Das Hydrochlorthiazid dieser Erfindung umfasst pharmakologisch akzeptable Salze davon, beispielsweise ein Hydrohalogensäuresalz wie etwa Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydroiodid; Nitrat; Perchlorat; Sulfat; Phosphat; ein CrC4 Alkansulfonsäuresalz, das gegebenenfalls mit Halogenatom(en) substituiert sein kann, wie etwa Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder Ethansulfonat; ein C6-Ci0 Arylsulfonsäuresalz, das gegebenenfalls mit C1-C4 Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, wie etwa Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat; ein CrC6 aliphatisches Säuresalz wie etwa Acetat, Malat, Fumarat, Succinat, Citrat, Tartrat, Oxalat oder Maleat; oder ein Aminosäuresalz wie etwa das Glycinsalz, Lysinsalz, Argininsalz, Ornithinsalz, Glutaminsäuresalz oder Asparaginsäuresalz. Die bevorzugten Salze sind das Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat oder Phosphat und besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.
[0067] Die erfindungsgemäße feste Arzneiform weist eine Konzentration von weniger als 2,5 Gewichts-%, vorzugsweise eine Konzentration von weniger als 0,5 Gewichts-% und besonders bevorzugt eine Konzentration von weniger als 0,4 Gewichts-% von RNH-6270 auf bzw. eine Konzentration von weniger als 0,4 Gewichts-%, vorzugsweise eine Konzentration von weniger als 0,3 Gewichts-% und besonders bevorzugt eine Konzentration von weniger als 0,0,5 Gewichts-% der Verunreinigung D bzw. eine Konzentration von weniger als 5,1 Gewichts-% und vorzugsweise eine Konzentration von weniger als 1,5 Gewichts-% an Gesamtverunreinigungen.
[0068] Gemäß einem bevorzugten Aspekt umfasst die feste Arzneiform ferner Hydrochlorthiazid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.
[0069] Der Begriff „stabil", wie hier verwendet, bezieht sich auf die chemische Stabilität von Olmesartan Medoxomil und/oder Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon in den festen Arzneiformen und zeigt die Gegenwart einer Konzentration von weniger als 2,5 Gewichts-% von RNH-6270 und/oder einer Konzentration von weniger als 0,4 Gewichts-% von Verunreinigung D und/oder einer Konzentration von weniger als 5,1 Gewichts-% von Gesamtverunreinigungen an. Für feste Arzneiformen der Erfindung ferner umfassend Hydrochlorthiazid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bezieht sich der Begriff „stabil", wie hier verwendet, auf die chemische Stabilität von Olmesartan Medoxomil und/oder Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon in den festen Arzneiformen und zeigt die Gegenwart einer Konzentration von weniger als 2,5 Gewichts-% RNH-6270 und/oder einer Konzentration von weniger als 0,4 Gewichts-% von Verunreinigung D und/oder einer Konzentration von weniger als 7,3 Gewichts-% an Gesamtverunreinigungen an. Vorzugsweise wird die Stabilität gemessen unter Verwendung von HPLC zur Messung der Gegenwart verwandter Substanzen nach beschleunigter Prüfung über drei Monate bei 40°C und 75% relativer Feuchte auf Basis der prozentualen Konzentrationen der Verunreinigung relativ zu den Wirksubstanzen, aus welchen sie sich ableiten. Zum Beispiel bedeutet eine Konzentration von 2,5 Gewichts-% von RHN-6270, dass zum Zeitpunkt der Messung die Menge an RNH-6270 2,5% der Menge von Olmesartan Medoxomil wie zur gleichen Zeit gemessen beträgt. Diese Stabilitätsdaten werden unten in Tabelle 1 angegeben, in Konzentrationen in Gewichts-%, relativ zu den Wirksubstanzen aus denen sie sich ableiten.
[0070] Der Begriff „Gesamtverunreinigungen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die gesamten Abbauprodukte, die von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon abgeleitet werden. Wo die feste Arzneiform ferner Hydrochlorthiazid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon umfasst, umfassen die „gesam- 7/17 österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15 ten Verunreinigungen" auch die von dem Hydrochlorthiazid oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon abgeleiteten Abbauprodukte.
[0071] Ein reduzierender Zucker ist eine Art von Zucker mit einer Aldehyd-Gruppe, welche dem Zucker erlaubt als Reduktionsmittel zu wirken, zum Beispiel in einer Maillard-Reaktion oder einer Benedict-Reaktion. Beispiele von „reduzierenden Zuckern" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Laktose, Glukose, Fruktose, Glyceraldehyd, Arabinose, Mannose, Galaktose, Maltose, Xylose, Cellobiose, Mellibiose, Maltotriose, und dergleichen, wie auch deren Hydrate.
[0072] Die feste Arzneiform der vorliegenden Erfindung kann, wo dies gewünscht ist, zusätzlich mindestens ein weiteres Additiv enthalten, wie etwa einen geeigneten pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Emulgator, Stabilisator, Korrektiva oder Streckmittel.
[0073] Geeignete „Hilfsstoffe" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, organische Hilfsstoffe einschließlich nichtreduzierender Zuckerderivate wie etwa Sucrose, Trehalose, Mannitol oder Sorbitol; Stärkederivate wie etwa Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke oder Dextrin; Cellulose-Derivate wie etwa mikrokristalline Cellulose oder ver-kieselte mikrokristalline Cellulose, Gummiarabicum; Dextran; und Pullulan, sowie anorganische Hilfsstoffe umfassend Silikat-Derivate, wie etwa leichte wasserfreie Kieselsäure, synthetische Aluminiumsilikate, Kalziumsilikate oder Magnesiummetasilikataluminat; Phosphate wie etwa dibasisches Kalziumhydrogenphosphat oder Kalziumhydrogenphosphatdihydrat; Karbonate wie etwa Kalziumkarbonat; und Sulfate wie etwa Kalziumsulfat. Von diesen werden verkieselte mikrokristalline Cellulose und Mannitol vorzugsweise verwendet.
[0074] Geeignete „Gleitmittel" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, Stearinsäure; Stearinsäuremetallsalze wie etwa Kalziumstearat oder Magnesiumstearat; Talkum; kolloidales Silica; Wachse wie etwa Bienenwachs oder Walrat; Borsäure; Adipinsäure; Sulfate wie etwa Natriumsulfat; Glykol, Fumarsäure; Natriumbenzoat; D,L-Leucin; Laurylsulfate wie etwa Natriumlaurylsulfat oder Magnesiumlaurylsulfat; Silikate wie etwa Kieselsäureanhydrid oder Silikathydrat; und die zuvor genannten Stärkederivate. Unter diesen wird Magnesiumstearat vorzugsweise verwendet.
[0075] Geeignete „Bindemittel" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrroli-don, Makrogol und Verbindungen ähnlich zu den zuvor genannten Hilfsstoffen.
[0076] Geeignete „Zerfallshilfsmittel" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, Cellulose-Derivate wie etwa gering substituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Kalziumcarboxymethylcellulose oder intern vernetzte Natrium-carboxymethylcellulose; vernetztes Polyvinylpyrrolidon; und chemisch modifizierte Stär-ken/Cellulosen wie etwa Carboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumstärkegly-kolat, vorgelatinisierte Stärke oder Croscarmellose-Natrium. Unter diesen werden vorgelatini-sierte Stärke und Croscarmellose-Natrium vorzugsweise verwendet.
[0077] Geeignete „Emulgatoren" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, kolloidale Tone wie etwa Bentonit oder Bienengummi (bee gum); Metallhydroxide wie etwa Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid; anionische Tenside wie etwa Natriumlaurylsulfat oder Kalziumstearat; kationische Tenside wie etwa Benzalkoniumchlorid; und nichtionische Tenside wie etwa Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester oder Sucrose-Fettsäureester.
[0078] Geeignete „Stabilisatoren" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, para-Hydroxybenzoesäureester wie etwa Methylparaben oder Propylpara-ben; Alkohole wie etwa Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenylethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; Phenole wie etwa Phenol oder Cresol; Thimerosal; Dehydroessigsäure; und Sorbinsäure.
[0079] Geeignete „Korrektiva" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, Süßstoffe wie etwa Natriumsaccharin oder Aspartam; saure Geschmacksstoffe wie etwa Zitronensäure, Äpfelsäure oder Weinsäure; und Geruchsstoffe wie etwa Men- 8/17 österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15 thol, Zitronen- oder Orangenaroma.
[0080] Geeignete „Streckmittel" umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entweder einzeln oder in Kombination, Mannitol, Sucrose, Kalziumsulfat, Kalziumphosphat, Hydroxypropylcellulo-se, mikrokristalline Cellulose, Wasser, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilikataluminat und Mischungen davon.
[0081] Die „feste Arzneiform" der vorliegenden Erfindung umfasst beliebige Arzneiformen, die vom Fachmann verwendet werden, um einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile in fester Form an einen Patienten zu verabreichen. Geeignete feste Arzneiformen sind den Fachleuten gut bekannt und nicht beschränkende Beispiele von festen Arzneiformen der vorliegenden Erfindung umfassen Tabletten (einschließlich sublingualer Tabletten und Tabletten, die im Mund zerfallen), Kapseln (einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln), Granulate, Pillen und Lutschtabletten. Unter diesen sind Tabletten am meisten bevorzugt.
[0082] Eine feste Arzneiform der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung beliebiger üblicherweise verwendeter Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten der pharmazeutischen Formulierungstechnologie gut bekannt sind, und es gibt hier keine besonderen Einschränkungen. Beispiele geeigneter Verfahren umfassen solche, die in Publikationen offenbart sind wie in „Powder Technology and Pharmaceutical Processes" [D. Chulia et al., Elsevier Science Pub. Co. (Dezember 1,1993)].
[0083] Eine Tablette der vorliegenden Erfindung kann erhalten werden durch Direkttablettierungsverfahren. In einem Direkttablettierungsverfahren werden die Wirkbestandteile zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch akzeptablen Additiven in einem geeigneten Mischer vermischt, anschließend direkt in eine Verdichtungsmaschine zum Verpressen in eine Tablette verbracht. Andere herkömmliche Verfahren wie etwa Nassgranulierung oder Trockengranulierung können auch verwendet werden.
[0084] Außerdem kann eine Tablette der vorliegenden Erfindung auch mit mindestens einer Schicht aus einem Filmüberzug bereitgestellt werden. Wenn ein Filmüberzug erwünscht ist, kann jedes Filmbeschichtungsgerät eines Typs, der im Stand der Technik gut bekannt ist, verwendet werden, und als Filmüberzugsgrundlagen umfassen geeignete Beispiele Zuckerüberzugsgrundlagen, hydrophile Filmüberzugsgrundlagen, enterische Filmüberzugsgrundlagen und kontrolliert-freisetzende Filmüberzugsgrundlagen.
[0085] Geeignete Beispiele von Zuckerüberzugsgrundlagen umfassen Saccharose, und diese können in Kombination mit einem oder mehreren Additiven, wie etwa Talkum, ausgefälltes Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Kalziumsulfat, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon und Pullulan verwendet werden.
[0086] Geeignete Beispiele hydrophiler Filmbeschichtungsgrundlagen umfassen Cellulose-derivate wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (zum Beispiel Opadry® OY S 38956 (weiß), kommerziell erhältlich von Colorcon, Inc.), Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; synthetische Polymere wie etwa Polyvinylacetatdiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol (zum Beispiel Opadry® II, kommerziell erhältlich von Colorcon, Inc.), Polyvinyl-alkohol-Polyethylenglykol-Pfropf-Copolymere (zum Beispiel Kollicoat® IR, kommerziell erhältlich von BASF) und Makrogol; sowie Polysaccharide wie etwa Pullulan. Unter diesen werden Polyvinylalkohole und Makrogol vorzugsweise verwendet.
[0087] Geeignete Beispiele enterischer Filmbeschichtungsgrundlagen umfassen Cellulose-Derivate wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Phthalat-hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat, Carboxymethylethylcellulose und Celluloseacetatphthalat; Acrylsäurederivate wie etwa Methacrylsäure-Copolymer L, Methacrylsäure-Copolymer LD und Methacrylsäure-Copolymer S; sowie natürliche Substanzen wie etwa Schellack.
[0088] Geeignete Beispiele von kontrolliert-freisetzenden Filmbeschichtungsgrundlagen umfassen Cellulosederivate wie etwa Ethylcellulose; sowie Acrylsäurederivate wie etwa Aminoalkyl-methacrylat-Copolymer RS, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer-Emulsion. 9/17 österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15 [0089] Eine Mischung von zwei oder mehreren verschiedenen Beschichtungsgrundlagen wie die oben erwähnten kann auch in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Zusätzlich können die Überzugsfilme auch geeignete pharmakologisch akzeptable Additive wie etwa Weichmacher, Hilfsstoffe, Gleitmittel, Opazifierungsmittel, Farbstoffe oder Antiseptika nach Notwendigkeit enthalten.
[0090] Die Dosen und Dosisverhältnisse von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon und, wo anwendbar, Hydrochlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, welche die Wirkbestandteile in der festen Arzneiform der vorliegenden Erfindung sind, können in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie etwa der Aktivität jedes der Wirkbestandteile und der Symptome, des Alters und des Körpergewichts des Patienten verändert werden. Obwohl die Dosierung in Abhängigkeit von Symptomen, Alter und dergleichen variiert, liegt im Falle der oralen Verabreichung die Dosierung von Olmesartan Medoxomil typischerweise bei 5 mg bis 80 mg, vorzugsweise 10 bis 40 mg pro Tag, die Dosierung von Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon ist typischerweise äquivalent zu 2,5 mg bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 10 mg pro Tag Amlodipin, und die Dosierung von Hydrochlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon entspricht typischerweise von 5 mg bis 50 mg, vorzugsweise 12,5 bis 25 mg pro Tag an Hydrochlorthiazid für einen erwachsenen Menschen. Die Dosis kann ein bis sechs Mal, vorzugsweise einmal pro Tag verabreicht werden, in Abhängigkeit von den Symptomen des Patienten.
[0091] Darüber hinaus kann das Dosierungsverhältnis von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, welches die Wirkbestandteile in der festen Arzneiform der vorliegenden Erfindung sind, auch über einen weiten Bereich variiert werden. Zum Beispiel kann das Dosierungsverhältnis nach Gewicht von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon typischerweise innerhalb eines Bereichs 1:50 bis 50:1 liegen, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 1:5 bis 5:1. Gegenwärtig sind bevorzugte Formen Tabletten umfassend 40/10 mg, 40/5 mg, 20/10 mg, 20/5 mg, 10/10 mg und 10/5 mg von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon entsprechend der genannten Menge an Amlodipin. Für die Dreifachkombination ferner umfassend Hydrochlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon kann das Dosierungsverhältnis nach Gewicht von Olmesartan Medoxomil, Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon und Hydrochlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon typischerweise innerhalb eines Bereichs von 1:50:1-50 bis 50:1-50, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 1:5:1-5 bis 5:1:1-5 liegen. Gegenwärtig bevorzugte Formen sind Tabletten umfassend 40/10/12,5 mg, 40/5/12,5 mg, 40/10/25 mg, 40/5/25 mg, 20/10/12,5 mg und 20/5/12,5 mg Olmesartan Medoxomil, Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon entsprechend der Menge an Amlodipin oder Hydrochlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon entsprechend der Menge an Hydrochlorthiazid.
[0092] Das Gesamtgewicht der festen Arzneiform enthaltend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon als einzige Wirkstoffe enthaltend 40 mg Olmesartan Medoxomil beträgt von 100 mg bis 300 mg, vorzugsweise etwa 200 mg. Das Gesamtgewicht der festen Arzneiform enthaltend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon als einzige Wirkstoffe enthaltend 20 mg Olmesartan Medoxomil beträgt 50 mg bis 150 mg, vorzugsweise etwa 100 mg. Das Gesamtgewicht der Dreifachkombinations-Festarzneiform enthaltend Olmesartan Medoxomil, Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon und Hydrochlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, enthaltend 40 mg Olmesartan Medoxomil beträgt 100 mg bis 400 mg, vorzugsweise etwa 300 mg.
[0093] Die feste Arzneiform der vorliegenden Erfindung ist wirksam bei der Prophylaxe oder der Behandlung von beispielsweise Bluthochdruck oder Krankheiten verursacht durch Bluthochdruck (insbesondere Bluthochdruck, Herzkrankheiten (Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Arrhythmie, Herzinsuffizienz oder Hypercardia), Nierenkrankheiten (diabetische Nephropathie, 10/17 österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15 glomeruläre Nephritis oder Nephrosklerosis) oder Cerebrovaskuläre Krankheiten (Cerebralinfarkt oder Hirnblutungen) und dergleichen.
[0094] Die vorliegende Erfindung wird in größerem Detail im Wege der folgenden Beispiele beschrieben, wobei der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
[0095] Beispiel 1
Zusammensetzung einer Tablette:
Olmesartan Medoxomil 40,00 mg Amlodipin Besylat 13,89 mg Vorgelatinisierte Stärke 70,00 mg Verkieselte mikrokristalline Cellulose 65,31 mg Croscarmellose-Natrium 10,00 mg Magnesiumstearat 0,80 mg Opadrv® II 8.00 ma
Gesamtgewicht 208,00 mg [0096] Gemäß der oben aufgelisteten Zusammensetzung wurden Tabletten unter Verwendung der folgenden Schritte hergestellt: [0097] Die Pulvermischung wurde hergestellt in einem Trommelmischer durch Vermischen der Wirkbestandteile (gemahlenes Olmesartan Medoxomil und Amlodipin Besylat) mit vorgelatini-sierter Stärke, verkieselter mikrokristalliner Cellulose und Croscarmellose-Natrium.
[0098] Die Pulvermischung wurde anschließend gesiebt unter Verwendung einer Siebmühle mit einem 1,9 mm Sieb. Die gesiebte Pulvermischung wurde wiederum in einem Trommelmischer vermischt.
[0099] Magnesiumstearat wurde zur Pulvermischung zugesetzt und in den Trommelmischer eingemischt, um die Endmischung zu produzieren. Die Endmischung wurde in leicht konvexe Tabletten, mit der Größe und Form entsprechend der Tablettenstärke unter Verwendung einer Rotationspresse gepresst.
[00100] Die Beschichtungssuspension wurde durch Dispergieren von Opadry® II in gereinigtem Wasser hergestellt. Die Tablettenkerne wurden einer Filmbeschichtungsprozedur unter Verwendung von Standardbeschichtungsgerätschaft unterzogen.
[00101] Beispiel 2 Zusammensetzung einer Tablette:
Olmesartan Medoxomil 40,00 mg Amlodipin Besylat 13,89 mg Hydrochlorthiazid 12,50 mg Vorgelatinisierte Stärke 105,00 mg Verkieselte mikrokristalline Cellulose 112,41 mg Croscarmellose-Natrium 15,00 mg Magnesiumstearat 1,20 mg Opadrv® II 10.00 ma Gesamtgewicht 310,00 mg [00102] Die Tabletten wurden gemäß der Zusammensetzung, wie oben aufgelistet, unter Verwendung der folgenden Schritte hergestellt: [00103] Die Pulvermischung wurde in einem Trommelmischer durch Vermischen der Wirkbestandteile (gemahlenes Olmesartan Medoxomil, Amlodipin Besylat und Hydrochlorthiazid) mit vorgelatinisierter Stärke, verkieselter mikrokristalliner Cellulose und Croscarmellose-Natrium hergestellt. 11/17 österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15 [00104] Die Pulvermischung wurde anschließend gesiebt unter Verwendung einer Siebmühle mit einem 1,9 mm Sieb. Die gesiebte Pulvermischung wurde wiederum in einem Trommelmischer vermengt.
[00105] Magnesiumstearat wurde zu der Pulvermischung zugesetzt und in dem Trommelmischer vermischt, um die Endmischung zu produzieren. Die Endmischung wurde in leicht konvexe Tabletten mit der Größe und Form entsprechend der Tablettenstärke unter Verwendung einer Rotationspresse gepresst.
[00106] Die Beschichtungssuspension wurde durch Dispergieren von Opadry® II in gereinigtem Wasser hergestellt. Die Tablettenkerne wurden einer Filmbeschichtungsprozedur unter Verwendung von Standardbeschichtungsgerätschaft unterzogen.
[00107] Vergleichsbeispiel 1 (Olmetec®-basierte Formulierung)
Zusammensetzung einer Tablette: Olmesartan Medoxomil 40,00 mg Amlodipin Besylat 13,89 mg Gering substituierte Hydroxypropylcellulose 80,00 mg Mikrokristalline Cellulose 40,00 mg Laktosemonohydrat 232,51 mg Hydroxypropylcellulose 10,00 mg Magnesiumstearat 3,60 mg Oüadrv® OY S 38956 12.00 ma Gesamtgewicht 432,00 mg [00108] Die Tabletten wurden gemäß der Zusammensetzung, wie oben aufgelistet, unter Verwendung der folgenden Schritte hergestellt: [00109] Die Pulvermischung wurde in einem hochscherenden Nassgranulator durch Vermischen der Wirkbestandteile (gemahlenes Olmesartan Medoxomil, Amlodipinbesylat) mit gering substituierter Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Laktosemonohydrat und Hydroxypropylcellulose hergestellt und anschließend mit gereinigtem Wasser verknetet.
[00110] Die Nassgranulate wurden gesiebt unter Verwendung einer Siebmühle mit einem 9,5 mm Sieb und anschließend in einem Wirbelbetttrockner getrocknet.
[00111] Die getrockneten Granulate wurden gesiebt unter Verwendung einer Siebmühle mit einem 1,9 mm Sieb.
[00112] Magnesiumstearat wurde zu den gesiebten Granulaten zugesetzt und im Trommelmischer vermischt, um die Endmischung zu produzieren.
[00113] Die Endmischung wurde in leicht konvexe Tabletten mit der Größe und Form entsprechend der Tablettenstärke unter Verwendung einer Rotationspresse verpresst.
[00114] Die Beschichtungssuspension wurde durch Dispergieren von Opadry® OY S 38956 (weiß) in gereinigtem Wasser hergestellt. Die Tablettenkerne wurden einer Filmbeschichtungsprozedur unter Verwendung von Standardbeschichtung unterzogen.
TESTBEISPIEL 1 - LAGERSTABILITÄTSTEST
[00115] Die zu prüfenden Tabletten des Beispiels 1 wurden in HDPE-Flaschen mit Trockenmittel eingefüllt, die Flaschen wurden mit einem HDPE-Verschluss fest verschlossen. Die Tabletten in den Flaschen wurden bei 40°C unter 75% relativer Feuchte (der beschleunigte Test) für 3 Monate gelagert.
[00116] Verunreinigungen abgeleitet aus dem Abbau von Olmesartan Medoxomil und Amlodipin in den Tabletten wurde mittels HPLC bestimmt (Agilent 1100 Systems, Agilent Technologies Co., Ltd.). Die Ergebnisse waren wie folgt: 12/17 österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15 [00117] (Tabelle 1)
Olmetec®+Norvasc® Beispiel 1 Vergleichsbeispiel 1 RNH-6270 0,57 0,38 0,46 Verunreinigung D 0,31 0,04 0,04 Gesamt verunreinigungen - 0,87 1,55 [00118] Wie aus Tabelle 1 und Fig. 1 entnommen werden kann, zeigte die Formulierung des Beispiels 1, eine Formulierung der vorliegenden Erfindung, eine überlegene Stabilität im Vergleich zu Olmesartan Medoxomil und Amlodipin-Formulierungen, die kommerziell erhältlich sind als Olmetec® bzw. Norvasc®.
[00119] Basierend auf den in Tabelle 1 und Fig. 1 gezeigten Ergebnisse kann auch eine Korrelation gesehen werden zwischen Bildung von Verunreinigungen und der Gegenwart oder Abwesenheit von reduzierenden Zuckern in der Formulierung. Das Vergleichsbeispiel 1, das Laktose in der Formulierung aufwies, zeigte einen relativ hohen Anteil an Gesamtverunreinigungen nach drei Monaten. Im Gegensatz dazu war die Formulierung des Beispiels 1 im Wesentlichen frei von reduzierenden Zuckern in der Formulierung und hatte dementsprechend einen beträchtlich geringeren Anteil an Gesamtverunreinigungen im Vergleich zum Vergleichsbeispiel 1.
[00120] Dementsprechend zeigen die Daten in Tabelle 1 und Fig. 1, dass die Stabilität von Arzneiformen umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin verbessert werden kann in Abhängigkeit von der Anwesenheit oder Abwesenheit von reduzierenden Zuckern in der Formulierung.
TESTBEISPIEL 2 - AUFLÖSUNGSTEST
[00121] Für die Auflösungsprüfung einer Tablette des Beispiels 1 wurde ein EP/USP-Auflösungstestgerät ausgestattet mit einem Diodenanordnungsspektrophotometer geeignet für Multikomponentenanalyse (MCA) verwendet.
[00122] Die Schlüsselparameter waren wie folgt:
Medium: Phosphatpufferlösung pH 6,8 +/- 0,5 (Jap.Pharm)
Volumen: 900 +/- 9 ml
Temperatur: 37,0 +/- 0,5°C
Badtyp: USP-Apparat 2 Rührer: 50 Umdrehungen/Minute +/- 2 Umdrehungen/Minute [00123] Die gelösten Mengen an Olmesartan Medoxomil und Amlodipin Besylat wurden bestimmt mittels Multikomponentenanalyse (MCA) von filtrierten Teilen der Testlösung im Vergleich mit entsprechenden Referenzlösungen.
[00124] (Tabelle 2)
Beispiel 1 - Auflösung (%) Vergleichsbeispiel 1 -Auflösung (%) Olmesartan Medoxomil 84,0 74,0 Amlodipin Besylat 91,7 89,4 [00125] Wie in Tabelle 2 und Fig. 2 zu sehen ist, zeigte die Formulierung des Beispiels 1 überlegene Auflösungseigenschaften sowohl für Olmesartan Medoxomil als auch für Amlodipin Besylat im Vergleich zur Formulierung des Vergleichsbeispiels 1. 13/17 österreichisches Patentamt AT509 493B1 2012-01-15
TESTBEISPIEL 3 - LAGERSTABILITÄTSTEST
[00126] Die zu prüfenden Tabletten des Beispiels 2 wurden in HDPE-Flaschen mit Trocknungsmittel eingefüllt und die Flaschen wurden mit einem HDPE-Verschluss fest verschlossen. Die Tabletten in den Flaschen wurden bei 40°C unter 75% relativer Feuchte (der beschleunigte Test) 3 Monate gelagert.
[00127] Verunreinigungen abgeleitet vom Abbau von Olmesartan Medoxomil, Amlodipin und Hydrochlorthiazid in den Tabletten am Ende des dreimonatigen Zeitraums wurden mittels HPLC bestimmt (Agilent 1100 Systems, Agilent Technologies Co., Ltd.). Die Ergebnisse waren wie folgt: [00128] (Tabelle 3) O Im etec®+N orvasc® Beispiel 1 Beispiel 2 RNH-6270 0,57 0,38 0,46 Verunreinigung D 0,31 0,04 <0,04 Gesamt verunreinigungen 0,87 0,57 [00129] Wie in Tabelle 3 gesehen werden kann, zeigte die Formulierung des Beispiels 2, eine Dreifachkombinationsformulierung der vorliegenden Erfindung, eine überlegene Stabilität im Vergleich zu Olmesartan Medoxomil und Amlodipin-Formulierungen, die kommerziell erhältlich sind als Olmetec® bzw. Norvasc®, mit beträchtlich geringeren Anteilen an RNH-6270 und Verunreinigung D sogar nach beschleunigten Testbedingungen für 3 Monate. Die Dreifachkombinationsformulierung der vorliegenden Erfindung zeigte exzellente Stabilität; tatsächlich kann aus dem obigen Vergleich entnommen werden, dass die Stabilität sogar ein bisschen höher war als die für das Zweifachkombinationsprodukt der vorliegenden Erfindung, wie in Testbeispiel 1 getestet.
TESTBEISPIEL 4 - AUFLÖSUNGSTEST
[00130] Für die Auflösungsprüfung einer Tablette des Beispiels 2 wurde ein EP/USP-Auflösungstestgerät ausgestattet mit einem Diodenanordnungsspektrophotometer geeignet für die Multikomponentenanalyse (MCA) verwendet.
[00131] Die Schlüsselparameter waren wie folgt:
Medium: Phosphatpufferlösung pH 6,8 +/- 0,5 (Jap.Pharm)
Volumen: 900 +/- 9 ml
Temperatur: 37,0 +/- 0,5°C
Badtyp: USP-Apparat 2 Rührer: 50 Umdrehungen/Minute +/- 2 Umdrehungen/Minute [00132] Die Mengen an gelöstem Olmesartan Medoxomil, Amlodipin Besylat und Hydrochlorthiazid wurden mittels Multikomponentenanalyse (MCA) von filtrierten Teilen der Testlösung im Vergleich mit entsprechenden Referenzlösungen bestimmt. Die Ergebnisse aus dem obigen Testbeispiel 2 sind zum Vergleich hinzugefügt.
[00133] (Tabelle 4)
Referenz Beispiel 1 Beispiel 2 Olmesartan Medoxomil 74,0 84,0 82,0 Amlodipin Besylat 89,4 91,7 90,0 Hydrochlorthiazid 99,0 14/17
Claims (20)
- österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15 [00134] Wie der Tabelle 4 entnommen werden kann, zeigte die Formulierung des Beispiels 2 ausgezeichnete Auflösungseigenschaften für Olmesartan Medoxomil, Amlodipin Besylat und Hydrochlorthiazid. [00135] Auf Basis der obigen Experimente kann einfach bestimmt werden, dass sowohl die Qualität, als auch die Stabilität der Tabletten der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Beispiele 1 und 2 völlig zufriedenstellend sind. [00136] Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine stabile feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon sowie gegebenenfalls umfassend Hydrochlorthiazid erhalten. Patentansprüche 1. Feste Arzneiform umfassend Olmesartan Medoxomil und Amlodipin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, wobei die feste Arzneiform weniger als 2,0 Gewichts-% reduzierende Zucker aufweist.
- 2. Feste Arzneiform nach Anspruch 1, ferner umfassend Hydrochlorthiazid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.
- 3. Feste Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, wobei die feste Arzneiform weniger als 0,3 Ge-wichts-% reduzierende Zucker aufweist.
- 4. Feste Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, wobei die feste Arzneiform weniger als 0,05 Ge-wichts-% reduzierende Zucker aufweist.
- 5. Feste Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Amlodipin in Form seines Besylat-Salzes vorliegt.
- 6. Feste Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner umfassend eines oder mehrere pharmakologisch akzeptable Additive.
- 7. Feste Arzneiform nach Anspruch 6, wobei das eine oder die mehreren pharmakologisch akzeptablen Additive ausgewählt werden aus Hilfsstoffen, Gleitmitteln, Bindemitteln, Zerfallshilfsmitteln, Emulgatoren, Stabilisatoren, Korrektiva und Streckmitteln.
- 8. Feste Arzneiform nach Anspruch 7, wobei der Hilfsstoff verkieselte mikrokristalline Cellulose und/oder Mannitol ist.
- 9. Feste Arzneiform nach Anspruch 7, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
- 10. Feste Arzneiform nach Anspruch 7, wobei das Zerfallshilfsmittel vorgelatinisierte Stärke und/oder Croscarmellose-Natrium ist.
- 11. Feste Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die feste Arzneiform eine Tablette umfasst.
- 12. Feste direkt tablettierte Arzneiform nach Anspruch 11.
- 13. Feste direkt tablettierte Arzneiform nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Tablette mit mindestens einem elastischen Film überzogen ist.
- 14. Feste Arzneiform nach Anspruch 13, wobei der elastische Film mindestens ein hydrophiles Polymer enthält.
- 15. Feste Arzneiform nach Anspruch 14, wobei das hydrophile Polymer Polyvinylalkohol und/oder Makrogol ist.
- 16. Feste Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 15, umfassend 20 bis 40 mg Olmesartan Medoxomil.
- 17. Feste Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 16, umfassend 5 bis 10 mg Amlodipin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes von Amlodipin entsprechend 5 bis 10 mg Amlodipin. 15/17 österreichisches Patentamt AT509 493 B1 2012-01-15
- 18. Feste Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 17, umfassend 12,5 bis 25 mg Hydro-chlorthiazid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes von Hydrochlorthiazid entsprechend 12,5 bis 25 mg Hydrochlorthiazid.
- 19. Verwendung einer festen Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 18, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Bluthochdrucks.
- 20. Feste Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 18, zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe des Bluthochdrucks. Hierzu 1 Blatt Zeichnungen 16/17
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