AT515480B1 - Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer mit einem mit Polyvinylpyrrolidon gepfropften Rückgrat - Google Patents
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Abstract
Um ein Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer mit einem mit Polyvinylpyrrolidon gepfropften Rückgrat zu erhalten, wird vorgeschlagen, dass das Polyvinylpyrrolidon an ein Polyphosphazen gemäß der Strukturformel gepfropft wird.
Description
Beschreibung [0001] Die Erfindung bezieht sich auf ein Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer mit einem mit Polyvinylpyrrolidon gepfropften Rückgrat.
[0002] Polyvinylpyrrolidon wird vor allem in kosmetischen und pharmazeutischen Bereichen eingesetzt, ist aber biologisch nicht abbaubar. Dadurch wird Polyvinylpyrrolidon mit hohem Molekulargewicht für bestimmte Anwendungen, beispielsweise zur wiederholten intravenösen Verabreichung eines Wirkstoffs, ungeeignet und kann darüber hinaus biologische und umwelttechnische Langzeitprobleme verursachen. Obwohl es möglich ist, Polyvinylpyrrolidon mit einem niedrigen Molekulargewicht unterhalb der renalen Clearance (ca. 20 kDa) einzusetzen, ist diese Begrenzung für viele Anwendungsfälle unbefriedigend, weil höhere Molekulargewichte wesentlich für viele Eigenschaften polymerer Träger sind.
[0003] Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer anzugeben, das nicht nur biologisch abbaubar ist, sondern auch die Schwierigkeiten vermeidet, die sich bei einem Polyvinylpyrrolidon mit einem hohen Molekulargewicht ergeben.
[0004] Ausgehend von einem Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer der eingangs geschilderten Art löst die Erfindung die gestellte Aufgabe dadurch, dass das Polyvinylpyrrolidon an ein Polyphos-phazen gemäß der Strukturformel [0005] gepfropft ist, wobei
[0006] X für O, NH oder S steht, [0007] R1 aus einer (Ci bis Ci0)-Alkyl, (Ci bis Ci0)-Alkenyl, (Ci bis Ci0)-Alkynyl, (Ci bis Ci0)-Alkoxy, (Ci bis C10)-Alkenoxy, (Ci bis C10)-Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Arylal-kenyl, (Ci bis Ci0)-Heteroalkyl, (Ci bis Ci0)-Heteroalkenyl, (Ci bis Ci0)-Heteroalkynyl, (Ci bis Cio)-Heteroalkoxy, (Ci bis Ci0)-Heteroalkenoxy, (Ci bis Ci0)-Heteroacyl, Heterocycloalkyl, Hete-rocycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkyl und Polyalkylenoxid umfassenden Gruppe ausgewählt ist, [0008] R2 entweder für das über R1 gepfropfte Polyvinylpyrrolidon steht oder aus einer Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkoxy, Heteroalkenoxy, Heteroacyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroarykalkenyl, Heteroarylalkyl, Polyalkylenoxide, Acryloyl, Styryl, Cinnamyl, Vinylester, Vinylcarbonat, Aminosäure, Aminosäureester und Depsipeptid umfassenden Gruppe ausgewählt ist und wobei gilt [0009] m = 1 bis 10000 und n = 3 bis 10000.
[0010] Die Erfindung umgeht die Schwierigkeiten der bekannten Polyvinylpyrrolidon- Hybridpolymere, indem Polyvinylpyrrolidon-Oligomere mit einem niedrigen Molekulargewicht (vorzugsweise zwischen 200 und 2000 Da) vielfach an ein anorganisches Rückgrat aus Polyphospha-zen gebunden werden. Die erhaltenen Hybridpolymere haben einen überwiegenden Anteil von beispielsweise 95 bis 99 mol% an Polyvinylpyrrolidon, sodass viele der chemischen Eigenschaften des reinen Polyvinylpyrrolidons erwartet werden können. Außerdem ist das Rückgrat aus Polyphosphazen hydrolytisch instabil, wodurch die erfindungsgemäßen Hybridpolymere in einer wässrigen Umgebung zu oligomerem Polyvinylpyrrolidon und einer pH neutralen Pufferlösung aus Phosphaten und Ammoniak abgebaut werden.
[0011] Da das Polyphosphazen zwei funktionale Gruppen je Wiederholungseinheit aufweist, müssen nicht beide funktionalen Gruppen durch Polyvinylpyrrolidon substituiert werden. Damit eröffnet sich ein weites Gebiet zum Einsatz von Co-Substituenten, die eine große Anzahl von Co-Polymeren mit einem weiten Bereich der Abbaurate ermöglichen.
[0012] Des Weiteren bietet die Grundstruktur der erfindungsgemäßen Hybridpolymere die Möglichkeit, die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus der Polymere durch Einfügen eines Linkers zwischen den organischen und anorganischen Komponenten der Hybridpolymere einzustellen. Die Basis dieser Linker kann vorteilhaft durch eine Aminosäure gebildet werden.
[0013] Um in einfacherWeise Polyvinylpyrrolidon-Oligomere mit monofunktionalen Endgruppen (Produkt 1) hersteilen zu können, ist es bekannt, Vinylpyrrolidon einer RAFT Polymerisation, also einer speziellen Form einer kontrollierten freien radikalischen Polymerisation, gemäß dem nachstehend skizzierten Verfahren anzuwenden.
[0014] Zur Herstellung von Poly(dichlorphosphazen) (Produkt 2) als Ausgangsprodukt für das Polyphosphazen-Rückgrat kann CI3PNTMS einer kationischen lebenden Polymerisation unterworfen werden. Durch das Ankoppeln der nucleophilen Endgruppe der monofunktionalen Polyvinylpyrrolidon-Oligomere (Produkt 1) an das Polyphosphazen-Rückgrat werden entsprechende Hybridpolymere (Produkt 3) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema erhalten.
[0015] Durch eine Variation von n und m kann nicht nur das Molekulargewicht der Polymere, sondern auch das Verhältnis der organischen und anorganischen Anteile zueinander eingestellt werden. Die Obergrenze für m und n wird bevorzugt mit 1000 angegeben werden, wobei sich besonders vorteilhafte Verhältnisse ergeben, wenn der höchste Wert für m 100 und für n 150 beträgt. Selbst mit niedrigen Werten von m kann ein hohes Verhältnis von Vinylpyrrolidon zu Phosphazen eingehalten werden, sodass die vielen nützlichen chemischen Eigenschaften von Vinylpyrrolidon genützt werden können.
[0016] Wie bereits ausgeführt wurde, kann die hydrolytische Abbaurate der Hybridpolymere durch das Einfügen eines Linkers zwischen den organischen und anorganischen Komponenten geändert werden. So verbessert das Einfügen einer Aminosäure die Abbaurate der hydrophilen Polyphosphazene. Das Einfügen eines Linkers kann beispielsweise nach dem nachstehenden Reaktionsschema erfolgen und führt zum Produkt 4.
[0017] R‘ kann dabei vorzugsweise aus einer Alanyl, Valinyl, Leucinyl, Isoleucinyl, Prolinyl, Phenylalaninyl, Tryptophanyl, Methioninyl, Glycinyl, Serinyl, Threoninyl, Cysteinyl, Tyrosinyl, Asparaginyl, Glutainyl, Aspartoyl, Glutaoyl, Lysinyl, Argininyl und Histidinyl enthaltenden Gruppe ausgewählt sein, ist allerdings nicht auf diese Gruppe beschränkt.
[0018] Eine der beiden funktionellen Gruppen des Poly(dichlorphosphazens) kann auch durch ein Co-Polymer entsprechend dem folgenden Reaktionsschema substituiert werden, was sich ebenfalls auf die Abbaurate auswirkt.
[0019] Damit können vielfältige Co-Polymere hergestellt werden, wobei beispielsweise eine Co-Substitution mit zur Vernetzung fähigen funktionalen Gruppen, wie Vinyl, Acryloyl und dgl., zu bioabbaubaren Hydrogelen führt.
AUSFÜHRUNGSBEISPIEL
[0020] ω-Hydroxylpolyvinylpyrrolidon (Produkt 1) [0021] Azobisisobutyronitril (AIBN) (0,075 g, 0,45 mmol), CTA S-1-Cyanoethyl-O-ethylxanthat (0.75 g, 3,96 mmol) und N-Vinylpyrrolidon (NVP) (19,55 g, 175,9 mmol) wurden mit Argon entgast, erwärmt und in einem Ölbad bei 60 °C während 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Diethylether gefällt. Das ausgefilterte weiße Pulver wurde unter Vakuum getrocknet. Das Polymer wurde dann in deionisiertem Wasser H20 (5 ml) gelöst und bei 40 °C für 16 h gerührt. Die Lösung wurde dann gemeinsam mit Toluen unter Vakuum verdampft, in THF gelöst und in Diethylether gefällt. Das Pulver wurde gefiltert und unter Vakuum getrocknet, um ein weißes, hygroskopisches Pulver zu erhalten.
[0022] Ausbeute: 7,6 g (39 %), 1H NMR (300 MHz, D20, δ): 3,6 (br, 1H), 3,3 (br, 2H), 2,4 (br, 1 H), 2,3 (br, 2H), 2,0 (br, 2,8H) 1,7 (br, 2H), 1,27 (s, 0,7H) ppm.
[0023] Poly(dichlorophosphazen) (Produkt 2) [0024] Das Monomer CI3P=N-SiMe3 (0,45 g, 2,01 mmol) und der Initiator PCI5 (0,02 g, 0,08 mmol) wurden in einer Glovebox in CH2CI2 gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Poly(dichlorophosphazen) wurde zur makromolekularen Substitution ohne weitere Reinigung genützt.
[0025] Quantitative Ausbeute:31P NMR (121 MHz, CDCI3, δ): -18 ppm.
[0026] Polyphosphazen-Polyvinylpyrrolidon Hybridpolymer (Produkt 3) [0027] Es wurde eine Suspension von Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) (0,2 g, 5,0 mmol) in THF hergestellt und ω-Hydroxylpolyvinylpyrrolidon (Produkt 1) (3,5 g, 5,2 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor in THF (5 ml) gelöstes Poly(dichlorphosphazen) (Produkt 2) hinzugefügt und die Umsetzung für weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das gefilterte Reaktionsgemisch wurde mittels Dialyse gegen H20 (24 h) und dann gegen Ethanol (48 h) gereinigt.
[0028] Ausbeute: 2,8 g (85 %). 1H NMR (300 MHz, D20, δ): 3,6 (br, 1H), 3,3 (br, 2H), 2,4 (br, 1H), 2,3 (br, 2H), 2,0 (br, 2.8H) 1,7 (br, 2H), 1,27 (s, 0,7H) ppm; 3iP NMR (121 MHz, D20, δ): -7,5 ppm; SEC: Mn = 90 8001 g/mol, Mw = 102 600 g/mol, Mw / Mn = 1,2.
[0029] Polyphosphazen-Polyvinylpyrrolidon Hybridpolymer (Produkt 4) [0030] Eine Mischung aus Boc-Val-OH (0,266 g, 1,1 eq) und DMAP (0,014 g, 0,1 eq) wurden in CH2CI2 gelöst. ω-Hydroxylpolyvinylpyrrolidon (Produkt 1) (2 g, 1,1 mmol) wurde ebenfalls in CH2CI2 gelöst und der Lösung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und DCC (0,275 g, 1,2 eq) in CH2CI2 hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0 °C für 30 min gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Lösung wurde gefiltert, das Lösungsmittel unter Vakuum reduziert und die Lösung wiederholt zweimal in Diethylether gefällt. Der Poly(dichlorophosphazen)-Vorläufer (Produkt 2) wurde in einer Glovebox bei Raumtemperatur vorbereitet. Das Monomer CI3PNSiMe3 (0,05 g, 0,22 mmol) und der Initiator PCI5 (1,9 mg, 0,01 mmol) wurden separat in wasserfreiem CH2CI2 gelöst und dann die Mischungen hinzugefügt und über Nacht gerührt. Die Entschützung des Polyvinylpyrrolidon-Val-boc-Polymers wurde in CH2CI2 durchgeführt: TFA = 2:1. Die Lösung wurde für 1 h gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt zweimal in Diethylether gefällt. Das erhaltene Polyvinylpyrrolidon-Val- NH2 (1,06 g, 0,56 mmol) wurde in THF und Et3N (0,06 g, 1 eq) gelöst und die Poly(dichlorophosphazen)-Vorläuferlösung hinzugefügt, wonach die Mischung für 24 h gerührt wurde. Die Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Polymer wurde durch Dialyse (12 kDa Cutoff) in Ethanol für 120 h gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, das Polymer in CH2CI2 gelöst und in Diethylether gefällt, um im Lösungsmittel eingekapselte Reste zu entfernen.
[0031] Ausbeute: 0,28 g (33 %), 1H NMR (300 MHz, D20, δ): 0,90 (b, 6H), 1,32 (b, 17H), 1,58 (b, 31 Η), 1,71 (b, 75H), 2,00 (b, 133H), 2,27 (b, 77H), 2,39 (b, 46H), 3,28 (b, 113H), 3,60 (b, 53H) 3,76 (b, 15H) ppm.
[0032] In der Zeichnung ist das Abbauverhalten erfindungsgemäßer Hybridpolymere anhand der zeitlichen Phosphatabnahme bei unterschiedlichen Abbaubedingungen veranschaulicht.
[0033] Das Abbauverhalten der Polymere wurde anhand der Bestimmung der anorganischen Phosphate durch eine Überwachung mittels UV-Vis Spektroskopie beurteilt. Die Polymere wurden in TRIS-Puffer (pH 7,4) oder angesäuertem H20 (pH 2, verbesserte Abbaubedingungen) in einer Konzentration von 4 mg/ml bei 37 °C während der Analysezeit inkubiert. Aliquote Anteile des Abbaumediums wurden in regelmäßigen Zeitintervallen genommen und mit einer Reagenzlösung aus Ammoniummolybdat, Ascorbinsäure, Schwefelsäure und Kaliumanti-monyltartrat gemischt. Eine UV-Vis Analyse der Mischungen wurde nach 15 min der Inkubationszeit bei 885 nm durchgeführt. Die Konzentration der Phosphate wurde aus einer Eichkurve unter Verwendung von Kaliumdihydrogenphosphat berechnet und als Prozentsatz der theoretischen Phosphatmenge angegeben, die von der Polymerhauptkette gelöst werden kann. In der Zeichnung ist die prozentuale Phosphatabnahme über der Abbauzeit dargestellt. Die in einer vollen Linie gezeichnete Kurve 1 veranschaulicht die Abbaurate in einer TRIS-Puffersubstanz bei einem pH Wert von 7,4. Im Vergleich dazu ergeben sich gemäß der strichpunktiert dargestellten Kurve 2 erheblich verbesserte Abbaubedingungen, wenn das Hybridpolymer angesäuertem Wasser mit einem pH Wert von 2 ausgesetzt wird.
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