AT7487U1 - RACEMIC TAMSULOSINE AS A FREE BASE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents

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AT7487U1
AT7487U1 AT0801304U AT80132004U AT7487U1 AT 7487 U1 AT7487 U1 AT 7487U1 AT 0801304 U AT0801304 U AT 0801304U AT 80132004 U AT80132004 U AT 80132004U AT 7487 U1 AT7487 U1 AT 7487U1
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Hans Jan Hoorn
Theodorus Hendricus Ant Peters
Jaroslav Pis
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Synthon Bv
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Abstract

Racemisches Tamsulosin als freie Base wird in fester Form erhalten. Die feste Form kann durch Ausfällen von racemischem Tamsulosin als freie Base aus einem Lösungsmittel erhalten werden, das entweder Wasser oder einen niedrigeren Alkohol enthält. Die kristalline freie Base ist polymorph und es konnten zwei spezifische Formen festgestellt werden.Racemic tamsulosin as the free base is obtained in solid form. The solid form can be obtained by precipitating racemic tamsulosin as the free base from a solvent containing either water or a lower alcohol. The crystalline free base is polymorphic and two specific forms have been identified.

Description

AT 007 487 U1AT 007 487 U1

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (R,S)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]pro-pyl]-2-Methoxybenzen-Sulfonamid, auch Tamsulosin genannt, in festem Zustand sowie auf Verfahren zur Herstellung desselben. 5 Die Verbindung 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-Methoxybenzen-Sulfonamid der Formel (1) 10The present invention relates to (R, S) -5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzene sulfonamide, also called tamsulosin, in the solid state and on Process for producing the same. 5 The compound 5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzene sulfonamide of the formula (1) 10

HjHOaS.HjHOaS.

HjCO n CH, -ε» (1) ist eine kommerziell vertriebene pharmazeutisch aktive Substanz, die zur Behandlung von Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie nützlich ist. Sie wurde in EP34432 und US 4731478 beschrieben. Das Molekül, das nachstehend mit „Tamsulosin,, bezeichnet wird, hat ein asymmetri-15 sches Kohlenstoffatom (mit * in der vorstehenden Formel (1) bezeichnet), so dass das Vorhandensein von zwei Enantiomeren möglich ist, die konventionell als (R)- oder (S)-Enantiomere bezeichnet werden. Die freie Base und die Säurezusatzsalze derselben können entweder eines oder beide Enantiomere enthalten. Die einzelnen Enantiomere besitzen eine spezifische optische Aktivität in polarisiertem Licht und sie unterscheiden sich auch in ihren pharmakologischen Wirkungen. Das 20 kommerziell vertriebene Produkt ist das Hydrochloridsalz des (R)-Enantiomers von Tamsulosin, wobei es sich um linksdrehendes oder (R)(-)-Tamsulosinhydrochlorid handelt. EP34432 / US 4731478 beschreiben zwei allgemeine Verfahren, durch die Tamsulosin entstehen kann. Ein allgemeines Verfahren (nachstehend Verfahren A, genannt) besteht aus einer reduktiven Amination einer Benzylmethylketon-Verbindung mit einem substituierten Phenoxyethyl-25 amin. Zur Herstellung von Tamsulosin würden die entsprechenden Arten durch Formel (4) bzw. (5) dargestellt. 30HjCO n CH, -ε »(1) is a commercially-available pharmaceutically active substance useful for the treatment of heart failure and benign prostatic hyperplasia. It has been described in EP34432 and US 4731478. The molecule, hereinafter referred to as "tamsulosin", has an asymmetric carbon atom (designated by * in formula (1) above), so that the presence of two enantiomers conventionally known as (R) - is possible. or (S) -enantiomers. The free base and the acid addition salts thereof may contain either one or both enantiomers. The individual enantiomers have a specific optical activity in polarized light and they also differ in their pharmacological effects. The commercially available product is the hydrochloride salt of the (R) -enantiomer of tamsulosin, which is levorotatory or (R) (-) - tamsulosin hydrochloride. EP34432 / US 4731478 describe two general methods by which tamsulosin can be formed. A general procedure (hereinafter Method A) consists of a reductive amination of a benzyl methyl ketone compound with a substituted phenoxyethyl-25-amine. For the production of tamsulosin, the corresponding species would be represented by formula (4) and (5), respectively. 30

(!) 35 40 45(!) 35 40 45

Keine dieser Verbindungen noch die Einzelheiten der eigentlichen Produktionsverfahren, die unter Verwendung dieses Verfahrens zu Tamsulosin führen, werden jedoch beschrieben. Statt dessen wurde Verfahren A nur als Beispiel für Alkylsulfonamid-Derivate als Beispiele angegeben. Die Verbindungen (4) und (5) werden ebenfalls nicht als chemische Einheiten zubereitet. Ferner werden die als Beispiele angeführten Produkte von Verfahren A, siehe Beispiel 4 und 5, als das Hydrochloridsalz und nicht als freie Base kristallisiert. Wenn das Verfahren A für die Synthese von Tamsulosin eingesetzt wird, würde es das Ergebnis gestatten, dass ein Racemat-Tamsulosin produziert würde, wie auch immer isoliert in der Form eines Hydrochloridsalzes und nicht als freie Base. Das zweite Verfahren (nachstehend Verfahren „B„ genannt) lehrt allgemein die Umwandlung einer hydroxylierten analogen Verbindung in das gewünschte Sulfonamid über ein Chloranalogon. Zur Herstellung von Tamsulosin würde das Hydroxy-Analogon eine Verbindung nach Formel (8) sein.However, none of these compounds nor the details of the actual production processes that result in tamsulosin using this process are described. Instead, method A has been exemplified only as an example of alkylsulfonamide derivatives. The compounds (4) and (5) are also not prepared as chemical entities. Further, the exemplified products of Method A, see Examples 4 and 5, are crystallized as the hydrochloride salt rather than as the free base. When Method A is used for the synthesis of tamsulosin, it would allow the conclusion that a racemic tamsulosin would be produced, however isolated in the form of a hydrochloride salt and not as a free base. The second method (hereinafter called "method B") generally teaches the conversion of a hydroxylated analogous compound into the desired sulfonamide via a chloro analogue. For the preparation of tamsulosin, the hydroxy analog would be a compound of formula (8).

(8)(8th)

η,νο jS 50η, νο jS 50

HjCOHjCO

Es wurde darin beschrieben, dass die analogen Hydroxy-Ausgangsverbindungen nach den Verfahren von GB 2006772 zubereitet werden können, das DE 2843016 und US 4217305 ent-55 spricht. Keines dieser Dokumente beschreibt jedoch spezifisch die Bildung dieser Hydroxytamsulo- 2 AT 007 487 U1 sin-Zwischenverbindung. Es scheint ferner, dass sowohl in US 4731478 und auch in GB 2006772 nur racemisches Tamsulosin oder racemisches Hydroxytamsulosin durch die beschriebenen Verfahren zubereitet werden. Keines der Beispiele in US 4731478 zeigt die Details der Formation des Tamsulosin via diesen Prozess. Darüberhinaus sind die diesbezüglichen Zusammensetzungen 5 hergestellt durch den Prozess B in den Beispielen 1-3 aus der US 4731478 isoliert als HCl Salze via Kristallisation und nicht als freie Base. Während US 4731478 im Beispiel 20 racemisches Tamsulosin offenbart, zeigt es nicht, wie die Zusammensetzung hergestellt wurde. Anscheinend wurde die Zusammensetzung als HCl Salz isoliert und nicht als freie Base. 10 Ein drittes Verfahren (nachstehend Verfahren „C“ genannt), das daraus besteht, dass optisch reines 5-((2)-amino-2-methyl)ethyl)-2-methoxybenzensulfonamid mit 2-(o-ethoxyphenoxy) ethyl-bromid zur Reaktion gebracht wird um entsprechendes (R)- und (S)-Tamsulosin zu bilden, wurde nur in den Beispielen von US 4731478 und nicht im Text beschrieben. Siehe Beispiele 33(a) und 33(b). In diesem Verfahren wurde ein einziges Enantiomer von Tamsulosin als freie Base von 15 CHCI3-Methanol (9:5) als Rohkristalle isoliert und dann in HCI-Salz umgewandelt. Das bekannte Verfahren zur Herstellung von optisch reinem Amin, d.h. die in JP 58-18353, EP257787, JP 02-679248 beschriebenen Verfahren, sind langwierig und kompliziert. Wenn die optische Reinheit im Amin ferner ungewollt unzureichend ist, wird das sich ergebende Tamsulosin ebenfalls optisch unrein. Es gibt kein bekanntes Verfahren zum Reinigen von optisch unreinem Tamsulosin. 20 Daher lehren die vorstehend beschriebenen Verfahren weder die Bildung von racemischemIt has been described that the hydroxy analog starting compounds can be prepared according to the methods of GB 2006772, which speaks DE 2843016 and US 4217305. However, none of these documents specifically describes the formation of this hydroxy-tamsulo- 2 AT 007 487 U1 sin intermediate. It also appears that in both US 4731478 and GB 2006772 only racemic tamsulosin or racemic hydroxy tamsulosin are prepared by the described methods. None of the examples in US 4731478 show the details of the formation of tamsulosin via this process. Moreover, the respective compositions 5 prepared by process B in examples 1-3 of US 4731478 are isolated as HCl salts via crystallization and not as free base. While US 4731478 discloses racemic tamsulosin in Example 20, it does not show how the composition was prepared. Apparently, the composition was isolated as the HCl salt and not as the free base. 10 A third method (hereinafter called "method C") consisting of optically pure 5 - ((2) -amino-2-methyl) ethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide with 2- (o -ethoxyphenoxy) ethyl bromide is reacted to form corresponding (R) - and (S) -tamsulosin, has been described only in the examples of US 4731478 and not in the text. See Examples 33 (a) and 33 (b). In this procedure, a single enantiomer of tamsulosin was isolated as the free base of 15 CHCl 3 -methanol (9: 5) as crude crystals and then converted to HCl salt. The known process for the preparation of optically pure amine, i. the methods described in JP 58-18353, EP257787, JP 02-679248 are tedious and complicated. Further, if the optical purity in the amine is inadvertently insufficient, the resulting tamsulosin also becomes visually impure. There is no known method of purifying optically impure tamsulosin. Therefore, the methods described above do not teach the formation of racemic

Tamsulosin als freie Base im Festzustand noch stellen sie eine Anregung zur Bildung eines solchen Stoffes dar.Tamsulosin as a free base in the solid state still they are an excitation for the formation of such a substance.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG 25 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Tamsulosin im Festzustand. Ein Aspekt der vorlie genden Erfindung bezieht sich auf racemisches Tamsulosin als freie Base im Festzustand.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to tamsulosin in the solid state. One aspect of the present invention relates to racemic tamsulosin as the free base in the solid state.

Die freie Base ist typischerweise eine Ausfällung und hat vorzugsweise kristalline Form. Das kristalline Tamsulosin als freie Base der vorliegenden Erfindung ist polymorph, zwei spezifische polymorphe Formen, nachstehend Form 1 und Form 2 genannt, stellen bevorzugte Aspekte der 30 vorliegenden Erfindung dar.The free base is typically a precipitate and is preferably crystalline in form. The crystalline tamsulosin as the free base of the present invention is polymorphic, two specific polymorphic forms, hereinafter called Form 1 and Form 2, are preferred aspects of the present invention.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von racemischem Tamsulosin als freie Base im Festzustand aus einer Lösung, die racemisches Tamsulosin als freie Base in einem Lösungsmittel enthält, wobei das Lösungsmittel mindestens entweder aus Wasser oder einem niedrigeren Alkohol besteht. Bevorzugte Lösungsmittel sind 35 Wasser, Methanol, Wasser-/Methanol-Mischungen und Ethylacetat-/Methanolmischungen. Die Tamsulosinlösung kann durch Auflösen eines Tamsulsosinrückstandes im Lösungsmittel gebildet werden oder durch Behandeln eines Tamsulosin-Säurezusatzsalzes mit einer Base.Another aspect of the present invention relates to a process for preparing racemic tamsulosin as a solid free base from a solution containing racemic tamsulosin as a free base in a solvent, wherein the solvent is at least one of water and a lower alcohol. Preferred solvents are water, methanol, water / methanol mixtures and ethyl acetate / methanol mixtures. The tamsulosin solution can be formed by dissolving a tamsulosin residue in the solvent or by treating a tamsulosin acid addition salt with a base.

Die Isolierung von Tamsulosin als freie Base im Festzustand ist jedoch nicht auf das Racemat beschränkt. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur 40 Isolation von Tamsulosin als freie Base, das aus der Behandlung eines Säurezusatzsalzes von Tamsulosin in einem Lösungsmittel mit einer Base besteht sowie dem Ausfällen von Tamsulosin als freie Base aus dem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen niedrigeren Alkohol oder beide enthält. Das Tamsulosin als freie Base kann racemisch sein oder nicht. Das Säurezusatzsalz ist normalerweise das Hydrochloridsalz, aber nicht auf dieses beschränkt und schließt z.B. 45 das Kampfer-10-Sulfonsäuresalz desselben ein.The isolation of tamsulosin as the free base in the solid state, however, is not limited to the racemate. Another aspect of the present invention relates to a process for isolating tamsulosin as a free base which consists of treating an acid addition salt of tamsulosin in a solvent with a base and precipitating tamsulosin as the free base from the solvent, the solvent Water, a lower alcohol or both. The tamsulosin as the free base may or may not be racemic. The acid addition salt is normally but not limited to the hydrochloride salt and includes e.g. 45 the camphor-10-sulfonic acid salt thereof.

Ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Sulfonsäuresalz von 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin, insbesondere die Methansulfat- oderTosylatsalze desselben sowie (3-aminosulfonyl-4-mehoxy)phenylaceton. Diese Verbindungen, sind neue Zwischenverbindungen, die zur Herstellung von Tamsulosin als freie Base nützlich sind. 50 KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:An additional aspect of the present invention relates to a sulfonic acid salt of 2- (o -ethoxyphenoxy) ethylamine, especially the methane sulfate or tosylate salts thereof, and (3-aminosulfonyl-4-mehoxy) phenylacetone. These compounds are novel intermediates useful for preparing tamsulosin as a free base. 50 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS:

Fig. 1 ist eine Röntgen-Beugungsaufnahme von racemischem Tamsulosinals freie Base Form 1.FIG. 1 is an X-ray diffraction image of racemic tamsulosin as free base Form 1. FIG.

Fig. 2 ist eine Röntgen-Beugungsaufnahme von racemischem Tamsulosin als freie Base 55 Form 2. 3 AT 007 487 U1Fig. 2 is an X-ray diffraction photograph of racemic tamsulosin as the free base 55 Form 2. 3 AT 007 487 U1

Fig. 3 ist ein IR-Spektrum von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 1 in KBr.Figure 3 is an IR spectrum of racemic tamsulosin as free base Form 1 in KBr.

Fig. 4 ist ein IR-Spektrum von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 2 in KBr.Figure 4 is an IR spectrum of racemic tamsulosin as free base Form 2 in KBr.

Fig. 5 ist ein DSC-Scan von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 1.Figure 5 is a DSC scan of racemic tamsulosin as free base Form 1.

Fig. 6 ist ein DSC-Scan von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 2. 5Figure 6 is a DSC scan of racemic tamsulosin as free base Form 2. 5

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Racemisches Tamsulosin als freie Base im Festzustand wurde nicht in einem der vorstehend beschriebenen, bekannten Verfahren zubereitet. Die vorliegende Erfindung beruht teilweise auf der Feststellung, dass racemische freie Base im Festzustand gebildet und isoliert werden kann. Die 10 feste Form ist vorzugsweise ein Ausfällung aus einer Lösung. Noch besser ist die feste Form eine kristalline Form. Die kristalline Form schließt alle polymorphen Modifizierungen ein, außer wenn anderweitig angegeben, und schließt Hydrate und Solvate derselben ein. Insbesondere wurden jetzt zwei polymorphe Formen von racemischerm Tamsulosin als freie Base im Festzustand, die mit Form 1 und Form 2 bezeichnet werden, als Teil der vorliegenden Erfindung entdeckt, und diese 15 werden nachstehend beschrieben. Racemisches Tamsulosin als freie Base kann im Festzustand in hoher Reinheit isoliert werden, einschließlich mindestens 80% Reinheit, vorzugsweise 90% Reinheit und noch besser mindestens 95% Reinheit. Relativ reine Ausfällungen sind weiße oder fast weiße mikrokristalline Stoffe, die kaum in Wasser, jedoch in Alkoholen wie Methanol und Ethanol und in chlorierten Kohlenhydraten löslich sind. 20 Racemisches Tamsulosin als freie Base kann in verschiedenen polymorphen ModifizierungenRacemic tamsulosin as the solid free base was not prepared in any of the known methods described above. The present invention is based, in part, on the discovery that racemic free base can be formed and isolated in the solid state. The solid form is preferably a precipitate of a solution. Even better, the solid form is a crystalline form. The crystalline form includes all polymorphic modifications unless otherwise stated and includes hydrates and solvates thereof. In particular, two polymorphic forms of racemic tamsulosin as the solid state free base, designated Form 1 and Form 2, have now been discovered as part of the present invention, and these are described below. Free base racemic tamsulosin can be isolated in solid state in high purity, including at least 80% purity, preferably 90% purity, and more preferably at least 95% purity. Relatively pure precipitates are white or almost white microcrystalline substances that are sparingly soluble in water but are soluble in alcohols such as methanol and ethanol and in chlorinated carbohydrates. 20 Racemic tamsulosin as a free base can be found in various polymorphic modifications

Vorkommen. Eine dieser Modifizierungen wird hierin mit Form 1 bezeichnet. Diese Form der freien Base führt zu einer Röntgen-Beugungsaufnahme, die im Wesentlichen Fig. 1 entspricht, einem IR-Spektrum, das im Wesentlichen Fig. 3 entspricht und einer DSC-Kurve, die im Wesentlichen Fig. 5 entspricht. Form 1 hat im allgemeinen einen Schmelzpunkt von ca. 127-129°C. Form 1 als poly-25 morphe Form kann unter anderem durch Kristallisation von Tamsulosin als freie Base aus einer Methanol-/Ethylacetat-Mischung erhalten werden, ist jedoch nicht darauf beschränkt.Occurrence. One of these modifications is referred to herein as Form 1. This form of free base leads to an X-ray diffraction recording, which essentially corresponds to FIG. 1, to an IR spectrum which substantially corresponds to FIG. 3 and to a DSC curve which corresponds essentially to FIG. 5. Form 1 generally has a melting point of about 127-129 ° C. Form 1 as a poly-25-morphic form can be obtained, inter alia, by crystallization of tamsulosin as the free base from a methanol / ethyl acetate mixture, but is not limited thereto.

Eine weitere derartige Modifizierung wird hierin mit Form 2 bezeichnet. Diese Form des Röntgen-Beugungsbildes, die im Wesentlichen Fig. 2 entspricht, hat ein IR-Spektrum, das im Wesentlichen Fig. 4 entspricht und eine DSC-Kurve, die im Wesentlichen Fig. 6 entspricht. Ein Vergleich 30 der Röntgen-Beugungsbilder in Fig. 1 und 2 zeigt, dass sich Tamsulosin als freie Base der Form 1 von Tamsulosin als freie Base der Form 2 unterscheidet. Dieser Unterschied wird auch von den Unterschieden in den IR-Spektren bestätigt. Allgemein hat Form 2 einen Schmelzpunkt von ca. 124-126°C, und Fig. 6 zeigt einen einzigen endothermen Schmelzwert für Form 2 von etwa 125°C. Die Polymorphie von Form 2 ist unter anderem durch Ausfällung des Tamsulosin als freie Base 35 nach Neutralisieren von Tamsulosinhydrochlorid durch Natriumhydroxid in einer Methanol-ΛΛ/assermischung erhältlich, aber nicht darauf beschränkt.Another such modification is referred to herein as Form 2. This form of the X-ray diffraction pattern, which essentially corresponds to FIG. 2, has an IR spectrum that substantially corresponds to FIG. 4 and a DSC curve that substantially corresponds to FIG. 6. A comparison 30 of the X-ray diffraction patterns in FIGS. 1 and 2 shows that tamsulosin differs as Form 1 free base of tamsulosin as Form 2 free base. This difference is also confirmed by the differences in the IR spectra. Generally, mold 2 has a melting point of about 124-126 ° C, and Fig. 6 shows a single endothermic melt value for mold 2 of about 125 ° C. The polymorphism of Form 2 is, inter alia, obtainable by precipitation of tamsulosin as free base 35 after neutralization of tamsulosin hydrochloride by sodium hydroxide in a methanol / water mixture, but not limited thereto.

Tamsulosin als freie Base im Festzustand, insbesondere als racemische freie Base, kann erstaunlicherweise durch Ausfällen der freien Base aus einer Lösung erhalten werden, in der das Lösungsmittel für die Lösung mindestens entweder aus Wasser oder einem niedrigeren Alkohol 40 besteht. Ein „niedrigerer Alkohol“ bezieht sich auf einen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise Methanol oder Ethanol einschließlich, jedoch nicht auf diese beschränkt, ein Ester wie Ethylacetat, ein aliphatisches Keton, wie Aceton oder Methylisolbutylketon, bzw. ein Ether, insbesondere ein wassermischbarer Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, eine Mischung aus Wasser und Methanol und eine Mischung aus Ethyl-45 acetat und Methanol.Tamsulosin as a solid state free base, especially as a racemic free base, can surprisingly be obtained by precipitating the free base from a solution in which the solvent for the solution consists of at least one of either water or a lower alcohol 40. A "lower alcohol" refers to an alcohol of 1 to 4 carbon atoms, and is preferably, but not limited to, methanol or ethanol, an ester, such as ethyl acetate, an aliphatic ketone, such as acetone or methyl isobutyl ketone, or an ether, in particular water-miscible ethers such as dioxane or tetrahydrofuran. Preferred solvents are water, a mixture of water and methanol and a mixture of ethyl acetate and methanol.

Die Ausfällung kann mit einem beliebigen konventionellen Verfahren durchgeführt werden, einschließlich dem Reduzieren der Lösungstemperatur, Entfernen eines Teils des Lösungsmittels usw. In einigen Ausführungsbeispielen kann Wasser als Gegenlösungsmittel in einer Weise eingesetzt werden, dass bei Zusatz von Wasser wahlweise in Verbindung mit einer Reduktion in der 50 Lösungstemperatur die Ausfällung stattfindet. In einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und Methanol wird Tamsulosin als freie Base im Festzustand bei Raumtemperatur oder darunger weniger aus der Lösung ausgefällt.The precipitation may be carried out by any conventional method, including reducing the solution temperature, removing a portion of the solvent, etc. In some embodiments, water may be used as a counter-solvent in a manner such that, upon addition of water, optionally in conjunction with reduction in the 50 solution temperature precipitation takes place. In a solvent system of water and methanol, tamsulosin is precipitated as the free base in the solid state at room temperature or less less in the solution.

Die Ausfällung von Tamsulosin als freie Base kann durch Filtrieren, gegebenenfalls getrocknet, zurückgewonnen werden. Falls dies gewünscht wird, kann ferner festes Tamsulosin als freie Base 55 aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert werden. 4 AT 007 487 U1The precipitation of tamsulosin as the free base can be recovered by filtration, optionally dried. If desired, solid tamsulosin may also be crystallized as free base 55 from a suitable solvent. 4 AT 007 487 U1

Die Lösung von Tamsulosin kann auf verschiedene Weise zubereitet oder erhalten werden. Zum Beispiel kann ein Rückstand aus der Synthese von racemischem Tamsulosin in einem Lösungsmittel aufgelöst werden. Ein „Rückstand“ bezieht sich auf den Tamsulosinstoff, der durch Verdampfen des gesamten oder des größten Teils des Lösungsmittels erhalten wird, z.B. des 5 Lösungsmittels, das zur Synthese des Tamsulosinmoleküls verwendet wird. Racemisches Tamsulosin als freier Basenrückstand kann z.B. in Wasser aufgelöst werden, typischenweise bei Temperaturen über Raumtemperatur, d.h. bei über 50°C um die Lösung zu bilden, aus der racemisches Tamsulosin als freie Base ausgefällt werden kann. In ähnlicher Weise kann ein Rückstand von racemischem Tamsulosin als freie Base in einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol aufgelöst io werden um die Lösung zu bilden, aus der racemisches Tamsulosin als freie Base ausgefällt werden kann. Alternativ kann die Lösung von Tamsulosin als freie Base als Ergebnis ihrer Synthese gebildet werden, d.h. das Lösungsmittel, in dem Tamsulosin als freie Base erhalten wird, eignet sich wie es ist oder nach Zusatz von Wasser bzw. eines niedrigeren Alkohols für den Einsatz in dem Ausfällungsverfahren nach der Erfindung. 15 Alternativ kann die Lösung aus racemischem Tamsulosin von einer Lösung eines Säureadditionssalzes von racemischem Tamsulosin gebildet werden. Das Verfahren enthält die Behandlung seines Säureadditionssalzes von racemischem Tamsulosin mit einer Base in einem Lösungsmittel, das entweder Wasser oder einen niedrigeren Alkohol enthält um die Lösung aus racemischem Tamsulosin zu bilden. Die Base kann eine organische oder anorganische Base sein, wie ein Alka-20 limetall-Hydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, Ammoniak oder ein organisches Amin. Die Menge der Base ist vorzugsweise äquimolar. Die bevorzugte Reaktionstemperatur reicht von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur. Das Lösungsmittel, in dem die Behandlung durchgeführt wird, kann in situ gebildet werden, d.h. Wasser kann gleichzeitig mit der Base in eine Lösung aus Tamsulosin als freie Base in einem organischen Lösungsmittel gegeben werden. 25 Ein spezifisches Ausführungsbeispiel dieses Verfahrens umfasst die Behandlung eines Säure additionssalzes von Tamsulosin in einem Lösungsmittel mit Base und Ausfällen von Tamsulosin als freie Base aus dem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen niedrigeren Alkohol oder beides enthält. Dieses Verfahren ist sowohl für racemisches Tamsulosin, wie racemisches Tamsulosin-HCI, wie auch nichtracemisches bzw. enantiomer angereicherte Kampfer-10-Sulfonat-30 salze von Tamsulosin nützlich. In jedem Fall wird eine freie Base in Festform erhalten. Die Base und die Behandlungsbedingungen sind die gleichen wie vorstehend beschrieben.The solution of tamsulosin can be prepared or obtained in various ways. For example, a residue from the synthesis of racemic tamsulosin can be dissolved in a solvent. A "residue" refers to the tamsulosin material obtained by evaporation of all or most of the solvent, e.g. of the solvent used to synthesize the tamsulosin molecule. Racemic tamsulosin as free base residue may e.g. are dissolved in water, typically at temperatures above room temperature, i. above 50 ° C to form the solution from which racemic tamsulosin can be precipitated as the free base. Similarly, a residue of racemic tamsulosin as the free base can be dissolved in a mixture of ethyl acetate and methanol to form the solution from which racemic tamsulosin can be precipitated as the free base. Alternatively, the solution of tamsulosin may be formed as the free base as a result of its synthesis, i. the solvent in which tamsulosin is obtained as a free base is suitable as it is or after the addition of water or a lower alcohol for use in the precipitation process according to the invention. Alternatively, the solution of racemic tamsulosin can be formed from a solution of an acid addition salt of racemic tamsulosin. The process involves treating its acid addition salt of racemic tamsulosin with a base in a solvent containing either water or a lower alcohol to form the solution of racemic tamsulosin. The base may be an organic or inorganic base, such as an Alka-20 metal hydroxide, especially sodium hydroxide, ammonia or an organic amine. The amount of base is preferably equimolar. The preferred reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature. The solvent in which the treatment is carried out may be formed in situ, i. Water can be added simultaneously with the base in a solution of tamsulosin as the free base in an organic solvent. A specific embodiment of this process comprises treating an acid addition salt of tamsulosin in a solvent with base and precipitating tamsulosin as the free base from the solvent, which solvent contains water, a lower alcohol, or both. This method is useful for both racemic tamsulosin, such as racemic tamsulosin HCl, and nonracemic or enantiomerically enriched camphor-10 sulfonate salts of tamsulosin. In any case, a free base is obtained in solid form. The base and the treatment conditions are the same as described above.

Die Lösung, die das Tamsulosinsalz enthält, kann durch Synthese von Tamsulosin oder durch Lösen der verfügbaren festen Form des Salzes gebildet werden, z.B. eines handelsüblichen Tam-sulosinsalzes in einem Lösungsmittel. 35 Die Ausfällung von Tamsulosin als freie Base wird allgemein mit hoher Reinheit gebildet, typisch mit mindestens 80%, typischer jedoch mit mindestens 90% und vorzugsweise mit mindestens 95% Reinheit. Die Reinheit beruht auf der isolierten und getrockneten Feststoffausfällung, wie dies in der Branche üblich ist. Falls gewünscht, kann Tamsulosin als freie Base in fester Form rekristallisiert werden um ihre Reinheit zu erhöhen. Nach einem Beispiel kann Tamsulosin als freie 40 Base aus einem Lösungsmittel rekristallisiert werden, das einen niedrigeren Alkohol wie Methanol, z.B. aus einer Mischung von Methanol und Ethylacetat, enthält oder aus einer Mischung von Methanol und Wasser.The solution containing the tamsulosin salt can be formed by synthesis of tamsulosin or by dissolving the available solid form of the salt, e.g. a commercially available tam-sulosine salt in a solvent. The precipitation of tamsulosin as the free base is generally formed with high purity, typically at least 80%, more typically at least 90%, and preferably at least 95% purity. The purity is based on the isolated and dried solid precipitate, as is common in the industry. If desired, tamsulosin can be recrystallized as the free base in solid form to increase its purity. As an example, tamsulosin may be recrystallized as free base 40 from a solvent containing a lower alcohol such as methanol, e.g. from a mixture of methanol and ethyl acetate, or from a mixture of methanol and water.

Racemisches Tamsulosin oder das Salz desselben kann durch ein geeignetes Syntheseverfahren zubereitet werden. Im Einzelnen werden nachstehend drei bevorzugte Verfahren genauer 45 beschrieben. In einem ersten Verfahren („Verfahren A“) kann racemisches Tamsulosin als freie Base durch reduktive Aminierung des Ketons von Formel (4) durch das Amin von Formel (5) zubereitet werden. 50Racemic tamsulosin or its salt can be prepared by a suitable synthetic method. More specifically, three preferred methods will be described in more detail below. In a first method ("Method A"), racemic tamsulosin may be prepared as the free base by reductive amination of the ketone of Formula (4) by the amine of Formula (5). 50

O) 5 55 (5) AT 007 487 U1O) 5 55 (5) AT 007 487 U1

Das (3-aminosulfonyl-4-mehoxy)phenylaceton (4) ist eine neue Verbindung und kann analog zu einem in US 5447958 beschriebenen Verfahren für verwandte Verbindungen zubereitet werden. Die Ausgangsverbindung ist 4-Methoxyphenylaceton, das mit Chlorsulfonsäure bei 0-5°C chlorsul-foniert wird. Nach Behandlung der Reaktionsmischung mit Wasser wird das sich ergebende 5 3-Chlorsulfonyl-4-methoxyphenylaceton (9) im festen Zustand gebildet und durch Filtrieren isoliert. Die Verbindung (9) wird dann in Diethylacetatlösung mit wässrigem Ammoniak bei 5°C behandelt. Die gebildeten Kristalle des Rohproduktes (4) werden durch Filtrieren zurückgewonnen. Das Rohprodukt (4) kann durch Kristallisation, z.B. mit Ethanol, gereinigt werden.The (3-aminosulfonyl-4-mehoxy) phenylacetone (4) is a novel compound and can be prepared analogously to a method for related compounds described in US 5447958. The starting compound is 4-methoxyphenylacetone which is chlorosulphonated with chlorosulphonic acid at 0-5 ° C. After treating the reaction mixture with water, the resulting 5-chlorosulfonyl-4-methoxyphenylacetone (9) is solid-formed and isolated by filtration. The compound (9) is then treated in diethyl acetate solution with aqueous ammonia at 5 ° C. The formed crystals of the crude product (4) are recovered by filtration. The crude product (4) may be crystallized, e.g. with ethanol, to be cleaned.

20 2520 25

Das 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin (5) kann nach einem in BE 668124 beschriebenen Verfahren zubereitet werden. In diesem Verfahren reagiert 2-Ethoxyphenol (10) 16-24 Stunden lang mit Chloracetonitril durch Rückflussbehandlung von Aceton in Anwesenheit von Kaliumkarbonat. Nach Filtrieren und Verdampfung des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Ether gelöst, mit Wasser behandelt sowie mit einer Base wie Ammoniak oder Natriumhydroxid, und o-Ethoxyphenoxyacetonitril im Rohzustand (11) wird durch Verdampfen des Lösungsmittels oder Kristallisation aus dem Lösungsmittel erhalten. Das Rohprodukt (11) kann aus einem geeigneten Lösungsmittel wie einer Ethanol-Wassermischung rekrisalli-siert werden. Die Verbindung (11) wird katalytisch unter erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder einer Toluol/Triethylamin-Lösung, unter Verwendung von Raney-Kobalt oder einem beliebigen anderen Katalysator hydriert. Freie Base von 2-(o-Ethoxyphe-noxy)ethylamin (5) wird als Rohprodukt nach Filtrieren und Verdampfung des Lösungsmittels als ein Öl erhalten. 30 35The 2- (o -ethoxyphenoxy) ethylamine (5) can be prepared by a method described in BE 668124. In this procedure, 2-ethoxyphenol (10) reacts with chloroacetonitrile for 16-24 hours by refluxing acetone in the presence of potassium carbonate. After filtration and evaporation of the solvent, the oily residue is dissolved in a suitable solvent such as ethanol or ether, treated with water and with a base such as ammonia or sodium hydroxide, and crude o-ethoxyphenoxyacetonitrile (11) is removed by evaporation of the solvent or crystallization from Solvent received. The crude product (11) can be recrystallized from a suitable solvent such as an ethanol-water mixture. The compound (11) is catalytically hydrogenated under elevated pressure in a suitable solvent such as toluene or a toluene / triethylamine solution using Raney cobalt or any other catalyst. Free base of 2- (o-ethoxyphenoxy) ethylamine (5) is obtained as a crude product after filtration and evaporation of the solvent as an oil. 30 35

Es wurde nun festgestellt, dass die so erhaltene freie Base von (5) von einem Nebenprodukt kontaminiert ist und für den nächsten Schritt gereinigt werden sollte. Normale alkalische Extraktion 40 führte jedoch erstaunlicherweise zu einem zu hohen Verlust. Das Amin (5) hat eine unerwartet hohe Wasserlöslichkeit für eine Aminverbindung. Es wurde festgestellt, dass eine effektive Lösung zur Reinigung des Amins die Bildung eines Sulfonsäure-Salzes des Amins ist, insbesondere Me-thansulfonat oder Tosylat. Das Salz, insbesondere das Methansulfonatsalz von (5), kann im festen, vorzugsweise kristallinen Zustand durch konventionelle Verfahren isoliert werden und als ein 45 vorteilhaftes Substrat im nächsten Reaktionsschritt Verwendung finden. Die Umwandlung der freien Base von (5) in ein Säureadditionssalz und die Isolierung des genanntes Salzes im festen Zustand verbessert die Reinheit der Verbindung (5), insbesondere entfernt sie die Nebenprodukte, die sich aus der Hydrierung ergaben wie 2-Ethoxyphenol. Das 2-(o-Ethoxyphenoxy)ethylmin-Methansulfonat bildet daher einen spezifischen Aspekt der vorliegenden Erfindung. 50 Das racemische Tamsulosin wird nach dem Verfahren von US 4558156 durch reduktive Ami-nolyse des Ketons (4) mit der freien Base von Amin (5) erhalten. Wenn ein Salz des Amins (5) für die Reaktion benutzt wird, wird dieses Salz zuerst durch Behandlung mit einer geeigneten Base, z.B. Natriummethoxid in Methanol, in eine frei Base umgewandelt. Zuerst wird eine Iminoverbindung gebildet, indem beide Bestandteile in Methanol in Berührung gebracht werden. Ein Hydrie-55 rungskatalysator wie Platinoxid oder Palladium/Kohlenstoff wird der Reaktionsmischung zugege- 6 5 AT 007 487 U1 ben, und die Mischung wird durch gasförmigen Wasserstoff hydriert, am besten unter erhöhtem Druck. Nach Filtrieren des Katalysators wird die Reaktionsmischung mit einer Säure angesäuert, vorzugsweise alkoholischem oder wässrigem HCl, wobei sich ein Säureadditionssalz des racemi-schen Tamsulosins bildet, vorzugsweise Tamsulosinhydrochlorid. Das racemische Tamsulosinsalz wird in fester, vorzugsweise kristalliner Form durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Rekristallisierung aus dem Lösungsmittel isoliert.It has now been found that the resulting free base of (5) is contaminated by one by-product and should be purified for the next step. However, normal alkaline extraction 40 surprisingly resulted in too high a loss. The amine (5) has unexpectedly high water solubility for an amine compound. It has been found that an effective solution for purifying the amine is the formation of a sulfonic acid salt of the amine, especially methanesulfonate or tosylate. The salt, especially the methanesulfonate salt of (5), can be isolated in the solid, preferably crystalline state by conventional methods and used as a beneficial substrate in the next reaction step. The conversion of the free base of (5) into an acid addition salt and the isolation of the said salt in the solid state improves the purity of the compound (5), in particular it removes the by-products resulting from the hydrogenation such as 2-ethoxyphenol. The 2- (o -ethoxyphenoxy) ethyl-methanesulfonate therefore forms a specific aspect of the present invention. The racemic tamsulosin is obtained by the method of US 4558156 by reductive aminolysis of the ketone (4) with the free base of amine (5). When a salt of the amine (5) is used for the reaction, this salt is first treated by treatment with a suitable base, e.g. Sodium methoxide in methanol, converted into a free base. First, an imino compound is formed by contacting both components in methanol. A hydrogenation catalyst such as platinum oxide or palladium / carbon is added to the reaction mixture and the mixture is hydrogenated by gaseous hydrogen, most preferably under elevated pressure. After filtering the catalyst, the reaction mixture is acidified with an acid, preferably alcoholic or aqueous HCl, to form an acid addition salt of the racemic tamsulosin, preferably tamsulosin hydrochloride. The racemic tamsulosine salt is isolated in solid, preferably crystalline form by evaporation of the solvent or by recrystallization from the solvent.

Das Tamsulosinsalz wird anschließend mit Base behandelt, und Tamsulosin als freie Base wird wie oben beschrieben, ausgefällt. 10 15The tamsulosin salt is then treated with base, and tamsulosin as the free base is precipitated as described above. 10 15

In einem zweiten Verfahren („Verfahren B„) kann racemisches Tamsulosinhydrochlorid in Form eines Hydrochloridsalzes aus dem Hydroxytamsulosin von Formel (8) nach dem Verfahren von EP 34432 zubereitet werden. Als Ausgangsstoff kann Hydroxytamsulosin (8) aus der Aminverbindung (5) nach US 4,217,305 zubereitet werden. Das Verfahren enthält in einem ersten Schritt die Umwandlung des Hydrochloridsalzes von Hydroxytamsulosin (8) in ein Chlor-Tamsulosinhydro-chlorid (12) durch Reaktion von (8) mit Thionylchlorid in Acetonitril und die Isolierung des Produkts aus der Reaktionsmischung nach spontaner Kristalliserung durch die Reaktionsmischung. Die Verbindung (12) wird dann dehalogeniert, z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium oder Kohlenstoff als Katalysator bei normalen Temperaturen und Drücken. Nach Konzentration der Reaktionsmischung wird kristallines Tamsulosinhydrochlorid erhalten, und dies kann anhand einer Mischung von Methanol und Ethanol rekristallisiert werden. 20In a second method ("Method B") racemic tamsulosin hydrochloride may be prepared in the form of a hydrochloride salt from the hydroxytamsulosin of Formula (8) according to the method of EP 34432. As starting material, hydroxytamsulosin (8) can be prepared from the amine compound (5) according to US 4,217,305. The process comprises, in a first step, conversion of the hydrochloride salt of hydroxytamsulosine (8) to a chloro-tamsulosine hydrochloride (12) by reaction of (8) with thionyl chloride in acetonitrile and isolation of the product from the reaction mixture after spontaneous crystallization by the reaction mixture , The compound (12) is then dehalogenated, e.g. by catalytic hydrogenation using palladium or carbon as catalyst at normal temperatures and pressures. Upon concentration of the reaction mixture, crystalline tamsulosin hydrochloride is obtained and this can be recrystallized from a mixture of methanol and ethanol. 20

2525

Um Tamsulosin als freie Base im festen Zustand zu erhalten, soll der in der vorliegenden Erfindung vorgesehene Prozess gemäss der obigen Erläuterung angewendet werden.In order to obtain tamsulosin as the free base in the solid state, the process provided for in the present invention should be applied as described above.

In einem dritten Verfahren („Verfahren C„) kann racemisches Tamsulosin als freie Base direkt 30 durch Kondensation des racemischen Amins der Formel (6) mit einer Bromverbindung 35In a third method ("Method C"), racemic tamsulosin as free base can be prepared directly by condensation of the racemic amine of formula (6) with a bromine compound

2-CH2Br O) 40 der Formal (7a) in Rückflussmethanol zubereitet werden. Die Bedingungen für das Herstellverfahren wurden in US 5447958 beschrieben. Das dabei benutzte Ausgangsamin (6) war jedoch optisch aktiv. Tamsulosin als freie Base (optisch aktiv) wurde nach Trennung der Reaktionsmischung durch Säulenchromatografie im festen Zusand erhalten und in Hydrochlorid umgewandelt. Durch Säulenchromatografie wird dieses Verfahren jedoch für den Einsatz in der Produktion von racemi-45 schem Tamsulosin als freie Base unter Anwendung industrieller Maßstäbe ungeeignet.2-CH 2 Br O) 40 of Formal (7a) in refluxing methanol. The conditions for the preparation process have been described in US 5447958. However, the starting amine (6) used was optically active. Tamsulosin as the free base (optically active) was obtained after separation of the reaction mixture by column chromatography in the solid state and converted into hydrochloride. However, by column chromatography, this method becomes unsuitable for use in the production of racemic-tamsulosin as the free base using industrial standards.

Es wurde jedoch festgestellt, dass das Verfahren modifiziert werden kann, indem ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zur Kondensation von (6) mit (7) eingesetzt wird, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 70 und 100°C liegt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter reduziertem Druck wird dem Feststoffrückstand heißes Wasser 50 zugesetzt, und Tamsulosin als freie Base kann durch Minderung der Temperatur kristallisieren. Das erhaltene feste Produkt kann weiter durch Extraktion der Nebenprodukte mit heißem Wasser gereinigt werden. Alternativ kann Tamsulosin als freie Base in Tamsulosinhydrochlorid durch an sich bekannte Verfahren umgewandelt und mit dem Hydrochlorid mit einem der vorgenannten Verfahren zurückgewonnen werden. Die Ausgangsreaktionspartner können mit bekannten Verfah-55 ren zubereitet werden. 7 5 AT 007 487 U1However, it has been found that the process can be modified by employing a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide to condense (6) to (7) with the reaction temperature being between 70 and 100 ° C. After removing the solvent by distillation under reduced pressure, hot water 50 is added to the solid residue, and tamsulosine as the free base can be crystallized by lowering the temperature. The obtained solid product can be further purified by extraction of the by-products with hot water. Alternatively, tamsulosin may be converted as a free base to tamsulosin hydrochloride by methods known per se and recovered with the hydrochloride by one of the foregoing methods. The starting reactants can be prepared by known methods. 7 5 AT 007 487 U1

Alternativ kann Tamsulosin als freie Base mit dem racemischen Amin (6) durch reduktive Aminierung des Aldehyds (7b) zubereitet werden. Die Herstellbedingungen einschließlich der Synthese des Ausgangsaldehyds sind in AT 397960 beschrieben.Alternatively, tamsulosin can be prepared as the free base with the racemic amine (6) by reductive amination of the aldehyde (7b). The preparation conditions including the synthesis of the starting aldehyde are described in AT 397960.

(7b) 10(7b) 10

Racemisches Tamsulosin als Base im Festzustand ist nützlich für ein neues Verfahren zur optischen Trennung von Tamsulosin in Enantiomere, insbesondere reines (R)-Tamsulosin, beruhend auf fraktioneller Kristallisation eines diastereomeren Salzpaares. Die Herstellung von racemi-15 schem Tamsulosin und die Trennung des Racemats zu einem reinen oder im Wesentlichen reinen Enantiomer kann Vorteile im Vergleich zum Einsatz optisch reiner Synthesesyteme bieten um (R)-Tamsulosin herzustellen.Racemic tamsulosin as a solid-state base is useful for a novel process for optical resolution of tamsulosin into enantiomers, especially pure (R) -tamsulosin, based on fractional crystallization of a diastereomeric salt pair. The preparation of racemic-15-tamsulosin and the separation of the racemate into a pure or substantially pure enantiomer may provide advantages over the use of optically pure synthetic systems to produce (R) -tamsulosin.

Im allgemeinen erstreckt sich das neue Verfahren auf die Umwandlung von racemischem Tamsulosin als freie Base im Festzustand in ein diastereomeres Salzpaar durch Kontakt des Substrats 20 in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer geeigneten optisch aktiven (z.B. chiralen) Sulfonsäure. Die chiralen Sulfonsäuren, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, sind vorzugsweise einwertige organische Sulfonsäuren mit einem pKa-Wert von unter etwa 3,5. Bevorzugte chirale Säuren sind Kampfersulfonsäuren einschließlich niedrigerer Alkyl- bzw. Halogenderivate derselben. Spezifisch bevorzugte Säuren sind (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure und (+)-Kampfer-10-25 Sulfonsäure. Diese Säuren sind im Handel erhältlich und können mit allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.In general, the novel process extends to the conversion of racemic tamsulosin as the solid free base into a diastereomeric salt pair by contacting the substrate 20 in a suitable solvent with a suitable optically active (e.g., chiral) sulfonic acid. The chiral sulfonic acids useful in the present invention are preferably monovalent organic sulfonic acids having a pKa of less than about 3.5. Preferred chiral acids are camphorsulfonic acids, including lower alkyl or halide derivatives thereof. Specific preferred acids are (-) - camphor-10-sulfonic acid and (+) - camphor-10-25 sulfonic acid. These acids are commercially available and can be prepared by well-known methods.

Die Menge der eingesetzten chiralen Säure zum Bilden des diastereomeren Paares liegt typischerweise im Bereich von 0,5 - 2 Mol pro 1 Mol Tamsulosin und ist vorzugsweise im Wesentlichen äquimolar. 30 Das Lösungsmittel wird so gewählt, dass die Salzreaktion erleichtert wird und vorzugsweise so, dass die spätere Trennung der sich ergebenden Diastereomere durch fraktionelle Kristallisation möglich ist. In dem Verfahren kann eine Mischung aus Tamsulosin als freie Base mit einem Lösungsmittel mit einer festen chiralen Säure in Berührung gebracht werden oder eine Mischung aus chiraler Säure kann mit festem Tamsulosin als freie Base in Kontakt gebracht werden oder beide 35 Partner können mit einem Lösungsmittel kombiniert werden, bevor sie miteinander in Kontakt gebracht werden. Der Kontakt kann durch Einsatz eines einzigen Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln erfolgen. Normalerweise werden das Substrat und die Säure in dem Lösungsmittel aufgelöst, selbst wenn sie zu Beginn des Kontakts Feststoffe waren um eine effiziente Salzreaktion zu ermöglichen. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. niedrigere Alkohole, insbe-40 sondere Methanol und Ethanol, Aceton, Dioxan, Ethylacetat, Mischungen derselben sowie Mischungen von einem oder mehr Lösungsmitteln mit Wasser. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und Methanol-/Wassermischungen.The amount of chiral acid employed to form the diastereomeric couple is typically in the range of 0.5-2 moles per 1 mole of tamsulosin, and is preferably substantially equimolar. The solvent is chosen so that the salt reaction is facilitated, and preferably so that the subsequent separation of the resulting diastereomers by fractional crystallization is possible. In the process, a mixture of tamsulosin as the free base may be contacted with a solvent with a solid chiral acid, or a mixture of chiral acid may be contacted with solid tamsulosin as the free base, or both may be combined with a solvent before they get in touch with each other. Contact may be by use of a single solvent or a mixture of solvents. Normally, the substrate and acid are dissolved in the solvent even if they were solids at the beginning of the contact to allow an efficient salt reaction. Suitable solvents are i.a. lower alcohols, especially methanol and ethanol, acetone, dioxane, ethyl acetate, mixtures thereof and mixtures of one or more solvents with water. Preferred solvents are methanol and methanol / water mixtures.

Die Kontakttemperatur reicht von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelsystems, wobei die letztere bevorzugt wird. In diesem Schritt ist es nicht erforderlich, dass die volles ständige Lösung erfolgt, jedoch wird dies bevorzugt.The contact temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent system, the latter being preferred. In this step, it is not necessary to have the full permanent solution, but this is preferred.

Die Salzreaktion bildet ein Diastereomerenpaar: ein Diastereomer ergibt sich aus der Reaktion von (R)-Tamsulosin mit der chiralen Sulfonsäure und ein anderes aus der Reaktion von (S)-Tamsulosin mit der chiralen Sulfonsäure. Eines der Diastereomere wird vorzugsweise aus einem Lösungsmittel ausgefällt. Die Ausfällung geschieht „vorzugsweise“ so, dass es die angewandten so Bedingungen gestatten, dass das eine der auszufällenden Diastereomere in einer größeren Menge als das andere vorhanden ist. Die Ausfällung der genannten festen Phase kann spontan erfolgen oder kann durch Veränderung der Bedingungen für die Lösung induziert werden, z.B. durch Kühlen der Mischung nach Kontakt, Zusatz von Gegenlösungsmittel, Entfernen eines Teils des Lösungsmittels oder durch eine Kombination dieser Techniken. Wie hierin benutzt, schließt "induziert" auch 55 teilweise induziert ein, wie wenn ein Teil der Ausfällung spontan erfolgt und die weitere Ausfällung 8 AT 007 487 U1 durch ein Induzierverfahren erzielt wird sowie die Ausfällung durch nur ein Induzierverfahren. Die Ausfällung, spontan oder induziert, kann auch durch die Anwesenheit von oder die Beimpfung mit einem Impfkristall des gewünschten Salzes erleichtert werden.The salt reaction forms a pair of diastereomers: one diastereomer results from the reaction of (R) -tamsulosin with the chiral sulphonic acid and another from the reaction of (S) -tamsulosin with the chiral sulphonic acid. One of the diastereomers is preferably precipitated from a solvent. The precipitation is "preferably" such that the conditions employed allow conditions such that one of the diastereomers to be precipitated is present in a greater amount than the other. The precipitation of said solid phase may be spontaneous or may be induced by changing the conditions for the solution, e.g. by cooling the mixture for contact, adding counter-solvent, removing part of the solvent, or by a combination of these techniques. As used herein, " induces " also partially induced, as if part of the precipitation takes place spontaneously and the further precipitation is achieved by an induction process and the precipitation by only one induction process. The precipitation, spontaneous or induced, can also be facilitated by the presence or inoculation with a seed of the desired salt.

Das erhaltene feste Salz ist im Wesentlichen mit einem Enantiomer von Tamsulosin angerei-5 chert, vorteilhaft mit (R)-Tamsulosin. Wie hierin benutzt, bedeutet .Anreicherung“, dass das Produkt mehr als ein (R)- oder (S)-Tamsulosin oder Tamsulosin-Diastereomer enthält als das Ausgangssubstrat oder die -Zusammensetzung. Wenn zum Beispiel das Ausgangstamsulosin eine Mischung von 50:50 (R)- und )S)-Enantiomere enthielt, wäre die Ausfällung eines Salzes mit einem (S):(R)-Tamsulosinverhältnis von 30:70 eine diastereomer angereicherte Ausfällung, weil das 10 Diastereomer, das das (R)-Tamsulosin enthält (oder ein Derivat von diesem ist), im Verhältnis zur relativen Menge der Ausgangslösung erhöht wurde. In ähnlicher Weise wird die Stammlauge ähnlich vom anderen Diastereomersalz angereichert, das aus dem zweiten Enantiomer, also (S)-Tamsulosin, gebildet wird, bei dem es sich daher um einen diastereomer angereicherten gelösten Stoff handelt. 15 In einer bevorzugten Variante ist das diastereomere Salz des gewünschenten (R)-Isomers vonThe resulting solid salt is essentially enriched with an enantiomer of tamsulosin-5, advantageously with (R) -tamsulosin. As used herein, "enrichment" means that the product contains more than one (R) or (S) -tamsulosine or tamsulosin diastereomer as the starting substrate or composition. For example, if the starting camphorin contained a mixture of 50:50 (R) and S) enantiomers, the precipitation of a salt with a (S) :( R) -tamsulosine ratio of 30:70 would be a diastereomerically enriched precipitate because of the 10 Diastereomer containing (or a derivative of) the (R) -tamsulosin was increased in proportion to the relative amount of the starting solution. Similarly, the stock liquor is similarly enriched in the other diastereomer salt formed from the second enantiomer, (S) -tamsulosin, which is therefore a diastereomerically enriched solute. In a preferred variant, the diastereomeric salt of the desired (R) isomer of

Tamsulosin mit einer chiralen Säure weniger löslich als das des Diastereomers des (S)-Isomers und daher bildet die (R)-Form vorzugsweise Ausfällungen aus der Lösung. Die Ausfällungen können von der Reaktionsmischung durch normale Verfahren, wie Filtrieren und Zentrifugieren getrennt werden. 20 In einer weiteren Variante ist das Salz des gewünschten (R)-Tamsulosin-Isomers mit einer chiralen Säure löslicher als das des (S)-Isomers und bleibt nach Abscheidung des Feststoffes in der Lösung. Die Stammlauge enthält dann das gewünschte Enantiomer von Tamsulosin und kann auf verschiedene Weise gebildet werden. Das Lösungsmittel kann z. B. verdampft werden oder ein Gegenlösungsmittel kann zugegeben werden um das gewünschte Salz in fester Form zu erhalten. 25 Es ist vorteilhaft, wenn das Salz nicht im festen Zustand isoliert und die erhaltene Lösung als solche im nächsten Schritt der Freisetzung von (R)-Tamsulosin aus dem Salz gewonnen wird. Die optischen Ausbeuten dieser Variante sind ähnlich wie die vorstehend beschriebenen.Tamsulosin with a chiral acid less soluble than that of the diastereomer of the (S) -isomer and therefore the (R) -form preferably forms precipitates from the solution. The precipitates can be separated from the reaction mixture by normal methods such as filtration and centrifugation. In a further variant, the salt of the desired (R) -tamsulosin isomer with a chiral acid is more soluble than that of the (S) -isomer and remains in the solution after precipitation of the solid. The stock liquor then contains the desired enantiomer of tamsulosin and can be formed in various ways. The solvent may, for. Example, be evaporated or a counter-solvent can be added to obtain the desired salt in solid form. It is advantageous if the salt is not isolated in the solid state and the resulting solution is recovered as such in the next step of the release of (R) -tamsulosin from the salt. The optical yields of this variant are similar to those described above.

In einem Beispiel für das vorteilhafte Ausführungsbeispiel des optischen Racemattrennungsverfahrens der Erfindung reagiert im Wesentlichen racemisches Tamsulosin mit (-)-Kampfer-10-30 Sulfonsäure in einem Methanol, wobei (R)-Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat aus der Lösung als Feststoff ausgeschieden wird, während das Salz des (S)-Enantionmers in der Lösung verbleibt. Das (R)-Salz kann aus der Reaktionsmischung nach Ausfällen durch normale Verfahren, wie Filtrieren oder Zentrifugieren abgeschieden werden.In one example of the advantageous embodiment of the optical resolution process of the invention, substantially racemic tamsulosin reacts with (-) - camphor-10-30 sulfonic acid in a methanol to give (R) -tamsulosin - (-) camphor-10-sulfonate from the solution is precipitated as a solid while the salt of the (S) -anantionmer remains in the solution. The (R) salt can be precipitated from the reaction mixture after precipitation by normal methods such as filtration or centrifugation.

Das im Wesentlichen mit dem gewünschten Enantiomer von Tamsulosin angereicherte Salz, 35 entweder als Ausfällung oder gelöster Stoff, wird im nächsten Schritt gebildet um das auf diese Weise angereicherte Tamsulosin von der Salzform freizusetzen. Der Freisetzungsschritt besteht im wesentlichen aus der Behandlung des Salzes (im festen, suspendierten oder gelösten Zustand) mit einer organischen oder anorganischen Base. Diese Base sollte stärker als die Basizität von Tamsulosin sein. 40 Die organische und anorganische Base setzt Tamsulosin und die verwendete optisch aktive Säure aus deren gemeinsamer Salzform frei und bildet ein neues Salz mit einer solchen Säure, während Tamsulosin, das im Wesentlichen durch das gewünschte Enantiomer angereichert wird, als freie Base erhalten wird.The salt substantially enriched in the desired enantiomer of tamsulosin, either as a precipitate or as a solute, is formed in the next step to release the thus enriched tamsulosin from the salt form. The release step consists essentially of the treatment of the salt (in the solid, suspended or dissolved state) with an organic or inorganic base. This base should be stronger than the basicity of tamsulosin. The organic and inorganic base releases tamsulosin and the optically active acid used from their common salt form and forms a new salt with such an acid, while tamsulosin, which is substantially enriched by the desired enantiomer, is obtained as the free base.

Der Freisetzungsschritt wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel ausgeführt, das mindestens das 45 verwendete Salz und die Base teilweise löst. Allgemein gesehen findet die Freisetzung des gewünschten Enantiomers von Tamsulosin aus dem angereicherten Salz statt, indem das Salz mit dem Äquivalent einer geeigneten Base, beispielsweise Metallhydroxiden, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft in Wasser, in Berührung gebracht wird. Die so gebildete freie Base des angereicherten Tamsulosins wird durch normale Verfahren isoliert. Wenn Wasser als Lösungsmit-50 tel zum Neutralisieren verwendet wurde, wird das Tamsulosin als freie Base als Feststoff ausgefällt und durch Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert.The release step is advantageously carried out in a solvent which partially dissolves at least the salt used and the base. Generally speaking, release of the desired enantiomer of tamsulosin from the enriched salt occurs by contacting the salt with the equivalent of a suitable base, for example metal hydroxides, in a suitable solvent, preferably in water. The free base of enriched tamsulosin thus formed is isolated by normal methods. When water was used as a neutralizing solvent, the tamsulosin is precipitated as a free base as a solid and isolated by filtration or centrifugation.

In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält des erhaltene Produkt im Wesentlichen das (R)-lsomer von Tamsulosin. Die gebildete freie Base von Tamsulosin, insbesondere das angereicherte (R)-Enantiomer, kann weiter mit einem geeigneten Säureadditionssalz umgewandelt wer-55 den, insbesondere mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, was an sich auf allgemein 9 AT 007 487 U1 bekannten Verfahren beruht. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat oder Methansulfonat.In a preferred embodiment, the resulting product essentially contains the (R) -lomer of tamsulosin. The formed free base of tamsulosin, in particular the enriched (R) -enantiomer, can be further transformed with a suitable acid addition salt, in particular with a pharmaceutically acceptable acid, which in itself is based on generally known processes. Examples of such salts are hydrochloride, hydrobromide, acetate, fumarate, maleate, citrate or methanesulfonate.

Wenn die optische Reinheit des erhaltenen Tamsulosinprodukts nicht ausreicht, kann die Racemattrennung durch Wiederholung des Verfahrens verbessert werden. Entsprechend kann es 5 sich auch bei einem zweiten diastereomeren Tamsulosinsalz-Paar um das gleiche oder ein anderes als das erste Paar handeln. In einem Ausführungsbeispiel ist das zweite Paar anders als das erste, indem eine optisch aktive Sulfonsäure benutzt wird, die sich in der Drehrichtung von der ersten Säure unterscheidet. In gewissen Ausführungsbeispielen ist es vorteilhaft, dass bei der ersten Ausfällung vorzugsweise das (S)-Tamsulosin enthaltende Diastereomere und bei der zwei-10 ten Ausfällung aus einem zweiten Lösungsmittel vorzugsweise das R-Tamsolusin enthaltende Diastereomer ausgefällt wird. In diesem Ausführungsbeispiel wird der angereicherte gelöste Stoff von der ersten Ausfällung entweder mit oder ohne Freisetzung von Tamsulosin als freier Base benutzt, um die Lösung für die zweite Ausfällung herzustellen.If the optical purity of the resulting tamsulosin product is insufficient, the resolution of the racemate can be improved by repeating the process. Similarly, a second diastereomeric tamsulosin salt pair may be the same or different than the first pair. In one embodiment, the second pair is different than the first one, using an optically active sulfonic acid that differs in direction of rotation from the first acid. In certain embodiments it is advantageous that in the first precipitation preferably the (S) -tamsulosin-containing diastereomer and in the second-ten th precipitation from a second solvent, preferably the R-tamsolusin-containing diastereomer is precipitated. In this embodiment, the enriched solute from the first precipitate is used either with or without liberation of tamsulosin as the free base to produce the second precipitate solution.

Optisch reines oder im Wesentlichen reines (R)-Tamsulosin, Säureadditionssalze desselben 15 und insbesondere (R)-Tamsulosinhydrochlorid, das durch das Verfahren der Erfindung zubereitet wird, sind zur Zubereitung von Medikamenten zur Behandlung verschiedener Krankheiten oder Krankheitszustände einschließlich Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie sowie andere, nützlich. Es kann allein oder in Verbindung mit anderen aktiven Bestandteilen verwendet werden. Derartige Medikamente können für die perorale, transdermale oder parenterale Anwendung 20 formuliert werden, z.B. in Form von Tabletten und Kapseln. Die Formulierungen enthalten therapeutisch wirksame Mengen des Wirkstoffes sowie pharmazeutisch akzeptable Träger- oder Verdünnungsstoffe und können mit konventionellen Verfahren zubereitet werden.Optically pure or substantially pure (R) -tamsulosin, acid addition salts thereof, and especially (R) -tamsulosin hydrochloride prepared by the process of the invention, are useful in the preparation of medicaments for the treatment of various diseases or conditions including heart failure and benign prostatic hyperplasia, as well as others , useful. It can be used alone or in combination with other active ingredients. Such medicaments may be formulated for peroral, transdermal or parenteral use, e.g. in the form of tablets and capsules. The formulations contain therapeutically effective amounts of the active ingredient as well as pharmaceutically acceptable carriers or diluents and can be prepared by conventional methods.

Die vorliegende Erfindung wird nun genauer anhand der folgenden Beispiele beschrieben und erklärt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispie-25 le beschränkt ist und dass verschiedene Änderungen und Modifizierungen vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.The present invention will now be described and explained in more detail by way of the following examples. It should be understood, however, that the present invention is not limited to these examples, and that various changes and modifications may be made without departing from the scope of the present invention.

Beispiel 1:Example 1:

Synthese von racemischem Tamsulosin als freie Base 30 a) Synthese von Methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (4)Synthesis of racemic tamsulosin as free base 30 a) Synthesis of methoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide (4)

Chlorsulfonsäure (426 g, 3,656 Mol) wird auf -10 - (-15)°C abgekühlt. 4-Methoxyphenylaceton (100 g, 0,609 Mol) wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur in der Reaktionsmischung 5°C nicht überstieg. Nach Zugabe des gesamten Methoxyphenylacetons wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 35 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf eine gerührte Mischung aus Eis (1500 g) und Wasser (1600 ml) gegossen. Die sich bildenden Kristalle werden gefiltert und mit kaltem Wasser (200 ml) gewaschen.Chlorosulfonic acid (426 g, 3.656 mol) is cooled to -10 - (-15) ° C. 4-Methoxyphenylacetone (100 g, 0.609 mol) is added at such a rate that the temperature in the reaction mixture does not exceed 5 ° C. After addition of the entire methoxyphenylacetone, the reaction mixture is warmed to room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 35 hours. The reaction mixture is then poured onto a stirred mixture of ice (1500 g) and water (1600 ml). The crystals which form are filtered and washed with cold water (200 ml).

Die Kristalle werden in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Wässriges Ammoniak (600 ml) wird auf -5°C abgekühlt und die vorgenannte Ethylacetatlösung wird allmählich mit einer solchen Ge-40 schwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert und mit Wasser (200 mg) und Ethanol (100 ml) gewaschen. Die Kristalle des Rohprodukts werden aus dem Ethanol rekrisallisiert, so dass sich 65 g der Titelverbindung ergeben. b) Synthese von (2-Ethoxyphenoxy)-Methylcyanid (11) 45 Kaliumkarbonat (550 g, 3,98 Mol) wird Aceton (1800 ml) zugesetzt und die sich ergebendeThe crystals are dissolved in ethyl acetate (300 ml). Aqueous ammonia (600 ml) is cooled to -5 ° C, and the above-mentioned ethyl acetate solution is gradually added at a speed such that the temperature does not exceed 5 ° C. Then the mixture is warmed to room temperature and stirred overnight. The formed crystals are filtered and washed with water (200 mg) and ethanol (100 ml). The crystals of the crude product are recrystallized from the ethanol to give 65 g of the title compound. b) Synthesis of (2-ethoxy-phenoxy) -methyl-cyanide (11) 45% of potassium carbonate (550 g, 3.98 mol) is added to acetone (1800 ml) and the resulting

Suspension wird 30 Minuten lang gerührt. 2-Ethoxyphenol (460 g, 3,329 Mol) wird allmählich unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Chloracetonitril (275 g, 3,642 Mol) wird zugesetzt und die Mischung bei Rückflusstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die reaktive Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abgefiltert, mit Aceton 50 (750 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate werden verdampft, so dass sich öl ergibt. Das öl wird in Ethanol (180 ml) gelöst. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und eine Mischung aus Wasser (530 ml) und wässrigem Ammoniak (45 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren auf 5 - 10°C abgekühlt. Das kristalline Rohprodukt wird gefiltert und mit einer Mischung aus Ethanol (250 ml) und Wasser (400 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wird aus der 55 Ethanol-/Wassermischung rekristallisiert, so dass ein reines Produkt (500 g) entsteht. 10 AT 007 487 U1 c) Synthese von 2-(2-Ethoxyphenoxy)-1-Ethanomin-Methansulfonat (5) (2-Ethoxyphenoxy)methyl-Cyanid (400 g, 2,257 Mol wird in Toluol (750 ml) aufgelöst und die Lösung in einen Autoklaven gegeben. 125 g Raney-Kobalt wird dem Autoklaven zugesetzt und die Mischung wird bei 30 - 40°C und unter einem Wasserstoffdruck von 1,7 bis 1,2 Mpa eine Stunde 5 lang hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird verdampft, so dass sich Öl ergibt.Suspension is stirred for 30 minutes. 2-Ethoxyphenol (460 g, 3.329 mol) is added gradually with stirring. The mixture is heated to reflux temperature. Chloroacetonitrile (275 g, 3.642 mol) is added and the mixture is stirred at reflux temperature for 24 hours. The reactive mixture is cooled to room temperature. The solid is filtered off, washed with acetone 50 (750 ml) and the combined filtrates are evaporated to give oil. The oil is dissolved in ethanol (180 ml). The solution is heated to reflux and a mixture of water (530 ml) and aqueous ammonia (45 ml) added. The mixture is cooled with stirring to 5 - 10 ° C. The crystalline crude product is filtered and washed with a mixture of ethanol (250 ml) and water (400 ml). The crude product is recrystallized from the ethanol / water mixture to give a pure product (500 g). C) Synthesis of 2- (2-Ethoxyphenoxy) -1-Ethanomin-methanesulfonate (5) (2-Ethoxyphenoxy) methyl cyanide (400 g, 2.257 mol is dissolved in toluene (750 ml) and the solution 125 g of Raney cobalt are added to the autoclave and the mixture is hydrogenated at 30-40 ° C. and under a hydrogen pressure of 1.7 to 1.2 Mpa for 1 hour 5. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to give oil.

Das Öl wird in Ethylacetat (550 ml) gelöst und Methansulfonsäure (150 g) wird unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 20 und 25°C gehalten. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert, mit Ethylacetat (250 ml) gewaschen und bei 40°C getrocknet, so dass 430 g des Titelpro-10 dukts entstehen. d) Synthese von racemischem Tamsulosinhydrochlorid 2-(2-Ethoxyphenoxy)-1-ethamin-Methasulfonat (300 g, 1,08 Mol) werden in Methanol (1.000 ml) bei 40-50°C gelöst. Eine Natriummethoxidlösung (30%ige Lösung, 195 g) wird unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf 20-15°C abgekühlt. Das gebildete Natriummethansulfo-15 nat wird abgefiltert und auf dem Filter mit Methanol (2 x 100 ml) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wird in den Autoklaven gegeben. 2-Methoxy-5-(2-oxopropyl)benzolsulfonamid (263,3 g, 1,08 Mol) wird zugesetzt und die Suspension wird 20 Minuten lang gerührt. Katalysator Pt/C (5% Pt, 60 g) wird zugegeben und die Mischung wird bei 50-60°C und 1,5 Stunden lang bei einem Wassertoffdruck von 1,7 bis 1.2 Mpa hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und 20 Salzsäure (37%, 90 g) wird dem Filtrat unter Rühren zugesetzt. Die gebildeten Kristalle des Tam-sulosinhydrochlorids werden gefiltert, mit Methanol (500 ml) gewaschen und bei 50°C getrocknet, so dass sich 360 g der Titelverbindung ergeben. e) Synthese von racemischem Tamsulosin als freie BaseThe oil is dissolved in ethyl acetate (550 ml) and methanesulfonic acid (150 g) is added with stirring. The temperature is maintained between 20 and 25 ° C. The formed crystals are filtered, washed with ethyl acetate (250 ml) and dried at 40 ° C to give 430 g of the title product. d) Synthesis of racemic tamsulosin hydrochloride 2- (2-Ethoxyphenoxy) -1-ethamine methasulfonate (300 g, 1.08 mol) is dissolved in methanol (1,000 ml) at 40-50 ° C. A solution of sodium methoxide (30% solution, 195 g) is added with stirring. The mixture is cooled to 20-15 ° C. The formed Natriummethansulfo-15 nat is filtered off and washed on the filter with methanol (2 x 100 ml). The combined filtrate is placed in the autoclave. 2-Methoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide (263.3 g, 1.08 mol) is added and the suspension is stirred for 20 minutes. Catalyst Pt / C (5% Pt, 60 g) is added and the mixture is hydrogenated at 50-60 ° C and 1.5 hours at a hydrogen pressure of 1.7 to 1.2 Mpa. The catalyst is removed by filtration and 20% hydrochloric acid (37%, 90 g) is added to the filtrate with stirring. The formed crystals of tam-sulosin hydrochloride are filtered, washed with methanol (500 ml) and dried at 50 ° C to give 360 g of the title compound. e) Synthesis of racemic tamsulosin as free base

Die in Schritt d) erhaltenen Kristalle werden in Methanol (1.100 ml) suspendiert. Die Mischung 25 wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und eine Natriumhydroxydlösung (2M, 440 ml) wird allmählich zugegeben, gefolgt von Wasser (350 ml). Die Mischung wird auf 10-15°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert und auf dem Filter mit einer Mischung aus Methanol (150 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen. Die Kristalle werden bei 50°C getrocknet, so dass sich 340 g des Produkts ergibt. 30The crystals obtained in step d) are suspended in methanol (1100 ml). The mixture 25 is heated to reflux temperature and a sodium hydroxide solution (2M, 440 ml) is added gradually, followed by water (350 ml). The mixture is cooled to 10-15 ° C. The crystals formed are filtered and washed on the filter with a mixture of methanol (150 ml) and water (150 ml). The crystals are dried at 50 ° C to give 340 g of the product. 30

Beispiel 2A:Example 2A:

Synthese von racemischem Tamsulosin als freie Base 5-(-2-Aminopropyl]-2-metoxybenzolsulfonamid (200 g) wird in Dimethylformamid (950 g) gelöst und 1-(2-Bromethoxy)-2-Ethoxybenzol (100,3 g) werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 35 4 Stunden lang auf 80-85°C erhitzt. Dann wird das Demethylformamid im Vakuum abdestilliert.Synthesis of Racemic Tamsulosin as Free Base 5 - (- 2-Aminopropyl] -2-metoxybenzenesulfonamide (200 g) is dissolved in dimethylformamide (950 g) and becomes 1- (2-bromoethoxy) -2-ethoxybenzene (100.3 g) The reaction mixture is heated at 80-85 ° C. for 4 hours, then the demethylformamide is distilled off in vacuo.

Dem festen Rückstand wird Wasser (1000 ml) zugesetzt und die Mischung wird unter 2-stündigem Rühren auf 80-90°C erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert und in Wasser (900 ml) suspendiert. Die Suspension wird unter 2-stündigem Rühren auf 80-90°C erhitzt. Die Kristalle werden gefiltert, mit Wasser (200 ml) gewa-40 sehen und getrocknet, so dass sich Tamsulosin als freie Base (150 g, 89,8%) ergibt.Water (1000 ml) is added to the solid residue, and the mixture is heated to 80-90 ° C with stirring for 2 hours. The mixture is cooled to room temperature. The crystals formed are filtered off and suspended in water (900 ml). The suspension is heated to 80-90 ° C with stirring for 2 hours. The crystals are filtered, washed with water (200 ml) and dried to give tamsulosin as the free base (150 g, 89.8%).

Beispiel 2B:Example 2B:

Reinigung von racemischem Tamsulosin als freie Base 53,3 g Tamsulosin als freie Base werden unter Rückflusstemperatur in einer Mischung aus 45 370 ml Ethylaceton/Methanol (56 : 44 Gewichtsprozent) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, wobei sich eine Ausfällung bildet. Die Mischung wird auf 15-20°C angekühlt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit der Lösungsmittelmischung gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 45,3 g. Die Festkörpereigenschaften des Produkts entsprechen Form 1. 50Purification of racemic tamsulosin as the free base 53.3 g of tamsulosin as the free base are dissolved at reflux temperature in a mixture of 45 to 370 ml of ethyl acetone / methanol (56:44 weight percent). The resulting solution is cooled, forming a precipitate. The mixture is cooled to 15-20 ° C and stirred for 30 minutes at this temperature. The solid is isolated by filtration, washed with the solvent mixture and dried. Yield: 45.3 g. The solids properties of the product correspond to Form 1. 50

Beispiel 2C:Example 2C:

Reinigung von racemischem Tamsulosin als freie BasePurification of racemic tamsulosin as free base

Tamsulosin als freie Base (159 g) (Reinheit 94%) wird in einer Mischung aus Methanol (280 ml)/Wasser (280 ml) suspendiert. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis alle 55 Stoffe gelöst sind. Salzsäure (37%, 44 g) wird zugegeben und die Mischung wird allmählich auf 11 AT 007 487 U1 0°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert und mit kaltem Methanol (70 ml) gewaschen. Die nassen Kristalle werden in Methanol (450 ml) suspendiert und die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird wässriges Natriumhydroxid (2M.150 ml) zugegeben. Die Mischung wird abgekühlt und Wasser (140 ml) wird zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden 5 abgefiltert, mit einer Methanol-Wassermischung (1:1, 100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 117 g kristallines Produkt (70%, Reinheit 99,7%). Die Festkörpereigenschaften des Produkts entsprechen Form 2.Tamsulosin as free base (159 g) (purity 94%) is suspended in a mixture of methanol (280 ml) / water (280 ml). The mixture is heated to reflux until all 55 substances are dissolved. Hydrochloric acid (37%, 44 g) is added and the mixture is gradually cooled to 11 AT 007 487 U1 0 ° C. The crystals formed are filtered off and washed with cold methanol (70 ml). The wet crystals are suspended in methanol (450 ml) and the mixture is heated to reflux temperature. Then, aqueous sodium hydroxide (2M, 150 ml) is added. The mixture is cooled and water (140 ml) is added. The crystals formed are filtered off, washed with a methanol-water mixture (1: 1, 100 ml) and dried. The yield is 117 g of crystalline product (70%, purity 99.7%). The solid state properties of the product correspond to Form 2.

IDENTIFIKATION VON TAMSULOSIN ALS FREIE BASE 10 21IDENTIFICATION OF TAMSULOSIN AS FREE BASE 10 21

1H-NMR Spektrum: 20 Das ^-NMR Spektrum wurde bei 303.2 K bei einem Bruker Avance-400 in deuteroniertem Di-methhylsulfoxid bei 400 MHz gemessen. δ Zuordnung 0.95 (d, 3H, J,0,„=6.3Hz, H-11); 1.30 (t, 3H, Jj7,j8=7.0Hz, H-18); 2.48 (dd, 1H, J910=7.3Hz, J99=13.4Hz, 1 x H-9); 2.77 (dd, 1H, J910=5.3Hz, J99=13.4Hz, 1 x H-9); 2.90 (m, -3H, H-10 + H-13); 3.89 (s, 3H, H-1); 4.01 (m, 4H, H-14 + H-17); 6.89 (m, 2H, H-20 + H-21); 6.96 (m, ~2H, H-19 + H-22); 7.01 (bs, 1-2H, H-4); 7.11 (d, 1H, J78=8.6Hz, H-8); 7.40 (dd, 1H, Jst=2.3Hz, J78=8.6Hz, H-7); 7.58 (d, 1H, J56=23Hz, H-5). 13C-NMR SDektrum: Das —C-NMR Spektrum wurde bei 303.2 K an einem Bruker Avance-400 in deuterierten Di- methhylsulfoxid bei 100.6 MHz gemessen. 25 30 35 40 δ Zuordnung 14.66 (C-18); 19.66 (C-11); 41.25 (C-9); 45.56 (C-13); 53.87 (C-10); 55.92 (C-1); 63.87 (C-17); 69.01 (C-14); 112.32 (C-8); 114.09, 114.68 (C-19, C-22); 12 AT 007 487 U1 120.88, 121.19 (C-20, C-21); 127.96 (C-5); 130.82, 131.09 (C-3, C-6); 134.11 (C-7); 148.38, 148.56 (C-15, C-16); 154.18 (C-2). Beispiel 3:1H-NMR Spectrum: 20 The ^ -NMR spectrum was measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuteronated dimethylsulfoxide at 400 MHz. δ assignment 0.95 (d, 3H, J, 0, "= 6.3Hz, H-11); 1.30 (t, 3H, Jj7, j8 = 7.0Hz, H-18); 2.48 (dd, 1H, J910 = 7.3Hz, J99 = 13.4Hz, 1 x H-9); 2.77 (dd, 1H, J910 = 5.3Hz, J99 = 13.4Hz, 1 x H-9); 2.90 (m, -3H, H-10 + H-13); 3.89 (s, 3H, H-1); 4.01 (m, 4H, H-14 + H-17); 6.89 (m, 2H, H-20 + H-21); 6.96 (m, ~ 2H, H-19 + H-22); 7.01 (bs, 1-2H, H-4); 7.11 (d, 1H, J78 = 8.6Hz, H-8); 7.40 (dd, 1H, Jst = 2.3Hz, J78 = 8.6Hz, H-7); 7.58 (d, 1H, J56 = 23Hz, H-5). 13C NMR spectrum: The C-NMR spectrum was measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuterated dimethyl sulfoxide at 100.6 MHz. 25 30 35 40 δ assignment 14.66 (C-18); 19.66 (C-11); 41.25 (C-9); 45.56 (C-13); 53.87 (C-10); 55.92 (C-1); 63.87 (C-17); 69.01 (C-14); 112.32 (C-8); 114.09, 114.68 (C-19, C-22); 12 AT 007 487 U1 120.88, 121.19 (C-20, C-21); 127.96 (C-5); 130.82, 131.09 (C-3, C-6); 134.11 (C-7); 148.38, 148.56 (C-15, C-16); 154.18 (C-2). Example 3:

Racemattrennung von Tamsulosin als freie Base mit (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure 10 100 g racemisches Tamsulosin als freie Base und 59 mg (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure werden in 12 ml Ethanol unter Erwärmen aufgelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gelagert. Der gebildete Feststoff wird abgefiltert, mit 1 ml Ethanol und 2 ml Ether gewaschen und getrocknet.Racemate separation of tamsulosin as the free base with camphor-10-sulfonic acid (10) 10 100 g of racemic tamsulosin as free base and 59 mg of camphor-10-sulfonic acid are dissolved in 12 ml of ethanol with warming. The solution is cooled to room temperature and stored overnight. The resulting solid is filtered off, washed with 1 ml of ethanol and 2 ml of ether and dried.

Optische Reinheit (HPLC): 61,3% R-Tamsulosin-(-) Kampfer-10-Sulfonat. Nach Rekristallisie-15 rung mit Ethanol erhöhte sich die optische Reinheit auf 68,7%.Optical purity (HPLC): 61.3% R-Tamsulosin - (-) Camphor-10-sulfonate. After recrystallization with ethanol, the optical purity increased to 68.7%.

Beispiel 4:Example 4:

Racemattrennung von Tamsulosin als freie Base mit (+)Kampfer-10-Sulfonsäure 2,0 mg racemisches Tamsulosin als freie Base und 1,71 g (+)Kampher-10-Sulfonsäure werden 20 in 45 ml Methanol bei Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wird allmählich bis auf 4°C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Optische Reinheit (HPLC): 75% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. 640 mg des Produkts werden aus 5 ml Methanol rekristallisiert. Nach Stehen über Nacht werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Optische Reinheit (HPLC): 25 94% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. 300 mg des Produkts werden mit 3 ml Methanol rekristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei 30°C werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Optische Reinheit (HPLC): 96,5% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. 30 Beispiel 5:Resolution of Tamsulosin Free Base with (+) Camphor-10-Sulfonic Acid 2.0 mg of racemic tamsulosin as the free base and 1.71 g of (+) camphor-10-sulfonic acid are dissolved in 45 ml of methanol at reflux temperature. The solution is gradually cooled to 4 ° C. The crystals formed are collected by filtration. Optical purity (HPLC): 75% (S) -tamsulosin - (+) camphor-10-sulfonate. 640 mg of the product are recrystallized from 5 ml of methanol. After standing overnight, the formed crystals are collected by filtration and dried. Optical purity (HPLC): 25% 94% (S) -tamsulosin - (+) Camphor-10-sulfonate. 300 mg of the product are recrystallized with 3 ml of methanol. After standing overnight at 30 ° C, the crystals formed are collected by filtration, washed with ethanol and dried. Optical purity (HPLC): 96.5% (S) -tamsulosin - (+) camphor-10-sulfonate. 30 Example 5:

Racemattrennung von racemischem Tamsulosin als Base durch ein Verfahren, das auf einer Kombination von (+)- und (-) Kampher-10-Sulfonsäuren beruht a) 1200 mg racemisches Tamsulosin als freie Base werden in 4700 ml Methanol suspendiert, und 35 die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung aus 682,4 g (+)-Kampfer-10-Sulfonsäure in 4700 ml Wasser wird der Mischung zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Bei etwa 45eC beginnt ein Feststoff auszufallen. Die Mischung wird auf 20-25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Der kristalline Feststoff wird herausgefiltert, mit 200 ml kaltem Methanol (0°C) gewaschen 40 und getrocknet.Racemate resolution of racemic tamsulosin as base by a method based on a combination of (+) - and (-) camphor-10-sulfonic acids. A) 1200 mg of racemic tamsulosin as free base are suspended in 4700 ml of methanol and the mixture becomes heated to reflux temperature. A solution of 682.4 g of (+) camphor-10-sulfonic acid in 4700 ml of water is added to the mixture. The resulting mixture is heated to reflux temperature and cooled with stirring. At about 45eC a solid begins to precipitate. The mixture is cooled to 20-25 ° C and stirred at this temperature for 5 hours. The crystalline solid is filtered off, washed with 200 ml of cold methanol (0 ° C) and dried.

Das feste Produkt wird in 3050 ml 50%igem wässrigem Methanol suspendiert, auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Nachdem ein Feststoff beginnt auszufallen (bei ca. 55°C), wird die Mischung auf 20-25°C abgekühlt und 5 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt wird herausgefiltert, mit 150 ml kaltem Ethanol (von 0eC) gewaschen und getrocknet. Ausbeu-45 te: 693,4 g (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. b)The solid product is suspended in 3050 ml of 50% aqueous methanol, heated to reflux and cooled with stirring. After a solid begins to precipitate (at about 55 ° C), the mixture is cooled to 20-25 ° C and stirred for 5 hours. The crystalline product is filtered off, washed with 150 ml of cold ethanol (from 0eC) and dried. Equivalency: 693.4 g of (S) -tamsulosin - (+) camphor-10-sulfonate. b)

Die Stammlauge von beiden Kristallisationen wird gesammelt und unter Rühren werden 1020 ml 2N wässrige NaOH-Lösung zugesetzt, bis die Mischung leicht alkalisch ist (pH-Wert 9-10). Die sich ergebende Suspension des Tamsulosin als freie Base wird 2 Stunden lang auf 0-5°C 50 abgekühlt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The stock liquor from both crystallizations is collected and 1020 ml of 2N aqueous NaOH solution are added with stirring until the mixture is slightly alkaline (pH 9-10). The resulting suspension of tamsulosin as the free base is cooled to 0-5 ° C for 2 hours, washed with water and dried.

Ausbeute: 697,5 g Tamsulosin als freie Base, die 76% (R)-Enantiomer enthält. c)Yield: 697.5 g of tamsulosin as a free base containing 76% (R) enantiomer. c)

Das erhaltene Tamsulosin als freie Base wird in 1920 ml Methanol suspendiert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung aus 396,6 g (-)-Kampfer-10-Sulfonsäure in 1920 ml Wasser 55 wird der kochenden Suspension zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Rückflusstemperatur 13 AT 007 487 U1 erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Nachdem ein Feststoff beginnt auszufallen, beginnt (ca. 35°C), wird die Suspension auf 20-25°C abgekühlt und 5 Stunden lang gerührt. Der kristalline Niederschlag wird herausgefiltert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.The obtained tamsulosin as the free base is suspended in 1920 ml of methanol and heated to reflux temperature. A solution of 396.6 g (-) camphor-10-sulphonic acid in 1920 ml water 55 is added to the boiling suspension. The reaction mixture is heated to reflux temperature 13 AT 007 487 U1 and cooled with stirring. After a solid begins to precipitate, (about 35 ° C), the suspension is cooled to 20-25 ° C and stirred for 5 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed with cold methanol and dried.

Ausbeute: 806,8 g Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat, das 89,7% (R)-Enantiomer enhält. 5 d) Rekristallisieren des rohen (R)-Tamsulosin-(-)Kampfer-10-SulfonatsYield: 806.8 g of tamsulosin (-) camphor-10-sulfonate containing 89.7% (R) -enantiomer. 5 d) Recrystallization of the crude (R) -tamsulosin (-) camphor-10-sulfonate

Allgemeines VerfahrenGeneral procedure

Rohes (R)-Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat wird unter Rühren in 3,5 (Volumen)Teilen von 50%igem wässrigem Methanol bei Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, bis sich der Feststoff abzuscheiden beginnt und dann auf 20-25°C abgekühlt. Die Mischung wird 5 Stunden 10 lang gerührt und der Feststoff wird durch Filtrieren abgeschieden. Der Feststoff wird mit 1,5 (Volu-men)Teilen kaltem (0°C) Methanol gewaschen und getrocknet. Die Kristallisierung wird mehrere Male mit den folgenden Ergebnissen wiederholt:Crude (R) -tamsulosin (-) camphor-10-sulfonate is dissolved with stirring in 3.5 (volume) parts of 50% aqueous methanol at reflux temperature. The solution is cooled until the solid begins to precipitate and then cooled to 20-25 ° C. The mixture is stirred for 5 hours 10 and the solid is separated by filtration. The solid is washed with 1.5 (v / v) parts of cold (0 ° C) methanol and dried. The crystallization is repeated several times with the following results:

Kristallisation Nr. Anteil der Kristallisation Inhalt von R-Isomer 0 89,7% 1 63,6% 95,7% 2 56,9% 98,4% 3 51,7% 99,5% 4 47,4% 99,8% 15 20 25Crystallization No. Content of crystallization Content of R isomer 0 89.7% 1 63.6% 95.7% 2 56.9% 98.4% 3 51.7% 99.5% 4 47.4% 99, 8% 15 20 25

Das Produkt der letzten Kristallisation hat einen Schmelzebereich von 208 - 211 °C und eine optische Drehung von -17.2° (c=0.5 in Methanol). IR Spektrum in KBr zeigt Spitzen bei 1740,1505, 1161 oder 1044 cm'1. Seine Identität wurde mittels NMR Spektrum geprüft. 30The product of the last crystallization has a melting range of 208-211 ° C and an optical rotation of -17.2 ° (c = 0.5 in methanol). IR spectrum in KBr shows peaks at 1740, 1505, 1161 or 1044 cm'1. Its identity was checked by NMR spectrum. 30

Beispiel 6:Example 6:

Umwandlung von (R)-Tamsulosin-(-)Kampher-10-Sulfonat in (R)-Tamsulosin als freie Base 518,3 g (R)-Tamsulosin-(-)-Kampfer-10-Sulfonat (optische Reinheit 99,8%) wird unter Rückflusstemperatur in 3100 ml wässrigem 50%igem Methanol aufgelöst und 445 ml 2N wässriges 35 NaOH werden der heißen Lösung zugesetzt. Die sich ergebende Suspension wird 2 Stunden lang auf 0-5 °C abgekühlt. Der Feststoff wird herausgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 315 g (R)-Tamsulosin als freie Base, die 99,9% R-Isomer enthält.Conversion of (R) -tamsulosin - (-) camphor-10-sulfonate to (R) -tamsulosin as free base 518.3 g of (R) -tamsulosin - (-) camphor-10-sulfonate (optical purity 99.8 %) is dissolved at reflux temperature in 3100 ml of aqueous 50% methanol and 445 ml of 2N aqueous 35NaOH are added to the hot solution. The resulting suspension is cooled to 0-5 ° C for 2 hours. The solid is filtered off, washed with water and dried. Yield: 315 g of (R) -tamsulosine as a free base containing 99.9% R isomer.

Das Produkt wird unter Rückflusstemperatur in 3500 ml 50%igem wässrigem Methanol aufgelöst und unter Rühren auf 20-25°C abgekühlt. Die Supension wird 8 Stunden lang gerührt. Der 40 Feststoff wird abgefiltert, mit 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 309,11 g (RM-)-Tamsulosin als freie Base, die über 99,9% R-Isomer enthält.The product is dissolved at reflux temperature in 3500 ml of 50% aqueous methanol and cooled with stirring to 20-25 ° C. The suspension is stirred for 8 hours. The solid is filtered off, washed with 500 ml of water and dried. Yield: 309.11 g (RM) - tamsulosin as the free base containing more than 99.9% R isomer.

Beispiel 7:Example 7:

Umwandlung von (R)-Tamsulosin als freie Base in (R)-Tamsulosinhydrochlorid 45 309,11 g (R)-Tamsulosin als freie Base werden in 1080 ml 50%igem Methanol suspendiert, auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren mit 125 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Die sich ergebende Lösung wird abgekühlt, wodurch sie kristallisiert. Die sich ergebende Suspension wird 12,5 Stunden lang auf 0-5°C abgekühlt. Das feste Produkt wird abgefiltert, mit 500 ml kaltem (0°C) Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 320 g (R)-Tamsulosinhyxdrochlorid, das 50 über 99,9% R-Isomer enthält.Conversion of (R) -tamsulosine as free base to (R) -tamsulosin hydrochloride 45 309.11 g of (R) -tamsulosine as the free base are suspended in 1080 ml of 50% methanol, heated to reflux and stirred with 125 ml of concentrated hydrochloric acid treated. The resulting solution is cooled to crystallize. The resulting suspension is cooled to 0-5 ° C for 12.5 hours. The solid product is filtered off, washed with 500 ml of cold (0 ° C) methanol and dried. Yield: 320 g of (R) -tamsulosinhyxdrochloride containing 50 over 99.9% R isomer.

Nachdem die Erfindung beschrieben wurde, liegt es auf der Hand, dass der Fachmann diese vielfältig ändern kann, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen und alle derartigen Modifikationen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten, wie in den nachstehenden Ansprüchen aufgeführt. 14 55Having described the invention, it will be obvious to those skilled in the art how to variously alter the same without departing from the spirit of the invention, and all such modifications are within the scope of the present invention as set forth in the following claims. 14 55

Claims (7)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT 007 487 U1 ANSPRÜCHE: 1. Racemisches Tamsulosin mit der Formel HjCO CH EtQ (1) dadurch gekennzeichnet, dass das racemische Tamsulosin als freie Base im Festzustand vorliegt. 2. Racemisches Tamsulosin als freie Base nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Festzustand eine Ausfällung ist. 3. Racemisches Tamsulosin als freie Base nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Festzustand eine kristalline Form ist. 4. Racemisches Tamsulosin als freie Base nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte racemische Tamsulosin ein weißer oder fast weißer kristalliner Stoff ist. 5. Racemisches Tamsulosin als freie Base nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte racemische Tamsulosin isoliertes racemisches Tamsulosin ist. 6. Racemisches Tamsulosin als freie Base nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte racemische Tamsulosin mindestens 80% rein, vorzugsweise mindestens 90% rein und noch besser mindestens 95% rein ist. 7. Racemisches Tamsulosin als freie Base nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich das genannte racemische Tamsulosin in polymorpher Form 1 befindet. 8. Racemisches Tamsulosin als freie Base nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich das genannte racemische Tamsulosin in polymorpher Form 2 befindet. 9. Verfahren zur Fierstellung von racemischem Tamsulosin als freie Base im Festzustand, dadurch gekennzeichnet, dass das racemische Tamsulosin als freie Base aus einer Lösung, die racemisches Tamsulosin als freie Base in einem Lösungsmittel enthält, wobei das genannte Lösungsmittel mindestens aus einem Teil Wasser bzw. einem niedrigeren Alkohol, ausgefällt wird. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel Wasser ist. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel eine Mischung aus einem niedrigeren Alkohol und Wasser ist. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel eine Methanol-A/Vassermischung ist. 13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel einen niedrigeren Alkohol enthält. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel Methanol ist. 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel eine Ethylacetat-/Methanolmischung ist. 16. Verfahren nach Anspruch 9-15, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Ausfällung durch Zusatz von Wasser zu der Lösung, Reduzieren der Temperatur der Lösung oder durch beides erfolgt. 17. Verfahren nach Anspruch 9-16, dadurch gekennzeichnet, dass Verfahren weiters die Isolierung des genannten racemischen Tamsulosin als freie Base einschließt. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte ausgefällte racemische Tamsulosin als freie Base mit einer Reinheit von mindestens 95% isoliert wird. 19. Verfahren nach Anspruch 9-18, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren weiters die Behandlung eines Säureadditionssalzes von racemischem Tamsulosin mit einer Base in einem Lösungsmittel, das mindestens entweder Wasser oder einen niedrigeren Alkohol enthält, um die genannte Lösung von racemischem Tamsulosin zu bilden, einschließt. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte erste Lösungsmittel Methanol oder eine Wasser-/Methanolmischung ist. 15 55 5 AT 007 487 U11. Racemic tamsulosin having the formula HjCO CH EtQ (1), characterized in that the racemic tamsulosin is in the solid state as the free base. 2. Racemic tamsulosin as free base according to claim 1, characterized in that said solid state is a precipitate. 3. Racemic tamsulosin as free base according to claim 1, characterized in that said solid state is a crystalline form. Racemic tamsulosin as free base according to claim 1, characterized in that said racemic tamsulosin is a white or almost white crystalline substance. Racemic tamsulosin as free base according to claim 1, characterized in that said racemic tamsulosin is isolated racemic tamsulosin. Racemic tamsulosin as the free base according to claim 5, characterized in that said racemic tamsulosin is at least 80% pure, preferably at least 90% pure, and more preferably at least 95% pure. 7. Racemic tamsulosin as the free base according to claim 1, characterized in that said racemic tamsulosin is in polymorphic form 1. 8. racemic tamsulosin as free base according to claim 1, characterized in that said racemic tamsulosin is in polymorphic form 2. 9. A process for the preparation of racemic tamsulosin as a free base in the solid state, characterized in that the racemic tamsulosin free base from a solution containing racemic tamsulosin as the free base in a solvent, said solvent being at least a portion of water or a lower alcohol, is precipitated. 10. The method according to claim 9, characterized in that said solvent is water. A process according to claim 9, characterized in that said solvent is a mixture of a lower alcohol and water. 12. The method according to claim 11, characterized in that said solvent is a methanol-A / Vassermischung. 13. The method according to claim 9, characterized in that said solvent contains a lower alcohol. 14. The method according to claim 13, characterized in that said solvent is methanol. 15. The method according to claim 13, characterized in that said solvent is an ethyl acetate / methanol mixture. 16. The method according to claim 9-15, characterized in that said precipitation by addition of water to the solution, reducing the temperature of the solution or by both takes place. 17. The method of claim 9-16, characterized in that method further includes the isolation of said racemic tamsulosin as the free base. 18. Process according to claim 17, characterized in that said precipitated racemic tamsulosin is isolated as a free base with a purity of at least 95%. The process of claims 9-18, characterized in that the process further comprises treating an acid addition salt of racemic tamsulosin with a base in a solvent containing at least one of water and a lower alcohol to form said racemic tamsulosin solution, includes. 20. The method according to claim 19, characterized in that said first solvent is methanol or a water / methanol mixture. 15 55 5 AT 007 487 U1 21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass weiters dem ersten Lösungsmittel gleichzeitig mit der genannten Behandlung mit Base Wasser zugegeben wird.21. The method according to claim 19 or 20, characterized in that further the first solvent is added simultaneously with the said treatment with base water. 22. Verfahren nach Anspruch 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Säureadditionssalz von Tamsulosin Tamsulosinhydrochlorid ist.22. The method according to claim 19-21, characterized in that said acid addition salt of tamsulosin is tamsulosin hydrochloride. 23. Verfahren nach Anspruch 19-22, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte ausgefällte racemische Tamsulosin als freie Base mit einer Reinheit von mindestens 95% isoliert wird. 1023. The method according to claim 19-22, characterized in that said precipitated racemic tamsulosin is isolated as the free base with a purity of at least 95%. 10 24. Verfahren zur Isolierung von Tamsulosin als freie Base, dadurch gekennzeichnet, dass ein Säureadditionssalz von Tamsulosin in einem Lösungsmittel mit einer Base behandelt wird, und dass das Tamsulosin als freie Base aus dem genannten Lösungsmittel ausgefällt wird, wobei das genannte Lösungsmittel aus Wasser, einem niedrigeren Alkohol oder bei-dem besteht. 1524. A process for the isolation of tamsulosin as the free base, characterized in that an acid addition salt of tamsulosin is treated in a solvent with a base, and that the tamsulosin is precipitated as the free base of said solvent, said solvent from water, a lower alcohol or where it exists. 15 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Lösungsmittel eine Wasser-/Methanolmischung ist.25. The method according to claim 24, characterized in that said solvent is a water / methanol mixture. 26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Säureadditionssalz des Tamsulosin Tamsulosinhydrochlorid ist. 20 HIEZU 6 BLATT ZEICHNUNGEN 25 30 35 40 45 50 16 5526. Process according to claim 24 or 25, characterized in that said acid addition salt of tamsulosin is tamsulosin hydrochloride. 20 HIEZU 6 SHEET DRAWINGS 25 30 35 40 45 50 16 55
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