AT7563U1

AT7563U1 - PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE TAMSULOSINE

Info

Publication number: AT7563U1
Application number: AT0073604U
Authority: AT
Inventors: Hans Jan Hoorn; Theodorus Hendricus Ant Peters; Jaroslav Pis
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2004-10-11
Publication date: 2005-05-25

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung von optisch aktivem Tamsulosin als freie Base, welches in enantiomerenreiner Form oder in Form einer mit einem Enantiomer angereicherten Mischung erhalten wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktives Säureadditionssalz des Tamsulosin in einem Lösungsmittel mit einer Base behandelt wird, und dass das Tamsulosin als freie Base aus dem genannten Lösungsmittel ausgefällt wird, wobei das genannte Lösungsmittel aus Wasser, einem niedrigeren Alkohol oder beidem besteht.The invention relates to a process for the isolation of optically active tamsulosin as the free base, which is obtained in enantiomerically pure form or in the form of a mixture enriched with an enantiomer. The process according to the invention is characterized in that an optically active acid addition salt of tamsulosin in a solvent is treated with a base, and in that the tamsulosin is precipitated as free base from said solvent, said solvent consisting of water, a lower alcohol or both ,

Description

I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT 007 563 U1I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT 007 563 U1

Hintergrund der Erfindung Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 5-[2-[[2-{2-Ethoxyphenoxy)ethyl] amino]propyl]-2-Methoxybenzen-Sulfonamid, auch Tamsulosin genannt, sowie auf ein nach diesem Verfahren hergestelltes, mit einem Enantiomer angereicherter-tes Tamsulosin oder enantiomerenreines Tamsulosin. Die Verbindung 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-Methoxybenzen-Sulfonamid der Formel (1)Background of the Invention The present invention relates to a process for producing optically active 5- [2 - [[2- {2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzene sulfonamide, also called tamsulosin, and to a enantiomerically enriched tamsulosin or enantiomerically pure tamsulosin prepared by this method. The compound 5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzene sulfonamide of the formula (1)

ist eine kommerziell vertriebene pharmazeutisch aktive Substanz, die zur Behandlung von Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie nützlich ist. Sie wurde in EP34432 und US 4731478 beschrieben. Das Molekül, das nachstehend mit „Tamsulosin, bezeichnet wird, hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (mit * in der vorstehenden Formel (1) bezeichnet), so dass das Vorhandensein von zwei Enantiomeren möglich ist, die konventionell als (R)- oder (S)-Enantiomere bezeichnet werden. Die freie Base und die Säurezusatzsalze derselben können entweder eines oder beide Enantiomere enthalten. Die einzelnen Enantiomere besitzen eine spezifische optische Aktivität in polarisiertem Licht und sie unterscheiden sich auch in ihren pharmakologischen Wirkungen. Das kommerziell vertriebene Produkt ist das Hydrochloridsalz des (R)-Enantiomers von Tamsulosin, wobei es sich um linksdrehendes oder(R)(-)-Tamsulosinhydrochlorid handelt. EP34432 / US 4731478 beschreiben zwei allgemeine Verfahren, durch die Tamsulosin entstehen kann. Ein allgemeines Verfahren (nachstehend Verfahren A, genannt) besteht aus einer reduktiven Amination einer Benzylmethylketon-Verbindung mit einem substituierten Phenoxyethyl-amin. Zur Herstellung von Tamsulosin würden die entsprechenden Arten durch Formel (4) bzw. (5) dargestellt.is a commercially-available pharmaceutically active substance useful for the treatment of heart failure and benign prostatic hyperplasia. It has been described in EP34432 and US 4731478. The molecule, hereinafter referred to as "tamsulosin," has an asymmetric carbon atom (denoted by * in formula (1) above), so as to allow the presence of two enantiomers conventionally known as (R) - or (S) Enantiomers. The free base and the acid addition salts thereof may contain either one or both enantiomers. The individual enantiomers have a specific optical activity in polarized light and they also differ in their pharmacological effects. The commercially-available product is the hydrochloride salt of the (R) -enantiomer of tamsulosin, which is levorotatory or (R) (-) - tamsulosin hydrochloride. EP34432 / US 4731478 describe two general methods by which tamsulosin can be formed. A general method (hereinafter called method A) consists of a reductive amination of a benzyl methyl ketone compound with a substituted phenoxyethyl amine. For the production of tamsulosin, the corresponding species would be represented by formula (4) and (5), respectively.

Keine dieser Verbindungen noch die Einzelheiten der eigentlichen Produktionsverfahren, die unter Verwendung dieses Verfahrens zu Tamsulosin führen, werden jedoch beschrieben. Statt dessen wurde Verfahren A nur als Beispiel für Alkylsulfonamid-Derivate als Beispiele angegeben. Die Verbindungen (4) und (5) werden ebenfalls nicht als chemische Einheiten zubereitet. Ferner werden die als Beispiele angeführten Produkte von Verfahren A, siehe Beispiel 4 und 5, als das Hydrochloridsalz und nicht als freie Base kristallisiert. Wenn das Verfahren A für die Synthese von Tamsulosin eingesetzt wird, würde es das Ergebnis gestatten, dass ein Racemat-Tamsulosin produziert würde, wie auch immer isoliert in der Form eines Hydrochloridsalzes und nicht als freie Base. Das zweite Verfahren (nachstehend Verfahren „B„ genannt) lehrt allgemein die Umwandlung einer hydroxylierten analogen Verbindung in das gewünschte Sulfonamid über ein Chloranalogon. Zur Herstellung von Tamsulosin würde das Hydroxy-Analogon eine Verbindung nach Formel (8) sein.However, none of these compounds nor the details of the actual production processes that result in tamsulosin using this process are described. Instead, method A has been exemplified only as an example of alkylsulfonamide derivatives. The compounds (4) and (5) are also not prepared as chemical entities. Further, the exemplified products of Method A, see Examples 4 and 5, are crystallized as the hydrochloride salt rather than as the free base. When Method A is used for the synthesis of tamsulosin, it would allow the conclusion that a racemic tamsulosin would be produced, however isolated in the form of a hydrochloride salt and not as a free base. The second method (hereinafter called "method B") generally teaches the conversion of a hydroxylated analogous compound into the desired sulfonamide via a chloro analogue. For the preparation of tamsulosin, the hydroxy analog would be a compound of formula (8).

2 55 AT 007 563 U12 55 AT 007 563 U1

Es wurde darin beschrieben, dass die analogen Hydroxy-Ausgangsverbindungen nach den Verfahren von GB 2006772 zubereitet werden können, das DE 2843016 und US 4217305 entspricht. Keines dieser Dokumente beschreibt jedoch spezifisch die Bildung dieser Hydroxytamsulo-sin-Zwischenverbindung. Es scheint ferner, dass sowohl in US 4731478 und auch in 5 GB 2006772 nur racemisches Tamsulosin oder racemisches Hydroxytamsulosin durch die beschriebenen Verfahren zubereitet werden. Keines der Beispiele in US 4731478 zeigt die Details der Formation des Tamsulosin via diesen Prozess. Darüberhinaus sind die diesbezüglichen Zusammensetzungen hergestellt durch den Prozess B in den Beispielen 1 - 3 aus der US 4731478 isoliert als HCl Salze via Kristallisation und nicht als freie Base. 10 Während US 4731478 im Beispiel 20 racemisches Tamsulosin offenbart, zeigt es nicht, wie die Zusammensetzung hergestellt wurde. Anscheinend wurde die Zusammensetzung als HCl Salz isoliert und nicht als freie Base.It has been described that the analogous hydroxy starting compounds can be prepared according to the methods of GB 2006772, which corresponds to DE 2843016 and US 4217305. However, none of these documents specifically describes the formation of this hydroxytamsulo-sin intermediate. It also appears that in both US 4731478 and also in 5 GB 2006772 only racemic tamsulosin or racemic hydroxy tamsulosin are prepared by the described methods. None of the examples in US 4731478 show the details of the formation of tamsulosin via this process. Moreover, the compositions herein are prepared by Process B in Examples 1-3 of US 4731478 isolated as HCl salts via crystallization and not as the free base. While US 4731478 discloses racemic tamsulosin in Example 20, it does not show how the composition was prepared. Apparently, the composition was isolated as the HCl salt and not as the free base.

Ein drittes Verfahren (nachstehend Verfahren „C“ genannt), das daraus besteht, dass optisch reines 5-((2)-amino-2-methyl)ethyl)-2-methoxybenzensulfonamid mit 2-(o-ethoxyphenoxy) ethyl-15 bromid zur Reaktion gebracht wird um entsprechendes (R)- und (S)-Tamsulosin zu bilden, wurde nur in den Beispielen von US 4731478 und nicht im Text beschrieben. Siehe Beispiele 33(a) und 33(b). In diesem Verfahren wurde ein einziges Enantiomer von Tamsulosin als freie Base von CHCI3-Methanol (9:5) als Rohkristalle isoliert und dann in HCI-Salz umgewandelt. Das bekannte Verfahren zur Herstellung von optisch reinem Amin, d.h. die in JP 58-18353, EP257787, 20 JP 02-679248 beschriebenen Verfahren, sind langwierig und kompliziert. Wenn die optische Reinheit im Amin ferner ungewollt unzureichend ist, wird das sich ergebende Tamsulosin ebenfalls optisch unrein. Es gibt kein bekanntes Verfahren zum Reinigen von optisch unreinem Tamsulosin.A third method (hereinafter called "method C") consisting of optically pure 5 - ((2) -amino-2-methyl) ethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide with 2- (o -ethoxyphenoxy) ethyl-15-bromide is reacted to form corresponding (R) - and (S) -tamsulosin, has been described only in the examples of US 4731478 and not in the text. See Examples 33 (a) and 33 (b). In this procedure, a single enantiomer of tamsulosin was isolated as the free base of CHCl3 -methanol (9: 5) as crude crystals and then converted to HCl salt. The known process for the preparation of optically pure amine, i. the methods described in JP 58-18353, EP257787, JP 02-679248, are tedious and complicated. Further, if the optical purity in the amine is inadvertently insufficient, the resulting tamsulosin also becomes visually impure. There is no known method of purifying optically impure tamsulosin.

Daher lehren die vorstehend beschriebenen Verfahren weder die Bildung von racemischem Tamsulosin als freie Base im Festzustand noch stellen sie eine Anregung zur Bildung eines sol-25 chen Stoffes dar.Therefore, the methods described above neither teach the formation of racemic tamsulosin as the free base in the solid state nor are they an excitation for the formation of a sol-25 chen substance.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Tamsulosin im Festzustand. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf racemisches Tamsulosin als freie Base im Festzustand. Die freie Base ist typischerweise eine Ausfällung und hat vorzugsweise kristalline Form. Das kristalline 30 Tamsulosin als freie Base der vorliegenden Erfindung ist polymorph, zwei spezifische polymorphe Formen, nachstehend Form 1 und Form 2 genannt, stellen bevorzugte Aspekte der vorliegenden Erfindung dar.The present invention relates to tamsulosin in the solid state. One aspect of the present invention relates to racemic tamsulosin as the free base in the solid state. The free base is typically a precipitate and is preferably crystalline in form. The crystalline tamsulosin as the free base of the present invention is polymorphic, two specific polymorphic forms, hereinafter called Form 1 and Form 2, are preferred aspects of the present invention.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von racemischem Tamsulosin als freie Base im Festzustand aus einer Lösung, die racemisches 35 Tamsulosin als freie Base in einem Lösungsmittel enthält, wobei das Lösungsmittel mindestens entweder aus Wasser oder einem niedrigeren Alkohol besteht. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Wasser-/Methanol-Mischungen und Ethylacetat-/Methanolmischungen. Die Tamsulosinlösung kann durch Auflösen eines Tamsulsosinrückstandes im Lösungsmittel gebildet werden oder durch Behandeln eines Tamsulosin-Säurezusatzsalzes mit einer Base. 40 Die Isolierung von Tamsulosin als freie Base im Festzustand ist jedoch nicht auf das Racemat beschränkt. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Isolation von Tamsulosin als freie Base, das aus der Behandlung eines Säurezusatzsalzes von Tamsulosin in einem Lösungsmittel mit einer Base besteht sowie dem Ausfällen von Tamsulosin als freie Base aus dem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen niedrigeren Alkohol 45 oder beide enthält. Das Tamsulosin als freie Base kann racemisch sein oder nicht. Das Säurezusatzsalz ist normalerweise das Hydrochloridsalz, aber nicht auf dieses beschränkt und schließt z.B. das Kampfer-10-Sulfonsäuresalz desselben ein.Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of racemic tamsulosin as a solid free base from a solution containing racemic tamsulosin as the free base in a solvent, the solvent consisting of at least one of water and a lower alcohol. Preferred solvents are water, methanol, water / methanol mixtures and ethyl acetate / methanol mixtures. The tamsulosin solution can be formed by dissolving a tamsulosin residue in the solvent or by treating a tamsulosin acid addition salt with a base. However, the isolation of tamsulosin as a free base in the solid state is not limited to the racemate. Another aspect of the present invention relates to a process for isolating tamsulosin as a free base which consists of treating an acid addition salt of tamsulosin in a solvent with a base and precipitating tamsulosin as the free base from the solvent, the solvent being water , a lower alcohol 45 or both. The tamsulosin as the free base may or may not be racemic. The acid addition salt is normally but not limited to the hydrochloride salt and includes e.g. the camphor-10-sulfonic acid salt thereof.

Ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Sulfonsäuresalz von 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin, insbesondere die Methansulfat- oder Tosylatsalze desselben sowie 50 (3-aminosulfonyl-4-mehoxy)phenylaceton. Diese Verbindungen sind neue Zwischenverbindungen, die zur Herstellung von Tamsulosin als freie Base nützlich sind. KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:An additional aspect of the present invention relates to a sulfonic acid salt of 2- (o -ethoxyphenoxy) ethylamine, especially the methanesulfate or tosylate salts thereof, and 50 (3-aminosulfonyl-4-mehoxy) phenylacetone. These compounds are novel intermediates useful for preparing tamsulosin as the free base. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS:

Fig. 1 ist eine Röntgen-Beugungsaufnahme von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 1. 55 Fig. 2 ist eine Röntgen-Beugungsaufnahme von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 3 2. AT 007 563 U1FIG. 1 is an X-ray diffraction image of racemic tamsulosin as free base Form 1. FIG. 2 is an X-ray diffraction image of racemic tamsulosin as the free base form. 2. AT 007 563 U1. FIG

Fig. 3 ist ein IR-Spektmm von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 1 in KBr.Figure 3 is an IR spectrum of racemic tamsulosin as free base Form 1 in KBr.

Fig. 4 ist ein IR-Spektrum von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 2 in KBr.Figure 4 is an IR spectrum of racemic tamsulosin as free base Form 2 in KBr.

Fig. 5 ist ein DSC-Scan von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 1. 5 Fig. 6 ist ein DSC-Scan von racemischem Tamsulosin als freie Base Form 2.Figure 5 is a DSC scan of racemic tamsulosin as free base Form 1. Figure 5 is a DSC scan of racemic tamsulosin as free base Form 2.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Racemisches Tamsulosin als freie Base im Festzustand wurde nicht in einem der vorstehend beschriebenen, bekannten Verfahren zubereitet. Die vorliegende Erfindung beruht teilweise auf der Feststellung, dass racemische freie Base im Festzustand gebildet und isoliert werden kann. Die 10 feste Form ist vorzugsweise ein Ausfällung aus einer Lösung. Noch besser ist die feste Form eine kristalline Form. Die kristalline Form schließt alle polymorphen Modifizierungen ein, außer wenn anderweitig angegeben, und schließt Hydrate und Solvate derselben ein. Insbesondere wurden jetzt zwei polymorphe Formen von racemischerm Tamsulosin als freie Base im Festzustand, die mit Form 1 und Form 2 bezeichnet werden, als Teil der vorliegenden Erfindung entdeckt, und diese 15 werden nachstehend beschrieben. Racemisches Tamsulosin als freie Base kann im Festzustand in hoher Reinheit isoliert werden, einschließlich mindestens 80% Reinheit, vorzugsweise 90% Reinheit und noch besser mindestens 95% Reinheit. Relativ reine Ausfällungen sind weiße oder fast weiße mikrokristalline Stoffe, die kaum in Wasser, jedoch in Alkoholen wie Methanol und Ethanol und in chlorierten Kohlenhydraten löslich sind. 20 Racemisches Tamsulosin als freie Base kann in verschiedenen polymorphen Modifizierungen Vorkommen. Eine dieser Modifizierungen wird hierin mit Form 1 bezeichnet. Diese Form der freien Base führt zu einer Röntgen-Beugungsaufnahme, die im Wesentlichen Fig. 1 entspricht, einem IR-Spektrum, das im Wesentlichen Fig. 3 entspricht und einer DSC-Kurve, die im Wesentlichen Fig. 5 entspricht. Form 1 hat im allgemeinen einen Schmelzpunkt von ca. 127-129°C. Form 1 als poly-25 morphe Form kann unter anderem durch Kristallisation von Tamsulosin als freie Base aus einer Methanol-/Ethylacetat-Mischung erhalten werden, ist jedoch nicht darauf beschränkt.Racemic tamsulosin as the solid free base was not prepared in any of the known methods described above. The present invention is based, in part, on the discovery that racemic free base can be formed and isolated in the solid state. The solid form is preferably a precipitate of a solution. Even better, the solid form is a crystalline form. The crystalline form includes all polymorphic modifications unless otherwise stated and includes hydrates and solvates thereof. In particular, two polymorphic forms of racemic tamsulosin as the solid state free base, designated Form 1 and Form 2, have now been discovered as part of the present invention, and these are described below. Free base racemic tamsulosin can be isolated in solid state in high purity, including at least 80% purity, preferably 90% purity, and more preferably at least 95% purity. Relatively pure precipitates are white or almost white microcrystalline substances that are sparingly soluble in water but are soluble in alcohols such as methanol and ethanol and in chlorinated carbohydrates. 20 Racemic tamsulosin as a free base can occur in various polymorphic modifications. One of these modifications is referred to herein as Form 1. This form of free base leads to an X-ray diffraction recording, which essentially corresponds to FIG. 1, to an IR spectrum which substantially corresponds to FIG. 3 and to a DSC curve which corresponds essentially to FIG. 5. Form 1 generally has a melting point of about 127-129 ° C. Form 1 as a poly-25-morphic form can be obtained, inter alia, by crystallization of tamsulosin as the free base from a methanol / ethyl acetate mixture, but is not limited thereto.

Eine weitere derartige Modifizierung wird hierin mit Form 2 bezeichnet. Diese Form des Röntgen-Beugungsbildes, die im Wesentlichen Fig. 2 entspricht, hat ein IR-Spektrum, das im Wesentlichen Fig. 4 entspricht und eine DSC-Kurve, die im Wesentlichen Fig. 6 entspricht. Ein Vergleich 30 der Röntgen-Beugungsbilder in Fig. 1 und 2 zeigt, dass sich Tamsulosin als freie Base der Form 1 von Tamsulosin als freie Base der Form 2 unterscheidet. Dieser Unterschied wird auch von den Unterschieden in den IR-Spektren bestätigt. Allgemein hat Form 2 einen Schmelzpunkt von ca. 124-126°C, und Fig. 6 zeigt einen einzigen endothermen Schmelzwert für Form 2 von etwa 125°C. Die Polymorphie von Form 2 ist unter anderem durch Ausfällung des Tamsulosin als freie Base 35 nach Neutralisieren von Tamsulosinhydrochlorid durch Natriumhydroxid in einer Methanol-ΛΛ/assermischung erhältlich, aber nicht darauf beschränkt.Another such modification is referred to herein as Form 2. This form of the X-ray diffraction pattern, which essentially corresponds to FIG. 2, has an IR spectrum that substantially corresponds to FIG. 4 and a DSC curve that substantially corresponds to FIG. 6. A comparison 30 of the X-ray diffraction patterns in FIGS. 1 and 2 shows that tamsulosin differs as Form 1 free base of tamsulosin as Form 2 free base. This difference is also confirmed by the differences in the IR spectra. Generally, mold 2 has a melting point of about 124-126 ° C, and Fig. 6 shows a single endothermic melt value for mold 2 of about 125 ° C. The polymorphism of Form 2 is, inter alia, obtainable by precipitation of tamsulosin as free base 35 after neutralization of tamsulosin hydrochloride by sodium hydroxide in a methanol / water mixture, but not limited thereto.

Tamsulosin als freie Base im Festzustand, insbesondere als racemische freie Base, kann erstaunlicherweise durch Ausfällen der freien Base aus einer Lösung erhalten werden, in der das Lösungsmittel für die Lösung mindestens entweder aus Wasser oder einem niedrigeren Alkohol 40 besteht. Ein „niedrigerer Alkohol“ bezieht sich auf einen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise Methanol oder Ethanol einschließlich, jedoch nicht auf diese beschränkt, ein Ester wie Ethylacetat, ein aliphatisches Keton, wie Aceton oder Methylisolbutylketon, bzw. ein Ether, insbesondere ein wassermischbarer Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, eine Mischung aus Wasser und Methanol und eine Mischung aus Ethyl-45 acetat und Methanol.Tamsulosin as a solid state free base, especially as a racemic free base, can surprisingly be obtained by precipitating the free base from a solution in which the solvent for the solution consists of at least one of either water or a lower alcohol 40. A "lower alcohol" refers to an alcohol of 1 to 4 carbon atoms, and is preferably, but not limited to, methanol or ethanol, an ester, such as ethyl acetate, an aliphatic ketone, such as acetone or methyl isobutyl ketone, or an ether, in particular water-miscible ethers such as dioxane or tetrahydrofuran. Preferred solvents are water, a mixture of water and methanol and a mixture of ethyl acetate and methanol.

Die Ausfällung kann mit einem beliebigen konventionellen Verfahren durchgeführt werden, einschließlich dem Reduzieren der Lösungstemperatur, Entfernen eines Teils des Lösungsmittels usw. In einigen Ausführungsbeispielen kann Wasser als Gegenlösungsmittel in einer Weise eingesetzt werden, dass bei Zusatz von Wasser wahlweise in Verbindung mit einer Reduktion in der 50 Lösungstemperatur die Ausfällung stattfindet. In einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und Methanol wird Tamsulosin als freie Base im Festzustand bei Raumtemperatur oder darunger weniger aus der Lösung ausgefällt.The precipitation may be carried out by any conventional method, including reducing the solution temperature, removing a portion of the solvent, etc. In some embodiments, water may be used as a counter-solvent in a manner such that, upon addition of water, optionally in conjunction with reduction in the 50 solution temperature precipitation takes place. In a solvent system of water and methanol, tamsulosin is precipitated as the free base in the solid state at room temperature or less less in the solution.

Die Ausfällung von Tamsulosin als freie Base kann durch Filtrieren, gegebenenfalls getrocknet, zurückgewonnen werden. Falls dies gewünscht wird, kann ferner festes Tamsulosin als freie Base 55 aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert werden. 4 AT 007 563 U1The precipitation of tamsulosin as the free base can be recovered by filtration, optionally dried. If desired, solid tamsulosin may also be crystallized as free base 55 from a suitable solvent. 4 AT 007 563 U1

Die Lösung von Tamsulosin kann auf verschiedene Weise zubereitet oder erhalten werden. Zum Beispiel kann ein Rückstand aus der Synthese von racemischem Tamsulosin in einem Lösungsmittel aufgelöst werden. Ein „Rückstand“ bezieht sich auf den Tamsulosinstoff, der durch Verdampfen des gesamten oder des größten Teils des Lösungsmittels erhalten wird, z.B. des 5 Lösungsmittels, das zur Synthese des Tamsulosinmoleküls verwendet wird. Racemisches Tamsulosin als freier Basenrückstand kann z.B. in Wasser aufgelöst werden, typischerweise bei Temperaturen über Raumtemperatur, d.h. bei über 50ÖC um die Lösung zu bilden, aus der racemisches Tamsulosin als freie Base ausgefällt werden kann. In ähnlicher Weise kann ein Rückstand von racemischem Tamsulosin als freie Base in einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol aufgelöst 10 werden um die Lösung zu bilden, aus der racemisches Tamsulosin als freie Base ausgefällt werden kann. Alternativ kann die Lösung von Tamsulosin als freie Base als Ergebnis ihrer Synthese gebildet werden, d.h. das Lösungsmittel, in dem Tamsulosin als freie Base erhalten wird, eignet sich wie es ist oder nach Zusatz von Wasser bzw. eines niedrigeren Alkohols für den Einsatz in dem Ausfällungsverfahren nach der Erfindung. 15 Alternativ kann die Lösung aus racemischem Tamsulosin von einer Lösung eines Säureadditionssalzes von racemischem Tamsulosin gebildet werden. Das Verfahren enthält die Behandlung seines Säureadditionssalzes von racemischem Tamsulosin mit einer Base in einem Lösungsmittel, das entweder Wasser oder einen niedrigeren Alkohol enthält um die Lösung aus racemischem Tamsulosin zu bilden. Die Base kann eine organische oder anorganische Base sein, wie ein Alka-20 limetall-Hydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, Ammoniak oder ein organisches Amin. Die Menge der Base ist vorzugsweise äquimolar. Die bevorzugte Reaktionstemperatur reicht von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur. Das Lösungsmittel, in dem die Behandlung durchgeführt wird, kann in situ gebildet werden, d.h. Wasser kann gleichzeitig mit der Base in eine Lösung aus Tamsulosin als freie Base in einem organischen Lösungsmittel gegeben werden. 25 Ein spezifisches Ausführungsbeispiel dieses Verfahrens umfasst die Behandlung eines Säureadditionssalzes von Tamsulosin in einem Lösungsmittel mit Base und Ausfällen von Tamsulosin als freie Base aus dem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen niedrigeren Alkohol oder beides enthält. Dieses Verfahren ist sowohl für racemisches Tamsulosin, wie racemisches Tamsulosin-HCI, wie auch nichtracemisches bzw. enantiomer angereicherte Kampfer-10-30 Sulfonatsalze von Tamsulosin nützlich. In jedem Fall wird eine freie Base in Festform erhalten. Die Base und die Behandlungsbedingungen sind die gleichen wie vorstehend beschrieben.The solution of tamsulosin can be prepared or obtained in various ways. For example, a residue from the synthesis of racemic tamsulosin can be dissolved in a solvent. A "residue" refers to the tamsulosin material obtained by evaporation of all or most of the solvent, e.g. of the solvent used to synthesize the tamsulosin molecule. Racemic tamsulosin as free base residue may e.g. dissolved in water, typically at temperatures above room temperature, i. at over 50 ° C to form the solution from which racemic tamsulosin can be precipitated as the free base. Similarly, a residue of racemic tamsulosin as the free base may be dissolved in a mixture of ethyl acetate and methanol to form the solution from which racemic tamsulosin may be precipitated as the free base. Alternatively, the solution of tamsulosin may be formed as the free base as a result of its synthesis, i. the solvent in which tamsulosin is obtained as a free base is suitable as it is or after the addition of water or a lower alcohol for use in the precipitation process according to the invention. Alternatively, the solution of racemic tamsulosin can be formed from a solution of an acid addition salt of racemic tamsulosin. The process involves treating its acid addition salt of racemic tamsulosin with a base in a solvent containing either water or a lower alcohol to form the solution of racemic tamsulosin. The base may be an organic or inorganic base, such as an Alka-20 metal hydroxide, especially sodium hydroxide, ammonia or an organic amine. The amount of base is preferably equimolar. The preferred reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature. The solvent in which the treatment is carried out may be formed in situ, i. Water can be added simultaneously with the base in a solution of tamsulosin as the free base in an organic solvent. A specific embodiment of this process comprises treating an acid addition salt of tamsulosin in a solvent with base and precipitating tamsulosin as the free base from the solvent, which solvent contains water, a lower alcohol, or both. This method is useful for both racemic tamsulosin such as racemic tamsulosin HCl and nonracemic or enantiomerically enriched camphor 10-30 sulfonate salts of tamsulosin. In any case, a free base is obtained in solid form. The base and the treatment conditions are the same as described above.

Die Lösung, die das Tamsulosinsalz enthält, kann durch Synthese von Tamsulosin oder durch Lösen der verfügbaren festen Form des Salzes gebildet werden, z.B. eines handelsüblichen Tam-sulosinsalzes in einem Lösungsmittel. 35 Die Ausfällung von Tamsulosin als freie Base wird allgemein mit hoher Reinheit gebildet, typisch mit mindestens 80%, typischer jedoch mit mindestens 90% und vorzugsweise mit mindestens 95% Reinheit. Die Reinheit beruht auf der isolierten und getrockneten Feststoffausfällung, wie dies in der Branche üblich ist. Falls gewünscht, kann Tamsulosin als freie Base in fester Form rekristallisiert werden um ihre Reinheit zu erhöhen. Nach einem Beispiel kann Tamsulosin als freie 40 Base aus einem Lösungsmittel rekristallisiert werden, das einen niedrigeren Alkohol wie Methanol, z.B. aus einer Mischung von Methanol und Ethylacetat, enthält oder aus einer Mischung von Methanol und Wasser.The solution containing the tamsulosin salt can be formed by synthesis of tamsulosin or by dissolving the available solid form of the salt, e.g. a commercially available tam-sulosine salt in a solvent. The precipitation of tamsulosin as the free base is generally formed with high purity, typically at least 80%, more typically at least 90%, and preferably at least 95% purity. The purity is based on the isolated and dried solid precipitate, as is common in the industry. If desired, tamsulosin can be recrystallized as the free base in solid form to increase its purity. As an example, tamsulosin may be recrystallized as free base 40 from a solvent containing a lower alcohol such as methanol, e.g. from a mixture of methanol and ethyl acetate, or from a mixture of methanol and water.

Racemisches Tamsulosin oder das Salz desselben kann durch ein geeignetes Syntheseverfahren zubereitet werden. Im Einzelnen werden nachstehend drei bevorzugte Verfahren genauer 45 beschrieben. In einem ersten Verfahren („Verfahren A“) kann racemisches Tamsulosin als freie Base durch reduktive Aminierung des Ketons von Formel (4) durch das Amin von Formel (5) zubereitet werden.Racemic tamsulosin or its salt can be prepared by a suitable synthetic method. More specifically, three preferred methods will be described in more detail below. In a first method ("Method A"), racemic tamsulosin may be prepared as the free base by reductive amination of the ketone of Formula (4) by the amine of Formula (5).

50 5550 55

Das (3-aminosulfonyl-4-mehoxy)phenylaceton (4) ist eine neue Verbindung und kann analog 5 AT 007 563 U1 zu einem in US 5447958 beschriebenen Verfahren für verwandte Verbindungen zubereitet werden. Die Ausgangsverbindung ist 4-Methoxyphenylaceton, das mit Chlorsulfonsäure bei 0-5°C chlorsul-foniert wird. Nach Behandlung der Reaktionsmischung mit Wasser wird das sich ergebende 3-Chlorsulfonyl-4-methoxyphenylaceton (9) im festen Zustand gebildet und durch Filtrieren isoliert. 5 Die Verbindung (9) wird dann in Diethylacetatlösung mit wässrigem Ammoniak bei 5°C behandelt. Die gebildeten Kristalle des Rohproduktes (4) werden durch Filtrieren zurückgewonnen. Das Rohprodukt (4) kann durch Kristallisation, z.B. mit Ethanol, gereinigt werden.The (3-aminosulfonyl-4-mehoxy) phenylacetone (4) is a novel compound and can be prepared analogously to 5 AT 007 563 U1 to a method for related compounds described in US 5447958. The starting compound is 4-methoxyphenylacetone which is chlorosulphonated with chlorosulphonic acid at 0-5 ° C. After treating the reaction mixture with water, the resulting 3-chlorosulfonyl-4-methoxyphenylacetone (9) is solid-formed and isolated by filtration. 5 The compound (9) is then treated in diethyl acetate solution with aqueous ammonia at 5 ° C. The formed crystals of the crude product (4) are recovered by filtration. The crude product (4) may be crystallized, e.g. with ethanol, to be cleaned.

10 15 20 2510 15 20 25

Das 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin (5) kann nach einem in BE 668124 beschriebenen Verfahren zubereitet werden. In diesem Verfahren reagiert 2-Ethoxyphenol (10) 16-24 Stunden lang mit Chloracetonitril durch Rückflussbehandlung von Aceton in Anwesenheit von Kaliumkarbonat. Nach Filtrieren und Verdampfung des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Ether gelöst, mit Wasser behandelt sowie mit einer Base wie Ammoniak oder Natriumhydroxid, und o-Ethoxyphenoxyacetonitril im Rohzustand (11) wird durch Verdampfen des Lösungsmittels oder Kristallisation aus dem Lösungsmittel erhalten. Das Rohprodukt (11) kann aus einem geeigneten Lösungsmittel wie einer Ethanol-Wassermischung rekrisalli-siert werden. Die Verbindung (11) wird katalytisch unter erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder einer Toluol/Triethylamin-Lösung, unter Verwendung von Raney-Kobalt oder einem beliebigen anderen Katalysator hydriert. Freie Base von 2-(o-Ethoxyphe-noxy)ethylamin (5) wird als Rohprodukt nach Filtrieren und Verdampfung des Lösungsmittels als ein Öl erhalten. 30The 2- (o -ethoxyphenoxy) ethylamine (5) can be prepared by a method described in BE 668124. In this procedure, 2-ethoxyphenol (10) reacts with chloroacetonitrile for 16-24 hours by refluxing acetone in the presence of potassium carbonate. After filtration and evaporation of the solvent, the oily residue is dissolved in a suitable solvent such as ethanol or ether, treated with water and with a base such as ammonia or sodium hydroxide, and crude o-ethoxyphenoxyacetonitrile (11) is removed by evaporation of the solvent or crystallization from Solvent received. The crude product (11) can be recrystallized from a suitable solvent such as an ethanol-water mixture. The compound (11) is catalytically hydrogenated under elevated pressure in a suitable solvent such as toluene or a toluene / triethylamine solution using Raney cobalt or any other catalyst. Free base of 2- (o-ethoxyphenoxy) ethylamine (5) is obtained as a crude product after filtration and evaporation of the solvent as an oil. 30

HiC-HiC-a~ÖHiC HiC a ~ Ö

HjC-HjC-HJC-HjC-

0?) 35 («90?) 35 («9

Es wurde nun festgestellt, dass die so erhaltene freie Base von (5) von einem Nebenprodukt kontaminiert ist und für den nächsten Schritt gereinigt werden sollte. Normale alkalische Extraktion führte jedoch erstaunlicherweise zu einem zu hohen Verlust. Das Amin (5) hat eine unerwartet 40 hohe Wasserlöslichkeit für eine Aminverbindung. Es wurde festgestellt, dass eine effektive Lösung zur Reinigung des Amins die Bildung eines Sulfonsäure-Salzes des Amins ist, insbesondere Me-thansulfonat oder Tosylat. Das Salz, insbesondere das Methansulfonatsalz von (5), kann im festen, vorzugsweise kristallinen Zustand durch konventionelle Verfahren isoliert werden und als ein vorteilhaftes Substrat im nächsten Reaktionsschritt Verwendung finden. Die Umwandlung der 45 freien Base von (5) in ein Säureadditionssalz und die Isolierung des genanntes Salzes im festen Zustand verbessert die Reinheit der Verbindung (5), insbesondere entfernt sie die Nebenprodukte, die sich aus der Hydrierung ergaben wie 2-Ethoxyphenol. Das 2-(o-Ethoxyphenoxy)ethylmin-Methansulfonat bildet daher einen spezifischen Aspekt der vorliegenden Erfindung.It has now been found that the resulting free base of (5) is contaminated by one by-product and should be purified for the next step. However, normal alkaline extraction surprisingly resulted in too high a loss. The amine (5) has an unexpectedly high water solubility for an amine compound. It has been found that an effective solution for purifying the amine is the formation of a sulfonic acid salt of the amine, especially methanesulfonate or tosylate. The salt, especially the methanesulfonate salt of (5), can be isolated in the solid, preferably crystalline state by conventional methods and used as a beneficial substrate in the next reaction step. The conversion of the free base of (5) to an acid addition salt and the isolation of said salt in the solid state improves the purity of the compound (5), particularly removing the by-products resulting from the hydrogenation such as 2-ethoxyphenol. The 2- (o -ethoxyphenoxy) ethyl-methanesulfonate therefore forms a specific aspect of the present invention.

Das racemische Tamsulosin wird nach dem Verfahren von US 4558156 durch reduktive Ami-50 nolyse des Ketons (4) mit der freien Base von Amin (5) erhalten. Wenn ein Salz des Amins (5) für die Reaktion benutzt wird, wird dieses Salz zuerst durch Behandlung mit einer geeigneten Base, z.B. Natriummethoxid in Methanol, in eine frei Base umgewandelt. Zuerst wird eine Iminoverbindung gebildet, indem beide Bestandteile in Methanol in Berührung gebracht werden. Ein Hydrierungskatalysator wie Platinoxid oder Palladium/Kohlenstoff wird der Reaktionsmischung zugege-55 ben, und die Mischung wird durch gasförmigen Wasserstoff hydriert, am besten unter erhöhtem AT 007 563 U1The racemic tamsulosin is obtained by the method of US 4558156 by reductive aminolysis of the ketone (4) with the free base of amine (5). When a salt of the amine (5) is used for the reaction, this salt is first treated by treatment with a suitable base, e.g. Sodium methoxide in methanol, converted into a free base. First, an imino compound is formed by contacting both components in methanol. A hydrogenation catalyst such as platinum oxide or palladium / carbon is added to the reaction mixture and the mixture is hydrogenated by gaseous hydrogen, most preferably under elevated AT 007 563 U1

Druck. Nach Filtrieren des Katalysators wird die Reaktionsmischung mit einer Säure angesäuert, vorzugsweise alkoholischem oder wässrigem HCl, wobei sich ein Säureadditionssalz des racemi-schen Tamsulosins bildet, vorzugsweise Tamsulosinhydrochlorid. Das racemische Tamsulosinsalz wird in fester, vorzugsweise kristalliner Form durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch 5 Rekristallisierung aus dem Lösungsmittel isoliert.Print. After filtering the catalyst, the reaction mixture is acidified with an acid, preferably alcoholic or aqueous HCl, to form an acid addition salt of the racemic tamsulosin, preferably tamsulosin hydrochloride. The racemic tamsulosine salt is isolated in solid, preferably crystalline form by evaporation of the solvent or by recrystallization from the solvent.

Das Tamsulosinsalz wird anschließend mit Base behandelt, und Tamsulosin als freie Base wird wie oben beschrieben, ausgefällt.The tamsulosin salt is then treated with base, and tamsulosin as the free base is precipitated as described above.

In einem zweiten Verfahren („Verfahren B„) kann racemisches Tamsulosinhydrochlorid in Form eines Hydrochloridsalzes aus dem Hydroxytamsulosin von Formel (8) nach dem Verfahren von 10 EP 34432 zubereitet werden. Als Ausgangsstoff kann Hydroxytamsulosin (8) aus der Aminverbindung (5) nach US 4,217,305 zubereitet werden. Das Verfahren enthält in einem ersten Schritt die Umwandlung des Hydrochloridsalzes von Hydroxytamsulosin (8) in ein Chlor-Tamsulosinhyd-rochlorid (12) durch Reaktion von (8) mit Thionylchlorid in Acetonitril und die Isolierung des Produkts aus der Reaktionsmischung nach spontaner Kristalliserung durch die Reaktionsmischung. 15 Die Verbindung (12) wird dann dehalogeniert, z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium oder Kohlenstoff als Katalysator bei normalen Temperaturen und Drücken. Nach Konzentration der Reaktionsmischung wird kristallines Tamsulosinhydrochlorid erhalten, und dies kann anhand einer Mischung von Methanol und Ethanol rekristallisiert werden.In a second method ("Method B") racemic tamsulosin hydrochloride may be prepared in the form of a hydrochloride salt from the hydroxytamsulosin of Formula (8) by the method of EP 1034342. As starting material, hydroxytamsulosin (8) can be prepared from the amine compound (5) according to US 4,217,305. The process comprises, in a first step, conversion of the hydrochloride salt of hydroxytamsulosine (8) to a chlorotamsulosine hydrochloride (12) by reaction of (8) with thionyl chloride in acetonitrile and isolation of the product from the reaction mixture after spontaneous crystallization by the reaction mixture , Compound (12) is then dehalogenated, e.g. by catalytic hydrogenation using palladium or carbon as catalyst at normal temperatures and pressures. Upon concentration of the reaction mixture, crystalline tamsulosin hydrochloride is obtained and this can be recrystallized from a mixture of methanol and ethanol.

Um Tamsulosin als freie Base im festen Zustand zu erhalten, soll der in der vorliegenden Erfindung vorgesehene Prozess gemäss der obigen Erläuterung angewendet werden.In order to obtain tamsulosin as the free base in the solid state, the process provided for in the present invention should be applied as described above.

In einem dritten Verfahren („Verfahren C„) kann racemisches Tamsulosin als freie Base direkt 30 durch Kondensation des racemischen Amins der Formel (6) mit einer BromverbindungIn a third method ("Method C") racemic tamsulosin may be used as free base directly by condensation of the racemic amine of formula (6) with a bromo compound

40 der Formal (7a) in Rückflussmethanol zubereitet werden. Die Bedingungen für das Herstellverfahren wurden in US 5447958 beschrieben. Das dabei benutzte Ausgangsamin (6) war jedoch optisch aktiv. Tamsulosin als freie Base (optisch aktiv) wurde nach Trennung der Reaktionsmischung durch Säulenchromatografie im festen Zusand erhalten und in Hydrochlorid umgewandelt. Durch Säulenchromatografie wird dieses Verfahren jedoch für den Einsatz in der Produktion von 45 racemischem Tamsulosin als freie Base unter Anwendung industrieller Maßstäbe ungeeignet.40 of Formal (7a) are prepared in refluxing methanol. The conditions for the preparation process have been described in US 5447958. However, the starting amine (6) used was optically active. Tamsulosin as the free base (optically active) was obtained after separation of the reaction mixture by column chromatography in the solid state and converted into hydrochloride. However, by column chromatography this method becomes unsuitable for use in the production of racemic tamsulosin as the free base using industrial standards.

Es wurde jedoch festgestellt, dass das Verfahren modifiziert werden kann, indem ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zur Kondensation von (6) mit (7) Säure, was an sich auf allgemein bekannten Verfahren beruht. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat oder Methansulfonat. so Wenn die optische Reinheit des erhaltenen Tamsulosinprodukts nicht ausreicht, kann die Racemattrennung durch Wiederholung des Verfahrens verbessert werden. Entsprechend kann es sich auch bei einem zweiten diastereomeren Tamsulosinsalz-Paar um das gleiche oder ein anderes als das erste Paar handeln. In einem Ausführungsbeispiel ist das zweite Paar anders als das erste, indem eine optisch aktive Sulfonsäure benutzt wird, die sich in der Drehrichtung von der 55 ersten Säure unterscheidet. In gewissen Ausführungsbeispielen ist es vorteilhaft, dass bei der 7 AT 007 563 U1 ersten Ausfällung vorzugsweise das (S)-Tamsulosin enthaltende Diastereomere und bei der zweiten Ausfällung aus einem zweiten Lösungsmittel vorzugsweise das R-Tamsolusin enthaltende Diastereomer ausgefällt wird. In diesem Ausführungsbeispiel wird der angereicherte gelöste Stoff von der ersten Ausfällung entweder mit oder ohne Freisetzung von Tamsulosin als freier Base benutzt, um die Lösung für die zweite Ausfällung herzustellen.However, it has been found that the process can be modified by using a dipolar aprotic solvent, such as dimethylformamide, to condense (6) with (7) acid, which is generally based on well-known methods. Examples of such salts are hydrochloride, hydrobromide, acetate, fumarate, maleate, citrate or methanesulfonate. If the optical purity of the resulting tamsulosin product is insufficient, the resolution of the racemate can be improved by repeating the process. Similarly, a second diastereomeric tamsulosin salt pair may be the same or different than the first pair. In one embodiment, the second pair is different than the first one, using an optically active sulfonic acid that differs in the direction of rotation from the first acid. In certain embodiments it is advantageous that in the first precipitate preferably the (S) -tamsulosin-containing diastereomers and in the second precipitation from a second solvent, preferably the R-tamsolusin-containing diastereomer is precipitated in the 7 AT 007 563 U1 first precipitation. In this embodiment, the enriched solute from the first precipitate is used either with or without liberation of tamsulosin as the free base to produce the second precipitate solution.

Optisch reines oder im Wesentlichen reines (R)-Tamsulosin, Säureadditionssalze desselben und insbesondere (R)-Tamsulosinhydrochlorid, das durch das Verfahren der Erfindung zubereitet wird, sind zur Zubereitung von Medikamenten zur Behandlung verschiedener Krankheiten oder Krankheitszustände einschließlich Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie sowie andere, nützlich. Es kann allein oder in Verbindung mit anderen aktiven Bestandteilen verwendet werden. Derartige Medikamente können für die perorale, transdermale oder parenterale Anwendung formuliert werden, z.B. in Form von Tabletten und Kapseln. Die Formulierungen enthalten therapeutisch wirksame Mengen des Wirkstoffes sowie pharmazeutisch akzeptable Träger- oder Verdünnungsstoffe und können mit konventionellen Verfahren zubereitet werden.Optically pure or substantially pure (R) -tamsulosin, acid addition salts thereof, and more particularly (R) -tamsulosin hydrochloride prepared by the process of the invention, are useful in the preparation of medicaments for the treatment of various diseases or conditions including heart failure and benign prostatic hyperplasia, as well as others, useful. It can be used alone or in combination with other active ingredients. Such medicaments may be formulated for peroral, transdermal or parenteral use, e.g. in the form of tablets and capsules. The formulations contain therapeutically effective amounts of the active ingredient as well as pharmaceutically acceptable carriers or diluents and can be prepared by conventional methods.

Die vorliegende Erfindung wird nun genauer anhand der folgenden Beispiele beschrieben und erklärt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist und dass verschiedene Änderungen und Modifizierungen vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.The present invention will now be described and explained in more detail by way of the following examples. It should be understood, however, that the present invention is not limited to these examples and that various changes and modifications may be made without departing from the scope of the present invention.

Beispiel 1:Example 1:

Synthese von racemischem Tamsulosin als freie Base a) Synthese von Methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (4)Synthesis of racemic tamsulosin as free base a) Synthesis of methoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide (4)

Chlorsulfonsäure (426 g, 3,656 Mol) wird auf -10 - (-15)°C abgekühlt. 4-Methoxyphenylaceton (100 g, 0,609 Mol) wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur in der Reaktionsmischung 5°C nicht überstieg. Nach Zugabe des gesamten Methoxyphenylacetons wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf eine gerührte Mischung aus Eis (1500 g) und Wasser (1600 ml) gegossen. Die sich bildenden Kristalle werden gefiltert und mit kaltem Wasser (200 ml) gewaschen.Chlorosulfonic acid (426 g, 3.656 mol) is cooled to -10 - (-15) ° C. 4-Methoxyphenylacetone (100 g, 0.609 mol) is added at such a rate that the temperature in the reaction mixture does not exceed 5 ° C. After addition of the entire methoxyphenylacetone, the reaction mixture is warmed to room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is then poured onto a stirred mixture of ice (1500 g) and water (1600 ml). The crystals which form are filtered and washed with cold water (200 ml).

Die Kristalle werden in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Wässriges Ammoniak (600 ml) wird auf -5°C abgekühlt und die vorgenannte Ethylacetatlösung wird allmählich mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert und mit Wasser (200 mg) und Ethanol (100 ml) gewaschen. Die Kristalle des Rohprodukts werden aus dem Ethanol rekrisallisiert, so dass sich 65 g der Titelverbindung ergeben. b) Synthese von (2-Ethoxyphenoxy)-Methylcyanid (11)The crystals are dissolved in ethyl acetate (300 ml). Aqueous ammonia (600 ml) is cooled to -5 ° C and the above ethyl acetate solution is gradually added at a rate such that the temperature does not exceed 5 ° C. Then the mixture is warmed to room temperature and stirred overnight. The formed crystals are filtered and washed with water (200 mg) and ethanol (100 ml). The crystals of the crude product are recrystallized from the ethanol to give 65 g of the title compound. b) Synthesis of (2-ethoxyphenoxy) methyl cyanide (11)

Kaliumkarbonat (550 g, 3,98 Mol) wird Aceton (1800 ml) zugesetzt und die sich ergebende Suspension wird 30 Minuten lang gerührt. 2-Ethoxyphenol (460 g, 3,329 Mol) wird allmählich unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Chloracetonitril (275 g, 3,642 Mol) wird zugesetzt und die Mischung bei Rückflusstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die reaktive Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abgefiltert, mit Aceton (750 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate werden verdampft, so dass sich Öl ergibt. Das Öl wird in Ethanol (180 ml) gelöst. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und eine Mischung aus Wasser (530 ml) und wässrigem Ammoniak (45 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren auf 5 - 10°C abgekühlt. Das kristalline Rohprodukt wird gefiltert und mit einer Mischung aus Ethanol (250 ml) und Wasser (400 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wird aus der Ethanol-/Wassermischung rekristallisiert, so dass ein reines Produkt (500 g) entsteht. c) Synthese von 2-(2-Ethoxyphenoxy)-1-Ethanomin-Methansulfonat (5) (2-Ethoxyphenoxy)methyl-Cyanid (400 g, 2,257 Mol wird in Toluol (750 ml) aufgelöst und die Lösung in einen Autoklaven gegeben. 125 g Raney-Kobalt wird dem Autoklaven zugesetzt und die Mischung wird bei 30 · 40°C und unter einem Wasserstoffdruck von 1,7 bis 1,2 Mpa eine Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird verdampft, so dass sich Öl ergibt.Potassium carbonate (550 g, 3.98 mol) is added to acetone (1800 ml) and the resulting suspension is stirred for 30 minutes. 2-Ethoxyphenol (460 g, 3.329 mol) is added gradually with stirring. The mixture is heated to reflux temperature. Chloroacetonitrile (275 g, 3.642 mol) is added and the mixture is stirred at reflux temperature for 24 hours. The reactive mixture is cooled to room temperature. The solid is filtered off, washed with acetone (750 ml) and the combined filtrates are evaporated to give oil. The oil is dissolved in ethanol (180 ml). The solution is heated to reflux and a mixture of water (530 ml) and aqueous ammonia (45 ml) added. The mixture is cooled with stirring to 5 - 10 ° C. The crystalline crude product is filtered and washed with a mixture of ethanol (250 ml) and water (400 ml). The crude product is recrystallized from the ethanol / water mixture to give a pure product (500 g). c) Synthesis of 2- (2-Ethoxyphenoxy) -1-Ethanomin-methanesulfonate (5) (2-Ethoxyphenoxy) methyl cyanide (400 g, 2.257 mol is dissolved in toluene (750 mL) and the solution placed in an autoclave. 125 g of Raney cobalt are added to the autoclave and the mixture is hydrogenated at 30 x 40 ° C. and under a hydrogen pressure of 1.7 to 1.2 Mpa for one hour The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated, that results in oil.

Das Öl wird in Ethylacetat (550 ml) gelöst und Methansulfonsäure (150 g) wird unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 20 und 25°C gehalten. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert, mit Ethylacetat (250 ml) gewaschen und bei 40°C getrocknet, so dass 430 g des Titelpro- 8 AT 007 563 U1 dukts entstehen. d) Synthese von racemischem Tamsulosinhydrochlorid 2-(2-Ethoxyphenoxy)-1-ethamin-Methasulfonat (300 g, 1,08 Mol) werden in Methanol (1.000 ml) bei 40-50eC gelöst. Eine Natriummethoxidlösung (30%ige Lösung, 195 g) wird unter 5 Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf 20-15°C abgekühlt. Das gebildete Natriummethansulfo-nat wird abgefiltert und auf dem Filter mit Methanol (2 x 100 ml) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wird in den Autoklaven gegeben. 2-Methoxy-5-(2-oxopropyl)benzolsulfonamid (263,3 g, 1,08 Mol) wird zugesetzt und die Suspension wird 20 Minuten lang gerührt. Katalysator Pt/C (5% Pt, 60 g) wird zugegeben und die Mischung wird bei 50-60°C und 1,5 Stunden lang bei einem 10 Wassertoffdruck von 1,7 bis 1.2 Mpa hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und Salzsäure (37%, 90 g) wird dem Filtrat unter Rühren zugesetzt. Die gebildeten Kristalle des Tam-sulosinhydrochlorids werden gefiltert, mit Methanol (500 ml) gewaschen und bei 50°C getrocknet, so dass sich 360 g der Titelverbindung ergeben. e) Synthese von racemischem Tamsulosin als freie Base 15 Die in Schritt d) erhaltenen Kristalle werden in Methanol (1.100 ml) suspendiert. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und eine Natriumhydroxydlösung (2M, 440 ml) wird allmählich zugegeben, gefolgt von Wasser (350 ml). Die Mischung wird auf 10-15°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden gefiltert und auf dem Filter mit einer Mischung aus Methanol (150 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen. Die Kristalle werden bei 50°C getrocknet, so dass sich 340 g des Produkts 20 ergibt.The oil is dissolved in ethyl acetate (550 ml) and methanesulfonic acid (150 g) is added with stirring. The temperature is maintained between 20 and 25 ° C. The crystals formed are filtered, washed with ethyl acetate (250 ml) and dried at 40 ° C. to give 430 g of the title product. d) Synthesis of racemic tamsulosin hydrochloride 2- (2-Ethoxyphenoxy) -1-ethamine methasulfonate (300 g, 1.08 mol) is dissolved in methanol (1000 ml) at 40-50eC. A solution of sodium methoxide (30% solution, 195 g) is added with stirring. The mixture is cooled to 20-15 ° C. The formed Natriummethansulfo-nat is filtered off and washed on the filter with methanol (2 x 100 ml). The combined filtrate is placed in the autoclave. 2-Methoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide (263.3 g, 1.08 mol) is added and the suspension is stirred for 20 minutes. Catalyst Pt / C (5% Pt, 60 g) is added and the mixture is hydrogenated at 50-60 ° C and 1.5 hours at a nitrogen pressure of 1.7 to 1.2 Mpa. The catalyst is removed by filtration and hydrochloric acid (37%, 90 g) is added to the filtrate with stirring. The formed crystals of tam-sulosin hydrochloride are filtered, washed with methanol (500 ml) and dried at 50 ° C to give 360 g of the title compound. e) Synthesis of racemic tamsulosin as free base 15 The crystals obtained in step d) are suspended in methanol (1100 ml). The mixture is heated to reflux and a sodium hydroxide solution (2M, 440 ml) is added gradually, followed by water (350 ml). The mixture is cooled to 10-15 ° C. The crystals formed are filtered and washed on the filter with a mixture of methanol (150 ml) and water (150 ml). The crystals are dried at 50 ° C to give 340 g of product 20.

Beispiel 2A:Example 2A:

Synthese von racemischem Tamsulosin als freie Base 5-(-2-Aminopropyl]-2-metoxybenzolsulfonamid (200 g) wird in Dimethylformamid (950 g) gelöst und 1-(2-Bromethoxy)-2-Ethoxybenzol (100,3 g) werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 25 4 Stunden lang auf 80-85°C erhitzt. Dann wird das Demethylformamid im Vakuum abdestilliert.Synthesis of Racemic Tamsulosin as Free Base 5 - (- 2-Aminopropyl] -2-metoxybenzenesulfonamide (200 g) is dissolved in dimethylformamide (950 g) and becomes 1- (2-bromoethoxy) -2-ethoxybenzene (100.3 g) The reaction mixture is heated at 80-85 ° C. for 4 hours, then the demethylformamide is distilled off in vacuo.

Dem festen Rückstand wird Wasser (1000 ml) zugesetzt und die Mischung wird unter 2-stündigem Rühren auf 80-90°C erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert und in Wasser (900 ml) suspendiert. Die Suspension wird unter 2-stündigem Rühren auf 80-90°C erhitzt. Die Kristalle werden gefiltert, mit Wasser (200 ml) gewa-30 sehen und getrocknet, so dass sich Tamsulosin als freie Base (150 g, 89,8%) ergibt.Water (1000 ml) is added to the solid residue, and the mixture is heated to 80-90 ° C with stirring for 2 hours. The mixture is cooled to room temperature. The crystals formed are filtered off and suspended in water (900 ml). The suspension is heated to 80-90 ° C with stirring for 2 hours. The crystals are filtered, washed with water (200 ml) and dried to give tamsulosin as the free base (150 g, 89.8%).

Beispiel 2B:Example 2B:

Reinigung von racemischem Tamsulosin als freie Base 53,3 g Tamsulosin als freie Base werden unter Rückflusstemperatur in einer Mischung aus 370 ml Ethylaceton/Methanol (56 : 44 Gewichtsprozent) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird 35 abgekühlt, wobei sich eine Ausfällung bildet. Die Mischung wird auf 15-20°C angekühlt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit der Lösungsmittelmischung gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 45,3 g. Die Festkörpereigenschaften des Produkts entsprechen Form 1.Purification of racemic tamsulosin as the free base 53.3 g of tamsulosin as the free base are dissolved at reflux temperature in a mixture of 370 ml of ethyl acetone / methanol (56:44 weight percent). The resulting solution is cooled, forming a precipitate. The mixture is cooled to 15-20 ° C and stirred for 30 minutes at this temperature. The solid is isolated by filtration, washed with the solvent mixture and dried. Yield: 45.3 g. The solid state properties of the product correspond to Form 1.

Beispiel 2C: 40 Reinigung von racemischem Tamsulosin als freie BaseExample 2C: 40 Purification of racemic tamsulosin as free base

Tamsulosin als freie Base (159 g) (Reinheit 94%) wird in einer Mischung aus Methanol (280 ml)/Wasser (280 ml) suspendiert. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis alle Stoffe gelöst sind. Salzsäure (37%, 44 g) wird zugegeben und die Mischung wird allmählich auf 0°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert und mit kaltem Methanol (70 ml) gewa-45 sehen. Die nassen Kristalle werden in Methanol (450 ml) suspendiert und die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird wässriges Natriumhydroxid (2M.150 ml) zugegeben. Die Mischung wird abgekühlt und Wasser (140 ml) wird zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert, mit einer Methanol-Wassermischung (1:1, 100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 117g kristallines Produkt (70%, Reinheit 99,7%). Die Festkörpereigenschaften 50 des Produkts entsprechen Form 2.Tamsulosin as free base (159 g) (purity 94%) is suspended in a mixture of methanol (280 ml) / water (280 ml). The mixture is heated to reflux until all substances are dissolved. Hydrochloric acid (37%, 44 g) is added and the mixture is gradually cooled to 0 ° C. The crystals formed are filtered off and washed with cold methanol (70 ml). The wet crystals are suspended in methanol (450 ml) and the mixture is heated to reflux temperature. Then, aqueous sodium hydroxide (2M, 150 ml) is added. The mixture is cooled and water (140 ml) is added. The crystals formed are filtered off, washed with a methanol-water mixture (1: 1, 100 ml) and dried. The yield is 117g of crystalline product (70%, purity 99.7%). The solid state properties 50 of the product correspond to Form 2.

IDENTIFIKATION VON TAMSULOSIN ALS FREIE BASE 9 55 AT 007 563 U1 21IDENTIFICATION OF TAMSULOSIN AS FREE BASE 9 55 AT 007 563 U1 21

1H-NMR Spektrum:1H-NMR spectrum:

Das Vl-NMR Spektrum wurde bei 303.2 K bei einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 400 MHz gemessen. δ Zuordnung 0.95 (d, 3H, Jf0 „=6.3Hz, H-11); 1.30 (t, 3H, J17 (β=7.0Ηζ, H-18); 2.48 (dd, 1H, J9 }0=7.3Hz, J99=13.4Hz, 1 x H-9); 2.77 (dd, 1H, J9(0=5.3Hz, J99=13.4Hz, 1 x H-9); 2.90 (m,~3H, H-10 + H-13); 3.89 (s, 3H, H-1); 4.01 (m,4H, H-14 + H-17); 6.89 (m, 2H, H-20 + H-21); 6.96 (m, ~2H, H-19 + H-22); 7.01 (bs, 1-2H, H-4); 7.11 (d, 1H, J7)8=8.6Hz, H-8); 7.40 (dd, 1H, J5 τ=2.3Ηζ, J78=8.6Hz, H-7); 7.58 (d, 1H, J5,6=2.3Hz, H-5). 13C-NMR Spektrum:The Vl-NMR spectrum was measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuterated dimethyl sulfoxide at 400 MHz. δ assignment 0.95 (d, 3H, Jf0 "= 6.3Hz, H-11); 1.30 (t, 3H, J17 (β = 7.0Ηζ, H-18); 2.48 (dd, 1H, J9} 0 = 7.3Hz, J99 = 13.4Hz, 1 x H-9); 2.77 (dd, 1H, J9 (0 = 5.3Hz, J99 = 13.4Hz, 1 x H-9), 2.90 (m, -3H, H-10 + H-13), 3.89 (s, 3H, H-1), 4.01 (m, 4H , H-14 + H-17); 6.89 (m, 2H, H-20 + H-21); 6.96 (m, ~ 2H, H-19 + H-22); 7.01 (bs, 1-2H, H 7.11 (d, 1H, J7) 8 = 8.6Hz, H-8), 7.40 (dd, 1H, J5 τ = 2.3Ηζ, J78 = 8.6Hz, H-7), 7.58 (d, 1H, J5.6 = 2.3Hz, H-5) 13C-NMR spectrum:

Das —C-NMR Spektrum wurde bei 303.2 K an einem Bruker Avance-400 in deuterierten Dimethylsulfoxid bei 100.6 MHz gemessen.The C-NMR spectrum was measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuterated dimethyl sulfoxide at 100.6 MHz.

Zuordnung (C-18); (C-11 ); (C-9); (C-13); (C-10); (C-1); (C-17); (C-14); (C-8); (C-19, C-(C-20, C-(C-5); (C-3.C-6); (C-7); (C-15, C-16); (C-2). -22); -21); 14.66 19.66 41.25 45.56 53.87 55.92 63.87 69.01 112.32 114.09,114.68 120.88, 121.19 127.96 130.82,131.09 134.11 148.38.148.56 154.18Assignment (C-18); (C-11); (C-9); (C-13); (C-10); (C-1); (C-17); (C-14); (C-8); (C-19, C- (C-20, C- (C-5); (C-3.C-6); (C-7); (C-15, C-16); (C-2 -22); -21); 14.66 19.66 41.25 45.56 53.87 55.92 63.87 69.01 112.32 114.09,114.68 120.88, 121.19 127.96 130.82,131.09 134.11 148.38.148.56 154.18

Beispiel 3:Example 3:

Racemattrennung von Tamsulosin als freie Base mit (-)-Kampfer-IO-Sulfonsäure 100 g racemisches Tamsulosin als freie Base und 59 mg (-)-Kampfer-IO-Sulfonsäure werden 10 AT 007 563 U1 in 12 ml Ethanol unter Erwärmen aufgelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gelagert. Der gebildete Feststoff wird abgefiltert, mit 1 ml Ethanol und 2 ml Ether gewaschen und getrocknet.Racemate separation of tamsulosin as the free base with (-) camphor-10-sulfonic acid 100 g of racemic tamsulosin as the free base and 59 mg of camphor-10-sulfonic acid are dissolved in 12 ml of ethanol while warming 10 AT 007 563 U1. The solution is cooled to room temperature and stored overnight. The resulting solid is filtered off, washed with 1 ml of ethanol and 2 ml of ether and dried.

Optische Reinheit (HPLC) : 61,3% R-Tamsulosin-(-) Kampfer-10-Sulfonat. Nach Rekristallisie-5 rung mit Ethanol erhöhte sich die optische Reinheit auf 68,7%.Optical purity (HPLC): 61.3% R-Tamsulosin - (-) Camphor-10-sulfonate. After recrystallization with ethanol, the optical purity increased to 68.7%.

Beispiel 4:Example 4:

Racemattrennung von Tamsulosin als freie Base mit (+)Kampfer-10-Sulfonsäure 2,0 mg racemisches Tamsulosin als freie Base und 1,71 g (+)Kampher-10-Sulfonsäure werden in 45 ml Methanol bei Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wird allmählich bis auf 4°C gekühlt, io Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Optische Reinheit (HPLC): 75% (S)-T amsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. 640 mg des Produkts werden aus 5 ml Methanol rekristallisiert. Nach Stehen über Nacht werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Optische Reinheit (HPLC): 94% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. 15 300 mg des Produkts werden mit 3 ml Methanol rekristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei 30°C werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Optische Reinheit (HPLC): 96,5% (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat.Resolution of Tamsulosin Free Base with (+) Camphor-10-Sulfonic Acid 2.0 mg of racemic tamsulosin as the free base and 1.71 g of (+) camphor-10-sulfonic acid are dissolved in 45 ml of methanol at reflux temperature. The solution is gradually cooled to 4 ° C, io The crystals formed are collected by filtration. Optical purity (HPLC): 75% (S) -T amsulosin - (+) camphor-10-sulfonate. 640 mg of the product are recrystallized from 5 ml of methanol. After standing overnight, the formed crystals are collected by filtration and dried. Optical purity (HPLC): 94% (S) -tamsulosin - (+) camphor-10-sulfonate. 15 300 mg of the product are recrystallized with 3 ml of methanol. After standing overnight at 30 ° C, the crystals formed are collected by filtration, washed with ethanol and dried. Optical purity (HPLC): 96.5% (S) -tamsulosin - (+) camphor-10-sulfonate.

Beispiel 5:Example 5:

Racemattrennung von racemischem Tamsulosin als Base durch ein Verfahren, das auf einer 20 Kombination von (+)- und (-) Kampher-10-Sulfonsäuren beruht a) 1200 mg racemisches Tamsulosin als freie Base werden in 4700 ml Methanol suspendiert, und die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung aus 682,4 g (+)-Kampfer-10-Sulfonsäure in 4700 ml Wasser wird der Mischung zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird 25 auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Bei etwa 45°C beginnt ein Feststoff auszufallen. Die Mischung wird auf 20-25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Der kristalline Feststoff wird herausgefiltert, mit 200 ml kaltem Methanol (0°C) gewaschen und getrocknet.Racemate resolution of racemic tamsulosin as the base by a method based on a combination of (+) - and (-) camphor-10-sulfonic acids. A) 1200 mg of racemic tamsulosin as the free base are suspended in 4700 ml of methanol, and the mixture becomes heated to reflux temperature. A solution of 682.4 g of (+) camphor-10-sulfonic acid in 4700 ml of water is added to the mixture. The resulting mixture is heated to reflux temperature and cooled with stirring. At about 45 ° C, a solid begins to precipitate. The mixture is cooled to 20-25 ° C and stirred at this temperature for 5 hours. The crystalline solid is filtered off, washed with 200 ml of cold methanol (0 ° C) and dried.

Das feste Produkt wird in 3050 ml 50%igem wässrigem Methanol suspendiert, auf Rückfluss-30 temperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Nachdem ein Feststoff beginnt auszufallen (bei ca. 55°C), wird die Mischung auf 20-25°C abgekühlt und 5 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt wird herausgefiltert, mit 150 ml kaltem Ethanol (von 0eC) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 693,4 g (S)-Tamsulosin-(+)Kampfer-10-Sulfonat. b) 35 Die Stammlauge von beiden Kristallisationen wird gesammelt und unter Rühren werden 1020 ml 2N wässrige NaOH-Lösung zugesetzt, bis die Mischung leicht alkalisch ist (pH-Wert 9-10). Die sich ergebende Suspension des Tamsulosin als freie Base wird 2 Stunden lang auf 0-5°C abgekühlt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The solid product is suspended in 3050 ml of 50% aqueous methanol, heated to reflux temperature and cooled with stirring. After a solid begins to precipitate (at about 55 ° C), the mixture is cooled to 20-25 ° C and stirred for 5 hours. The crystalline product is filtered off, washed with 150 ml of cold ethanol (from 0eC) and dried. Yield: 693.4 g of (S) -tamsulosin - (+) camphor-10-sulfonate. b) 35 The stock liquor from both crystallizations is collected and 1020 ml of 2N aqueous NaOH solution are added with stirring until the mixture is slightly alkaline (pH 9-10). The resulting suspension of tamsulosin as the free base is cooled to 0-5 ° C for 2 hours, washed with water and dried.

Ausbeute: 697,5 g Tamsulosin als freie Base, die 76% (R)-Enantiomer enthält. 40 C)Yield: 697.5 g of tamsulosin as a free base containing 76% (R) enantiomer. 40 C)

Das erhaltene Tamsulosin als freie Base wird in 1920 ml Methanol suspendiert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung aus 396,6 g (-)-Kampfer-IO-Sulfonsäure in 1920 ml Wasser wird der kochenden Suspension zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Nachdem ein Feststoff beginnt auszufallen, beginnt (ca. 35°C), 45 wird die Suspension auf 20-25°C abgekühlt und 5 Stunden lang gerührt. Der kristalline Niederschlag wird herausgefiltert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.The obtained tamsulosin as the free base is suspended in 1920 ml of methanol and heated to reflux temperature. A solution of 396.6 g of (-) camphor-10-sulfonic acid in 1920 ml of water is added to the boiling suspension. The reaction mixture is heated to reflux temperature and cooled with stirring. After a solid begins to precipitate, begins (about 35 ° C), 45, the suspension is cooled to 20-25 ° C and stirred for 5 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed with cold methanol and dried.

Ausbeute: 806,8 g Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat, das 89,7% (R)-Enantiomer enhält. d) Rekristallisieren des rohen (R)-Tamsulosin-(-)Kampfer-10-SulfonatsYield: 806.8 g of tamsulosin (-) camphor-10-sulfonate containing 89.7% (R) -enantiomer. d) Recrystallization of the crude (R) -tamsulosin (-) camphor-10-sulfonate

Allgemeines Verfahren 50 Rohes (R)-Tamsulosin-(-)Kampfer-10-Sulfonat wird unter Rühren in 3,5 (Volumen)Teilen von 50%igem wässrigem Methanol bei Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, bis sich der Feststoff abzuscheiden beginnt und dann auf 20-25°C abgekühlt. Die Mischung wird 5 Stunden lang gerührt und der Feststoff wird durch Filtrieren abgeschieden. Der Feststoff wird mit 1,5 (Volu-men)Teilen kaltem (0°C) Methanol gewaschen und getrocknet. Die Kristallisierung wird mehrere 55 Male mit den folgenden Ergebnissen wiederholt: 11General Procedure 50 Crude (R) -tamsulosine - (-) camphor-10-sulfonate is dissolved with stirring in 3.5 (volume) parts of 50% aqueous methanol at reflux temperature. The solution is cooled until the solid begins to precipitate and then cooled to 20-25 ° C. The mixture is stirred for 5 hours and the solid is separated by filtration. The solid is washed with 1.5 (v / v) parts of cold (0 ° C) methanol and dried. The crystallization is repeated several 55 times with the following results: 11

Claims

5 AT 007 563 U1 Crystallization No. Crystallization content Content of R isomer 0 89.7% 1 63.6% 95.7% 2 56.9% 98.4% 3 51.7% 99.5% 4 47 , 4% 99.8% 10 15 The product of the last crystallization has a melting range of 208 - 211 ° C and an optical rotation of -17.2 ° (c = 0.5 in methanol). IR spectrum in KBr shows peaks at 1740, 1505, 1161 or 1044 cm'1. Its identity was checked by NMR spectrum. Example 6: Conversion of (R) -tamsulosin - (-) camphor-10-sulfonate to (R) -tamsulosin as free base 20 518.3 g of (R) -tamsulosin - (-) camphor-10-sulfonate (optical Purity 99.8%) is dissolved at reflux temperature in 3100 ml of aqueous 50% methanol and 445 ml of 2N aqueous NaOH are added to the hot solution. The resulting suspension is cooled to 0-5 ° C for 2 hours. The solid is filtered out, washed with water and dried. Yield: 315 g of (R) -tamsulosine as a free base containing 99.9% R isomer. 25 The product is dissolved under reflux temperature in 3500 ml of 50% aqueous methanol and cooled to 20-25 ° C with stirring. The suspension is stirred for 8 hours. The solid is filtered off, washed with 500 ml of water and dried. Yield: 309.11 grams of (R) - (-) - tamsulosin as the free base containing greater than 99.9% R isomer. Example 7: 30 Conversion of (R) -tamsulosin as free base to (R) -tamsulosin hydrochloride 309.11 g of (R) -tamsulosine as the free base are suspended in 1080 ml of 50% methanol, heated to reflux temperature and stirred with 125 ml ml of concentrated hydrochloric acid. The resulting solution is cooled to crystallize. The resulting suspension is cooled to 0-5eC for 12.5 hours. The solid product is filtered off, washed with 500 ml of cold 35 (0 ° C) methanol and dried. Yield: 320 g of (R) -tamsulosinhyxdrochloride containing over 99.9% R isomer. Having described the invention, it will be obvious to those skilled in the art how to variously alter the same without departing from the spirit of the invention, and all such modifications are within the scope of the present invention as set forth in claims 40 below. CLAIMS: 45 50 1. Process for the isolation of optically active tamsulosin

HjNOjS HjCO as free base, characterized in that an optically active acid addition salt of tamsulosin in a solvent is treated with a base and that the tamsulosin is precipitated as free base from said solvent, said solvent being water, a lower alcohol or both consists.

2. The method according to claim 1, characterized in that said solvent 12 55 5 AT 007 563 U1 is a water / methanol mixture.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the optically active acid addition salt is a tamsulosin KampfeMO sulfonate.

4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the optically active acid addition salt is a tamsulosin hydrochloride.

5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that the optically active tamsulosin is enriched with an enantiomer as the free base in excess.

6. The method according to claim 5, characterized in that the optically active tamsulosin is enriched with the (R) -enantiomer as the free base. 10

7. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that the optically active tamsulosin is present as the free base in enantiomerically pure form. HIEZU 6 SHEET DRAWINGS 15 20 25 30 35 40 45 50 13 55