AT7728U1 - Verwendung von galantamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung eines postoperativen delirs - Google Patents
Verwendung von galantamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung eines postoperativen delirs Download PDFInfo
- Publication number
- AT7728U1 AT7728U1 AT0805804U AT80582004U AT7728U1 AT 7728 U1 AT7728 U1 AT 7728U1 AT 0805804 U AT0805804 U AT 0805804U AT 80582004 U AT80582004 U AT 80582004U AT 7728 U1 AT7728 U1 AT 7728U1
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sph
- hydrogen
- postoperative
- delirium
- galantamine
- Prior art date
Links
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 claims description 12
- 101000943274 Homo sapiens Cholinesterase Proteins 0.000 claims description 12
- -1 N-1,3,5-triazinyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- BATDBPNYHTWSON-PARWDRKMSA-N 2-[4-[(1S,12S,14R)-14-hydroxy-9-methoxy-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-4-yl]butyl]-5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1CCCCN(CC=1C2=C(C(=CC=1)OC)O1)CC[C@]32[C@@H]1C[C@@H](O)C=C3 BATDBPNYHTWSON-PARWDRKMSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N 1668-85-5 Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N 0.000 description 3
- JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepin-6-ol Chemical compound N1C=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 206010002757 Anticholinergic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQOLMGPPLOBSIA-QNDBYFDRSA-N O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(CCCCCC2C(C4=CC(OC)=C(OC)C=C4C2)=O)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(CCCCCC2C(C4=CC(OC)=C(OC)C=C4C2)=O)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 BQOLMGPPLOBSIA-QNDBYFDRSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC([O-])=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- COUOKLMGRBYKJY-LMVFOVOHSA-N (14R)-4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-9-methoxy-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-ol Chemical compound C([C@@H](O)C=CC1(C2=3)CC4)C1OC=3C(OC)=CC=C2CN4C1=CC=NC(Cl)=N1 COUOKLMGRBYKJY-LMVFOVOHSA-N 0.000 description 1
- AMQZZXRIIUUKQT-QRGRWYIGSA-N (14R)-4-benzyl-9-methoxy-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-ol Chemical compound C([C@@H](O)C=CC1(C2=3)CC4)C1OC=3C(OC)=CC=C2CN4CC1=CC=CC=C1 AMQZZXRIIUUKQT-QRGRWYIGSA-N 0.000 description 1
- KURNXXPDPAOWFQ-GPWPYBQESA-N (14R)-9-methoxy-4-pyrimidin-2-yl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-ol Chemical compound C([C@@H](O)C=CC1(C2=3)CC4)C1OC=3C(OC)=CC=C2CN4C1=NC=CC=N1 KURNXXPDPAOWFQ-GPWPYBQESA-N 0.000 description 1
- FPONNUPNYBVTSW-RFSCMCKOSA-N (14S)-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-amine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1C[C@H](N)C=C2 FPONNUPNYBVTSW-RFSCMCKOSA-N 0.000 description 1
- YWQUZNGQNAOERY-UVFQYZLESA-N (1S,12S,14R)-9-methoxy-4-thiophen-2-yl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-ol Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)C=C[C@]1(C1=2)CC3)C=2C(OC)=CC=C1CN3C1=CC=CS1 YWQUZNGQNAOERY-UVFQYZLESA-N 0.000 description 1
- AFUUXYKUROZLEN-MECOZAJYSA-N (6r)-1-bromo-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4ah-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC(Br)=C2CNCCC23C1C[C@@H](O)C=C2 AFUUXYKUROZLEN-MECOZAJYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=COC2=C1 UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYYKXXCTVQNDX-YKWNXAAASA-N 2-[4-[(1S,12S,14R)-14-hydroxy-9-methoxy-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-4-yl]butyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(CCCCC2C(C4=CC(OC)=C(OC)C=C4C2)=O)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 PUYYKXXCTVQNDX-YKWNXAAASA-N 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 101100275770 Caenorhabditis elegans cri-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXQQSTVOSFSMO-UHFFFAOYSA-N N-norgalanthamine Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CNCCC23C1CC(O)C=C2 AIXQQSTVOSFSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXQQSTVOSFSMO-RBOXIYTFSA-N Norgalanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CNCC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 AIXQQSTVOSFSMO-RBOXIYTFSA-N 0.000 description 1
- IHJPADBJEOIZMD-BPXKWBHBSA-N O([C@H]1C[C@@H](O)C=C[C@]11CCN(C2)C)C3=C1C2=CC=C3OC1=CC=CC=C1 Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)C=C[C@]11CCN(C2)C)C3=C1C2=CC=C3OC1=CC=CC=C1 IHJPADBJEOIZMD-BPXKWBHBSA-N 0.000 description 1
- OQAZLMMXHNVLQF-NCHVAJSOSA-N O1C(=C23)C(OC)=CC(N)=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC(N)=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 OQAZLMMXHNVLQF-NCHVAJSOSA-N 0.000 description 1
- FACCPEPIHJVVKA-IDOVBLGQSA-N O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(CCCCCN2C(C4=CC=CC=C4S2)=O)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(CCCCCN2C(C4=CC=CC=C4S2)=O)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 FACCPEPIHJVVKA-IDOVBLGQSA-N 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N ent-galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@@]23[C@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- FDWYBQLKMRRKBF-UHFFFAOYSA-N o-butyl carbamothioate Chemical compound CCCCOC(N)=S FDWYBQLKMRRKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 201000006147 subacute delirium Diseases 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formelzum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung eines postoperativen Delirs.
Description
AT 007 728 U1
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung eines postoperativen Delirs.
Trotz deutlicher Fortschritte in der Anästhesie sowie in der perioperativen Versorgung kommt es auch heute bei einem erheblichen Anteil der Patienten, an denen größere chirurgische Eingriffe 5 vorgenommen werden, zu postoperativen psychiatrischen Komplikationen, die unter dem Sammelbegriff „postoperatives Delir“ bekannt sind.
Als Delir bezeichnet man einen Zustand gestörten Bewusstseins, charakterisiert durch allgemeine Verwirrung, Herabsetzung der kognitiven Funktionen (Aufmerksamkeit, Konzentration und Gedächtnis), Halluzinationen und labiler Emotionen. Damit weist das Delir Elemente der Demenz io wie auch psychotischer Zustandbilder auf, ist aber von diesen vor allem durch seine akute Natur und die meist spontan eintretende, wenn auch oft unvollständige und verzögerte, Reversibilität abgegrenzt.
Im Gegensatz zu den degenerativen Demenzsyndromen liegt beim postoperativen Delir eine ausschließlich funktionale Störung des zentralen Nervensystems vor. Das durch die einzelnen 15 psychiatrischen Symptome erzeugte klinische Bild kann sehr schnell - gelegentlich innerhalb von Sekunden - fluktuieren.
Ein akutes oder subakutes Delir (entsprechend den Klassifikationen ICD 293.0 bzw. 293.1 der Weltgesundheitsorganisation) ist oft durch Einnahme von pharmakologisch wirksamen Substanzen induziert. Zahlreiche solche Substanzen sind Wirkstoffe oder Metaboliten von Medikamenten, 20 sodass ein arzneimittelinduziertes Delir (ICD 292.81) gegeben ist. Insbesondere Medikamente mit anticholinerger Wirkung, die das auf dem Neurotransmitter Acetylcholin basierende Nervensystem teilweise blockieren, können ein Delir induzieren, jedoch auch Sedativa, wie Benzodiazepine, und Antimanika wie Lithiumsalze.
Auch Rauschmittel bzw. deren akuter Entzug nach chronischem Gebrauch können Delirien er-25 zeugen. Sehr häufig ist dies bei massivem akutem Alkoholabusus bzw. im Alkoholentzug der Fall (ICD 291.0), jedoch können auch Cannabisprodukte, Amphetamine, Kokain usw. delirante Zustände verursachen. Während die genannten deliranten Bewusstseinsveränderungen eine neurochemisch direkt nachvollziehbare Ursache haben, gibt es auch Delirien letztlich unbekannter Genese, worunter 30 trotz des bekannten Auslösers (chirurgischer Eingriff) auch das postoperative Delir zu rechnen ist, da kein zugrunde liegender pathologischer Mechanismus zweifelsfrei bekannt ist.
Das postoperative Delir (POD) wird heute als ein multifunktionelles Syndrom angesehen (1), wobei das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten ebenso eine Rolle spielen wie eventuell präoperativ vorhandene kognitive Störungen, nicht näher definierte Einflüsse der 35 verabreichten Narkosemittel, und möglicherweise auch bestimmte intraoperative physiologische Veränderungen (2). Obwohl ein POD durchaus unmittelbar nach dem Erwachen aus der Narkose vorhanden sein kann, ist es nicht mit der schnell vorüber gehenden gutartigen Desorientierung nach Anästhesie gleichzusetzen. Vielmehr kann ein POD durchaus auch erst am zweiten postoperativen Tag oder auch noch später einsetzen, nachdem das eigentliche Erwachen aus der Narkose 40 klinisch unauffällig verlaufen ist. Somit ist in diesen Fällen eine direkte Wirkung der perioperativ verabreichten Anästhetika bzw. Analgetika auszuschließen.
Obwohl die wissenschaftliche Literatur widersprüchliche Angaben über die Inzidenz des POD enthält (was größtenteils auf Unterschiede in den untersuchten Patientenpopulationen und die verwendete psychiatrische Definition zurückzuführen ist), besteht doch allgemeine Einigkeit, dass 45 es sich um ein durchaus häufig auftretendes Phänomen handelt (3), insbesondere nach großen orthopädischen Eingriffen (4) und vor allem bei älteren Patienten. Eine jüngst publizierte Studie (5) fand unter Verwendung der als klinisch sehr relevant geltenden Confusion Assessment Method (CAM;6) unter 2158 postoperativen Patienten 16% mit voll ausgeprägtem Delir, 13% mit mindestens zwei Schlüsselsymptomen, und 40% mit mindestens einem Symptom, während nur 32% 50 symptomfrei waren.
Obwohl POD also häufig und fast ausschließlich bei stationär aufgenommenen Patienten auf-tritt, und obwohl es als schlechtes prognostisches Zeichen für den weiteren postoperativen Verlauf gilt, wird dieser Zustand häufig nicht bemerkt oder nicht beachtet. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass postoperative Patienten in der Regel auf den zuständigen chirurgischen Abteilun-55 gen verbleiben und das dortige Personal apathiebetonte (hypoaktive) Delirien oft nicht erkennt. Nur 2 AT 007 728 U1 verhaltensauffällige (hyperaktive) Patienten werden mit Antipsychotika und/oder Sedativa therapiert (7). Dabei wäre bereits die Therapie des sogenannten subsyndromalen POD (das nicht alle geforderten psychometrischen Kriterien eines POD erfüllt) äußerst bedeutsam, da dessen Bestehen einen Risikofaktor für die Progression zum Vollbild des deliranten Zustandsbildes darstellt, was 5 statistisch gesehen mit verlängertem Spitalsaufenthalt, erhöhter Mortalität nach Entlassung, und verminderter kognitiver Leistung bei späteren Kontrolluntersuchungen einhergeht (8); bei den letztgenannten Spätfolgen spricht man auch vom Zustandbild des Postoperative Cognitive Decline (POCD), das in die Demenz übergehen kann.
Die Verwendung von Cholinesterase-Inhibitoren zur Therapie von arzneimittelinduzierten Deli-io rien ist seit geraumer Zeit bekannt. Dies gilt vor allem für das „zentrale anticholinerge Syndrom“ (9), jedoch auch für Delirien, die im unmittelbaren Anschluss an Behandlungen mit nicht unmittelbar anticholinerg wirkenden Arzneimitteln auftreten. Beispielhaft erwähnt sei die Anwendung des prototypischen Cholinesterase-Inhibitors Physostigmin bei diesbezüglichen Komplikationen mit nicht-narkotisch wirkenden Akut-Sedativa (10). 15 Die dabei gemachten vorteilhaften Erfahrungen wurden auch auf das POD übertragen. Bereits 1978 wurde in der Literatur zur Vermeidung deliranter Zustände nach der Beendigung der Narkose die Injektion einer Einzeldosis Physostigmin unter noch aufrechter Narkose empfohlen (11). Die Therapie eines bestehenden, insbesondere eines sich erst nach einer luziden postoperativen Periode manifestierenden, Delirs wird jedoch nicht angesprochen, sodass diese Anwendung als 20 intraoperative Prophylaxe eines substanzinduzierten (nämlich unmittelbar mit den Effekten des Narkosemittels in Zusammenhang stehenden) Delirs gewertet werden muss.
Die WO 00/032185 A offenbart Effektoren des cholinergen Systems zur Therapie von Delirien, darunter auch des PODs, das als „nicht cholinerges Delir“ bezeichnet wird. Darunter wird in der WO 00/032185 A ein Delir verstanden, das entsteht, ohne dass innerhalb der vorhergehenden 48 25 bis 72 Stunden eine Behandlung oder Intoxikation mit Substanzen erfolgt ist, die das cholinerge Reizleitungssystem blockieren. Die in der WO 00/032185 A geoffenbarte Anwendung von Choli-nersterase-lnhibitoren zum Behandeln des PODs soll nach einer Operation erfolgen. Konkrete Beispiele für die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten zum Behandeln von PODs enthält die WO 00/32185 A nicht. Die WO 00/32185 A enthält als einziges Beispiel den Fall einer 30 Patientin, die im Zuge der medikamentösen Therapie ihrer langjährig bestehenden bipolaren Störung eine Lithium-Intoxikation erlitten hatte und deren daraufhin eintretendes Delir mit dem Cholinesterase-Inhibitor Rivastigmin, einem irreversiblen Inhibitor der Cholinesterasen, der seine Wirkung durch kovalente Modifikation (Carbamylierung) dieser Enzyme ausübt, erfolgreich therapiert wurde. Dabei handelt es sich um ein arzneimittelinduziertes Delir. 35 Derzeit gibt es kein für die Indikation POD zugelassenes Arzneimittel sowie keine veröffentlich ten systematischen klinischen Studien, die die spezifische Wirksamkeit eines Arzneimittels bei streng definiertem POD wissenschaftlich unterstützen. Somit besteht nach wie vor ein erheblicher medizinischer Bedarf an pharmakologischen Mitteln, die ein auftretendes POD schnell beenden. Dabei muss auf minimale Nebenwirkungen einer solchen Therapie besonderer Wert gelegt wer-40 den, da sich ein POD-Patient per definitionem in der postoperativen Erholungsphase befindet und daher eine reduzierte physiologische und psychologische Stresstoleranz aufweist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diesem Bedarf gerecht zu werden.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formel I 45
3 AT 007 728 U1 oder deren Salze zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung von postoperativen und/oder subsyndronalen postoperativen Delir, worin
Ri und R2 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben: a) Wasserstoff, F, CI, Br, J, CN, OH, N02; 5 b) eine CrCe gegebenenfalls verzweigte Alkyl-, Phenoxy- oder CrC6 Alkoxygruppe; c) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder zwei unterschiedliche C^Cö geradekettige oder verzweigte Alkylgruppen substituiert ist; R3 dieselbe Bedeutung hat wie R^ insbesondere OH und OCH3 ist; R4 und R5 entweder io a) beide Wasserstoff sind oder b) einer von R4 und R5 Wasserstoff ist, und der andere von R4 und R5 i) OH, ORe, worin R6 gleich Wasserstoff, eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte oder substituierte Alkylgruppe, insbesondere Aminoalkylgruppe; ii) 0-C(S)-NHR6, worin R6 die oben genannte Bedeutung hat 15 iii) eine der unten angegebenen Substituenten
T s O CH3 iv) 0-C(0)-NHR6, worin R6 die oben unter i) genannte Bedeutung hat; v) NR8R8, worin die beiden Substituenten R8 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Ci-C6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe bedeuten, ist; 25 G1=G2=G3 eine -(CH2)- Gruppe bedeuten; W die Bedeutung wie folgt hat: a) CRi3Ri4, worin R13 gleich Wasserstoff und R14 gleich -(CH2)nNR7R7 oder -C(0)-NR7R7 oder -COOR7 sind, worin n gleich 0 bis 4 ist und R7 gleich Wasserstoff, eine Ci-C6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe ist oder beide Substituenten R7 durch eine Kohlenwasserstoffbrücke 30 einen 3 bis 5 gliedrigen Ring bilden; b) N-CH3, N-Phenyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Fluor, Brom, Chlor, (Ci - C6) Alkyl, C02Alkyl, CN, CONH2, oder (Ci - C6) Alkoxy substituiert sein kann, oder N-Thien-2 oder 3-yl, oder N-Fur-2 oder 3-yl oder einen N-1,3,5-Triazinyl, wobei der Triazinrest weiter mit CI, OR6 oder NR7R7 substituiert sein kann, und R6 bzw. R7 die oben angeführten Bedeutungen ha- 35 ben; c) einen der nachstehend wiedergegebenen Substituenten: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 AT 007 728 U1
Y = CH oder N T = CH oder N U = CH oder N V = CH oder N X = NRÄ. O oder S Z = CH oder N
worin J entweder keine chemische Bindung oder -(CH2)n-, Carbonyl, Thiocarbonyl, -O-, -S-, -SO- oder -S02- bedeutet und n die oben angeführte Bedeutung hat, und worin Q als -(CH2)n-M*-(CH2)m- definiert ist, wobei n die oben angegebene Bedeutung hat, m = 0 bis 4 ist und M* Alkinyl, Alkenyl oder einen Spacer gemäß einer der nachstehend wiedergegebenen Formeln bedeutet, O S -(CH2)n- A A
wobei n die oben angegebene Bedeutung hat d) NH ist. Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I
5 AT 007 728 U1 zum Herstellen von Arzneimitteln zur präventiven Behandlung des postoperativen und/oder sub-syndronalen postoperativen Delir, wobei Rt, R2, R3i R4i R5, Gi, G2i G3i und W die vorgenannten Bedeutungen haben.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen, welche im Anhang in der Tabelle 1 angegeben 5 sind.
Darin bedeutet „ACHE“ Acetylcholinesterase, „BCHE“ Butyrylcholinesterase und IC50 eine Konzentration, bei der eine 50%ige Hemmung eintritt. Die in der Tabelle 1 angeführten Werte von ACHE und BCHE sind in pmol/1 angegeben.
Die erfindungsgemäß unter Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten erhältlichen io Arzneimitteln können einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen enthalten. Unter Kombination werden auch Kombinationen der erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verbindungen mit anderen pharmazeutisch aktiven Substanzen verstanden.
Galatamin, ein Derivat oder ein Säureadditionssalz desselben kann in jeder geeigneten, chemischen oder physikalischen Form verabreicht werden. Beispielsweise kann es als Hydrobromid, 15 Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methyliodid verabreicht werden.
Galantamin, ein Analogon, ein Derivat oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können einem an Schlaganfall oder Schädel-Hirn - Trauma leidenden Patienten intravenös durch Injektion oder Infusion oder intracerebroventrikulär mittels eines implantierten Behälters verabreicht werden. 20 Typische Dosierungsraten bei Verabreichung dieser Wirkstoffe hängen von der Natur der verwendeten Verbindung ab und liegen bei intravenöser Applikation im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht in Abhängigkeit vom physischen Zustand und sonstiger Medikation des Patienten.
Die folgenden spezifischen Formulierungen können bei der Behandlung des Zustandes nach 25 Schlaganfall oder Schädel-Hirn - Trauma Anwendung finden: Lösung zur parenteralen Verabreichungen enthaltend 1 mg Wirkstoff/ml.
Flüssige Formulierung zur intracerebroventrikulären Verabreichungen, in einer Konzentration von 1 oder 5 mg Wirkstoff/ml.
Es wurde nunmehr festgestellt und durch eine umfangreiche klinische Studie erhärtet, dass 30 orale Verabreichung von Galantamin (in Form des unter dem Markennamen Reminyl® zur Therapie der leichten bis mittelschweren Alzheimer'schen Krankheit handelsüblichen Hydrobromids) an präoperativ nicht demente oder kognitiv eingeschränkte Patienten mit akutem POD eine bisher nicht beschriebene, unerwartet schnelle und weitgehende Besserung der Symptome bewirkt. Als besonders überraschend muss dabei herausgestrichen werden, dass die beobachtete Nebenwir-35 kungen der Galantamin-Verabreichung sehr gering waren, obwohl postoperative Patienten erfahrungsgemäß eine erhöhte cholinerge Sensitivität aufweisen.
Im Rahmen einer in Österreich durchgeführten prospektiven multizentrischen klinischen Studie wurden über 200 Patienten, die im Rahmen einer geplanten Operation einen Hüftgelenksersatz erhielten, in ein Protokoll zur versuchsweisen Behandlung eines eventuell auftretenden POD 40 einbezogen. Als POD-Fälle galten Patienten, die zumindest an einem der ersten fünf postoperativen Tage ein positives Ergebnis nach den Kriterien 1 (akuter Beginn) sowie 2A (Aufmerksamkeitsstörung), 2B (fluktierende Aufmerksamkeit), und 3 (desorganisierte Denkvorgänge) und/oder 4 (Bewusstseinsveränderung) des Confusion Assessment Method - Tests aufwiesen. Waren, einige aber nicht alle, dieser Kriterien erfüllt, wurde der Patient dennoch mit POD diagnostiziert, wenn der 45 vom Pflegepersonal zu beurteilende Score im Confusion Rating Scale (CRS) positiv war. Die Schwere des Deliriums wurde mittels CRS, des Delirium Rating Score (DRS) und des Delirium Symptom Interviews. Der Grad der kognitiven Beeinträchtigung wurde durch den Mini-Mental State Exam (MMSE) Test erfasst.
Die Auswertung der Studie zeigte in eindeutiger Weise die Wirksamkeit von Galantamin bei so POD.
LITERATUR 1. Trzepacz PT. Update on the neuropathogenesis of delirium, Dement Geriatr Cogn Disord 1999; 10:330-334. 55 2. Bekker AY, Weeks EJ, Cognitive function after anaesthesia in the elderly. Best Pract Res 6 AT 007 728 U1
Clin Anaesthesiol. 2003; 17:259-272. 3. O'Brien D, Acute postoperative delirium: definitions, incidence, recognition, and interven-tions. J Perianesth Nurs. 2002; 17:384-392. 4. Williarns-Russo P, Urquhart BL, Sharrock NE et al. Post-operative delirium: predictors and 5 prognosis in elderly orthopedic patients. J Am Geriatr Soc. 1992; 40:759-767. 5. Kiely DK, Bergmann MA, Murphy KM et al. Delirium among newly admitted postacute facil-ity patients: prevalence, Symptoms, and severity, J Gerontol Biol Sei Med Sei. 2003; 58(5): M441-5 6. Jackson JC, Ely EW. The Confusion Assessment Method (CAM). Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18: 557-558. io 7. Carnes M, Howell T, Rosenberg M et al. Physicians vary in approaches to the clinical management of delirium. J Am Geriatr Soc, 2003; 51: 234-239. 8. Cole M, McCusker J, Dendukuri N et al. The prognostic significance of subsyndromal delirium in elderly medical inpatients. J Am Geriatr Soc. 2003; 51: 754-760. 9. Baraka A, Harik S. Reversal of central anticholinergic syndrome by galantamine. J Am Med 15 Assoc. 1977; 238: 2293-2294. 10. Milam SB, Bennett CR. Physostigmine reversal of drug-induced paradoxical excitement. Int J Oral Maxillofac Surg. 1987; 16:190-193. 11. Savage GJ, Metzger JT. The prevention of postanesthetic delirium. Plast Reconstr Surg. 1978;62:81-84. 20
Tabelle 1: SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1003 ογ\ΛΛ H- r\ s o\y N I CH, 200 4,8 (-) Galantamin-n-butylthiocarbamat SPH-1004 OH Αν H (xx0'^ H H~Br I CH, 200 200 (+)-Galantamin Hydro-bromid SPH-1006 H N λ CH, U h r \ ° N 1 CH, 200 200 (-) Galantamin-n-butylcarbamat 7 5 AT 007 728 U1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1007 N I CH, 200 70 (-) Galantamin-(R)-a-methylbenzylcarbamat SPH-1008 „JYyO rX) ° ^ N I CH, 94 77 (-) Galantnamin-(S)-a-methylbenzylcarbamat SPH-1012 H3C’°X^) ^ ^ N 1 ch3 80 70 (-) Epigalantamin-S-a-methylbenzylcarbamat SPH-1014 H η Y^T,,ON/NNy\/CH3 ?Ks Π * U^} N ch3 200 200 (-) Epigalantamin-n-butylcarbamat SPH-1061 OH /N -H (¾°^ H-N » 200 200 (+)-N-Demethylbrom- galantamin 8 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1067 o \ o ,&Xo X 4,36 56,5 (±) N-Demethyl-galantamin SPH-1068 H ^T"'0H h’c'°t5q N 200 200 (-) Epigalantamin SPH-1084 O \ O I ' 200 9,2 (-)-1 -Brom-N-demethyl-galantamin SPH-1085 OH o-/j H,C'°T^) Br N ch3 70 11 (-)-1 -Bromgalantam in SPH-1100 OH -o. 1 V-vO Br 62 0,24 (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -brom-3-methoxy-11-(phenylmethyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1103 OH "WvO 0,29 0,29 (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11 -(phenylmethyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 9 AT 007 728 U1
SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name 5 10 SPH-1105 /-------- ^°YT) Br H 200 200 (6R)-1 -Brom-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol OH 15 20 SPH-1108 Η NO, N CH, 50 23 (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-1-nitro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol OH 25 30 SPH-1115 Η NH, N 200 4,8 (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -Amino-3-methoxy-11 -methyl-6H-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol I CH, OH 35 SPH-1163 200 1,035 (-)-1-Dimethylamino-galantamin 40 Η,Ο CH, ^ ,0H 45 SPH-1200 200 17 (6R)-1 -Methyl-galantamin 50 CH, N 10 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name 5 SPH-1204 o- V 200 200 1 -Methyl-epigalantam in 10 CH, N I CH, 15 SPH-1227 H T"NHj Ό Nch, 40 9 (6S)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-Benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-amin 20 25 30 SPH-1228 200 200 (6R)-11 -(4,6-Diphenoxy-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol OH t 35 SPH-1229 0 $ NO N—' 38 38 (6R)-3-Methoxy-11-(2- pyrimidinyl)- 5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH- [1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol 40 45 50 SPH-1233 ο—( H^°ll OH J / _/°\A -N M V NH? \\ _/ N\VHj 200 200 (6R)-11-(4,6-bis-(2-Aminoethoxy)-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 ]benzof uro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 11 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name OH 5 10 SPH-1234 \\ N—' 66 200 (6R)-11-(2-Chloro-4- pyrimidinyl)-3-methoxy- 5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH- [1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol OH 15 SPH-1241 —'N\ 200 24 6H-Benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-, 20 Br H /°H 25 SPH-1242 0 Λ <C^ N=^VV CH, X\ _/ N \/VA s0** 0 v N 70 35 (6R)-11-(4,6-bis-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 30 vCH3 ,0H 35 40 SPH-1243 n=( \\ / ν-\^οη, N. ^ CH, 40 200 (6R)-11 -(4,6-bis-(Diethylamino-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 45 50 SPH-1244 \y 7,6 40 (6R)-11 -(2-(3-(Dimethylamino)propoxy)-4-pyrimidinyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 jbenzof uro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 12 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1245 Ot, -r“1. 25 200 (6R)-11-(2-Diethylamino)- 4-pyrimidinyl)-3-methoxy- 5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH- [1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1247 o \ o θ'?,,,! 2,4 3,8 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1267 OH fH» yY° o ’ 30 200 (6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N11-(S)-(-)-methylbenzyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine-11(12H)-carboxamid SPH-1273 Q p Ö~x* r^V-o 5,7 2,3 (4aS,6R,8aS)-11 -Methyl-3-phenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1280 OH ν'ΰ'άο -G 32,2 11 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-11-phenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1282 OH Η Λ. XI 4 0,62 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-11-thiophenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol 13 5 AT 007 728 U1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1310 OH n/vVS ^NHj 5,3 200 11-Amino-4a,5,9,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H-benzo [a]cyclohepta[h i] benzo-furan-6-ol SPH-1335 OH H 0 0,028 0,9 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzoforo[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on SPH-1357 pH H sk hAVS 0 0,022 0,8 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzoforo[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-5-methoxyindan-1-on SPH-1359 PH H ν'°τ5θ 0 0,0052 0,24 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11 -yl]pentyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on SPH-1369 pH Η Λ. v'°yS\ °v/0 w»p3 0 0,022 1,5 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-1,2- benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, 14 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1372 o OH J|^°H vi V V wvpo 0 0,003 0,36 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]pentyl]-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, fumarat SPH-1373 c· 1! OH OH \j\ V r°Yi \ IX) V ν\ΛΤ”Γζ) 0 0,005 0,12 2-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11 -yl]hexyl]-1,2- benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, fumarat SPH-1374 OH f HO,, .COOH \/Λ T O-Y Κ/'χΟΟΗ ^VY\ υχ) v° wyO O 0,01 0,97 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-1,2- benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, L(+)-tartrat SPH-1375 fA 0,0008 0,19 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]pentyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on, fumarat SPH-1376 kJ -/ O-CH, 0,001 0,46 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11-yl]butyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on, fumarat 15
Claims (2)
- AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1377 Γ 1 «,A in* °Jy v O 0,002 0,27 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-5-methoxyindan-1-on, fumarat ANSPRÜCHE: 1. Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formel I30 zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung von postoperativem und/oder sub- syndronalem postoperativem Delir, worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben: a) Wasserstoff, F, CI, Br, J, CN, OH, N02; b) eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte Alkyl-, Phenoxy- oder CrC6 Alkoxygruppe; 35 c) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder zwei un terschiedliche CrC6 geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe substituiert ist; R3 dieselbe Bedeutung hat wie Ri, insbesondere OH und OCH3 ist. R4 und R5 entweder a) beide Wasserstoff sind oder 40 b) einer von R4 und R5 Wasserstoff ist, und der andere von R4 und R5 ist i) OH, OR6, worin R6 gleich Wasserstoff, eine Ci-C6 gegebenenfalls verzweigte oder substituierte Alkylgruppe, insbesondere Aminoalkylgruppe; ii) 0-C(S)-NHR6, worin R6 die oben genannte Bedeutung hat iii) eine der unten angegebenen Substituenten50 iv) 0-C(0)-NHR6, worin R6 die oben unter i) genannte Bedeutung hat; v) NR8R8, worin die beiden Substituenten R8 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe bedeuten; Gi=G2=G3 eine -(CH2)- Gruppe bedeuten; 55 W die Bedeutung wie folgt hat: 16 5 AT 007 728 U1 a) CR13R14) worin R13 gleich Wasserstoff und R14 gleich -(CH2)nNR7R7 oder -C(O)-NR7R7 oder -COOR7 sind, worin n gleich 0 bis 4 ist und R7 gleich Wasserstoff, eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe ist oder beide Substituenten R7 durch eine Kohlen wasserstoffbrücke einen 3 bis 5 gliedrigen Ring bilden; b) N-CH3, N-Phenyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Fluor, Brom, Chlor, (Ci - C6) Alkyl, C02Alkyl, CN, CONH2, oder (Ci - C6) Alkoxy substituiert sein kann, oder N-Thien-2 oder 3-yl, oder N-Fur-2 oder 3-yl oder einen N-1,3,5-Triazinyl, wobei der Triazinrest weiter mit CI, OR6 oder NR7R7 substituiert sein kann, und R6 bzw. R7 die oben angeführten Bedeutungen haben; 10 c) einen der nachstehend wiedergegebenen Substituenten: 152025 30Ri35 Y = CH oder N T = CH oder N U = CH oder N V = CH oder N X = NR6, O oder S Z = CH oder N 40 worin J entweder keine chemische Bindung oder -(CH2)„-, Carbonyl, Thiocarbonyl, ~0-, -S-, -SO- oder -S02- bedeutet und n die oben angeführte Bedeutung hat, und worin Q als -(CH2)„-M*-(CH2)m- definiert ist, wobei n die oben angegebene Bedeutung hat, m = 0 bis 4 ist und M* Alkinyl, Alkenyl oder einen Spacer gemäß einer der nachstehend wieder-45 gegebenen Formeln bedeutet, OS fl_ ft ,ΟΠ,,η- X X 50 wobei n die oben angegebene Bedeutung hat d) NH ist.
- 2. Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formel I 17 55 AT 007 728 U1zum Herstellen von Arzneimitteln zur präventiven Behandlung von postoperativem und/oder subsyndronalem postoperativen Delir, wobei R^ R2, R3, R4, R5, G^ G2, G3 und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 15KEINE ZEICHNUNG 20 25 30 35 40 45 50 18 55
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0805804U AT7728U1 (de) | 2003-09-29 | 2004-10-18 | Verwendung von galantamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung eines postoperativen delirs |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT15382003 | 2003-09-29 | ||
| AT0805804U AT7728U1 (de) | 2003-09-29 | 2004-10-18 | Verwendung von galantamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung eines postoperativen delirs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT7728U1 true AT7728U1 (de) | 2005-08-25 |
Family
ID=34654536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0805804U AT7728U1 (de) | 2003-09-29 | 2004-10-18 | Verwendung von galantamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung eines postoperativen delirs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT7728U1 (de) |
-
2004
- 2004-10-18 AT AT0805804U patent/AT7728U1/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3686622T2 (de) | Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur behandlung von anxietas, zur herabsetzung von chronischen abnormal hohen gehirn-spiegeln serotonins oder 5-hydroxy-indolessigsaeure und zur behandlung von bakteriellen oder viralen infektionen. | |
| AT390878B (de) | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung unter einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden wirkstoffes | |
| DE69233648T2 (de) | Verwendung von Galanthaminen zur Linderung von Benzodiazepin-Nebenwirkungen | |
| DE3854518T2 (de) | Mischungen gegen husten/erkältungen mit gehalt an nichtsedierenden antihistaminika. | |
| DE69229781T2 (de) | Behandlung des ermüdungssyndroms mit cholinesteraseinhibitoren | |
| US6232326B1 (en) | Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions | |
| DE69431568T2 (de) | Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen | |
| BR112019020691A2 (pt) | Composição farmacêutica contendo agonista do mor e agonista do kor, e usos da mesma | |
| DE69625877T2 (de) | Verwendung von 5-HT1A Rezeptor-Liganden zur Behandlung des Glaukoms | |
| DE69104314T2 (de) | Verwendung von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-phenylphthalenen zur Behandlung zerebrovaskulärer Störungen. | |
| DE10202468A1 (de) | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE69326459T2 (de) | Wirkstoffe zur behandlung von suchterkrankungen | |
| DE69232473T2 (de) | Amid-Analoge-Derivate von bestimmten methanoverbrückten Chinolizinen | |
| DD290884A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridyl- und pyrimidylderivaten | |
| EP0761650A1 (de) | Thermostabile und lagerfähige Kristallmodifikation von N-Methyl-N-((1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-2,2-diphenyl-acetamid und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE19906975B4 (de) | Arzneiform zur Behandlung von Alzheimer'scher Demenz | |
| EP1485057B9 (de) | Derivate von aza-spiroverbindungen zur behandlung von schmerzen | |
| DE69117791T2 (de) | 5-Aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thione zur Verbesserung des Gedächtnisses | |
| DE60016803T2 (de) | Heilmittel und/oder prophylactische mittel zur behandlung von nervensystem-störungen | |
| DE3779991T2 (de) | Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen. | |
| DE3012837A1 (de) | Analgetische und myotonolytische praeparate | |
| AT7728U1 (de) | Verwendung von galantamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung eines postoperativen delirs | |
| DE69325805T2 (de) | Umkehr der mehrfachresistenz gegen medikamente durch triphenyl-piperidin derivate | |
| US6221858B1 (en) | Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders | |
| CH666034A5 (de) | Benzisothiazol-s-oxid-verbindung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9K | Lapse due to non-payment of renewal fee |