DD290884A5 - Verfahren zur herstellung von pyridyl- und pyrimidylderivaten - Google Patents

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Knut G Olsson
Aina L Abramo
Erik T Lundstedt
Curt Nordvi
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Pyridyl- und Pyrimidylderivaten der allgemeinen Formel * in der die Substituenten R1 bis R4, A, X und n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die nach bekannten Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind fuer die Behandlung von Gemuetskrankheiten nuetzlich. Formel (I){Pyridyl- und Pyrimidylderivate-Herstellung, Pharmazeutika, Therapie Gemuetskrankheiten}

Description

Anwendungsgebiet der .Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridyl- und Pyrimidylderivaten, die als Pharmazeutika zur Behandlung von Gemütskrankheiten Verwendung finden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Medikamenten, die für die Behandlung von Gemütskrankheiten wirksamer sind und weniger Nebenwirkungen aufweisen als die zur Zeit im klinischen Gebrauch befindlichen Mittel. O;e heute laufend angewandten antipsychotischen Medikamente erzeugen eine Reihe unangenehmer extrapyramiddler Bewegungsstörungen (z.B. akute dystonische Reaktionen und spät eintretende Dyskinesie) und sie sind für die Behebung der negativen Symptome (z. B. eingeschränkte oder abgestumpfte emotioneile Erregung) der Schizophrenie mangelhaft wirksam. Der Hauptnachteil der Antidepressiva liegt darin, daß sie bei 30 bis 40% der Patienten Depressionen nicht lindern können. Angstzustände sind normalerweise mit Suchteigenschaften verbunden.
Im Fachgebiet sind verschiedene, im zentralen Nervensystem aktive Pyridyl- und Pyrimidyl-Piperazinderivate bekannt. Es können einige repräsentative Beispiele angeführt werden. Azaperon, ein neurologisches Medikament der Butyrophenonreihe, ist ein Sedativum für Schweine. Buspiron ist ein Anxiolytikum. Man nimmt an, daßdie anxiolytische Wirkung über Einflüsse auf die 5HT-Rezeptoren vermittelt wird.
ΓΛ
COCH2CH2CH2-N l·
Azaperon
Buspiron
Ziel der Erfindung
Durchdas erfindungsgemäße Verfahren werden neuartige Verbindungen mit wertvoiienpharmakoiogischen Eigenschaften zur Verfügung gestellt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von zur Behandlung von Gemütskrankheiten geeigneten Verbindungen bereitzustellen.
Es ist überraschenderweise gefunden worden, daß Pyridyl- und Pyrimidyl-Piperazinderivate, die in der 4-Position des Piperazinringes mit einer Phenyl-, Butyl- oder Phenoxypropylgruppe substituiert sind, pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die denen der im Fachgebiet bekannten Verbindungen überlegen sind.
Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
XCH2CH2CH2-N ti
/(CH2)n
R4
zur Verfugung gestellt,
worin Ri Halogen oder Wasserstoff ist und R2 Halogen ist; worin X entweder Sauerstoff, ein Sulfor oder ein Methylen ist; Rj und R4 gleich oder unterschiedlich sind und unter Wasserstoff und niederem Alkyl ausgewählt sind; η 2 oder 3 ist; A aus den folgenden Pyrimidyl- oder Pyridylgruppen ausgev/ählt ist
-4(X
worin R6 unter Wasserstoff, niederem Alkyl oder Halogen ausgewählt ist; R8 und R7 gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, niederem Alkyl, Elektronendonatorgruppen wie niederes Alkyl oder Hydroxy, Elektronenakzeptorgruppen wie Cyano, Nitro, Trifluormethyl, COOR8, CONR9R,0 oder CO-B; worin R9 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; R9 und R10 gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind unter Wasserstoff, niederem Alkyl und Cycloalkyl; B ausgewählt ist von
-N (CH,)
worin m 1,2,3 oder 4 ist;
Rh unter Wasserstoff und niederem Alkyl ausgewählt ist; sowie die pharmakologisch aktiven Salze davon. Bei Anwendung in
den obigen Definitionen umfaßt der Begriff niederes Alkyl gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppenmit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
bedeutet der Begriff Cycloalkyl zyklische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;bedeutet der Begriff Fluor Chlor oder Brom.
Bevorzugt wird, daß R1 Wasserstoff und R2 Halogen ist, wobei Fluor bevorzugt wird. Für Ra und R< werden Wasserstoff oder Methyl bevorzugt, speziell Wasserstoff. Hinsichtlich R5 werden Wasserstoff, Alkyl oder Halogen, speziell aber Fluor, bevorzugt. Für R6 werden Wasserstoff, Alkyl, / «Ikoxy, Amid, Nitro, Carboxy, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Cyano bevorzugt. Bevorzugt wird, daß R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Cyano oder eine Amidgruppe ist. Verbindungen, in denen A ein 2-substituiertes Pyridyl ist, sind von besonderem Interesse, vor allem diejenigen, die einen Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyl-/ Amid-, Cyano- oder Wasserstoffsubstituenten in der 3-Position tragen. Die Verbindungen der Formel (I)
haben basische Eigenschaften und können folglich durch die Behandlung mit Säure oder organischen Säuren wie Essig-,
Propan-, Glycol-, Milch-, Malon-, Oxal-, Succin-, Fumar-, Tartar-, Zitronen- und Palmitinsäure in ihre therapeutisch aktiven Säureadditionssalze umgewandelt werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit einem Alkali in die Form freier Base umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie für die Behandlung von Gemütskrankheiten wie Psyche sen, Depressionen und Angstzuständen von Nutzen sind. Es können auch Streß und Angstzustände bei Tieren behandelt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen psychotropische Eigenschaften. Sie zeigen zum Beispiel Affinität für 5-HT2 und D2-Bindungsstellen im Gehirn. Bei
Verhaltenstestmodellen weisen die Verbindungen ein Gliederaktionsprofil auf, d. h. sie zeigen starke Wirkungen bei Tests in
bezug auf das explorative Verhalten, z. B. bei dem Treppentest.
Verbindungen mit einer kombinierten 5-HT2/D2-Affinität, z. B. Clopazin, haben eine antipsychotische Wirkung bei einem geringen Grad an extrapyramidalen Nebenwirkungen. Außerdem wurde gefunden, daß Verbindungen mit Affinität für 5-HT2- Bindungsstellen depressive Erkrankungen sowie Angstzustände beeinflussen. Wirksame Mengen jeder der oben genannten pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können einem Menschen
oder einem Tier für therapeutische Zwecke auf den üblichen Verabreichungswegen und in üblichen Formen, z. B. als orale
Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten, Kapseln, in pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln und
parenteral in Form steriler Lösungen verabreicht werden. Für die parenteral Verabreichung der aktiven Substanz kann als
Trägermittel des Exzipienten eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit, z. B. Wasser, oder ein parenteral annehmbares Öl,
z.B. Erdnußöl, dienen.
Obwohl sehr geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe wirksam sind, wann eine geringfügige Therapie vorgesehen ist oder in Verabreichungsfällen an Personen mit einem verhältnismäßig geringen Körpergewicht, betragen die Einheitsdosierungen gewöhnlich von 2 Milligramm aufwärts, vorzugsweise 10,25 oder 50 Milligramm oder darüber, je nach dem zu behandelnden Symptom und dem Alter und Gewicht der Patienten sowie der Reaktion auf die Medikation. Die Einheitsdosis kann von 0,1 bis 100 Milligramm betragen, vorzugsweise von 10 Milligramm bis 50 Milligramm. Die tägliche Dosis sollte möglichst 10 Milligramm bis 200 Milligramm betragen. Die genaue individuelle Dosis sowie die tägliche Dosis werden natürlich nach medizinischen Standardprinzipien unter der Leitung eines Arztes oder Tierarztes bestimmt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit Hilfe herkömmlicher Methoden hergestellt werden. Methode I
XCH2CH2CH0-Y HN N-A
II III
Eine Verbindung der Formel (II), worin R1, R2 und X die oben erläuterte Bedeutung haben und Y eine gneignete abgehende Gruppe wie Halogen und Alkyl- oder Arylsulfonat ist, wird mit einer Verbindung der Formel (III), worin R3, R4, A und η die oben erläuterte Bedeutung haben, umgesetzt. Die Reaktionen können unter Anwendung von N-Alkylierungs-Standardverfahrensweisen ausgeführt werden
Methode Il
5s
NR
V^ XCH2CH2CH0-N vv )IH (|V)
R.
V VI VII
Eine Verbindung der Formel (IV), worin R1, Rj, R3, R4, X und η die oben erläuterte Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der Formel (V), (Vl) oder (VII), worin R5, R6 und R7 die oben erläuterte Bedeutung haben und Z eine abgehende Gruppe, z. B. Halogen, ist, umgesetzt.
Ausführungsbetspiele
Die folgenden Beispiele sollen den Geltungsbereich der Erfindung erläutern, aber nicht einschränken, wenn auch die genannten Verbindungen für die vorgesehenen Zwecke von besonderer Bedeutung sind. Diese Verbindungen sind durch einen Zahlenr jde, a :b, gekennzeichnet worden, wobei a die Nummer des Beispiels, in dem die Herstellung der in Frage kommenden Verbindung beschrieben wird, bezeichnet und b sich auf die Reihenfolge der nach dem betreffenden Beispiel hergestellten Verbindungen bezieht. So bedeutet Verbindung 1:2 die zweite nach Beispiel 1 hergestellte Verbindung.
Die Strukturen der Verbindung sind durch NMR, Massenspektren und Elementaranalyse bestätigt worden. Wenn Schmelzpunkte angegeben sind, dann sind diese nicht korrigiert worden.
Beispiel 1
4-[4-(p-Fluorphenyl)butyll-1-(2-pyridyl)piperazinfumarat
6,0g (0,0323MoI) 4(p-Fluorphenyl)butylchlorid, 5,3g (0,0323MoI) Pyridylpiperazin, 5,2g Natriumcarbonat und 0,1 g Jodid
wurden zusammen mit 25ml Xylen 20 Stunden lang auf 150°C (Temperatur des Ölbades) gehalten.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf ca. 1000C v. 'irden 50ml Toluen zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurden 25ml Ether gegeben. Die organische Lösung wurde dreimal mit 25ml Wasser und abschließend einmal mit 25ml
gssättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Durch Verdampfen der Lösungsmittel wurde rohe Base gewonnen, die durch Cyclohexan auskristallisiert wurde. Der für die freie Base ermittelte Schmelzpunkt betrug 57 bis 580C. Die freie Base wurde anschließend in Ethanol/Ether gelöst und das Fumarat mit einem Überschuß von Fumarsäure in Ethanol
ausgefällt.
Durch Rekristallisation aus Ethanol wurden 4,8g der Titelverbindung (1:1) gewonnen, Schmelzpunkt 160 bis 1610C. Beispiel 2
4-|4-(p-Fluorphenyl)butyll-1-[2-(3-carbamylpyridyl)]piperazindihydrochlorid5,9g (0,025MoI) 1-[4-(p-Fluorphenyl)butyl)piperazin,
3,9g (0,025MoI) 2-Chlornicotinsäureamid und 3,1 g Natriumcarbonat wurden zusammen 20h lang mit 20ml Toluen unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde ein festes Gemisch gewonnen, das mit Hilfe von EthylaceUt und Wasser gelöst wurde. Die Toluen/ Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt und anschließend mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und danach mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der Lösungsmittel wurde die rohe freie Base gewonnen, die aus Toluen rekristallisiert wurde. Die gewonnene
freie Base hatte einen Schmelzpunkt von 135 bis 1360C.
5g der freien Oase wurden in Ethanol gelöst, und das Dihydrochlorid wurde mit Hilfe eines Überschusses von
Chlorwasserstoffsäure in Ethanol ausgefällt. Durch Rekristallisation wurden 3,0g der Titelverbindung (2:1) mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 2130C gewonnen. Unter Anwendung von im wesentlichen der gleichen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen (isoliert und
gereinigt durch Flashchromatographie als die reine Base oder als die entsprechenden Salze) aus dem entsprechenden
Ausgangsmaterial hergestellt.
2:2 4-|3-(p-Fluorphenoxy)propyl)-1-[6-chlor-2-pyridyll-piperazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 185 bis 186°C.
2:3 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propyl)-1-[2-pyrimidyl]piperazinhydrochloridhemihydrat, Schmelzpunkt 208 bis 21O0C.
2:4 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propylj-1-[2-pyridyl)piperazindihydrochlorid,Schmelzpunkt233 bis2350C.
2:5 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propyl]-1-[3-carbamyl-2-pyridyl]-piperazindihydrochlorid, Schmelzpunkt 240 bis 2420C.
2:6 4-[4-(p-Flucrphenyl)butyl]-1-[2-pyrimidyl)piperazinhydrochlorid,Schmelzpunkt 197 bis 198°C.
2:7 4-[4-(p-Fluorphenyl)butyl)-1-[2-pyridylJpiperazinfumarat, Schmelzpunkt 160 bis 1610C.
2:8 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propyl]-1 -O-nitro^-pyridyll-piperazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 182 bis 183"C.
2:9 4-[4-(p-Fluorphenyl)butyl]-1-[6-chlor-2-pyridyl]-piperazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 150 bis 1510C.
2:10 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propyl]-1 -[6-methoxy-2-pyridyl]-piperazinfumarat. Schmelzpunkt 185 bis 1860C.
2:11 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propyl]-1-[3-carbamyl-2-pyridyl]-[1,4-diazacycloheptan]oxalat, Schmelzpunkt 148 bis 15O0C (Base
Schmelzpunkt 140 bis 1410C) 2:12 4-[4-(p-Fluorphenyl)butylJ-1-[3-ethoxy-2-pyridyll-Diperazindihydrochlorid, Hemiisopropanolhemihydrat, Schmelzpunkt
168 bis 1690C
2:13 4-I3-(p-Fluorphenoxy)propylJ-1-(3-carbamyl-2-pyridyl)-2,5-transdimethylpiperazin 1,5 fumarat, Schmelzpunkt 172 bis1730C (Base Schmelzpunkt 115 bis 1160C)
2:14 4-[4-(p-Fluorphenyl)butyl)-1 -|6-methyl-2-pyridyl]-piperazinfumarat, Schmelzpunkt 172 bis 1730C. 2:15 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]-1-[6-methyl-2-pyridyl]piperazindihydrochlorid, Zersetzung 23O0C. 2:16 4-[3-(3,4-Di(luorphenoxy)propyl]-1 -[3-(N-methylcarbarnyl)-2-pyridyl]piperazin 1,5 hydrochlorid, Schmelzpunkt 211 bis
2130C
2:17 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propyl)-1 -[S-hydroxy^-pyridyll-piperazindihydrochlorid, Schmelzpunkt 24O0C (Base Schmelzpunkt105°C).
2:18 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propylJ-1-[3-trifluormethyl-6-chlor-2-pyridyllpiperazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 19090C. 2:19 4-[3-(p-Fluorthiophenoxy)propyl)-1-[3-carbamyl-2-pyridyl]piperazindihydrochlorid, Schmelzpunkt 2050C. 2:20 4-[3-(p-Fluorthiophenoxy)propyl]-1-I2-pyridyl]piperazindihyHrochlorid, Schmelzpunkt 1500C. 2:21 4-[3-(p-Fluorphenoxy)propyl]-1-[5-morpholinocarbonyl-2-pyridyl]piperazin 2:22 4-[4-(p-Fluorphenyl)butyl]-1-[3-piperidincarbonyl-2-pyridyljpiperazin.
Beispiel 3 Affinität für 5-HT2-Rezeptoren Die Bindungsanalyse wird im wesentlichen nach der Beschreibung von Leysen, u.a. (Mol. Pharmacol.21,301-314,1982) unter Verwendung von 3H-Ketanserin als Ligand vorgenommen. Tabelle 1
Verbindung K1JnM) 2:9 7
2:10 11 2:19 7
Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen sind nicht zu dem Zweck, r*ie Erfindung darauf zu beschränken, angegeben, sondern nur zur Erläuterung der nützlichen pharmakologischen Aktivitäten von im Geltungsbereich von Formel (I) liegenden Verbindungen.
Beispiel 4 Die folgenden Formulierungen sind für alle erfindungsgernäßen pharmakologisch aktiven Verbindungen repräsentativ. Beispiel
(Jr eine geeignete Kapselformulierung:
je Kapsel, mg
Wirkstoff, als Salz 10
Lactose 250
Stärke 120
Magnesiumstearat 5
Gesamt 385
Im Falle von höheren Mengen der Wirkstoffe kann die Menge der eingesetzten Lactose, verringert werden. Beispiel für eine geeignete Tablettenformulierung:
je Tablette, mg
Wirkstoff, als Salz 10
Kartoffelstärke 90
Kolloidales Siliciumdioxid 10
Talk 20
Magnesiumstearat 2
5%ige wäßrige Lösung von
Gelatine 25
Gesamt 157
Lösungen für die parenteral Anwendung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes der aktiven Substanz vorzugsweise in einor Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 5Ma.-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten, und sie können vorteilhaft in verschiedenen Einheitsdosisampullen zur Verfügung gestellt werden.

Claims (11)

  1. worin R1 Halogen oder Wasserstoff ist und R2 Halogen ist; X entweder Sauerstoff, Schwefel oder Methylen ist; R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und unter Wasserstoff und niederem Alkyl ausgewählt sind; η 2 oder 3 ist;
    A aus den folgenden Pyrimidyl- oder Pyridylgruppen
    R,
    ausgewählt Ist, worin R5 unter Wasserstoff, niederem Alkyl oder Halogen ausgewählt ist; R6 und R7 gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, niederem Alkyl, Elektronendonatorgruppen wie niederes Alkoxy oder Hydroxy, Elektronenakzeptorgruppen wie Cyano, Nitro, Trifluormethyl, COOR8, CONR9R10 oder CO-B; worin R8 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; Rg und R10 gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, niederem Alkyl und Cycloalkyl;
    B ausgewählt ist unter
    -N
    worin m 1,2,3 oder 4 ist;
    R11 ausgewählt ist unter Wasserstoff oder niederem Alkyl; und die pharmakologisch aktiven Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    XCH2CH2CH2-Y
    worin R1 und R2 die oben erläuterte Bedeutung haben und Y eine abgehende Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R3, R4, η und A die oben erläuterte Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    ην' >-α IQ N)XCH2CH2CH2-N^ NH
    ο /(CH Κ4
    III IV
    worin R1, R2, Ra, R4 und η die oben erläuterte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (V), (Vl) oder (VII)
    V VI VII
    worin R5, R6 und R7 die oben erläuterte Bedeutung haben und Z eine abgehende Gruppe ist, umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R1 Wasserstoff ist und R2 Halogen, vorzugsweise Fluor, ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen η = 2 ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl sind, vorzugsweise Wasserstoff.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen A ist
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R6 Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Amid, Hydroxy, Carboxy, Nitro oder Cyano ist und R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Cyano oder eine Amidgruppe ist.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen X Sauerstoff oder Methylen ist.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R6 Wasserstoff, Alkyl oder Trifluormethyl ist und R7 Alkoxy, Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Cyano oder eine Amidgruppe ist und R7 sich in der 3-Position befindet.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen X Sauerstoff ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen Re Wasserstoff ist und R7 Wasserstoff, Cyano, Nitro, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy oder ein Amidsubstituent ist.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R7 ein Amid-, Hydroxy-, Wasserstoff-, Methyl-, Cyano- oder Methoxysubstituent ist.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
DE69524241T2 (de) * 1994-09-30 2002-06-13 Pfizer Inc., New York 2,7,-substituierte octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin derivate
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
SE9601708D0 (sv) * 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP4570773B2 (ja) 1997-10-27 2010-10-27 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン
TR200103214T2 (tr) * 1999-05-04 2002-03-21 Schering Corporation CCR5 antagonistleri olarak yararlì piperazin trevleri.
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1608373A4 (de) 2003-03-19 2010-09-29 Exelixis Inc Tie-2 modulatoren und anwendungsverfahren
RU2436772C2 (ru) * 2010-01-28 2011-12-20 Закрытое акционерное общество "НПК ЭХО" 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения
WO2018148529A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Florida A&M University Identification of agents displaying functional activation of dopamine d2 and d4 receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
GB966493A (en) * 1961-11-13 1964-08-12 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Novel n,n-disubstituted piperazine compounds and their preparation
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
US4339580A (en) * 1979-06-26 1982-07-13 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof
CH659069A5 (en) * 1983-11-02 1986-12-31 Sandoz Ag 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
WO1989003831A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Anti-anxiety agents
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
US4873331A (en) * 1988-12-09 1989-10-10 American Home Products Corporation Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters

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Publication number Publication date
ZA897404B (en) 1990-07-25
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