BE1000195A5 - Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire. - Google Patents
Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire. Download PDFInfo
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Abstract
Composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques, dans laquelle n est 0 ou 1, X représente -O-, -S-, -S- ou -S-, R' représente H, Oh, alcoxy, acyloxy ou un radical NH2, R'' représente H ou alcoxy, ou R' et R'' pris ensemble forment un radical OXO, méthano, ou hydroxy-imino et les sels desdits composés de formule (1) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques. Utilisation dans le domaine phramaceutique et cosmétique.
Description
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Composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzolques, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétique et en médecine humaine et veterinaire
La présente invention a pour objet de nouveaux composés benzopyrannyl. et benzothiopyrannyl aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique.
Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affeeeions dermatologiques, ou autres. à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité antitumorale. En autre, ces dérivés
EMI1.1
peuvent etre utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatolde. Ils possèdent par ailleurs une bonne activiste bactéricide sur les germes impliqués dans l'acné. lis trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, nocamment pour le traitement des corndopathies.
Les composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques
EMI1.2
selon l'invention peuvent être represences par la formule generale
EMI1.3
suivance : < * t" 91 9 2 x 3 " /. X'" K It x 10 96 im dans laquelle : nest 0 ou 1
EMI1.4
X représence -0-. -5-. -5- ou -5- 0 0 0
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R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 ä 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 ä 4 atomes de carbone, ou un radical Non2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy ayant de
EMI2.1
l a 4 atomes de carbone, ou R'et R"pris ensemble forment un radical OXO ("0). méthano ("CH ou hydroxyimino ("N-OH), R represente-CH-OH ou le radical -CORS ;
R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou 8 rr 9 Nart r R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifie, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitue (s), ou un reste d'un sucre ou encore le radical :
EMI2.2
p étant l, 2 ou 3 r'et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène. un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un heteroatome, ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical . aryle ou benzyle éventuellement substitué's), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle,
EMI2.3
R.,R,R et :
R,, identiquea ou différents. représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infdrieur, R.,, R, ec R reprsentenc un atome d'hydrogène ou le radical 56 7 méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzenique un cycle naphtalenique (R5-R7=-CH=CH-), et les sels desdits composes de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
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EMI3.1
Par radical alkyle inferieur, on doit entendre un radical ayant de 1 a 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 a 6 atomes de carbone, notamment un radieal hydroxy-2-cthyle,
EMI3.2
hydroxy-2-propyle, ou hydroxy-2 éthoxyétbyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2, 3-propyle, dihydroxy-l, 3-propyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, -CF3 ou -COOH,
Par reste d'aminoacide on doit entendre un reste dérivant par exemple de l'a ou ss-alanine ou de la méthionine.
Par reste d'un sucre on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Par reste d'un sucre aminé. on doit entendre un reste dérivant par exemple de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle. celui-ci est de préférence un radical piperidin, piperazin, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 ethyl)-4 pipérazino.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme
EMI3.3
de sels, 11 peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide mineral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Les composés préférés selon l'invention répondent aux formules (11) et (III) suivantes :
EMI3.4
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dans laquelle : nest0ou1
EMI4.1
X est-O-,-S-ou-S- R'et R" pr1s ensemble forment un radical oxo ou R'représence un radical hydroxyle et. R"represente un atome d'hydrogène or' et R., reprsente-ORg ou-N- 9 % % re R9 representant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inferieur, r'representant un atome d'hydrogène, et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
EMI4.2
dans laquelle :
X représente -0- ou -S-
R'et R"pris ensemble forment un radical oxo ou R'represente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et : représente un atome d'hydrogène.
R et R2' identiques, représentent (i) un radical méthyle et dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogène, et dans ce cas R3 et R, representent un radical méthyle, R., représente un atome d'hydrogène, le radical -OR9 r'
EMI4.3
ou ¯. er fi r" R9 representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r'représentant un atome d'hydrogène,
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et r"representant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
Les composés particulièrement préférés de formule (111) ci-
EMI5.1
dessus sont ceux dans lesquels R. et :R, identiquea, feprsenteTit uo radical méthyle et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus on peut notamment citer les suivants - le (diméthyl-4. 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle.
EMI5.2
- l'acide (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonylbenzotque, - le N-echyl (diméchyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide, - le (diméthyl-4, 4 dihydro-3. 4 benzothlopyrannyl-6) carbonyl- 4 benzoate de méthyle, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 bezothiopyrannyl-6) carbonyl- 6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
- l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 bezothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-ethyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 bezothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2,
EMI5.3
- le (diméthyl-2. 2 dihydro-3. 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de mechyle-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (dimethyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl- 6 naphtalène carboxylique-2, - - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl- 6 naphtalène carboxylique-2,
<Desc/Clms Page number 6>
le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)
hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl- 6 naphtalène carbinol-2, - le (dimethyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène.
- le trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a :hyl cinnamique, - le N-éthyl trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 Ct méthyl cinnamide,
EMI6.1
- le trans/ (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl¯7-4 a méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl- 6) hydroxymethyl7-4 α methyl cinnamique, - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl- 6) carbonyl-4 a méthyl cinnamique,
EMI6.2
- l'acide/' (dime < :
hyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl¯7-6 naphtalène carboxylique-2, le (dimechyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide/(dimechyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyj7-4 benzolque, et
EMI6.3
- le (dimgthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 methane.
Les composes parciculicrement préférés ci-dessus sone les suivants : - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl- 6 naphtalène carboxylique-2, et
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EMI7.1
- l'acide (di) nethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzot : hiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxylique-2 et leurs esters et amides, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane.
La présente invention a également pour objet le proche de préparation des composés de formule (I) selon le schema reactionnel suivant :
EMI7.2
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EMI8.1
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EMI9.1
Le chlorure d'aeide alkoxycarbonyl-4 benzolque-2 (2) est obtenu au depart d'un paraformyl benzoate d'alkyle qui est oxydé en acide correspondant ä l'aide d'un réactif de Jones puls transformé en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de preparation des chlorures d'acides.
Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl*-6 naphtalène carboxylique- 2 (3) est obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 résultant d'une reaction de monosaponification du naphtalene dicarboxylate d'alkyle-2,6 (produit commercial).
Les derives substitués du chromanne et du th1ochromanne notamment les derives dtméthyl-2, 2 (composé de formule (1) avec X-O- ou -S-,R-R-"HecR-R-CH) et dimethyl-4, 4 (compose de formule (1) avec X=-0-ou-S-, R-R-CH3 et R R"H) sont : prepares par la méthode décrite dans J. Med. Chem (1984) , 1516-1531.
La réaction de condensation du chlorure d'acide alkoxycarbonyl-4 benzoIque-2 (2) ou du chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (1) sur le chromanne ou thiochromanne éventuellement substitue (s) (1) est effectuée dans les conditions habituelles de la reaction de Friedel-Crafts c'est-a-dire en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichloro-1, 2 éthane ä une température comprise entre 00 et 2SoC sous agitation.
A partir du cet-ester (la) on accède par saponification au cato-acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être transformé en amide de r' formule (Ic), par action d'une amine de formule HN"r' , rel (r'et r" ayant 1es mêmes signlfications que données ci-dessus) en présence de N, N'-carbonyldl1midazole (CDI).
Lorsque Rg représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer le cet-acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (Ia) (R-CH) et ensuite d'estérifier le céto-acide ainsi obtenu en cet-ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.
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A partir du céto-acide (Ib) la reduction par le borohydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF permet de conduire
EMI10.1
l'alcool secondaire (Id) et la réduction par l'hydrure de lithium aluminium du céto-acide (Ib) permet d'accéder au diol (le).
Par oxydation du diol (le) par le chlorochromate de pyridinium (PCC) on obtient le céto-aldéhyde (If).
Les céto-aldéhydes (If) dans lesquels n=0 constituent des produits de départ pour la synthèse des composes de formule (I) dans
EMI10.2
laquelle n-1 et R.-Ry-CH-CH-.
Ces composés sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
EMI10.3
La réaction de Wittig-Horner du céto-aldéhyde (If) avec le phosphono-aeetate, substitué ou non, est réalisée en présence d'hydrure de sodium dans un solvanc organique tel que le THF.
Le céto-ester insaturé (Ig) obtenu peut ensuite etre transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de formule HN# ou être réduit par le borohydrure de sodium en alcool primaire correspondant.
Les hydroxy-acides de formule (Id) et hydroxy-esters (I'd) correspondant pour lesquels n-l, et : R5=R6=H peuvent être obtenus par
EMI10.4
réaction d'un organomagnésien préparé à partir du dérivé bromé () en position 6 sur un formyl-4 cinnamate d'alkyle (3) selon le schEma réactionnel suivant :
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EMI11.1
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Les formyl cinnamaces d'alkyle (3) sont obtenus à partir du téréphtaldéhyde (4) commercial, une des fonctions aldéhydes étant protégée sous forme de diméthylhydrazone.
L'aldehyde (5) ainsi obtenu est ensuite condensé sur un phosphonoacgtate d'alkyle dans les conditions de la rdaction de Wittig-Horner et la fonction aldéhyde protégée est alors libérée en milieu acide par échange avec le glyoxal pour obtenir un pformyl cinnamate d'alkyle (3)
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EMI12.3
Les composés de formule (I) dans laquelle R'-R"'*H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés céconiques dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique.
Ces reactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu
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être compatibles avec la nature des radicaux R et X. 11 peut être sauhai- table d'en assurer la protection éventuelle. toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R=-CO2H et X = -O- ou -S-.
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'-acyloxy C1-C4 et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide, sur un composé de formule (I) dans laquelle R'=OH et R"=H.
EMI12.5
Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'-alkoxy C-C. et R" < *H) sont de même obtenus à partir des composts de formule (1) (R'eOH et RlteH) selon les méthodes connues.
Pouf la preparation des dérivés acyloxy et alkoxy 11 est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
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La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composée de formule (1) telle que définie ci-dessus.
Ces composes sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase apyres induction, par "tape stripping". cnez 1e rat nu (M. Bouclier et coll., Dermatologlca 169 n04, 1984). Ce test est admis comme mesure de l'action antiproliferative.
Ces composes conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques lieues ä un désordre de la kératinisation (différenciation-proliferation) ainsi que les affections dermatologiques. ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallerg1que notamment : - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnes séniles. solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kdratinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états 1eucop1asiformes. le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bégnines ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont éga1ement. aetHs dans 1e traitement des tumeurs, du psoriasis rhumacolde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux corneopathies.
La presente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un compos de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels ou un de ses isomeres.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionndes, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomeres.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0, 01 ng/Kg ä 1 mg/Kg de poids corporel.
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Comme support des compositions, an peut utiliser tout support conventionnel, le compose actif se trouvant soit ä l'état dissous, soit ä l'état dispersd dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie enterale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie enterale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granules, d'emulsions.
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques ä base. des composés selon invention se présentent sous forme d'onguents. de teintures, de cremes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbiba, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces composicions par voie topique peuvent se presenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de 0. 0001 Åa environ 52 d'au moins un composé de formule (1) teile que définie ci-dessus et de préférence de 0, 001 ä IX en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique. en particulier dans l'hygiene corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux. l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La presente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmetiquement acceptable, au moins un compose de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomeres, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon, shampooing ou crème.
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La concentration en composés) de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0. 0001 et 2% en poids et de préférence entre 0. 001 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou meme pharmacodynamiquement ou cosmét1quement actifs et notamment des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou anciacneiques, tels que la S-carboxyméthylcyateine, la S-benzyl-cysdam1ne, leurs sels et leurs drives, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme l'erythromycin et ses esters, la néomycine ou les tétracyclines et les polymChylène-4, 5 isothiazolones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le 'Minoxidil" (diamino-2, 4,-pipéridino-6-pyridi) aine oxyde-3) et ses dérives. le Diazoxide (chloro-7 methyl-3 benzothiadazine-1, 2, 4 dioxyde-1, 1) et le Phénytoln (diphényl-5, 5 im1dazo11ne dlone-2, 4) ; des agents antlinflammatoire stéroldiens et non steroldiens ;
des caroténoldes et, notamment le 6-carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses derives et les acides eicosatétraynoIque-5. 8, 11. 14 et triynolqua-5, 8, 11, leurs esters et leurs amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amelioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents regulaceurs du pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnant, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de l'a-tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, ä titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composEs actifs de formule (I) selon l'invention ains1 que des exemples de compositions les contenant.
EXEMPLE A Preparation du chlorure de l'acide methoxycarbonyl- benzolque a) Acide tBethoxycarbpnyl- benzolque : A une solution de 20g de formyl-4 benzoate de methyle dans g 150 en ; d'acetone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g
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3 3 de bichromate de potassium dans 150 cm d'eau et 27 cm d'acide
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sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant deux heures à la température ordinaire. Après evaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sechée sur sulfate de magnésium puls concentrée. On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux sont essorés et seches. Le point de fusion est : de 222 C.
Le spectre de 1H R.M.N. correspond à la structure attendue.
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b) Chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque : 3 Une suspension de 5g de l'acide précédent dans 50 cn! de chlorure de thionyle est portee pendant trois heures a 40@C. A la fin de la réaction. le milieu est homogène puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est quantitatif. Ce solide est directement utilise pour la rdaction de condensation.
EXEMPLE B
Préparation du formyl-4 améthylcinnamate d'éthyle a) Mono N,N diméthylhydrazine téréphtaldéhyde :
A une solution de 75g de téréphtaldéhyde dans 800 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de
EMI16.3
3 3 42 cm3 de N, N d1méthylhydrazine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne de manière ä maintenir Ia température du milieu rédactionnel inferieure A 30*C.
A la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures jusqu'à disparition totale du terephtaldehyde de départ. Après évaporation du tétrahydrofuranne et cristallisation du produit dans l'heptane on récupère 93g de mono N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde qui contient un peu de di N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde. Le produit est utilisd tel quel pour la suite de la préparation. - b) (N,N-diméthylhydrazino) formyl-4 α-méthyl cinnamate d'éthyle
A une solution de 23 cm3 de triéthyl-2 phosphono propionate dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute par petites portions 4g d'hydrure de sodium.
A la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 12g de mono(N,N diméthyl-
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hydrazino) terephtaldehyde préparé en (a) ci-dessus, en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de maniere à maintenir la température
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infdrieure à 30oC.
A la fin de l'addition. l'agitation est maintenue pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale de l'aldéhyde de départ, le milieu réactionnel est versé sur une solution de chlorure d'ammonium et
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extrait ä l'acetate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnesium et concentrées sous pression réduite. On récupère 15g d'une hutle dont le spectre H RMN 80MHz correspond à la structure attendue et qui sera utilisée brute pour la suite de la préparation. c) Formyl-4 c (-méthyl cinnatnate dtéthyle
A une solution de 12g de (N, N diméthylhydrazino) formyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle préparé en (b) ci-dessus dans 150 cm de
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3 3 toluène on ajoute 28 cm de glyoxal aqueux (6, 2M) et environ 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentre.
La solution est portée ä 70"C pendant environ 2 heures jusqu'à disparition du produit de départ. La phase
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organique est décantée. lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnesium et concentrée sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 8-2) on recupere 6g de formyl- 4 a méthylcinnamate d'éthyle dont le spectre H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.
Point de fusion : 42-43*C.
EXEMPLE I
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle
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(Compos de formule II dans laquelle : n-O, X"-0-, RI et R""oxo, R-OCH A une solution agitée à une temperature de 5"C, de 4g (0, 0246 mole) de diméthyl-4, 4 dihydro-3. 4 benzopyranne et de 5, 9g (0, 0296 mole) de chlorure d'acide methoxy carbonyl-4 benzolque dans 120 cm3 de dichloro- 1, 2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions, 7, 3g (0, 0543mole) de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue une demi-heure après la fin de l'addition. Après une nuit à la température ordinaire, le mélange est
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versé sur de la glace. La phase organique est. décantée et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane.
Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu ; est divisë dans l'hexane. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 5g de cristaux blancs de point de fusion : 102*C.
EXEMPLE II Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque (Composé de formule II dans laquelle : n=0, X=-O-, R' et R"=oxo, Rg-OH).
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Un mélange de 4, 3g de l'ester obtenu ä l'exemple I et de 1. 3g 3 de potasse a 85% dans 80 cm d'ethanol est porté au reflux pendant 2 heures. L'ethanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le residu est repris avec 100 cm d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré. séche puls recristallise dans un melange éther diisopropylique-D. M. F. On isole 2, 5g d'acide (dimethyl-4, 4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque de point de fusion : 199 C.
Le spectre RMN H 250MHz est conforme la structure attendue.
Analyse élémentaire : C19H18O
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<tb>
<tb> c <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 73. <SEP> 53 <SEP> 5. <SEP> 85 <SEP> 20. <SEP> 62
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 73.52 <SEP> 5.85 <SEP> 20.68
<tb>
EXEMPLE III
Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide (Composé de formule II dans laquelle : nô, X"-0-, R'et R"-oxo,
R8=-NHC2H5).
A une suspension de lg de l'acide obtenu ä l'exemple 11 dans 100 cm3 de d1chlorométhane anhydre, on ajoute 0, 750g (1, 4 équivalent) de carbonyl diimidazole. On maintient l'agitation de la solution pendant 1 heure puls on additionne 2,5 cm@ d'éthylamine anhydre. Le milieu
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réactionnel est abandonné pendant une nuit. La phase dichloroethane est lavée avec une solution de chlorure d'ammonium, séchée puis concentrée sous pression réduite.
Le produit attendu est purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 8/2). On obtient une poudre blanche de point de fusion : 10 C.
Le spectre RMN H correspond au N-éthyl (dimethyl-4,4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide, EXEMPLE IV
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle (Compose de formule II dans laquelle : n=0, X--S-, R'et R" oxo,
R8=-OCH3).
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A une solution agitee à une tentpdrature de 5*C. de 2, 45g (0, 0123mole), de chlorure d'acide methoxy carbonyl-4 benzolque et de 2g (0, 0112mole) de diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyranne dans 25 cm de dichloro-l, 2 éthane anhydre. on additionne goutte à gout te 1. 8 cm3 de chlorure stanneux. Le milieu réactionnel est abandonné pendant 24 heures ä temperature ambiante. On ajoute goutte ä goutte 30 cm d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dlchlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogenocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnesium.
Par concentration sous pression réduite des phases organiques
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et traktement ä l'hexane chaud du brut réactionnel on obtient 1, 18 de cristaux blancs de point de fusion : 85 C.
EXEMPLE V
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque (Composé de formule 11 dans laquelle : n-0, X@-S-, R' et R" = oxo, Rg-OH).
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Un mélange de 19 de l'ester obtenu A l'exemple IV et de j 500 mg de potasse à 85% dans 50 cm3 d'étnanQl est porté au reflux pendant
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2 heures. L'ethanol est ensuite'éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 75 cm3 d'eau et acidifiai par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puls recristallise dans un mélange d'éther diisopropyliqueméthylthylcétone. On isole 500 mg d'acide (dimethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque de point de fusion : 211OC.
Le spectre H RMN 250MHz correspond a la structure attendue.
Analyse elementaire : C. H.-OS i y 0 J
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<tb>
<tb> c <SEP> H <SEP> 0 <SEP> S
<tb> Calcule <SEP> : <SEP> 69. <SEP> 91 <SEP> 5. <SEP> 56 <SEP> 14. <SEP> 71 <SEP> 9. <SEP> 82
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 69. <SEP> 68 <SEP> 5. <SEP> 50 <SEP> 14. <SEP> 38 <SEP> 9.77
<tb>
EXEMPLE VI
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (Compose de formule III dans laquelle : X--S-. R1=R2=-CH3, R3=R4=H, R' et R" = oxo, R8=-OCH3).
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A une solution de 7, 2g (O, 04mole) de diméthyl-4, 4 dthydro-3. 4 benzoth1opyrsnne (dIn ! echyl-4, 4 thiochromanne) et de 10g (0, 04mole) de chlorure de l'acide methoxycarbonyl-6 naphtaldne carboxylique-2 dans 800 mm de dichloroéthane anhydre, on ajoute par petftes portions 8, 05g (0, 06mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonnd pendant 1 nuit à température ambiante puls versé dans 1000 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite a l'aide de 300 cm de diehloromethane. Les phases organiques sont rassemblees, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression reduite. Le produit attendu est purifie par chromatographie sur gel de silice (gluant : dichloro-
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méthane/hexane).
Après recristallisation dans l'acetonitril on obtient m e 5, 2g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 136-138OC.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H2203S
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<tb>
<tb> c <SEP> H <SEP> 0 <SEP> S
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 73.81 <SEP> 5.68 <SEP> 12.29 <SEP> 8.21
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 73.60 <SEP> 5.66 <SEP> 12.02 <SEP> 8.10
<tb> 8¯'\3
<tb>
EXEMPLE VII
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Preparation de l'acide (di ! net : hyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) earbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Compose de formule III dans laquelle : X -S-, R.-R-CH,, R3=R4=H, R' et R" = oxo, R8=-OH).
Une suspension de 4, 5g de (diméthyl-4, 4 dthydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu A l'exemple VI est agitée pendant quatre heures dans un mélange de 100 cm d'éthanol et 100cm de potasse aqueuse 6N à une tempérautre comprise entre 50 et 60 C. Après avoir ajoute 100 ein d'eau, l'ethanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est refroidie entre 0 et 5"C, puls acidifiée pH"l par addition d'aeide
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chlorhydrique 6N. Le precipite obtenu est essore, lave l'eau et seche à 80 C sur potasse.
Apres recristallisation dans la méthyléthylcétone on obtient 1,8g d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2. Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 258-259 C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
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Analyse élémentaire : CHCLS
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> S
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 73.37 <SEP> 5.35 <SEP> 12.75 <SEP> 8.50
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 73.47 <SEP> 5.41 <SEP> 12.94 <SEP> 8.36
<tb>
EXEMPLE VIII
Préparation du N-éthyl (dimethyl-4, 4 dihydro-3,4 benzothiopyrBnnyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle : X=-S-, R1=R2=-CH3,
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R =R,-H, R'ec R"'. oxo, Rg*-NH-C).
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Une suspension de 500mg (1,32 mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple VII et : de 240mg (1,5mmoles) de N,N'-carbonyl diimidazole
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g dans 50 cm3 de dichloromethan anhydre est agitée pendant 3 heures à 3 températute ambiante. On ajoute alors 0,50 cm (excs) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après. 3 heures d'agitation, le milieu 3 réactionnel est versé dans 100 cm d'eau et extrait avec du dichloromthane.
3 La phase organique est lavée avec 50 cm d'acide chlorhydrique IN et 50 cm3 d'eau. puts séchée Bur sulfate de magnésium puis évaporée a sec. L'amide brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle). On obtient 400mg de poudre blanche de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 208- 209 C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse elementaire : C-. H NO, S
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0 <SEP> S
<tb> Calcul6 <SEP> : <SEP> 74.71 <SEP> 6. <SEP> 24 <SEP> 3. <SEP> 41 <SEP> 7. <SEP> 93 <SEP> 7. <SEP> 93
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 74. <SEP> 31 <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 3. <SEP> 39 <SEP> 7. <SEP> 80 <SEP> 7.88
<tb>
EMI22.3
c, A & f) r & iA Preparation du (dimethyl-2, 2 dihydro-3. 4 benzopyrannyl-6) c8Ybonyl-6 naphtalène cerboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle : X-0-, R."R2"H, R'-R,"-CH, R'et R"-oxo, Rg-OCH).
A une suspension de 1, 62g (lOmmoles) de diméthyl-2, 2 dihydro- 3, 4 benzopyranne et 2, 5g (lOmmoles) de chlorure de l'acide methoxyearbonyl- 6 naphtalène carboxylique-2 dans 60 cm3 de dichloro-l. 2 éthane anhydre. on ajoute par portions, en 45 mn, 2g (15mmoles) de chlorure d'alumlnium anhydre. Le melange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 150 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100 cm de dichloro-l, 2 éthane. Les phases de dichloroethane sont rassemblées. lavées
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au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées.
Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange dichlorométhane/toluène (70/30) puls recristallisé dans l'isopropanol, On obtient 1, 4g de cristaux blancs de (diméthyl-2, 2 dihydro- 3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 167 C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme ä la structure attendue.
Analyse elementaire : C24H2204
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 76. <SEP> 98 <SEP> 5. <SEP> 92 <SEP> 17. <SEP> 09
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 76.87 <SEP> 5.90 <SEP> 16.94
<tb> EXEMPLE <SEP> X
<tb>
EMI23.3
Préparation du (diméthyl-4, 4 dihydro-3t4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle : X=-O-, R1=R2=-CH3, R3=R5=H, R' et R" = oxo, R8=-OCH3).
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A une suspension de 1, 4g (8, 6mmoles) de diméthyl-4, 4 dihydro- 3. 4 benzopyranne et de 2, ISg (8. 6mmoles) de chlorure de l'acide méthoxy 3 carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 40 cm de dlchloro-l, 2 éthane, on ajoute par portions, en 40mn,'1, 6g (12mmoles) de chlorure d'aluminium
EMI23.5
anhydre. Le mélange est agité 4 heures a tempdrature ambiante puls versé dans 100 cm3 d'eau glacee acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par 100 cm de dichloro-1,2 éthane. Les phases de dlchloroéthane sont rassemblées. lavées au biearbo- nate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifie par chromatographie sur silice 60 dans un melange de dichlorométhane/toluène (70/30).
On obtient 1¯258 de cristaux blancs de (diméthyl-4,4dihydro-3,4benzopyrannyl-6)carbonyl-6naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 129 C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme ä la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H2204
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 76.98 <SEP> 5. <SEP> 92 <SEP> 17. <SEP> 09
<tb> Trouvé. <SEP> 76. <SEP> 84 <SEP> 5. <SEP> 97 <SEP> 17. <SEP> 15
<tb>
EMI24.2
EXEMPLE XI préparation de l'acide (diméthyl-2, 2 dfhydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtaline carboxylique-t (Compose de formule III dans laquelle : X"-o-, R R"H, RR, =-CH,,, R'et R"-oxo, R--=-OH).
J 4 J 0
Une suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (diméthyl-2,2 dihydro- 3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu
EMI24.3
0 à l'exemple IX est agitee pendant 2h dans un mélange de 15 cm d'alcool 3 et 15 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté 100 cm d'eau, l'alcool est éliminé par evaporation sous vide. La phase 3 aqueuse ainsi obtenue est diluée à 250 cm3. refroidie entre 0 et 50C puis acidifiée par addition de 15 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré. lavé à l'eau, seche à 80*C sur potasse.
< 3 Après recristallisation dans 60 cm d'isopropanol puls 3 100 cm3 de méthanol. on obtient 0. 66g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 269 C.
Le spectre RMN H 250 MHz ; est conforme à 1a strueture attendue.
Analyse élémentaire : C 23 H 2004
EMI24.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calcul <SEP> : <SEP> 76. <SEP> 65 <SEP> 5. <SEP> 59 <SEP> 17. <SEP> 76
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 76. <SEP> 65 <SEP> 5. <SEP> 63 <SEP> 17. <SEP> 70
<tb>
EXEMPLE XII
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule 111 dans laquelle : X=-O-, R1=R2=-CH3, R3=R4=H, R' et R" = oxo, R8=-OH).
Une suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (diméthyl-4,4 dihydro-
EMI24.5
3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple X est agitée pendant 2h dans un mélange de 15 cm d'alcool et 15 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
100 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par evaporation sous vide. La phase 3 aqueuse ainsi obtenue est dilue ä 200 cm, refroidie entre 0 et 5"C puis 3 acidifiée par addition de 15 cm d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré. lavé ä l'eau, séché à 800c sur potasse.
Après Tecristalllsation dans 40 cm d'isopropanol on obtient 0,68g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-4. 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 253OC.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse elementaire : C23H20O4
EMI25.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 76. <SEP> 65 <SEP> 5. <SEP> 59 <SEP> 17. <SEP> 76
<tb> Trouve <SEP> : <SEP> 76. <SEP> 70 <SEP> 5. <SEP> 66 <SEP> 17. <SEP> 81
<tb>
EXEMPLE XIII
Préparation du trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4
EMI25.3
benzoth10pyrannyl-6) hydroxymethyl ?-40 [mechyl cinnamate d'ethyle (Composé de formule 1I dans laquelle : X--S-, n=1, R'= OH, R"= H,
R8=-OC2H5)
EMI25.4
On ajoute une solution de 2, 7g (O. OlOSmole) de bromo-6 diméthyl-4. 4 dihydro-3. 4 benzothiopyranne dans 75 cm de tétrahydrofuranne anhydre ä 700mg de magnesium. On maintient le reflux jusqu' disparition du magnesium.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à toc et on ajoute goutte à goutte une solution de Hg de fonayI-Of mthyl cinnamaCe d'thyle obtenu à l'exemple B dans 20 cm de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition le melange est maintenu sous agitation à 0"C pendant environ 30 minutes puis à température ambiante pendant 2 heures. On verse alors le mélange réactionnel sur 200 cm d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther, lave la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis concentre sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane-acétate d'éthyle 9 : 1).
<Desc/Clms Page number 26>
On récupère 1,9g d'une huile dont le spectre H RMN 80 MHz correspond 9 la structure du trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzo- thiopyrannyl-6) hydroxyméthyl] -4 αméthyl cinnamate d'éthyle.
EXEMPLE XIV
Préparation de l'acide trans/- (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl] -4 αméthyl cinnamique (Composé de formule 11 dans laquelle : X-S-, n-i. R'-OH, R"aH,
R8=OH).
Une solution de 1,8g de trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 αméthyl cinnamate d'éthyle obtenu ä
EMI26.1
l'exemple XIII est chauffée à 40oC. dans un mélange de 200 cm3 d'alcool éthylique et 100 cm de potasse aqueuse 6N Jusqu' disparition du produit de départ.
L'ethanol est évaporé sous pression réduite et le residu est repris avec 300 cm3 d'eau. Le mElange est refroidi à 0*C et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3N.
Le produit attendu est extrait à 1'éther méthylique et la phase organique es t : lavee, sechee sur sulface de magnésium puis concentrée sous pression rédulte.
Par cristallisation dans l'hexane on récupère 1, 19 d'acide Crans/ (dimethyl-, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxymethyl7- α-méthyl cinnamique de point de fusion 135*C.
EXEMPLE XV
Preparation de l'acide [(diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) hydroxyémthyl ]-6 naphtalène carboxylique-2 (Compose de formule III dans laquelle : X-0-, R'"OH, R" H, R3 = R4 = H, R8 = OH)
A une solution de 0,72g (2mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtaline carboxylique-2 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée ä température ambiante, on ajoute 0,3g (8mmoles) de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 50C puis acidifié par addition lente d'acide
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
chlorhydrique 0, 1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est levée A l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée ä sec.
Après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, on obtient 0, 658 de cristaux blancs d'acide/" (dimethyl-4, 4 dihydro-3, benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion 173-4OC.
Les spectres 1. R. et RMN H 80MHz sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE XVI
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle (Composé de formule II dans laquelle : X=-S-, n=0, R'=OH, R"=H, Ra-OCH3)
A une solution de 5g (0, 0195 mole) de bromo-6 dimethyl-4, 4 dlhydro-3. 4 benzothiopyranne dans 50 cm de T. H. F. anhydre. on ajoute 0, 55g de magnésium. La réaction est : amorcée par chauffage puis le milieu
EMI27.2
reactionnel est maintenu au reflux du T. H. F. pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du magnesium. On refroidit le milieu réactionnel Åa oec puis on transvase, à l'abri de l'air, l'organomagndslen dans une ampoule ä brome. On ajoute le produit goutte à goutte à une solution de 1, 8g de formyl-4 benzoate de methyle dans environ 150 cm3 de T. H. F. anhydre à 0*C.
Pendant l'addition, la température ne dolt pas depasser 5"C.
A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures puis abandonné pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est verse sur 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puls extrait avec 3xlOO cm d'ether éthylique.
La phase organique est lavee avec une solution diluee de chlorure d'ammonium puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnesium et concentrée sous pression réduite.
Le produit attendu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant : heptane/acétate d'ethyle 8/2).
On récupère 1, 3g d'une huile jaune pure dont le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
<Desc/Clms Page number 28>
EXEMPLE XVII
Préparation de l'acide (dimethyl-4, 4 dihydro-3,4
EMI28.1
benzothiopyrannyl-6) hydroxymethyl-4 benz ! que (Compose de formule II dans laquelle : X"-S-, n"0, R'-OH, R"-H et Ra-OH) J A une solution de Ig de (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle dans 100 cm3 3 d'alcool éthylique, on ajoute 30 cm d'une solution 6N de potasse aqueuse. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation, a environ 40"C, pendant 1 heure, Jusqu' disparition totale du produit de depart.
L'alcool est évaporé sous presalon réduite, la phase aqueuse est diluée avec 100 cm3 d'eau, refroidle a O"C et acidifiee a l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. L'acide attendu est purifié par recristallisation dans un mélange toluene-hexane. On récupère 600mg d'une poudre blanche fondant à 139*C.
EMI28.2
Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzotque.
Analyse elementaire : C19H20O3S
EMI28.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> S
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 69. <SEP> 48. <SEP> 6. <SEP> 14 <SEP> 14. <SEP> 62 <SEP> 9. <SEP> 76
<tb> Trouve <SEP> : <SEP> 69. <SEP> 05 <SEP> 6. <SEP> 22 <SEP> 14. <SEP> 17 <SEP> 9. <SEP> 04
<tb>
M tfLb AVIII Préparation de l'acide (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 dioxyde 1, 1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque (Composé de formule II dans laquelle : X=-S-, n=0, R' et R"=oxo, 0 0 Rg-OH)
A une solution de 300mg d'acide (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzotque dans 50 cm3 d'acide formique on ajoute 0,25 cm3 d'eau oxygéné à 30%. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 4 heures puis on évapore partiellement l'acide
EMI28.4
formique.
On reprend le résidu avec de l'eau et extrait le produit attendu avec 3x50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
abondamment puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le residu est cristallisé dans un melange hexane-toluène. On récupère 250mg de l'acide (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 dioxyde-1, 1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque dont le point de fusion est de 175OC.
Le spectre H RMN BOMHZ est en accord avec la structure attendue.
EXEMPLE XIX ? r6paration du N-6thyl (dimgthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonvl-6 naphtalène carboxam1de-2 (Compos de formule III dans laquelle : X-0-, R''R-''-CH, R. R. H, R'et R""oxo, Rg-NHEt) Une suspension de 1, 98g (5, 5mmoles) d'acide (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et de 3 1. 07g (6. 6mmo1es) de N, N'-carbonyldiimidazole dans 50 cm de dichlorométhane anhydre est agltée 1 heure à température ambiante. On ajoute alors 0,5 cm3 (7, 15mmoles) d'échylamine anhydre ä la solution obtenue et agite 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est 3 3 dilué par 30 cm de diehloromethane puis lavé successivement par 25 cm3 d'acide chlorhydrique N puis 3 fois par 25 cm d'eau. La phase de dich1orométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous pression réduite.
L'amide brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le melange éluant acide aeétique/dloxanne/toluène 2/8/90 suivie d'une recristallisation dans un melange éther 1sopropylique/acétone.
Après séchage. on obtient 1. lg de N-éthyl (diméthyl-4, 4 dlhydro-3. 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 174*C.
Le spectre RMN H 250M : Hz est conforme A la structure attendue.
Analyse élémentaire : C-H < -MO-
EMI29.2
<tb>
<tb> C <SEP> li <SEP> N <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 77.49 <SEP> 6.50 <SEP> 3.61 <SEP> 12.39
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77.31 <SEP> 6.55 <SEP> 3.70 <SEP> 12.67
<tb>
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
EXEMPLEXX Préparatlon du N-éthyl (dlméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) hydroxymethyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule IH dans laquelle t X"-0-, R.''R*'CH-, R R.."H, R'OH, R"''H, R=NHEt) J 4 o
A une solution de 116mg (0, 3mmole) de N-éthyl (dimethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dans 3 10 cm de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 45mg (1, 2mmoles)
de borohydrure de sodium et chauffe au reflux sous agitation jusqu'à
EMI30.2
transformation complete (12 heures). Le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5OC, acidifie par addition lente d'acide chlorhydrique 0, 1K puis extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée ä sec. Le solide cireux obtenu e6t purifie par chromatographie sur silice 60 (20g) dans le mélange fluant toluène/dichloroméehane/acétate d'ethyle 30/40/30 suivie d'une recris- tallisation dans l'hexane contenant une trace d'acétone. Après séchage, on obtient 9Omg de cristaux blancs de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 92-95*C.
Le speccre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25H27NO3
C H N 0
Calculé : 77. 09 6. 99 3. 60 12. 32
Trouvé : 77. 11 6. 99 3. 12 12. 48 EXEMPLE XXI
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane (Composé de formule III dans laquelle : X=-O-, R1=R2=-CH3.
R3=R4=H, R'-R"=H, R8=OH)
A une suspension de lg (15mmoles) de zinc en poudre dans 10 cm3 d'acide acécique glacial, on ajoute 360mg (Immole) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à
<Desc/Clms Page number 31>
goutte 1,S cm d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 30mn.
Après refroidissement à température ambiante et addition de 20 cm d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2x25 cm3). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune brut obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éludant dichlorométhane/tétrahydrofuranne 95/5 suivie d'une recristallisation dans un melange hexane/acétone. On obtient ainsi, apres séchage.
210mg d'aiguilles blanches de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2) -1 méthane dont le point de fusion est de 202'C.
EMI31.1
Le spectre RMN H 80MHz est conforme & la structure attendue.
Analyse élémentaire : C23H2203
EMI31.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calcul <SEP> : <SEP> 79. <SEP> 74 <SEP> 6. <SEP> 40 <SEP> 13. <SEP> 86
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 79. <SEP> 67 <SEP> 6. <SEP> 28 <SEP> 13. <SEP> 98
<tb>
EXEMPLEXXII
EMI31.3
Préparation du (diméthyl-4, 4 dihydro-3. 4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carb1nol-2 (Composé de formule I dans laquelle : X-0-, n-l, R."R= < -CH, R"R,''''H, R'-OH, R"-H, R.-R,'"-CH"CH-, R-CH-OH) 346 57 2
A une suspension de 125mg (immoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 20 cm3 de técrahydrofuranne anhydre, refroidie à -20C. on ajoute par portions en 5mn 360mg (Immole) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2.
Après 2 heures d'agitation en laissant revenir à tempérautre ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique, La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée a sec. Le produit brut est purifiE par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange gluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage prolongé, on obtient 0,26g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 sous la forme d'une huile épaissie incolore.
<Desc/Clms Page number 32>
EMI32.1
Le spectre RMNIH 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C23H2403 23243
EMI32.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> O
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 79. <SEP> 28 <SEP> 6. <SEP> 94 <SEP> 13. <SEP> 78
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 79. <SEP> 14 <SEP> 6. <SEP> 90 <SEP> 14. <SEP> 02
<tb>
Au cours de la chromatographie, on a également séparé 50mg de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène dont la préparation est décrite à l'exemple XXIII.
EXEMPLE XXIII
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtaline (Composé de formule III dans laquelle : X=-O-, R1=R2=-CH3, R3=R4=R8=H, R' et R" = oxo)
A une solution de 120mg (O, 34mmole) de (diméthyl-4,4 dihydro-
EMI32.3
3, 4 benzopyrannyl-6) hydroxymEthyl-6 naphtalène carbinol-2, demerit ä l'exemple XXII, on ajoute 220mg (1, 03mole) de chlorochromace de pyridinium et aglte 40mn A température ambiante. Le milieu rdactionnel est alors évaporé ä sec et chromatographié sur silice 60 dans un melange éluant acide acétique/dioxanne/toluene 2/8/90. Après évaporation, le solide isole est recristallisé dans l'hexane contenant une trace d'acétone.
On obtient ainsi, apres séchage. 70mg de cristaux blancs de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène dont le point de fusion est de 151"C.
Le spectre RMN1H 250MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS A. VOIE ORALE
Exemple 1 - Comprimé de O, 2g - Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque (Exemple II)................. 0.005g
EMI32.4
- Amidon............................................ 0,114g - Phosphate bicalcique............................. O, 020g - Silice 0, 020g
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
- Lactose........................................... 0, 030g - Tale.............................................. 0, 010g - Stéarate de magnésium....................... 0. 005g
Dans cet exemple le composé actif peut etre remplacé par la même quantité du composé selon l'exemple VII.
Exemple 2-Suspension buvable en ampoules 5m1 - N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide (Exemple 111)................ 0,001g
EMI33.2
- Glycerine......................................... 0, 500g - Sorbitol à 70%.................................... 0. 5008 - Saccharinate de sodium............................ 0. 010g - Parahydroxybenzoate de méthyle.................... 0, 040g - Arome............................................. qa - Eau purifide q.s.p * S,OOOml Dans cet exemple le composd actif peut être remplace par la même quantité du compose selon l'exemple VI.
B. VOIE TOPIQUE
Exemple. 3-Onguent - Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque (Exemple V).................. 0,020g -Myristated'isopropyle............................81,700g - Huile de vaseline fluide ......................... 9,100g - Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la dénominationde"Aérosil200".......................9,180g
Dans cet exemple le composé actif peut etre remplace par 0,005g du composé selon l'exemple II.
EMI33.3
Exemple 4 - Crème anti-séborrhé1que - Stéarate de polyoxyéthylène (40moles d'oxyde d'ethylene) vendu sous le nom de"Myrj 52"par la Société "Atlas't................................ 4. 00g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyethylene à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de"Tveen 20"par la
<Desc/Clms Page number 34>
Societe"Atlas"................................... i, 8g - Mélange de mono et :
distéarate de glycérol vendu sous la denomination de"GELEOL"par la
EMI34.1
Société "GATTEFOSSE".............................. 4. 2g - Propylèneglycol................................. ¯. 10, Og - Butylhydroxyanisole............................... 0, 018 - Butylhydroxytoluene............................... 0. 02g - Alcool céto-stearylique........................... 6, 2g - Conservateurs................................ < .... qs - Perhydfosqualene..................................
I$g - Mélange de triglycdrides eaprylique-caprique vendu sous la dénomination de"Miglyol 812"par la
EMI34.2
Sociece"Dynamit Nobel"........................... 4, 0g -S-carboxymöthyl cysteine.................... *..... 3, Og - Triéthanolamine 99%............................... 2, 5g -Aelde (dim6thyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque (Exemple II)................... 0,10g -Eauqsp.........................................100g
Dans cet exemple le composé actif selon l'exemple II peut itre remplace par la mee quantité de l'acide [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 enzopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2 (exemple XV).
Exemple 5 - Crème anti-séborrhéique
EMI34.3
Stéarate de polyoxyéthylène (4Omoles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par 18
Société"Atlas"................................4,0g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène. vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société "Atlas"................................ 1,8g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de"GELEOL"par la
EMI34.4
Socsété "GATTEFOSSE" b , , 4,2g Societe"GATTEFOSSE".............................. 4, 2g - Propyleneglycol................................... 10, 0g - Butylhydroxyanisole............................... 0, 01g
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
- Butylhydroxytoluène...............................
0, 02g - Alcool céto-stéarylique........................... 6, 2g - Conservateurs..................................... qsp - Perhydrosqualène............. .................... 18. 0g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de"Miglyol 812"par la Société ffDynamit Nobel"........................ 4, Og - Amlno-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthlo-2 éthylammonium........................ 3, Og - N-éthyl (diméthyl-4. 4 dihydro-', 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamlde-2 (Exemple VIII).................................... 0, zig - Eau qsp........................................... 100g Exemple 6-Lotion pour les cheveux - Propylèneglycol................................... 200g - Ethanol 34.878 - Polyéthylèneglycol de masse moleculaire 400....... 40, 0g - Eau...............................................
4, 0g - Butylhydroxyanisole............................... 0, 01g - Butylhydroxytoluene............................... 0, 02g - Acide (dimnethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Exemple XII) O, 010g - MinoXldil , l,Og
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
Exemple 7 - Gel anti-acné - Acide transL- (diméthyl-4. 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthy ! 7-4 amethyl cinnamique (Exemple XIV)................... 0, 20g - Alcool isopropylique.............................. 40, 0g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous 1a dénomlnation "CARBOPOL 940" par la Sockte"COODRICH CHEMICAL CO".................... l, 0g - Trithanolamine 99%...............................
O, 6g - Butylhydroxyanisole............................... 0, 01g - Butylhydroxytoluène............................... 0, 02g - Tloxolone......................................... 0, 58 - Propylèneglycol................................... 8, 08 - Eau purifiée qsp.................................. 100g Exemple 8 - Gel antl-acné - (Diméthyl-4, 4 dlhydro-3, 4 benzopyrannyl-6) -1 (carboy-6 naphtyl-2)-1 méthane................... 0, 05g.
- Hydroxypropylcellulose vendue sous la dénomination de"KLUCEL HF"par la Socie HERCULES............................... 2, 00g - Eau/ethanol (20 : 80) qsp........................... 100, 00g
Claims (28)
- EMI37.1REVENDICATIONS 1. Composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à 1a formule générale suivante : EMI37.2 EMI37.3 dans laquelle : nest 0 ou 1 X représente -0-. -5-, -s- ou -5au 0 0 T représente un atome t'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 ä 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 ä 4 atomes de carbone ou un radical MH-, représente un, atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy ayant : de l a 4 atomes de carbone, ou R'et R"pris ensemble forment un radieal OXO ( 0) t methano ("CH). ou hydroxy-imino (-N-OH), R represence-CH-OH ou le radical-COR. :Ra représentant un atome d'hydrogène. le radical -OR9 ou re r" R9 représentant un atome d'hydrogène. un radical alkyle, linéaire ou ramifie, ayant de 1 à'20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle. un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitue (s), ou un reste d'un sucre ou encore le radical : <Desc/Clms Page number 38> EMI38.1 EMI38.2 p étant 1, 2 ou 3 r'et et r", identiques ou différents, representant un atome d'hydrogène. un radical alkyle inferieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un heteroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitue (s), un reste d'aminoacide ou de sucre awing ou pris ensemble forment un hétérocycle.R., R., R, et R,, identiques ou différents, representent un atome d. hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R,,R et R-reprsentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n *'I, R-et R pfls ensemble peuvent former avec le noyau benzénique un cycle nsphtaldnique (R.-Ry-CH-CH-), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomeres géométriques et optiques.
- 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique ou encore d'un acide organique ou mineral.
- 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inferieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyl, butyle et tertiobutyle.
- 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle de 2 6 atomes de carbone est un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2-éthoxyéthyle.
- 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est un radical dlhydroxy-2, 3-propye. dihydroxy-l, 3-propyle ou le reste de pentaerythritol.
- 6. Composes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle. éventuellement substitué <Desc/Clms Page number 39> par un atome d'halogene, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, -CF3 ou -COOH,
- 7. Composés selon la revendication l, caractérisés par le fait que le reste d'amino acide est un reste ddrivant de l'ou ou ss -alanine ou de la méthionine,
- 8. Composés selon la revendication l, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre est un reste dérivant du glucose, du mannose. de l'érythrose ou du galactose.
- 9. Composés selon la revendication l, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre aminé est un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
- 10. Composés selon la revendication l, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitue par un radical piperidin, pipérazino. morpholine, EMI39.1 pyrrolidino ou (hydroxy-2 ethyl)- piperazino.
- 11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils répondent 1a formule suivante : EMI39.2 dans laquelle : nest 0 ou 1 X est -O-, -S- ou -S- EMI39.3 0 0 R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un radical hydroxyle et. R" représente un atome d'hydrogène. r' EMI39.4 et R,, représente -OR9 ou - N (r" 8 9 l% rve R.. représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur. <Desc/Clms Page number 40> EMI40.1 r'reprdsentant un atome d'hydrogène. et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
- 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait que dans la formule (11) n=1.
- 13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils répondent ä la formule suivante : EMI40.2 dans laquelle : X représente -O- ou -S- R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle et R" représente un atome d'hydrogène, EMI40.3 R, et Rip identiques, représentent (i) un radicaal méthyle et dans ce cas R-et:R reprsentenc un atome d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogene, et dans ce cas RI et R, reprsentenC un radical méthyle, , R,, représente un atome d'hydrogene, le radical-ORqou-Nrn R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infdrieur, r' représentant un atome d'hydrogene, et r" représentant un radical alkyle Inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
- 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés par le fait que dans la formule (III) R1 et R-, ldentiques, reprdsentent un radical méthyle et R et R4 représentent un atome d'hydrogène. <Desc/Clms Page number 41>
- 15. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérises par le falt qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle, EMI41.1 - l'acide (dlméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque, - le N-éthyl (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide, le (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle.- l'scide (diméthyl-4. 4 dihydro-3. 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque, l'acide (dim6thyl-4, 4 dihydro-3, 4 dloxyde-1, 1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzolque, - le (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.- l'acide (dimdthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxylique-2, - le N-éthyl (dimet : hyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtaldne carboxemide-2, - le (dimethyl-2, dihydro-3, 4 bentopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxylate de méthyle-2.- le (dimethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.- l'aclde (diméthyl-2, 2 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxylique-2, - l'acide (dimethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxylique-2, - 1e N-étbyl (diméthyl-4, 4 d1hydro-3. 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalene carboxamide-2.- le N-éthyl (diméthyl-4. 4 d1hydro-3. 4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2.- le (dimethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) <Desc/Clms Page number 42> EMI42.1 hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2, - 1e (dlméthyl-4. 4 dihydro-3. 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène.- 1e trans (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamate d'ethyle, l'acide trans (dtméthy1-4. 4 dihydro-3. 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a mEthyl cinnatique, le N-éthyl trans (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 Ctmethyl cinnamide. le trans (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxymEthyl7-4 Ctmdthyl cinnamate d'thyle, - l'acide trans/- (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthy7-4 et m6thyl cinnamique.- l'acJde trans (diméthyl-4. 4 dihydro-3. 4 benzothlopyrannyl-6) carbonyl-4 Cl méthyl c1nnamique.-l'acide/ (dimethyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl=7-6 naphtalène carboxy1ique-2,.- le (diméthyl-4. 4 dihydro-3, 4 benzothiopyrannyl-6) hydroxymEthyl-4 benzoate de méthyle.- I'acide/ (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzothlopyrannyl-6) hydroxyméthy7-4 benzolque, et - le (diméthyl-4, 4 dihydro-3, 4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2) -1 méthane.
- 16. Procédé de preparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à. 15, caractérisé par le fait qu'il consiste a faire réagir en milieu solvant organique dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts un halogénure tel qu'un chlorure d'acide de formule : EMI42.2 <Desc/Clms Page number 43> sur un chromanne ou thiochromanne éventuellement substitué (s) de formule : EMI43.1 dans lesquelles :EMI43.2 X, R,, R, R-, R., R-, R, et R-ont lea memes i Z j 4 3 o 7 significations que celles donnees à la revendication 1, R9 étant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, et n = 0 ou n = 1 et dans ce dernier cas R-et R-pris ensemble EMI43.3 forment avec le noyau benzénique un cycle naphtalenique (R et R-"-CH-CH-), que l'on procède, si nécessaire, a la saponification du cato-ester obtenu en céto-acide correspondant et a la transformation subséquente dudit cétorv acide en amide correspondant par action d'une amine de formule:HN dans laquelle r' et r" ont les memes significations que celles données à la revendication 1, ou à la transformation subséquente dudit céto-acide en hydroxy-acide ou diol et A l'oxydation eventuelle du diol en céto-aldéhyde correspondant.
- 17. Procede selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la réaction de Friedel-Crafts est conduite en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25 C sous agitation.
- 18. Procédé selon la revendication 16. caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en presence de N,N'carbonyl diimidazole.
- 19. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la réduction du céto-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le THF. <Desc/Clms Page number 44>
- 20. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le falt que le céto-aldéhyde est obtenu par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en prdsence d'hydrure de lithium aluminium.
- 21. Procédé de préparation des composes de formule (I) dans laquelle n"l et R5-R7-#-CH=CH-, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un céto-aldéhyde tel qu'obtenu aux revendications 16 et 20 et ayant la formule suivante : EMI44.1 dans laquelle : R1 à R5 et X ont les mimes significations qu'à la revendica- tion l, avec un phoaphono acétate de formule : EMI44.2 dans ; " laquelle : EMI44.3 R a la même signification qu'ä la revendication 1 et R9 est un radical alkyle, en présence d'hydrure de sodium dans le THF et que l'on soumet le cet-ester insaturé obtenu aux condi. tions conventionnelles de réaction permettant d'acceder aux différentes significations des radicaux de la formule (I) selon la revendication 1.
- 22. procédé de préparation des composes de formule (I) dans laquelle n-1, R5 - R7 # -CH = CH-, R' = OH et R" = H, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un organomagndsien de formule : EMI44.4 <Desc/Clms Page number 45> EMI45.1 sur un formyl-4 cinnamate d'alkyle de formule R p-HO C-C, H,-CH"C-CO R. dans lesquelles X, R. a R, et R-ont les mêmes significations qu'a la revendication 1 et R9 est un radical alkyle, et que l'on soumet l'hydroxy-ester insaturé obtenu aux conditions conventionnelles de réaction permettant d'accéder aux diffdrentes significations des radicaux de formule (1) selon la revendication 1.
- 23. Medicament, caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.
- 24. Médicament selon la revendication 23, caractérisé par le fait qu'il est administre une dose journalier d'environ O. Olg/Kg a Img/Kg de poids corporel.
- 25. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie enterale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 Åa 15.
- 26. Composition selon la revendication 25, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0, 0001 à 5% en poids d'un composé de formule (I) et de préférence de 0, 001 à 1% en poids.
- 27. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et eapillalre, caractérisée par le fait qu'elle concient, dans un véhicule cosmétique approprie, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.
- 28. Composition cosmétique selon la revendication 27. caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) a une concentration comprise entre 0, 0001 et 2X et de préférence entre 0. 001 et 1% en poids.
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