CH668592A5

CH668592A5 - Composes insatures cycloaliphatiques et compositions pharmaceutiques ou cosmetiques les contenant.

Info

Publication number: CH668592A5
Application number: CH661/86A
Authority: CH
Inventors: Gerard Lang; Serge Forestier; Alain Lagrange
Original assignee: Oreal
Priority date: 1985-02-20
Filing date: 1986-02-19
Publication date: 1989-01-13
Also published as: JP2515292B2; GB2171700A; CA1267363A; NL193316C; AU5374386A; IT1188704B; GB8604235D0; LU85777A1; IT8619457A1; NL193316B; AU588855B2; CA1265793A; DE3605309C2; DE3605309A1; FR2577550A1; US4918176A; GB2171700B; FR2577550B1; JPS61194040A; NL8600418A

Description

DESCRIPTION

La présente invention a pour objet de nouveaux composés insaturés cycloaliphatiques ainsi que les compositions thérapeutiques et cosmétiques les contenant.

Les nouveaux composés insaturés cycloaliphatiques selon l'invention se sont avérés présenter une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité anti tumorale et dans le domaine ophtalmologique pour le traitement des cornéopathies.

Ces nouveaux composés trouvent également une application à titre d'agents actifs ou d'ingrédients de compositions cosmétiques.

Les composés insaturés cycloaliphatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

dans laquelle:

— Rj à R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur,

— R8 représente un radical — C=N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes:

i) -CH2OR9

ii) C-R10

II

O

dans lesquelles R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétra-hydropyrannyle; R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical —ORtl ou le radical

-n:

\r"

Par radical alkényle, on doit entendre un radical insaturé ayant de 2 à 18 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux propényle, butényle et isopentén-yle.

5 Par radical monohydroxyalkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux hydroxy-2 éthyle et hydroxy-2 propyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le io radical dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydr-oxy-2,3,4,5 pentyle et le reste du pentaérythritol.

Lorsque les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpho-lino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. 15 Par l'expression «reste d'un sucre», on doit entendre un radical dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol, l'érythritol ou le galactose.

Selon l'invention, le radical Z est de préférence un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, 20 de l'adamantane et du cyclododécane.

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alca-linoterreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou or-25 ganique, notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.

Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules suivantes:

30 &

(A)

r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitués ou,

pris ensemble, forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'aminoacide ou de glucos-amine; Ru représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle inférieur, ou un reste d'un sucre,

— Z représente un reste d'un radical monocycloaliphatique saturé ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical bi- ou tricy-clique, éventuellement substitués, ledit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle,

— a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c et d représentent 0 ou 1, étant entendu que:

ai)

dans laquelle:

Ri et R3 représentent un atome d'hydrogène, 40 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

Rs représente le radical —C—R10

O

R10 représentant ORn ou N!

V

a + c + e^let que b et/ou d = 1

et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.

Par radical alkyle, on doit entendre selon l'invention les radicaux ayant de 1 à 18 atomes de carbone, notamment les radicaux méth-yle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle.

Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.

Lorsque les radicaux Rj à R7 représentent un radical alkyle inférieur, celui-ci est de préférence un radical méthyle.

Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle ou un alcoxy inférieur, de préférence méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

Comme radical aralkyle, on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitués par un hydroxyle ou un alcoxy inférieur.

Ru étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical 50 hydroxyalkyle inférieur, r' et r" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et

Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane ou de l'adamantane.

dans laquelle:

65 Rj, Rs, R6i R7 et R'7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur,

R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

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R8 représente le radical — C—R! 0,

II

O

R10 représente -ORu ou —N:

Ru représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur ou un reste de sucre,

r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un reste d'aminoacide,

Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane, et cestO ou 1.

(C)

(IV)

dans laquelle:

Rt et R5 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical —C—ORu,

O

Rtl représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et

Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane.

(D)

(V)

— [Ethoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane,

— [Carboxy-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane,

s — [(N-éthylaminocarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 adamantane,

— [Ethoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-cyclododécane,

— [Carboxy-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidènecyclododé-

îo cane,

— [Ethoxycarbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrién-l,3,5]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [Carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrién-l,3,5]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

15 — [(Ethoxycarbonyl-4' phényl)-3 propén-2]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [(Carboxy-4' phényl)-3 propén-2]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [(Méthoxycarbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadién-2,4]-ylidène-

20 3 diméthyl-2,2 norbornane,

— [(Carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadién-2,4]-ylidène-3 di-méthyl-2,2 norbornane,

— [Ethylaminocarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

25 — [(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [(Di-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galactopyrannosyloxy-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [Ethoxycarbonyl-4 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adaman-

30 tane>

— [Carboxy-4 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène adamantane,

— [(Ethoxycarbonyl-1 méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [(Ethylaminocarbonyl-4' phényl)-3 propén-2]-ylidène-3 diméthyl-

35 2,2 norbornane.

Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l'obtention de composés de formule (I). Ces méthodes sont les suivantes:

A — Première méthode

40 Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (1)

sur un composé de formule (2).

dans laquelle:

Rl5 R2, R3 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur,

Rs représente le radical — C—ORu

II

O

Ri ! représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et

Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Parmi les composés de formule (I), on peut citer les suivants:

— [(Méthoxycarbonyl-4' phényl)-3 propén-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane,

— [(Carboxy-4' phényl)-3 propén-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane,

— [(Méthoxycarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 adamantane,

— [(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 adamantane,

— [(Méthoxycarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 norbornane,

— [(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 norbornane,

— [Ethoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [Carboxy-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

45 -----

<' Z

(1)

50 "1

Selon cette méthode, les différents radicaux du composé de formule (2) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant représenter — C—R10,

II

55 O

R10 représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle.

A1 représente soit un groupement triarylphosphonium de formule — P[X]3®Y®, X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle 60 de formule — P[Z]2,

1

O

Z étant un alcoxy.

Lorsque A1 représente —P[X]3®Ye, la condensation est effec-65 tuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction

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6

est comprise entre la température ambiante et la température d'ébul-lition du mélange réactionnel.

Lorsque Aj représente —P [Z]2,

i

O

la condensation est effectuée en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylform-amide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen, de méthylate de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de températures compris entre 0° C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (II).

B — Deuxième méthode

Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (3)

sur un composé de formule (4).

Selon cette méthode, les différents radicaux des composés de formules (3) et (4) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), Rs ne pouvant cependant représenter

~C Rio»

II

O

R10 représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle.

Dans les formules (3) ou (4), A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule —P[X]3®Ye, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule

-PEI*

o

X, Y et Z ayant les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la première méthode.

Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode, en fonction des significations de A et B.

C — Troisième méthode

Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale (5) sur un composé de formule générale (6).

** * *

+

R,

(6)

Selon cette méthode, les différents radicaux des composés de formules (5) et (6) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), Rs ne pouvant cependant représenter

C Rio,

II

O

R10 représentant un atome d'hydrogène ou un, alkyle.

Dans l'une des formules (5Jou(5J,AouB représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule — P[X]3®Ye, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule

-P[ZL i o

X, Y et Z ayant les mêmes significations que celles données ci-dessus.

Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode en fonction des significations de A et de B.

Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la préparation des composés de formules (III) et (IV).

Les composés obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent subir des modifications fonctionnelles du substituant Rs, 'par exemple la saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxy-méthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié. D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un groupe acétyle, ou en chlorure d'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.

Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, de manière connue en soi, en les composés eis et trans ou isomériser en composés entièrement trans.

Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (I) conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plan-taires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatoïde. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, en particulier dans le traitement des cornéopathies et pour le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire. L'invention porte donc également sur les compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I).

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels.

On observe une bonne activité des composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilutions; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé actif allant de 0,0005 à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque cela est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01 et 1% en poids.

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Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, ils se présentent avantageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique.

On peut avantageusement utiliser des solutions à environ 0,01 à 0,3% en poids de substance active et des crèmes à environ 0,02 à 0,5% de substance active.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie en-térale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 |xg jusqu'à 2 mg par jour et par kilo de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 à environ 1 mg de substance active.

Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 ng jusqu'à 2 mg par jour et par kilo de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser dès solutions ou suspensions contenant de 0,01 à 1 mg environ de substance active par millilitre.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.

Les composés selon l'invention peuvent ainsi être administrés par voie oculaire sous forme de solutions ou de dispersions (collyres).

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des séborrhées et de la chute des cheveux et pour la repousse des cheveux ainsi que pour le traitement des peaux physiologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes,

savons, shampooings ou analogues.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacolodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants comme l'urée, la thia-morpholinone et ses dérivés; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, et la tioxolone ou encore le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine-oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxyde (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phenytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4); des agents anti-inflam-matoires stéroïdiens ou non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le P-carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et eicosatriyno-ïque-5,8,11, leurs esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents régulateurs de pression osmotique, des agents émul-sionnants, des filtres UY-B et UV-A, et des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va maintenant donner plusieurs exemples de préparation des composés de départ et des composés selon l'invention, ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques.

— Préparation des produits de départ:

Exemple A :

Préparation de l'[éthoxycarbony 1-4']-benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (VI) dans laquelle R! = H,RS = —C02C2Hs et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On ajoute goutte à goutte, en 30 min, 40 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle à 6,4 g d'hydrure de sodium dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,5 g de pentaoxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite pendant 1 heure. La température du mélange réactionnel s'élève de 18 à 30° C.

On ajoute en 1 heure 20 g d'adamantanone-2 en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures à température ambiante puis ajoute 50 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène).

On obtient 14 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 60° C.

Spectre UV (chloroforme) : Xmax. : 284 nm.

s: 13100.

Analyse:

Calculé: C 81,04 H 8,16 0 10,79%

Trouvé: C 81,01 H 8,14 0 10,89%

Exemple B:

Préparation du [carboxy-4']-benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (VI) dans laquelle Rj = H, Rs = COzH et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple A au reflux pendant 1 heure en présence d'une solution éthanoli-que de soude 2N. Après refroidissement, on évapore le solvant, acidifie et lave à l'eau le précipité.

Après recristallisation dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 236° C.

Spectre UV (chloroforme): A-max. : 286 nm.

s: 17300.

Analyse:

Calculé: C 80,56 H 7,51 0 11,92%

Trouvé: C 80,36 H 7,49 011,87%

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8

Exemple C:

Préparation du [formyl-4']-benzylidène-2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle Ri = H, Rs = — CHO et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On ajoute 15 g de composé obtenu à l'exemple A à 3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 cm3 d'éther.

On agite pendant 1 heure à 30° C. On refroidit à —30° C et on ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau.

On filtre sur célite, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans 100 cm3 d'éther. On ajoute 30 g de bioxyde de manganèse et agite pendant une nuit à température ambiante.

On filtre sur célite, évapore le solvant et recristallise dans l'éthanol.

On obtient 3 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 78° C.

Spectre UV (chloroforme): Xmax.: 308 nm.

s: 14300.

Analyse:

Calculé: C 85,67 H 7,98 0 6,34%

Trouvé: C 85,48 H 8,01 0 6,60%

Exemple D:

Préparation de l'[éthoxycarbonyl-4']-benzylidène-2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle Rx = H, R8 = C02C2H5 et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A, mais en remplaçant l'adamantanone-2 par le norcamphre.

Le produit obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 9/1).

Il possède les caractéristiques suivantes:

Spectre UV (CHCl,) : tanax. : 293 nm.

s: 24800.

Exemple E:

Préparation du [formyl-4']-benzylidène-2 norbornane

Composé de formule (VI) dans laquelle Rj = H, R8 = — CHO et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple C, dans lequel le composé de l'exemple A est remplacé par le composé de l'exemple D.

Exemple F:

Préparation de l'[éthoxycarbonyl-4']-benzylidène-2 cyclododécane

Composé de formule (VI) dans laquelle Ri =H,RS = —C02C2H5 et Z représente unreste dérivant du cyclododécane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A, mais en remplaçant l'adamantanone-2 par la cyclododécanone. Le produit obtenu est purifié par recristallisations répétées dans l'éthanol. Il possède les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 55° C.

Spectre UV (CHCl,): tanax.: 282 nm.

s: 15600.

Analyse:

Calculé: C 80,49 H 9,76 O 9,76%

Trouvé: C 80,38 H 9,86 O 9,75%

Exemple G:

Préparation de l'fhydroxyméthyl-4']-benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle R! = H, R8 = — CH2OH et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

On met en suspension 1 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 70 cm3 d'éther. On ajoute, goutte à goutte, vers 10° C, une solution de 8 g de composé obtenu dans l'exemple F dans 20 cm3 d'éther. On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis on 5 ajoute lentement 20 cm3 d'acétate d'éthyle et quelques cm3 d'eau. On filtre sur célite, puis on distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 9/1). Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,5 g de produit attendu possédant les caractéristiques io suivantes:

Point de fusion: 68° C.

Spectre UV (CHC13): Xmax.: 254 nm.

e: 14400.

Analyse:

15 Calculé: C 83,92 H 10,49 O 5,59%

Trouvé: C 84,11 H 10,46 0 5,84%

Exemple H:

20 Préparation du [formyl-4']-benzylidène-2 cyclododécane

Composé de formule (VI) dans laquelle Rx = H, Rs = —CHO et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

On agite pendant 18 heures à température ambiante un mélange de 5,4 g de composé obtenu dans l'exemple G et 11 g de bioxyde de 25 manganèse activé dans 100 cm3 d'éther. On filtre sur célite et on évapore le solvant. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 58° C.

Spectre UV (CHC13): Xmax. : 302 nm. 30 s: 16600.

Analyse:

Calculé: C 84,51 H 9,86 0 5,63%

Trouvé: C 84,55 H 9,83 0 5,84%

35 Exemple I:

Préparation du [méthylcarbonyl-4']-benzylidène-2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle R! = H, R8 = -C-CH3

40 II

O

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On met en suspension 20 g de composé obtenu à l'exemple B dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne sous argon. On refroidit vers 45 0° C et on ajoute lentement 93 cm3 de méthyllithium 1,6M. On laisse remonter la température lentement. On refroidit à nouveau vers 0° C et ajoute goutte à goutte 65 cm3 de chlorotriméthylsilane puis 35 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On dilue par 150 cm3 d'eau et extrait à l'éther. On sèche la phase organique et évapore le solvant. 50 On obtient 19,9 g de produit qui est recristallisé dans un mélange éthanol-eau. Le produit recristallisé possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 72° C.

Spectre UV (chloroforme): À,max.: 298 nm. 55 s: 17800.

Analyse:

Calculé: C 85,71 H 8,27 0 6,02%

Trouvé: C 85,21 H 8,30 0 6,30%

60

— Préparation des composés selon l'invention:

Exemple 1:

Préparation du [(méthoxycarbonyl-4' phényl)-3 propén-2]-65 ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane

Composé de formule (II) dans laquelle Rt, R2 et R3 = H, Rs = — C02CH3 et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

9

668 592

On refroidit à — 70° C une suspension de 30 g de bromure de diméthyl-2,2 triphénylphosphonioéthylidène-3 bicyclo-2,2,1 heptane dans 600 cm3 d'éther anhydre.

On ajoute 68 cm3 de solution 1,6M de butyllithium et 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température jusqu'à 0° C. On refroidit à — 70° C et on ajoute en 20 min 10 g de méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 d'éther.

On laisse revenir lentement à température ambiante et on ajoute 50 cm3 d'acide acétique dilué. La phase organique est décantée,

lavée à l'eau bicarbonatée, puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatogra-phié sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 99/1).

On obtient 4 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 128° C.

Spectre UV (chloroforme): Xmax.: 333 nm.

e: 35500.

Analyse:

Calculé: C 81,04 H 8,16 0 10,79%

Trouvé: C 81,20 H 8,29 0 10,66%

Exemple 2:

Préparation du [ (carboxy-4' phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane

Composé de formule (II) dans laquelle Rj, R2 et R3 = H, R8 = — COOH et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

On chauffe pendant 1 heure au reflux une solution de 1,2 g du composé obtenu à l'exemple 1 dans 30 cm3 d'éthanol et 3 cm3 de soude 2N.

On évapore le solvant, acidifie et lave à l'eau le précipité. Par recristallisation dans 20 cm3 d'acétone, on obtient 0,5 g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 226° C.

Spectre UV (méthanol): Xmax.: 319 nm.

s: 38000.

Analyse:

Calculé: C 80,81 H 7,85 011,33%

Trouvé: C 80,82 H 7,80 0 11,09%

Exemple 3:

Préparation de l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-1,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, R1; R6, R7 et R', = H, R'6 = — CH3, Rs = — C02C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On ajoute 3,85 g d'êthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propén-2 ylphos-phonate de diéthyle à une suspension de 1,5 g de potasse broyée dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne.

Après 10 min de contact, on ajoute 3 g de composé obtenu à l'exemple C. On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis on dilue par 100 cm3 de toluène. On filtre sur célite, puis on évapore le filtrat.

On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol et on récupère 3 g de produit attendu présentant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 76° C.

Spectre UV (CHC13): Xmax.: 340 nm.

e: 35400.

Analyse:

Calculé: C 82,83 H 8,34 O 8,82%

Trouvé: C 83,04 H 8,37 0 9,05%

Exemple 4:

Préparation du [carboxy-4 méthyl-3 butadién-1,3]-y 1-4' benzylidr ène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, Rx, R6, R7 et R'7 = H, R'6 = — CH3, Ra = —C02H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 3 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans le mélange acétone-hexane, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 218° C.

Spectre UV (CHC13): Xmax. : 342 nm.

s: 36250.

Analyse:

Calculé: C 82,59 H 7,83 O 9,56%

Trouvé: C 81,84 H 7,50 O 9,36%

Exemple 5:

Préparation du [ (méthoxycarbonyl-4' phényl) -3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 adamantane

Composé de formule (II) dans laquelle Ri et R3 =H,R2 = —CH3, Rs = — C02CH3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A, mais en remplaçant l'éthoxycarbonyl-4 benzyl-phosphonate de diéthyle par le (méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 méthyl-2 propén-2 ylphosphonate de diéthyle.

Le produit obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 9/1). Il possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 56-58° C.

Spectre UV (CHC13): X.max. : 310 nm.

s: 18100.

Analyse:

Calculé: C 81,95 H 8,13 O 9,92%

Trouvé: C 81,88 H 8,15 0 10,03%

Exemple 6:

Préparation du [ (carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2J-ylidène-2 adamantane

Composédeformule(II)danslaquelleR1etR3 =H,R2 = —CH3, Ra = — C02H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 5 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 188° C.

Spectre UV (CHC13): Xmax.: 313 nm.

e: 19400.

Analyse:

Calculé: C 81,78 H 7,84 0 10,38%

Trouvé: C 81,67 H 7,98 0 10,29%

Exemple 7:

Préparation du [ (méthoxycarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 norbornane

Composé de formule (II) dans laquelle Rx et R3 = H,R2 = — CH3, Rs = — C02CH3 et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A, mais en remplaçant l'éthoxycarbonyl-4 benz-ylphosphonate de diéthyle par le (méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 méthyl-2 propén-2 ylphosphonate de diéthyle et l'adamantanone-2 par le norcamphre.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

668592

10

Exemple 8:

Préparation du [(carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 norbornane

Composé deformule (II) dans laquelle R.! et R3 = H,R2 = CH3, Rs = C02HetZreprésenteunrestedérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 7 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après deux recristallisations dans l'acétone, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 221° C.

Spectre UV (CHCl,): A,max.: 323 nm.

e: 23800.

Analyse:

Calculé: C 80,56 H 7,51 0 11,92%

Trouvé: C 80,47 H 7,54 0 11,87%

Exemple 9:

Préparation de l'f éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-1,3 j-yl-4' benzylidène-2 norbornane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, R1; R6, R7 et R'7 = H, R's = CH3, Rs = — C02C2Hs et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3, mais en remplaçant le composé de l'exemple C par le composé de l'exemple E.

Après recristallisation dans l'éthanol, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 58° C.

Spectre UV (CHC13): Xmax.: 348 nm.

e: 28300.

Analyse:

Calculé: C 81,95 H 8,13 0 9,92%

Trouvé: C 82,04 H 8,15 0 9,97%

Exemple 10:

Préparation du [carboxy-4 méthyl-3 butadiène-1,3]-yl-4' benzylid-ène-2 norbornane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, Rls R6, R7 et R'7 = H, R's = — CH3, Rs = — C02H et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 9 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acétone, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 225° C.

Spectre UV (CH3OH): Xmax.: 340 nm.

s: 42200.

Analyse:

Calculé: C 81,60 H 7,53 0 10,87%

Trouvé: C 81,67 H 7,57 0 10,66%

Exemple 11:

Préparation du [ (N-éthylaminocarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 adamantane

Composé de formule (II) dans laquelle Rx et R3 = H, R2 = CH3, Rs = — CONHC2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On met en suspension 0,6 g de composé obtenu dans l'exemple 6 et 0,31 g de carbonyldiimidazole dans 10 cm3 de diméthylform-amide. On chauffe à 70° C pendant 2 heures.

On refroidit à 0° C et on ajoute 1 cm3 d'éthylamine. On agite pendant 2 heures, puis on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, le résidu huileux est recristallisé dans l'alcool à 96°. On obtient 0,2 g de produit possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 94-96° C.

Spectre UV (chloroforme): Xmax.: 305 nm.

s: 18700.

Analyse:

Calculé: C 82,34 H 8,71 N4,18 0 4,77% Trouvé: C 82,26 H 8,96 N4,ll 05,03%

Exemple 12:

Préparation de l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-1,3]-yl-4' benzylidènecyclododécane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, Rls Rs, R7 et R'7 = H, R'6 = — CH3, R8 = — C02C2H5 et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

On ajoute lentement sous argon 4 cm3 de butyllithium 2,5M à un mélange de 20 cm3 de tétrahydrofuranne et 20 cm3 d'hexaméthyl-phosphoramide à 0° C. On refroidit à — 30° C et on introduit lentement 1,7 cm3 de diisopropylamine. On refroidit à — 60° C et on ajoute lentement 2,7 g d'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propên-2 ylphosphonate de diéthyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse sous agitation à cette température pendant 45 min, puis on introduit lentement une solution de 2,9 g du composé obtenu dans l'exemple H dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne.

On agite pendant 2 heures à —10° C, puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille le solvant sous pression réduite.

Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 2,4 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 80° C.

Spectre UV (chloroforme) : A,max. : 326 nm.

e: 33900.

Analyse:

Calculé: C 82,23 H 9,64 0 8,12%

Trouvé: C 82,44 H 9,70 0 8,28%

Exemple 13:

Préparation du [carboxy-4 méthyl-3 butadién-1,3]-yl-4' benzylidènecyclododécane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, Rlt R6, R7 et R'7 = H, R'6 = — CH3, R8 = — C02H et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 13, selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Point de fusion: > 260° C.

Spectre UV (DMSO + MEOH): tanax.: 335 nm.

Analyse(+ 0,4CH3C02H):

Calculé: C 79,38 H 9,13 011,49%

Trouvé: C 79,20 H 8,94 011,86%

Exemple 14:

Préparation du (cyano-3 propén-2)-y 1-4' benzylidène-2 adamantane es

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

668 592

On met en suspension 10 g de produit obtenu à l'exemple I dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 6,72 g de cyanométhyl-phosphonate de diéthyle, puis 5 g de potasse broyée. On agite pendant 1 heure. On dilue au toluène, puis on filtre sur gel de silice + célite. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6,7 g de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 96° C.

Spectre UV (chloroforme): Xmax.: 310 nm.

s: 23275.

Analyse:

Calculé: C 87,76 H 7,36 0 4,87%

Trouvé: C 87,69 H 7,38 0 4,91%

Exemple 15:

Préparation du (formyl-3 propén-2)-yl-4' benzylidène-2 adamantane

On met en suspension 6 g de composé obtenu à l'exemple 14 dans 100 cm3 de toluène anhydre. On refroidit à — 70° C et on ajoute 26 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium en solution 1M dans l'hexane. On laisse revenir à 0° C et on agite pendant 30 min à cette température. On ajoute lentement de l'acide chlorhydrique dilué, puis on filtre sur célite. La phase toluénique est décantée, lavée ■à l'eau, séchée et évaporée à sec. On obtient 5,1 g de produit jaune.

Exemple 16:

Préparation de l'[éthoxycarbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrién-1,3,5]-yl-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 1, Rj, R5, Rs, R7 et R'7 = H, R+ et R's = — CH3, R8 = — C02C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On ajoute sous argon à 0° C 8 cm3 de butyllithium 2,5M à 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 d'hexaméthylphosphor-amide. On refroidit vers — 30° C et on ajoute 4,6 g d'éthoxycarbon-yl-3 méthyl-2 propén-2 ylphosphonate de diéthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30 min, puis on ajoute 5 g de composé obtenu à l'exemple 15 en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température vers 0° C et on agite pendant 30 min. On ajoute une solution de chlorure d'ammonium, puis on extrait à l'éther la phase organique, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium anhydre.

Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,9 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 108° C.

Spectre UV (CHC13): Xmax. : 360 nm.

e: 45200.

Analyse:

Calculé: C 83,54 H 8,51 0 7,95%

Trouvé: C 83,35 H 8,41 0 8,06%

Exemple 17:

Préparation du [carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrién-1,3,5]-yl-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 1, Rj, R5, R6, R7 et R'7 = H, R4 et R'6 = — CH3, Rs = — C02H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 16 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans le méthanol, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 207° C.

Spectre UV (MEOH): Xmax.: 347 nm.

s: 42770.

Analyse:

Calculé: C 83,42 H 8,02 O 8,56%

Trouvé: C 83,30 H 7,80 0 8,70%

Exemple 18:

Préparation du [(méthoxycarbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 penta-dién-2,4]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane

Composé de formule (V) dans laquelle Rl5 R2, R3 et R'3 = H, R'2 = — CH3, Rs = — C02CH3 et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant le méthoxycarbonyl-4 benz-aldéhyde par le (méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 méthyl-2 propén-2 al.

Le produit est purifié par recristallisation dans l'hexane. Il possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 94° C.

Spectre UV (chloroforme): À,max.: 348 nm.

s: 34400.

Analyse:

Calculé: C 82,10 H 8,38 0 9,51%

Trouvé: C 82,21 H 8,41 0 9,75%

Exemple 19:

Préparation du [(carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadién-2,4]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane

Composé de formule (V) dans laquelle Rt, R2, R3 et R'3 = H, R'2 = — CH3, Rs = — C02H et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 18 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. Après recristallisation dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 228° C.

Spectre UV (éthanol): Xmax. : 344 nm.

e: 38900.

Analyse:

Calculé: C 81,94 H 8,12 0 9,92%

Trouvé: C 81,88 H 8,15 0 9,77%

Exemple 20:

Préparation de l'[éthylaminocarbonyl-4 méthy 1-1,3 butadién-1,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, R1; R6, R7 et R'7 = H, R'a = —CH3, Rs = —CONHC2Hs et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On agite pendant 2 heures à température ambiante un mélange de 3,34 g de composé obtenu à l'exemple 4 et 1,78 g de carbonyl-diimidazole dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 2 cm3 d'éthylamine et on agite pendant 4 heures à température ambiante. Après dilution à l'eau, on extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 2,3 g de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 120° C.

Spectre UV (méthanol): Xmax.: 328 nm.

e : 42200.

5

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15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

668 592

12

Analyse^0,33h20) :

Calculé: C 81,74 H 8,63 N 3,81 0 5,80% Trouvé: C 81,74 H 8,71 N3,76 0 5,89%

Exemple 21:

Préparation de l'f (éthyl-2)-hexylaminocarbonyl-4 méthyl-3 buta-diên-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, Rj, Rs, R7 et R'7 = H, R'6 = -CH3,

rs = - conhch2 - ch - ch2 - ch2 - ch2 - ch3 I

c2h5

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 20 dans lequel l'éthylamine est remplacée par l'éthyl-2 hexyl-amine. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 102° C.

Spectre UV (chloroforme) : Xmax. : 334 nm.

s: 38000.

Analyse:

Calculé: C 83,54 H 9,72 N3,14 0 3,59% Trouvé: C 83,46 H 9,81 N3.21 0 3,98%

Exemple 22:

Préparation du [(di-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galactopyranno-syloxy-4 méthyl-1,3 butadién-1,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, R1; Re, R7 et R'7 = H, R'<5 = -CH„

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On agite pendant 30 min à température ambiante 1,5 g de composé obtenu à l'exemple 4 et 0,87 g de carbonyldiimidazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On distille le dichlorométhane et on ajoute une solution de 1,4 g de 1,2,3,4-di-o-isopropylidène-D-galac-topyrannose dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,28 g d'hydrure de sodium. On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis on dilue par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient 1 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 78° C.

Spectre UV (chloroforme): Xmax.: 342 nm.

s: 37800.

Analyse:

Calculé: C 72,89 H 7,69 0 19,42%

Trouvé: C 73,01 H 7,68 0 19,24%

Exemple 23:

Préparation de 1'[éthoxycarbonyl-4 butadién-1,3]-y 1-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, R^ R6, R'6, R7 et R'7 = H, Rs = — COOC2Hs et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On refroidit à — 30° C une solution de 4 cm3 de diisopropyl-amine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 35 cm3 de solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane et 7 cm3 d'hexaméthyl-phosphoramide.

On refroidit à —60° C et on ajoute 10,8 g de phosphono-4 croto-nate de triéthyle. On agite pendant 30 min à cette température, puis on ajoute une solution de 9 g de composé obtenu à l'exemple C dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température vers 0° C. Après 90 min de réaction, le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 6 g de produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 80° C.

Spectre UV (chloroforme): tanax.: 334 nm.

s: 39000.

Analyse:

Calculé: C 82,71 H 8,09 0 9,18%

Trouvé: C 82,70 H 8,14 0 9,12%

Exemple 24:

Préparation du [carboxy-4 butadién-1,3]-yl-4' benzylidène adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, Rls R6, R'6, R7 et R'7 = H, Rs = — COOH et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Le composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 23 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 240° C.

Spectre UV (DMSO + méthanol): Xmax. : 335 nm.

e: 39000.

Analyse:

Calculé: C 82,46 H 7,54 O 9,98%

Trouvé: C 82,51 H 7,43 0 10,03%

Exemple 25:

Préparation de l'[éthoxycarbonyl-l méthylthio-3)-propylamino-carbonyl-4 méthyl-3 butadién-1,3]-y 1-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle c = 0, R1; R6, R, et R'7 = H, R'6 = — CH3,

R8 = -CONH-CH-(CH2)2-S-CH3 I

co2c2h5

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On ajoute à 0° C 0,65 cm3 de chloroformiate d'éthyle à une solution de 2 g de composé obtenu à l'exemple 4 dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 2,6 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 15 min, puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On prépare une solution de 2 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-méthionine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 1,8 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 15 min à température ambiante,

puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute cette solution à la solution précédente maintenue à 0° C. On agite pendant 2 heures à 0° C, puis pendant 24 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation, on obtient le produit attendu qui possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 98° C.

Spectre UV (CH2C12): A.max. : 336 nm.

e: 40200.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

668 592

Analyse:

Calculé: C 72,98 H 7,96 N 9,72 0 2,83 S 6,49%

Trouvé: C 72,95 H 7,90 N9,81 0 2,90 S 6,54%

Exemple 26:

Préparation de l'[êthylaminocarbonyl-4' phényl)-3 propén-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane

Composé de formule (II) dans laquelle Rt, R2 et R3 = H, Rs = —CONHC2H5 et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

On chauffe pendant 15 min à 30° C un mélange de 1,5 g de composé obtenu à l'exemple 2 et 1 g de carbonyldiimidazol dans 25 cm3 de dichlorométhane. Le solvant est évaporé et on ajoute 25 cm3 de tétrahydrofuranne au résidu. On ajoute ensuite 1 cm3 d'éthylamine et on agite pendant 15 min à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique après lavage à l'eau est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée. Après recristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient 1,5 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 136° C.

Spectre UV (CH2C12): X: 326 nm.

e: 36800.

Analyse:

Calculé: C 81,51 H 8,79 N4,53 Trouvé: C 81,60 H 8,74 N4,61

O 5,17% O 5,01%

Exemples de compositions

Exemple I:

— Composé de l'exemple 10

— Benzylidènecamphre

— Triglycérides d'acides gras

— Monostéarate de glycérol

— Acide stéarique

— Alcool cétylique

— Lanoline

— Conservateurs

— Propanediol Triéthanolamine Parfum

Eau déminéralisée q.s.p.

io —

1 g 4g 31g 6g 2g 1,2 g 4,0 g 0,3 g 2,0 g 0,5 g 0,4 g 100,0 g

Exemple V:

is On prépare un gel pour application topique en procédant au mélange des ingrédients suivants:

— Composé de l'exemple 4

— Ethanol

— a-tocophérol

— Carbopol 941

— Triéthanolamine en solution aqueuse à 20%

— Eau

— Propylèneglycol q.s.p.

0,05 g 43,00 g 0,05 g 0,50 g 3,80 g 9,30 g 100,00 g

On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple 2 0,05 g

— Erythromycine base 4,000 g

— Butylhydroxytoluène 0,050 g

— Hydroxypropylcellulose vendue par la société

Hercules sous le nom de Klucel HF 2,000 g

— Ethanol à 95° q.s.p. 100,000 g

Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour.

Exemple II:

On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gélule:

— Composé de l'exemple 1 0,06 g

— Amidon de maïs 0,060 g

— Lactose q.s.p. 0,3000 g

Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.

On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le traitement du psoriasis.

Exemple III:

On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:

— Composé de l'exemple 6 0,03 g

— Propylèneglycol 5,000 g

— Butylhydroxytoluène 0,100 g

— Ethanol à 95° q.s.p. 100,000 g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique.

Exemple IV:

On prépare une composition cosmétique antisolaire en procédant au mélange des ingrédients suivants:

25 Exemple VI:

On prépare un comprimé non soluble de 0,5 g en procédant au mélange des substances suivantes:

— Composé de l'exemple 3 0,025 g 30 — Lactose 0,082 g

— Acide stéarique 0,003 g

— Talc purifié 0,015 g

— Edulcorant q.s.

— Colorant q.s.

3J — Amidon de riz q.s.p. 0,500 g

Exemple VII:

On prépare une solution à 0,20% en réalisant la formulation suivante:

40 — Composé de l'exemple 20 0,2 g

— Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 80,0 g

— Ethanol à 95° q.s.p. 100,0 g Cette solution est appliquée sur une peau acnéique 1 à 3 fois par

45 jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Exemple VIII:

On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formula-so tion suivante:

— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE)

vendu sous le nom de Myrj 52 par Atlas

— Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitan polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE

55 vendu sous le nom de Tween 20 par Atlas

— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de Géléol par la société Gattefosse

— Propylèneglycol 60 — Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène

— Alcool cétostéarylique

— Conservateurs q.s.

— Perhydrosqualène 65 — Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de Miglyol 812 par Dynamit Nobel

— S-carboxyméthylcystéine

4g

1,8 g

4,2 g 10,0 g 0,01g 0,02 g 6,2 g

18,0 g

4g 3g

668592

14

Triéthanolamine 99% Composé de l'exemple 26 Eau q.s.p.

2,5 g 0,02 g 100,00 g

Exemple IX:

On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante:

— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE)

vendu sous le nom de Myij 52 par Atlas

— Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitan polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE vendu sous le nom de Tween 20 par Atlas

— Propylèneglycol

— Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène

— Alcool cétostéarylique

— Conservateurs q.s.

— Perhydrosqualène

— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu cous la dénomination de Miglyol 812 par Dynamit Nobel

— Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium

— Composé de l'exemple 26

— Eau q.s.p.

4g

1,8 g

4,2 g 10,0 g 0,01g 0,02 g 6,2 g

18 g

Exemple X:

On prépare une crème antiacnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:

— Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous le nom de Gelot 64 par la société Gattefosse

— Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'OE vendue sous le nom de Labrafil M 2130 CS par la société Gattefosse

— Perhydrosqualène

— Colorant q.s.

— Conservateurs q.s.

— Parfums q.s.

— Tioxolone

— Polyéthylèneglycol 400

— Eau purifiée

— Sel disodique de l'acide éthylènediaminetétracétique

— Composé de l'exemple 4

Dans cet exemple, le composé de l'exemple 4 peut être remplacé, dans les mêmes proportions, par celui de l'exemple 2.

15 g

8g 10 g

0,4 g 8g 58,5 g 0,05 g 0,05 g

Exemple XI:

On prépare une lotion capillaire antichute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:

— Propylèneglycol 20 g

— Ethanol 34,92 g

— Polyéthylèneglycol 400 40 g

— Eau 4 g

— Butylhydroxyanisole 0,01 g

— Butylhydroxytoluène 0,02 g

— Composé de l'exemple 4 0,05 g

— Minoxidil 1 g

Exemple XII:

On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:

4g 3g

0,02 g 100 g

— Propylèneglycol

— Polyéthylèneglycol 300

— Polyéthylèneglycol 1500

— Isopropanol

— Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène

— Composé de l'exemple 20

— Minoxidil

13,96 g 40 g 32 g 12 g 0,01g 0,02 g 0,05 g 2g

25 Exemple XIII:

Il s'agit d'un kit antiacné comprenant 2 parties:

a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:

— Alcool éthylique 30 — Propylèneglycol

— Carbopol940

— Diisopropanolamine 99%

— Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène 35 — a-tocophérol

■— Composé de l'exemple 20

Dans cette partie, on peut remplacer le composé de l'exemple 20 par celui de l'exemple 2.

b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:

40

— Alcool éthylique

— Propylèneglycol

— Sel disodique de l'acide éthylènediaminetétracétique

— Carbopol940 ., — Triéthanolamine 99%

45

— Laurylsulfate de sodium

— Eau purifiée

— Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%

Le mélange des deux gels se fait extemporanément, poids pour so poids au moment de l'emploi.

48,4 g 50 g lg 0,3 g 0,05 g 0,05g 0,1 g 0,1g

5g 5g 0,05 g 1 g 1 g 0,1 g 75,05 g 12,8 g

R

Claims

668 592

1. Composés insaturés cycloaliphatiques, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

dans laquelle:

— Rj à R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

— Rs représente un radical — C=N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes:

i) -CH2OR9

ii) —C—R10

II

O

dans lesquelles R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétra-hydropyrannyle; Ri„ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical — ORj j ou le radical r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitués ou,

a + c -t- e > let que b et/ou d = 1

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle a de 1 à 18 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle ou octadécyle.

2

REVENDICATIONS

3

dans laquelle:

R1; R2, R3 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur,

Rs représente le radical —C—Ru

II

O

Ri i représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et

Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-1,2 norbornane.

"3

3

668 592

R10 represente — ORu ou Nf

^r"

Ru représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur,

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un alcoxy inférieur.

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle, éventuellement substitués par une fonction hydroxyle ou un groupement alcoxy inférieur.

5

5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydroxy-2,3,4,5 penttyle et le reste du pentaérythritol.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkényle a de 3 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux propényle, butényle et isopenté-nyle.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle inférieur a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy-2 éthyle et hydroxy-2 propyle.

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à

8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpho-lino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.

9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbor-nane, du diméthyl-2,2 norbornane, de l'adamantane ou du cyclodo-décane.

10

10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

t

■ I

V

dans laquelle:

Rt et R3 représentent un atome d'hydrogène,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

Rs représente le radical —C—R10,

11. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

R.Jc

R.

dans laquelle:

Rlf R5, R6, R, et R'7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur,

R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

Rs représente le radical —C—R10,

II

O

11

O

y-'

R10 représentant ORn ou -N^

^r"

Ru étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, r' et r" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et

12. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

t -

R

dans laquelle:

R! et R5 représentent un atome d'hydrogène,

R4 représente un radical alkyle inférieur,

Rs représente le radical — C — Ru,

II

O

Ru représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et

Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane.

13. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

!

I

\

R,

R1

R.

14. Composés selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:

— [(Carboxy-4' phényl)-3 propén-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane,

— [(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 adamantane,

— [(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 norbornane,

— [Ethoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [Carboxy-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [Ethoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane,

— [Carboxy-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane,

— [(N-éthylaminocarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2]-ylidène-2 adamantane,

— [Carboxy-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidènecyclododé-cane,

— [Carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrién-l,3,5]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [(Ethoxycarbonyl-4' phényl)-3 propén-2]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [(Carboxy-4' phényl)-3 propén-2]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [(Méthoxycarbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadién-2,4]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane,

— [(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [Ethoxycarbonyl-4 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane,

— [Carboxy-4 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène adamantane,

— [(Ethoxycarbonyl-1 méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4 méthyl-3 butadién-l,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane, et

— [(Ethylaminocarbonyl-4' phényl)-3 propén-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane.

15. Composé selon l'une des revendications 1 à 14, en tant que médicament.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 14.

17. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,0005 à 2% en poids du composé.

18. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 14.

19. Composition cosmétique selon la revendication 18, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique de 0,0005 à 2% en poids du composé.