BE1000307A5 - Composes antagonistes des recepteurs -h2 et leur procede de preparation. - Google Patents
Composes antagonistes des recepteurs -h2 et leur procede de preparation. Download PDFInfo
- Publication number
- BE1000307A5 BE1000307A5 BE8700143A BE8700143A BE1000307A5 BE 1000307 A5 BE1000307 A5 BE 1000307A5 BE 8700143 A BE8700143 A BE 8700143A BE 8700143 A BE8700143 A BE 8700143A BE 1000307 A5 BE1000307 A5 BE 1000307A5
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- acid
- ascorbyl
- group
- ranitidine
- cimetidine
- Prior art date
Links
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 title claims description 23
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 title abstract description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 title description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims abstract description 39
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims abstract description 38
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims abstract description 33
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 acideterulic Chemical compound 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 claims description 7
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 10
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 37
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 22
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 20
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229940114123 ferulate Drugs 0.000 description 7
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 3
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019187 sodium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LGBPWIAXPVUTMY-JLAZNSOCSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2h-furan-5-one Chemical compound C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LGBPWIAXPVUTMY-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- IGWMXOWPNHHQJZ-CFGJQEBVSA-N (3s)-3-[(2s)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-3,4-dihydroxyhexane-2,5-dione Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O IGWMXOWPNHHQJZ-CFGJQEBVSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019636 bitter flavor Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composés formés par des dérivés ascorbyles d'antagonistes des récepteurs -H2, répondant à la formule : dans laquelle (X) peut etre égal à 1, 2 ou 3, et (Y) peut etre égal à 1 ou 2, R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène, ou bien R1 peut etre le radical hydroxyle et R2 de l'hydrogène ou un groupe O-alkylidène, 5,6-diacyle, 6-acyle avec de 2 à 16 atomes C, ou 6-phosphate, Z est un atome H ou un métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence Na, du K ou du Ca et R3 est une base organique comportant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
"Composés antagonistes des précepteurs -82 etaleur procédé de preparation".
L'invention est relative à des dérivés ascorbyles
EMI1.2
d'antagonistes des recepteurs-H,,, acide 3-cétohexuronique sous la forme lactone et répondant à la formule (t)
EMI1.3
EMI1.4
dans laquelle (X) peut être égal à 1, 2, ou 3 et (Y) peut être à 1 ou 2, R. tous deux de l'hydrogène, ou bien R peut être le et R2 ou un groupe O-alkylidène, obtenus d'un5,6-diacyle, 6-acyle ou 6-phosphate, Z est un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou l'équivalent d'un métal alcalino-terreux, de préférence du sodium, du potassium ou du calcium, et R, est une base organique comportant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques ayant des propriétés antagonistes des récepteurs salifiée par au moins une mole d'acide organique choisi dans le groupe compre- nant l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide caféique,
I'acide feruttque, I'acide gallique.
L'invention se rapporte également à un procédé de préparation des composés mentionnés ci-dessus.
Dans Je procédé, un acide 3-cétohexuronique ou un dérivé de celui-ci, repondant à la formule (il) :
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dans iaquee R., et Z ont la définition donnée précédemment, est amené à réagir à une température comprise entre 0"C et la tempé- rature de reflux du solvant, dans un solvant organique inerte, de préférence un polychlorurate, avec une base organique telle que définie précédemment et représentée par R3, en vue d'obtenir un composé de formule (1).
Un autre but de l'invention est de réaliser ta réaction susdite en présence d'un acide gras saturé en vue d'obtenir des formes stables des composés de la formule (1).
On a déjà décrit, dans une demande de brevet précédante de Ja demanderesse (demande de brevet italien nO 23020 AIS') qu'en salifiant avec un acide ascorbique ou ses dérivés tels que décrits ci-dessus, des bases antagonistes des récepteurs -H2, tels que la cimétidine, la ranitidine et la famotidine, on obtient des composés dont l'activité est absolument inaltérée par rapport ä celle des bases, mais qui ont un fort pouvoir inhibiteur de la formation de dérivés N-nitroso, ce qui, en conséquence, annule le risque cancérigène potentiel de ces bases.
Toutefois, on a constaté que, dans certains cas, les ascorbates décrits et revendiqués dans la demande de brevet italien n 2302- A/85 sont peu stables et peuvent subir des altérations et des décompositions, en donnant des mélanges colorés, parfois aussi pâteux et d'une odeur de caramel. Les processus d'alteration sont favorisés par les temperatures élevées, I'humidité, l'oxygène atmosphérique et le pH de la base salifiée.
On a maintenant trouve que ces inconvénients peuvent être éliminés, en ajoutant au mélange de réaction dans le procédé de préparation de l'ascorbate, un acide gras saturé. On a en outre constaté que fön obtient des produits d'une meilleure stabilité, ayant d'excellentes propriétés physiologiques, en l'absence d'effets mutagenes et hépatotoxiques lorsque l'on prépare des ascorbates salifiés (Z = métal alcalin ou alcalino-terreux) des bases antagonistes des récepteurs -H2, si on prepare les ascorbates (salifiés) de bases antagonistes des récepteurs -H2 salifiées par des acides, comme l'acide aspartique ou glutamique, leurs enantiomeres ou racémates, l'acide
<Desc/Clms Page number 3>
caféique, l'acide férulique et l'acide gallique.
Ces nouveaux composes ont en outre la propriété interessante de détruire l'acide nitreux et les dérivés N-nitroso.
Le procédé de préparation des nouveaux composés suivant l'invention comprend la réaction d'une suspension de la base antagoniste des récepteurs -H2 dans un solvant organique, de préférence un solvant hydrocarburé halogéné, d'abord avec un équivalent de l'un des acides mentionnés ci-dessus, et ensuite avec un équivalent d'acide ascorbique.
Les bases organiques ayant des propriétés antago- nistes des recepteurs-H-sont de préférence : cimétidine, rainitidine, famotidine, CM.5, CM.10.
Les acides capables de salifier les bases organiques sont de préférence : acide aspartique, acide glutamique, acide caféique, acide férulique, acide gallique.
Les acides 3-cetohexuroniques sous forme lactone sont de préférence : acide ascorbique, acide isoascorbique, acide érythroascorbique, acide désoxyascorbique, acide 6-phosphato-ascorbique, acide 5, 6-diacétylascorbique, acide 6-octanoato-ascorbique, acide O-méthyl-éthylidène-ascorbique et leurs sels de sodium, de potassium, de calcium.
Les solvants organiques inertes, que l'on emploie de préférence, sont : 1,2-dichloréthane, trichloréthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, 1,2-tétrachloréthane, dichlorométhane.
La réaction est menée à une température comprise entre OIC et la température de reflux du solvant.
Un procédé préféré consiste à obtenir d'abord les sels des bases antagonistes des récepteurs. H2 avec, par exemple,
EMI3.1
le mono-aspartate, le monoglutamate, Je monocaféate, Je monoférutate ou Je monogallate, que l'on isole par filtration. On les met ensuite en suspension dans un solvant organique, tel que défini précédemment, de préférence du dichtoromethane ou du chloroforme, et on fait réagir avec un equivalent d'acide ascorbique, en formant les ascorbates correspondants, tels que, par exemple : t. Ascorbyl asparate de cimetidine
<Desc/Clms Page number 4>
2. Ascorbyl asparate de ranitidine 3. Ascorbyl asparate de famotidine 4. Ascorbyl glutamate de cimétidine 3. Ascorbyt giutamate de ranitidine 6.
Ascorbyl glutamate de famotidine
EMI4.1
7. Ascorbyl caféate de cimétidine
8. Ascorbyl caféate de ranitidine
9. Ascorbyl caféate de famotidine
10. Ascorbyl férulate de cimétidine
11. Ascorbyl férutate de ranitidine
12. Ascorbyl feruiate de famotidine
13. Ascorbyl gallate de cimétidine
14. Ascorbyl -asparate, -glutamate, -caféate, -férulate et -gallate des antagonistes CM. 5 et CM.10
11 est également possible de faire réagir en meme temps, de préférence dans du dichlorométhane, un équivalent d'acide ascorbique et un équivalent de Pun des acides mentionnés précédemment.
Dans ce cas, dans les composés représentés par Ja formule (l), R3 représente les sels desdits antagonistes des recepteurs-H-, (X) est égal à l, Z est un atome d'hydrogène et (Y) est un équivalent molaire de l'un des acides carboxyliques mentionnes précédemment et de l'antagoniste des recepteurs-H,,.
Pour la preparation des composes de formule (t) dans laquelle Z représente un atome de métal, par exempie de sodium, on substitue l'acide ascorbique par l'ascorbate monosodique, ce qui donne ainsi, au lieu des dérivés ascorbyles des produits énumérés précédemment, les derives sodio-ascorbyles, parmi lesquels on préfère les
EMI4.2
sodio-ascorbyl aspartates de cimétidine, de ranitidine et de famotidine.
Parmi Jes composes de rani tidine, une combinaison préférée est celle qui résulte d'un équivalent de chlorhydrate de ranitidine avec un ou deux équivalents d'acide ascorbique ou d'ascorbate monosodique.
Dans les dérivés des ascorbates de sodium, on produit
EMI4.3
une liaison d'hydrogène entre le radical hydroxyle oenolique et Je groupe basique de l'antagoniste des recepteurs-H- sensible dans
<Desc/Clms Page number 5>
; ja Variationle spectre infrarouge révèJe une interaction du genre que Pon peut observer en comparant le spectre résultant d'un simple mélange d'ascorbate sodique et de chlorhydrate de ranitidine.
Suivant t'invention, la réaction des composants est menée de préférence dans du dichlorométhane ou dans du chloroforme, en présence d'un acide gras saturé ou d'un mélange de plusieurs acides gras saturés, comportant des acides de 8 à 18 atomes de carbone.
Des acides gras appropriés sont les acides octanorque, 2-éthylhexanoîque, laurique, palmitique, stéarique et des acides similaires ou des mélanges de tels acides. L'acide gras peut être présent depuis le début du mélange de réaction ou peut être ajouté à la fin. Dans chaque cas, on peut utiliser une quantité comprise entre 5 et 200 % en poids de t'ascorbate à préparer.
Alors que l'on connaît l'instabilité relative soit des antagonistes des récepteurs -H2, soit de leurs sels traditionnels, les composés préparés suivant l'invention montrent une excellente stabilité et sont protégés des facteurs ambiants, tels que l'humidité et l'oxygène.
Dans les exemples suivants, on se reinere aux figures annexées, qui présentent les spectres infrarouges des produits en donnant, en ordonnée, le pourcentage de transmission et, en abscisse, le chiffre
EMI5.1
d'onde la longueur d'onde en um.
La Figure 1 est le spectre infrarouge du caféate de cirnetidine.
La Figure 2 est le spectre infrarouge de l'aspartate de famotidine.
La Figure 3 est le spectre infrarouge de Pascorbyl aspartate de cimétidine.
La Figure 4 est le spectre infrarouge de l'aspartate de ranitidine.
La Figure 5 est le spectre infrarouge de l'ascorbyl aspartate de ranitidine.
La Figure 6 est le spectre infrarouge de l'ascorbyl aspartate de ranitidine, avec de l'acide palmitique.
La Figure 7 est le spectre Infrarouge du sodioascorbyl aspartate de cimetidine.
<Desc/Clms Page number 6>
La Figure 8 est te spectre infrarouge du sodio-ascorbyl aspartate de famotidine.
La Figure 9 est le spectre infrarouge de l'ascorbyl aspartate de ranitidine.
La Figure LO est le spectre infrarouge du sodio-ascorbyl aspartate de ranitidine.
Exemple I a) Caféate de cimétidine
On met en suspension un mélange de 1, 26 g (0, 5 cmote) de cimétidine et de 0, 95 g (0, 3 cmote) d'acide caféique dans
12 mt de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre et on lave au dichlorométhane.
Poids sec : 2, 17 g. Rendement quantitatif - P.F. : 126-130 C
Spectre infrarouge, Figure l. b) Ascorbyl caféate de cimétidine
On met en suspension dans 10 ml de dichtoromethane un mélange de 1, 08 g (0, 25 cote) de caféate de cimetidine et de 0, 44 g (0, 25 cote) d'acide ascorbique et on agite pendant 2 heures à la temperature ambiante ; on filtre, on lave au dichtoromethane et on dessèche. Poids = 1, 51 g. Rendement quantitatif.
Le produit est homogène, microcristallin, avec le brillant de la nacre. P. F. : 122-126 C.
On met en suspension dans une solution d'acide laurique dans du dichlorométhane, on agite, on filtre et on desseche.
Exemple 2 a) Aspartate de famotidine
On met en suspension dans 10 ml de dichlorométhane un mélange de 0, 56 g (0,166 mole) de famotidine et de 0, 222 g (0, 166 cmole) d'acide aspartique. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche.
Poids : 0, 782 g. Rendement quantitatif. 11 s'agit d'un solide blanc, microcristallin, homogène du point de vue stéréoscopique, semblable à du quartz soyeux. 11 a une saveur légèrement amère. P. F. : 165-170"C - Spectre infrarouge, Figure 2.
<Desc/Clms Page number 7>
b) Ascorbyl aspartate de famottdine
On met en suspension dans 5 ml de dichlorométhane un mélange de 0, 35 g (0, 07 cmole) d'aspartate de famotidine et de
0, 13 g (0,07 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 0,46 g; rendement de 96 %. On met le produit en suspension dans une solution d'acide laurique dans du dichtoromethane, on agite, on filtre, on lave et on dessèche.
Exemple 3 a) Aspartate de cimétidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane, un mélange de 0, 66 g (0, 5 cmole) d'acide aspartique et de 1, 22 g (0, 5 cmote) de cimétidine. On agite pendant 3 heures à Ja temperature ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 1, 87 g (rendement de 97, 5 %). 11 s'agit d'un solide blanc microcristallin, homogène du point de vue stéréoscorpique, qui fond ä 141. 142OC.
Dans le spectre à infrarouge, les valeurs caractéristiques se situent a 3.200, 3.130, 2.160, 1.620 et 1.535 cm-1. b) Ascorbyl aspartate de cimétidine
On met en suspension dans 10 ml de dichlorométhane. un mélange de 0, 96 g (0,25 cmole) d'aspartate de cimétidine et de 0, 44 g (0,25 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 1, 39 g (rendement de 96 %) - Spectre infrarouge, Figure 3.
Exemple a) Aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane, un mélange de 1, 57 g (0, 5 cmole) de ranitidine et de 0,66 g(0,5 cmole) d'acide aspartique. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 2, 16 g (rendement de 97 %). P. F. : 163-166 C. Spectre infrarouge, Figure 4.
<Desc/Clms Page number 8>
b) Ascorbyl aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 10 ml de dichlorométhane, un mélange de 1,11 g (0, 25 cmoJe) d'aspartate de ranitidine et de 0, 44 g (0, 25 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre, on lave au dich ! oromethane et on dessèche.
Poids : 1, 52 g (rendement de 98 %). Spectre infrarouge,
EMI8.1
Figure 5. Exemple 5 Ascorbyl aspartate de ranitidine
A une solution de 1, 115 g d'acide palmitique dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0, 33 g (0, 25 cmole) d'acide aspartique, 0, 785 g (0, 25 cmole) de ranitidine et 0, 45 g (0, 25 cmoJe) d'acide ascorbique.
On agite pendant 3 heures à Ja température ambiante.
On filtre sans laver et on dessèche dans un courant d'air froid. 11
EMI8.2
s'agit d'un solide blanc, homogène du point de vue stéréoscopique, sous forme d'écailles ne se rnodifie pas sous les conditions ambiantes.
Exemple 6 Ascorbyl aspartate de cimétidine
A une solution de 0, 96 g d'acide palmitique dans du dichlorométhane, on ajoute 0, 33 g (0, 25 cmole) d'acide aspartique, 0, 63 g (0, 25 cmoJe) de cimétidine et 0,45 g (0,25 cmole) d'acide ascorbique.
On agite pendant 3 heures à la temperature ambiante, on filtre sans laver et on dessèche dans un courant d'air froid (les liquides sont recyclés). Poids sec : 1, 28 g ; il s'agit d'un solide blanc, homogène du point de vue stéréoscopique, sous forme d'écailles micros- copiques translucides. 11 ne se modifie pas sous les conditions ambiantes.
Exemple 7 a) Caféate de ranitidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane,
1, 57 g (0, 5 cmole) de ranitidine et 0, 95 g (0, 5 cmole) d'acide caféique.
<Desc/Clms Page number 9>
On agite pendant 2 heures 30 minutes à Ja température ambiante, on fittre ct on lave au dichlorométhane. Poids bec : 2. 4 g. Rendement quantitatif. b) Ascorbvl caféate de ranitidine
On met en suspension dans 10 mt de dichforomethane,
1,26 g (0,25 cmole) de caféate de ranitidine et 0, 44 g (0. 25 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à 1 la temperature ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèchc. Poids :
1, 67 g. Rendement quantitatif. On met le mélange en suspension dans une solution d'acide laurique dans du dichtorométhane. on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple 8 a) Férulate de ranitidine
On met en suspension dans 15 ml de dichlorométhane, 1, 57 g (0, 5 cmole) de ranitidine et 0, 97 g (0, 5 cmole) d'acide férulique.
On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre et on lave au dichlorométhane. Poids sec : 2, 5 g. Rendement quantitatif. b) Ascorbyl férulate de ranitidine
On met en suspension dans 15 mi de dichlorométhane, 1, 54 g (0, 5 cmole) de férulate de ranitidine et 0, 88 g (0, 5 cmole) d'acide ascorbique. On agite pendant 2 heures à la 1 température ambiante, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids : 2,4 gRendement quantitatif. 11 s'agit d'un solide micro-cristallin, homogène du point de vue stéréoscopique. On met en suspension dans une solution. d'acide palmitique dans du dichtoromethane, on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple 9
EMI9.1
Ascorbyl férulate de cimétidine
Suivant l'Exemple 8 et en substituant la raniditine par une quantité équivalente de cimetidine, on obtient t'ascorbyt feruiate de cimétidine, avec un rendement analogue. ! J s'agit d'un solide homogène du point de vue stereoscopique. On e met en suspension dans
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
une solution d'acide palmitique dans du dichlorométhane, on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple 10 Ascorbyl férulate de famotidine
Suivant l'Exemple 8 et en substituant la ranitidine par une quantité équivalente de famotidine, on obtient, avec un rendement similaire et sous Ja forme d'un solide homogène du point de vue stéréoscopique. l'ascorbyl férulate de famotidine. On met en suspension dans une solution d'acide stearique dans du dichlorométhane, on agite, on filtre et on dessèche.
Exemple11
Ascorbyl glutamate de cimétidine
Suivant l'Exemple 6 et en substituant l'acide aspar- tique par une quantite équivaJente d'acide glutamique, on obtient
EMI10.2
l'ascorbyl de cimetidine, avec un rendement analogue, sous une forme cristalline, homogène du point de vue stéréoscopique.
Exemple 12 Sodio-ascorbyl aspartate de cimetidine
On met en suspension dans 100 ml de chloroforme, 12,6 g (0,05 mole) de cirnetidtne, 6, 65 g (0, 05 mole) d'acide aspartique et 9, 90 g (0,05 mole) d'ascorbate sodique. On agite au reflux pendant
EMI10.3
2 heures. Après refroidissement, on filtre et on lave de dichlorométhane. Poids g (Rendement avec 50 miFigure 7.
Exemple 13 Socio-ascorbyl aspartate de famotidine
On met en suspension dans 100 mt de chloroforme, 10, 12 g (0, 03 mote) de famotidine, 3, 99 g (0, 03 mote) d'acide aspartique et 5, 94 g (0, 03 mole) d'ascorbate sodique. On agite au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre et on lave avec 30 ml de dichlorométhane. Poids sec: 19,84 g (Rendement : 99 %), produit
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
homogène, blanc et cristallin. Point de fusion position et assombrissement à 175"C). ire Exemple 14 Ascorbyl-aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 160 ml de dichlorométhane, un mélange de 19,36 g (0,04 mole) d'aspartate de ranitidine et de 7, 04 g (0,04 mole) d'acide ascorbique.
On maintient sous agitation au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre et on lave le produit avec 80 ml de dichlorométhane. Poids sec : 24,90 g (Rendement de 97 %). Infrarouge, Figure 9.
Exemple 1 5 Sodio-ascorbvl aspartate de ranitidine
On met en suspension dans 140 inl de chloroforme, un mélange de 17, 0 g (0, 0351 mole) d'aspartate de ranitidine et de 6, 96 g (0, 0351 mole) d'ascorbate sodique. On maintiens sous agitation au reflux pendant 2 heures. Après refroidissemcnt, on filtre et on
EMI11.2
lave le produit avec 70 ml de chloroformc. g (Rendement = 93,
Claims (21)
- EMI12.1RGVENDlCATIONS L des recepteurs-H-, dant à la formulc EMI12.2 EMI12.3 dans laquelle X = t, 2 3 et Y = 1 ou Poids sec : 22, 40un groupe O-alkylidène, 5,6-diacyle, 6-acyle de 2 à 16 atomes de carbone, ou 6-phosphate, Z est un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de métal alcalino-terreux, R3 est une base organique ayant des propriétés antagonistes des récepteurs-H2, comportant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques, satificc avec au moins une mole d'un acide organique choisi dans le groupe comprenant l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide caféique, l'acidetérulique,l'acidegallique.
- 2. Composés suivant Ja revendication 1, caractérises en ce quc la base organique ayant des propriétés antagonistes des récepteurs-H2 est choisie dans le groupe comprenant : cimétidine, ranitidine, famotidine, CM. 3, CM. 10. EMI12.4
- 3. Composés suivant formulc dcsqucts Y = t ayant des propriétés la rcvcndtcation I, dans laantagonistes des récepteurs-ho est monosalifiée avec un acide choisi dans le groupe comprenant l'acide aspartiquc, l'acide glutamique, l'acidecaféique, l'acideférulique,l'acidegallique.
- 4. Procédé de préparation de composés antagonistes des récepteurs -H2, répondant à la formule : <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 dans laqueuse t., caractérisé cn ce qu'on fait réagir titi aeide EMI13.3 EMI13.4 dans aquc)) un so) et la température de reflux du solvant, avcc salifiée que définie ci-dessus pour R.
- 5. roccdc cn cc que ta reaction est menéc cn présence d'un : gras saturé de 8 à IS atomes
- 6. Procédé suivant 4, caractérisé cn ce ascorbique, 6phospha O-méthyt-éthylidène-ascorbique ou potassiques.
- 7. Procédé 4, dans lequel t'acide ( anique choisie dans le groupe comprenant) la cimetidinc, la ranitidmp, tidine, le CM. a groupe comprcnant ide t'acide glutamique,
- 8. Procédé suivant la rcvendication l'acide () un alome de métal ak < 1lin ou un cquivalcnt <Desc/Clms Page number 14> R-, R,, Z ont a définit ! on donnéc précédcmmcnt,de métal alcalino-terreux, est mis en réaction avec une base organique choisie dans le groupe comprenant la cimétidine, 1 la ranitidine, la famotidine, le CM. 5, le CM. 10, salifiée avec un acide organique choisi dans le groupe comprenant l'acide aspartique, I'acide glutamique, l'acidecaféique,l'acideférulique,l'acidegallique.
- 9. Procédé suivant la revendication 4. dans lequel le sotvant organique inerte est choisi dans le groupe comprenant le 1,2-dichloréthane, letrichloréthylène,lechloroforme,letétrachlorure de carbone, le 1,2-tétrachloréthane, le dichlorométhane.
- 10. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel J'acide gras est choisi dans le groupe comprenant l'acide octanotque, EMI14.1 l'acide 2-éthylhexanoique, l'acide laurique, I'acide palmitique et l'acide stéarique.
- 11. Compositions thérapeutiques ä activité antago- niste sur les réccpteurs-H-, comprenant au moins un composé répondant EMI14.2 à la formule ()) avec des excipients, des diluants ou des additifs acceptables en thérapeutique.
- 12. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant en outre un acide gras saturé de 8 à 18 atomes de carbone en une quantité comprise entre 5 et 200 % par rapport au composé de la formule (1).
- 13. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant un composé choisi dans le groupe constitué EMI14.3 par les ascorbyl aspartates de cimetidine, de ranitidine, de famotidine, de CM. 5, de CM. 10.
- 14. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant un composé choisi dans le groupe constitué par les ascorbyl glutamates de cimetidine, de ranitidine, de famotidine, de CM. 5, de CM. IO.
- 15. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant un composé choisi dans le groupe constitué par ies ascorbyl caféates de cimetidine, de ranitidine, de famotidine, de CM. 5,CM.10.
- 16. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant un compose choisi dans le groupe forme par <Desc/Clms Page number 15> les ascorbyl férulates de cimetidine, de ranitidine, de famotidine, de l'antagoniste CM. 5 ou de l'antagoniste CM. 10.
- 17. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant un composé choisi dans le groupe constitué par les ascorbyl gallates de cimétidine, de ranitidine, de famotidine, de l'antagoniste CM. 5 ou de l'antagoniste CM. tO.
- 18. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant un composé choisi dans le groupe constitué EMI15.1 par les isoascorbyl aspartates, glutamates, cafeates, féruiates ou gallates des antagonistes des recepteurs-H.
- 19. cation 11, comprenant du sodio-ascorbyl aspartate de cimétidine.
- 20. Compositions thérapeutiqucs suivant la revend- cation 11, comprenant du sodio-ascorbyl aspartate de ranitidine.
- 21. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 11, comprenant du sodio-ascorbyl aspartate de famotidine.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE8700143A BE1000307A5 (fr) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Composes antagonistes des recepteurs -h2 et leur procede de preparation. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE8700143A BE1000307A5 (fr) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Composes antagonistes des recepteurs -h2 et leur procede de preparation. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE1000307A5 true BE1000307A5 (fr) | 1988-10-11 |
Family
ID=3882519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE8700143A BE1000307A5 (fr) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Composes antagonistes des recepteurs -h2 et leur procede de preparation. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE1000307A5 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2715156A1 (fr) * | 1994-01-20 | 1995-07-21 | Oreal | Mono-esters d'acide cinnamique ou de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires. |
| WO2022034121A1 (fr) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | Bloqueurs de h2 ciblant des macrophages du foie pour la prévention et le traitement d'une maladie du foie et du cancer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8604553A1 (es) * | 1985-06-28 | 1986-02-16 | Barisintex Sa | Ascorbatos antagonistas h2-receptores y su procedimiento de preparacion |
-
1987
- 1987-02-18 BE BE8700143A patent/BE1000307A5/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8604553A1 (es) * | 1985-06-28 | 1986-02-16 | Barisintex Sa | Ascorbatos antagonistas h2-receptores y su procedimiento de preparacion |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2715156A1 (fr) * | 1994-01-20 | 1995-07-21 | Oreal | Mono-esters d'acide cinnamique ou de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires. |
| EP0664290A1 (fr) * | 1994-01-20 | 1995-07-26 | L'oreal | Mono-et di-esters d'acide cinnamique ou de l'un de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires |
| US5536500A (en) * | 1994-01-20 | 1996-07-16 | L'oreal | Monoesters and diesters of cinnamic acid or of one of the derivatives thereof and of vitamin c, process for the preparation thereof, and use as antioxidants in cosmetic, pharmaceutical or nutritional compositions |
| WO2022034121A1 (fr) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | Bloqueurs de h2 ciblant des macrophages du foie pour la prévention et le traitement d'une maladie du foie et du cancer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2562891A1 (fr) | Nouveaux derives 1-alkyliques de 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones et leur application comme substances de croissance des plantes | |
| EP0919541B1 (fr) | Nouveaux composés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0001193A1 (fr) | Amino-acides cycliques, leurs procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1282781C (fr) | Derive tricyclique denomme acide [(chloro-3 methyl-6 dioxo- 5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazepine(1,2)y l-11) amino)-5 pentanoique, et son procede depreparation | |
| FR2483176A1 (fr) | Composes et compositions pour la regulation de la croissance des plantes et procede de preparation de ces composes et compositions | |
| CH670089A5 (en) | Ascorbyl derivs. of H2 receptor antagonists - prepd. by reacting corresp. acid with base in organic solvent and refluxing | |
| CA2126917C (fr) | Nouveaux n-phenyl 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leurs formes tautomeres et leurs sels, leur procede de preparation, l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produitset les compositions les renfermant | |
| DE69839056T2 (de) | Stereoisomere indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| CH629494A5 (en) | Process for the preparation of pentacyclic racemic or optically active products of the group of apovincaminic acid | |
| EP0708759A1 (fr) | Procede pour la preparation de pyrazines substituees | |
| FR2460951A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 15-hydroxyimino-e-homoeburnane et composes obtenus par ce procede | |
| FR2687665A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 2,2-dimethyl cyclopropane-carboxylique portant en 3 une chaine but-1-en-3-ynyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides. | |
| JPS6213950B2 (fr) | ||
| CH649765A5 (fr) | Derives de carbamate, compositions insecticides, miticides ou nematocides contenant ces derives et procede pour la preparation de ceux-ci. | |
| CH639085A5 (en) | Process for the preparation of xanthone derivatives | |
| CH407147A (fr) | Procédé de préparation de composés antitumoraux | |
| EP0135444A1 (fr) | Dérivés pyroglutamiques, procédé de préparation, intermédiaires de synthèse de préparation de ceux-ci et compositions antibactérien ou antifongiques, cosmetiques ou pharmaceutiques | |
| RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
| FR2653765A1 (fr) | Procede pour la preparation enantioselective de 2-aminotetralines. | |
| EP0003456A1 (fr) | Dérivés d'amino-3-cardénolides, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| EP0554167A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 2,2-diméthyl 3-/(2,2-difluorocyclopropylidène)méthyl/cyclopropane carboxylique, leur procédé de préparation de leur application comme pesticides | |
| LU83355A1 (fr) | Ethers diphenyliques a activite herbicide | |
| CH296181A (fr) | Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. | |
| FR2751643A1 (fr) | Nouveau procede de preparation d'amides aromatiques et les produits intermediaires mis en oeuvre | |
| FR2536745A1 (fr) | Procede pour preparer les isomeres optiques de certains acides cyclopropane-carboxyliques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: HASUNOR A.G. Effective date: 19950228 |