BE1003168A5 - Derives d'ethanediol-1,2 et leurs sels, leur procede de fabrication, et agents d'amelioration de la fonction cerebrale les comprenant: - Google Patents

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Tetsuo Yamafuji
Hisaaki Chaki
Mutsuko Maekawa
Yozo Todo
Hirokazu Narita
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Dérivés d'éthanediol-1,2 et sur des sels de ces dérivés, sur des procédés de fabrication de ces dérivés, et sur un agent d'amélioration de la fonction cérébrale comprenant ces dérivés. Ce dérivé d'éthanediol-1,2 est représenté par la formule générale (voir fig.) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont diverses significations. L'agent d'amélioration de la fonction cérébrale de la présente invention est utile pour le traitement de la démence cérébro-vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'ancéphalopathie ischémique et de l'apolexie cérébrale.

Description


  DERIVES D'ETHANEDIOL-1,2 ET LEURS SELS, LEUR PROCEDE

DE FABRICATION. ET AGENTS D'AMELIORATION DE LA

FONCTION CEREBRALE LES COMPRENANT

  
La présente invention porte sur des dérivés d'éthanediol-1,2 et sur leurs sels, sur un procédé

  
permettant de les fabriquer, ainsi que sur des agents d'amélioration de la fonction cérébrale les

  
comprenant. L'agent d'amélioration de la fonction

  
cérébrale de cette invention est utile pour le

  
traitement de la démence cérébro-vasculaire, de la

  
démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des

  
séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de

  
l'apoplexie cérébrale.

  
Comme dérivés d'éthanediol-1,2, on connaît,

  
par exemple, ceux décrits dans le brevet américain

  
n[deg.] 2 928 845 ; J. Pharm. Sci., vol. 50, pages 769-771

  
(1961) ; Farmaco Ed. Sci., vol. 19, pages 1056-1065

  
(1964) ; etc.

  
Ces composés sont en usage en tant

  
qu'anesthésiques locaux. Cependant, on ne connaît

  
rien quant à leur utilisation en tant qu'agents

  
d'amélioration de la fonction cérébrale, agents anti-

  
amnésiques ou agents nootropes.

  
La demande internationale WO-88/8424 décrit

  
que des dérivés d'éthanediol-1,2 peuvent être utilisés

  
comme remède contre la maladie d'Alzheimer et autres

  
désordres neurologiques dégénératifs. Cependant, il

  
n'est donné dans cette demande ni description ni

  
exemple spécifique de ces dérivés.

  
Les médicaments tels que les agents augmentant le métabolisme cérébral, les cérébro-vasodila-

  
tateurs et similaires, sont en usage courant comme

  
remède contre diverses démences, en particulier la

  
 <EMI ID=1.1>  vasculaire.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
agent d'amélioration de la fonction cérébrale qui soit utile pour le traitement de la démence cérébrovasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale.

  
Un but de la présente invention est de  proposer de nouveaux dérivés d'éthanediol-1,2 et leurs sels.

  
Un autre but de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication de nouveaux dérivés d'éthanediol-1,2 et de leurs sels.

  
Encore un autre but de la présente invention est de proposer un nouvel agent d'amélioration de la fonction cérébrale, qui est utile pour le traitement de la démence cérébro-vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale et présente néanmoins peu d'effets secondaires.

  
Les présents inventeurs ont conduit une étude pour résoudre les problèmes mentionnés cidessus. Comme résultat, il a été découvert que les dérivés d'éthanediol-1,2, représentés par la formule générale [I] suivante, ou leurs sels, présentent une excellente activité anti-amnésique et une excellente activité anti-hypoxique et sont très utiles comme agents d'amélioration de la fonction cérébrale :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle : <EMI ID=4.1>  indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique-, substitué ou non-substitué ;

  
R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle ;

  
R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;

  
 <EMI ID=5.1> 

  
uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ;  R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle ; et

  
n vaut 0 ou est. un nombre entier allant de 1 à 6; où le substituant sur R<1> est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, aralkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétérocyclique, substitués ou non-substitués, et les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedi&#65533;xy inférieur ; les groupes alkyle

  
 <EMI ID=7.1>  inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique

  
 <EMI ID=8.1> 

  
hétérocyclique contenant de l'azote substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle nonsubstitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur non-substitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur , les groupes ar-alkyle inférieur , les groupes ar-alcényle inférieur , les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques CO-, le groupe oxo,

   les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle ; et le groupe amino substitué en tant que substituant de R<1> et le groupe amino substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur , les groupes ar-alkyle inférieur , les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle, à la condition que- soient exclus les composés dans

  
 <EMI ID=9.1> 

  
être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylène-dioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente
-NR7R8, où R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétérocyclique, et R8 représente un atome <EMI ID=10.1> 

  
et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N,

  

 <EMI ID=11.1> 


  
représente un groupe aryle ou

  
hétérocyclique et vaut 0 ou est un nombre entier

  
allant de 1 à 3,

  

 <EMI ID=12.1> 


  
où R10

  
représente un groupe aryle, hétérocyclique ou <EMI ID=13.1>  as

  
cations que celles définies ci-dessus,

  
R12

  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
alcoxy inférieur carbonyle,ou

  

 <EMI ID=17.1> 


  
où R<1><2> a la

  
même signification que celle définie ci-dessus

  
 <EMI ID=18.1> 

  
phényle non-substitué ou substitué par alkyle inférieur, et R6 représente un groupe di-alkyl-

  
inférieur-amino,

  

 <EMI ID=19.1> 


  
ainsi que les

  
 <EMI ID=20.1> 

H 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyranyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydroquinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-l naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle,benzo[b]dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle.

  
A ce propos, l'agent d'amélioration de la fonction cérébrale mentionné ici désigne un agent d'amélioration de la fonction cérébrale ayant non seulement les effets que possèdent les agents classiques d'amélioration de la fonction cérébrale, par exemple, sur les séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale, mais également des effets thérapeutiques ou prophylactiques sur l'amnésie et les démences (par exemple, la démence cérébro-vasculaire, la démence sénile et la démence d'Alzheimer).

  
Dans la présente description, les expressions suivantes ont les définitions suivantes sauf indication contraire.

  
L'expression "atome d'halogène" signifie, par exemple, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un atome d'iode ;  l'expression "groupe alkyle inférieur" signifie

  
 <EMI ID=22.1> 

  
éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle et similaires ;

  
l'expression "groupe alcoxy inférieur" signifie des groupes (alkyl en CI-6)-O-  - l'expression "groupe alkylthio inférieur" <EMI ID=23.1> 

  
propényle, butényle, pentényle, hexényle et similaires ;

  
l'expression "groupe alcényloxy inférieur" signifie des groupes (alcényle en C2-6)-O- 
- l'expression "groupe cycloalkyle" signifie des groupes cycloalkyle en C3-6, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et similaires ; 

  
l'expression "groupe aryle" signifie des groupes phényle, naphtyle, indanyle et indényle ;  l'expression "groupe aryloxy" signifie des groupes aryl-O- ; 

  
l'expression "groupe ar-alkyle inférieur"

  
 <EMI ID=24.1> 

  
benzyle, diphénylméthyle, trityle, phénéthyle et similaires ;

  
l'expression "groupe ar-alcoxy inférieur" signifie des groupes ar-(alkyl en C1_4)-0- :  l'expression "groupe ar-alkylthio inférieur" signifie des groupes aryl-(alkyl en Cl-4)-S-  l'expression "groupe alkylènedioxy inférieur"

  
 <EMI ID=25.1> 

  
que méthylènedioxy, éthylènedioxy et similaires ;  l'expression "groupe acyle inférieur" signifie

  
 <EMI ID=26.1> 

  
acétyle, butyryle et similaires 

  
l'expression "groupe aroyle" signifie des groupes

  
 <EMI ID=27.1> 

  
l'expression "groupe ar-alkylsulfonyle inférieur"  <EMI ID=28.1> 
- l'expression "groupe arylsulfonyloxy" signifie des groupes aryl-S02-0- ;

  
l'expression "groupe alkylsulfonylamino inférieur" signifie des groupes (alkyl en ci-6)¯ S02-NH- 

  
l'expression "groupe arylsulfonylamino" signifie

  
 <EMI ID=29.1> 

  
l'expression "groupe di-alkyl inférieur-amino" signifie des groupes di-(alkyl en Cl-6)-NH- ; et
- l'expression "groupe ammonio" signifie des groupes tri-alkyl inférieur-ammonio, tels que triméthylammonio, triéthylammonio ; 
- l'expression "groupe alcoxy inférieur carbonyle" <EMI ID=30.1> 

  
similaires.

  
Les groupes protecteurs de groupe hydroxyle, de groupe carboxyle et de groupe amino comprennent les groupes protecteurs classiques de groupe hydroxyle, de groupe carboxyle et de groupe amino, qui sont décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" par Theodra W. Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc. En particulier, le groupe protecteur du groupe hydroxyle comprend, de façon spécifique, par exemple, les groupes alkyle inférieur, acyle inférieur et ar-alkyle inférieur, tels que benzyle ou tétrahydropyranyle substitué ou non-substitué.

  
Les sels des dérivés d'éthanediol-1,2 représentés par la formule générale [I] peuvent être n'importe quels sels pharmaceutiquement acceptables. Ils comprennent, par exemple, les sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires ; les sels avec des acides carboxyliques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide explique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide relique, l'acide tartrique, l'acide aspartique et similaires ; les sels avec des acides sulfoniques, tels crue l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfc&#65533;ique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et similaires: et les sels avec des métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium et similaires.

  
Lorsque les dérivés d'éthanediol-1,2 de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
compris dans la présente invention. Egalement, les hydrates, les solvates et toutes les formes

  
 <EMI ID=32.1> 

  
sont compris dans la présente invention.

  
Ensuite, or. décrit un procédé de fabrication

  
 <EMI ID=33.1> 

  
ou de leurs sels.

  
Les dérives d'éthanediol-1,2 de formule générale [I] ou leur= sels peuvent être obtenus par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, par les procédés de fabrication suivants. 

  

 <EMI ID=34.1> 
 

  

 <EMI ID=35.1> 
 

  
Dans les schémas réactionnels ci-dessus,

  
 <EMI ID=36.1> 

  
significations que celles définies ci-dessus ;  R2a représente le même groupe protecteur d'hydroxyle que dans la définition de R<2> 

  
R6a représente le même groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, que dans la définition de R6, à la condition que le groupe hétérocyclique présente une valence  libre sur un atome de carbone formant le noyau  hétérocyclique ; 

  
R6b représente le même groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, que dans la définition de R6, à la condition que le groupe hétérocyclique contenant de l'azote présente une valence libre sur un atome d'azote formant le noyau hétérocyclique, ou un groupe amino substitué ou non-substitué ; 

  
R<1><3> représente le même groupe protecteur d'hydroxyle que dans la définition de R<2> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
différents, représentent des atomes d'halogène ;  Y représente un groupe éliminable, tel qu'un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy inférieur, un groupe arylsulfonyloxy ou similaires ;

  
 <EMI ID=38.1> 

  
m représente un nombre entier allant de. 1 à 6.

  
Comme sels des composés des formules générales [III], [IIIa], [IV], [V], [VII], [IX], [X], [XI], [XII], [XVI], [Ia], [Ib], [le] et [Id], on peut peut mentionner les mêmes sels que les sels- des composés de la formule générale [I].

  
Chacun des procédés de fabrication ci-dessus va maintenant être décrit. 

  
Procédé de Fabrication 1

  
On fait réagir un composé de formule générale [II] avec un composé de formule générale [III], ou son sel, ou un composé de formule générale [IIIa], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [la] ou son sel.

  
Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant à moins qu'il ait une influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures aroma-  tiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires ; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires ; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide et similaires; et des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. Il est également possible d'utiliser le composé de formule générale [III] ou [IIIa] en tarit que solvant.

  
Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, l'hydrure de sodium, le sodium métallique et le tert.-butylate de potassium.

  
Dans la réaction, le composé de formule générale [III], ou son sel, ou le composé de formule général [IIIa] ou son sel, est utilisé en une quantité de 1-100 moles, de préférence, de 1-10 moles, par mole du composé de formule générale [II].

  
La base en tant que composant facultatif, est utilisée en une quantité de 0,01-1,2 mole par mole du composé de formule générale [II].

  
Cette réaction peut être effectuée habituellement à 20-150[deg.]C, de préférence, 70-90[deg.]C, pendant

  
1 minute à 24 heures, de préférence, 5 minutes à

  
5 heures. 

  
Procédé de Fabrication 2

  
(1) On fait réagir un composé de formule générale [II] avec un composé de formule générale [IV], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [V], ou son sel.

  
Cette réaction peut être effectuée de la même manière que celle décrite dans le Procédé de Fabrication 1.

  
Le composé obtenu de formule générale [V], ou son sel, peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé.

  
(2) Le composé de formule générale [V], ou son sel, est soumis à une réaction classique de protection du groupe hydroxyle, pour obtenir un composé de formule généralè&#65533;[VI].

  
Le composé obtenu de formule générale [VI] peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé.

  
Ensuite, le composé de formule générale [VI] est soumis à une réaction pour l'élimination sélective du groupe protecteur d'hydroxyle, pour obtenir un composé de formule générale [VII], ou son sel.

  
Le composé obtenu de formule générale [VII], ou son sel, peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé.

  
Ces réactions peuvent être effectuées conformément à des méthodes connues en soi, par exemple, à la méthode décrite dans "Protective Groups in Organic Synthesis" [Theodra W. Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc], ou à une méthode analogue à celle-ci.

  
La combinaison des groupes protecteurs d'hydroxyle (R<1><3> et R2a) à utiliser dans ces réactions peut être choisie d'une manière appropriée. 

  
(3) On fait reagir le composé de formule générale [VII], ou son sel, avec un agent

  
 <EMI ID=39.1> 

  
solvant, en présence ou en l'absence d'une base, pour

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Le solvant à utiliser dans la réaction peut être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait une influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires ; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires ; des nitriles,

  
 <EMI ID=41.1> 

  
solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage.

  
Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, des bases organiques et minérales, telles que la triéthylamine, la

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium et similaires.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
mentionner, par exemple, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le trichlorure de

  
 <EMI ID=45.1> 

  
mentionner, par exemple, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p-toluènesulfonyle et similaires.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
mole, de préférence. 1-2 moles, par mole du composé de formule générale [Vil] , ou de son sel. 

  
Cette =___-_ion peut être effectuée habituellement à une température allant de -10[deg.]C à 100[deg.]C, de

  
 <EMI ID=47.1> 

  
heures.

  
Le compos- obtenu de formule générale [VIII] peut être utilisés*, tant que tel dans la réaction ultérieure sans isolé.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait une influence défavorable sur la réaction. On peut

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Comme catalyseur à utiliser de façon facultative, on péri mentionner, par exemple, l'iodure de potassium, l'ioiure de sodium et similaires.

  
Le catalyseur est utilisé en une quantité de

  
 <EMI ID=50.1> 

[VIII].

  
Comme base à utiliser de façon facultative,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
celles mentionnées ___ point (3) du Procédé de Fabrication 2.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
10 minutes à 20 heures. 

  
Procédé de Fabrication 3

  
(1) On fait réagir un composé de formule générale [II] avec un composé de formule générale [X], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [XI], ou son sel.

  
Cette réaction peut être effectuée conformément à la même méthode que celle mentionnée au Procédé de Fabrication 1.

  
(2) On fait réagir un composé de formule générale [XI], ou son sel, avec un agent de sulfonylation, dans un solvant, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [XII], ou son sel.

  
Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait une influence défavorable sur la réaction.. On peut mentionner, par exemple, les mêmes solvants que ceux mentionnés au point (3) du Procédé de Fabrication 2.

  
Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, les mêmes bases que celles mentionnées au point (3) du Procédé de Fabrication 2.

  
Comme agent de sulfonylation, on peut mentionner, par exemple, le chlorure de p-toluènesulfonyle et similaires.

  
Chacun parmi l'agent de sulfonylation et la base en tant que composant facultatif, est utilisé en une quantité d'au moins 0,95 mole, de préférence, 1-2 moles, par mole du composé de formule générale [XI], ou de son sel.

  
Cette réaction peut être effectuée habituellement à une température de -10 à 100[deg.]C, de préférence, de 0[deg.]C à 40[deg.]C, pendant 10 minutes à 30 heures.

  
Le composé obtenu de formule- générale [XII], ou son sel, peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé.

  
(3) Le composé de formule générale [XII], ou son sel, est soumis à une réaction classique de protection du groupe hydroxyle, pour obtenir un composé de formule générale [XIII].

  
La réaction peut être effectuée conformément à des méthodes connues en soi, par exemple, à la méthode décrite dans "Protective Groups in Organic Synthesis" [Theodra W. Green, (1981), John Wiley & Sons, Inc], ou à une méthode analogue à celle-ci.

  
Le composé obtenu de formule générale [XIII] peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé.

  
(4) On fait réagir un composé de formule générale [XII], ou son sel, ou un composé de formule générale [XIII], avec un un composé de formule générale [IX], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour * obtenir un composé de formule générale [Ic], ou son sel.

  
Cette réaction peut être effectuée selon la même méthode que celle décrite au point (4) du Procédé de Fabrication 2.

  
Procédé de Fabrication, 4

  
(1) On fait réagir un composé de formule générale [XIV] avec un composé de formule générale [XV], pour obtenir un composé de formule générale [XVI], ou son sel.

  
Le solvant utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait un influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires ; et des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le- toluène et similaires. Ces

  
 <EMI ID=53.1> 

  
deux ou davantage.

  
Dans ce&#65533;&#65533;e réaction, le composé de formule générale [XV] est utilisé en une quantité de 0,8-100 moles, de préférence, de 0,8-10 moles, par mole du composé de formule générale [XIV].

  
Cette réaction peut être effectuée habituellement à une température de -78[deg.]C à 100[deg.]C, de

  
 <EMI ID=54.1> 

  
heures.

  
Le composé obtenu de formule générale [XVI], ou son sel, peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé.

  
A ce propos, le composé de formule générale [XV] à utiliser dans cette réaction peut être obtenu conformément à une méthode connue en soi, par exemple, la méthode décrite dans Bull. Soc. Chim. Fr., 1967

  
(5) , pages 1533-4C.

  
(2) On fait réagir le composé de formule générale [XVI], ou son sel, avec un composé de formule générale [IX], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [Id],' ou son sel.

  
Le solvant à utiliser dans cette réaction

  
 <EMI ID=55.1> 

  
une influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exenple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires ; des é&#65533;hers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxa&#65533;&#65533;e et similaires ; des alcools, tels que l'éthanol, le propanol, le butanol et similaires ; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires ; et des amides, tels que le NN-diméthylformamide et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de feux ou davantage.

  
Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, les mêmes bases que

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Fabrication 2.

  
Chacun parai le composé de formule générale [IX], ou son sel, e&#65533; la base, en tant que composant facultatif, est utilisé en une quantité d'au moins 1

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Cette réaction peut être habituellement effectuée à 10-150&#65533;C, de préférence, 20-100[deg.]C, pendant
10 minutes à 20 heures.

  
Dans les procédés de fabrication ci-dessus, les réactifs ou la "--=-se peuvent être également utilisés en tant que solvant, selon la nature des réactifs ou de la base.

  
Dans les procédés de fabrication.ci.-dessus, lorsque les composés de formules générales [II],

  
 <EMI ID=58.1> 

  
présentent des isomères (par exemple, isomères optiques, isomères géométriques, tautomères), les composés peuvent erre utilisés sous n'importe quelle forme isomère. De plus, les composés peuvent être

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Lorsque Les composés des formules générales [II], [III], [IIIa:, [IV], [V], [VI], [VII], [VIII],

  
 <EMI ID=60.1> 

  
de protéger au préalable ces groupes par un groupe protecteur classique et d'éliminer, après la réaction, le groupe protecteur si nécessaire, conformément à des méthodes connues en soi. 

  
Les composés ainsi obtenus peuvent être soumis à des techniques classiques d'isolement et de purification, telles que la chromatographie sur colonne, la cristallisation, la distillation, l'extraction et similaires.

  
On peut convertir les dérivés d'éthanediol-1,2 de la formule générale [I], ou leurs sels, en d'autres dérivés d'éthanediol-1,2 de la formule générale [I], ou leurs sels, en soumettant les premiers dérivés à une combinaison appropriée de réactions connues en soi telles qu'une réaction d'oxydation, une réaction de réduction, un réaction d'addition, une réaction d'acylation, une réaction d'alkylation, une réaction de sulfonylation, une réaction de désacylation, une réaction de substitution, une réaction de déshydratation, une réaction d'hydrolyse, et similaires.

  
Les composés de la formule générale [II], qui sont les matières de départ pour l'obtention des composés de la présente invention, peuvent être obtenus par des procédés connus en soi, par exemple, par le procédé décrit dans JACS, Vol. 87, page 1353
(1965) et par le procédé décrit dans Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14, page 579 (1977), Maruzen.

  
Les composés de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisés en tant que médicaments, peuvent être mélangés d'une manière appropriée avec des excipients, tels qu'une charge, un support, un diluant et similaires, et ils peuvent être placés sous la forme de comprimés, capsules, poudres, granulés, granulés fins, pilules, suspensions, émulsions, liquides, sirops, injections, etc., conformément à des méthodes classiques. Ces médicaments peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale. La voie de dosage, la dose et le nombre d'administrations peuvent varier d'une manière appropriée en fonction de l'âge, du poids et des symptômes du patient, mais,  <EMI ID=61.1> 

  
composé, par jour un patient adulte, en une ou plusieurs fractic-&#65533; .

  
 <EMI ID=62.1> 

  
représentatifs de == présente invention vont maintenant être décrites.

  
Les numéro des composés d'essais utilisés

  
 <EMI ID=63.1> 

  
orale à des souris femelles ddY (âgées de 5-6 semaines, chaque groupe comprenant 10 souris). Une heure (ou 30 minutes') après l'administration, chaque souris a été placée dans une chambre en verre de

  
 <EMI ID=64.1> 

  
le temps écoulé entre le moment où l'on a commencé à faire passer le g=-:=- travers la chambre jusqu'à la mort de chacune des souris.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
seulement.

  
L'activité antihypoxique du composé d'essai

  
 <EMI ID=66.1> 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
Tableau 1. 

  
Tableau 1
 <EMI ID=69.1> 
 Tableau 1 (suite)
 <EMI ID=70.1> 
  <EMI ID=71.1> 

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1>  

  
2. Effet des ===posés d'essai sur l'amnésie

  
(1) Amnésie induite par choc électroconvulsif

(ECS). 

  
Un co&#65533;osé d'essai dissous dans du sérum physiologique a été administré par voie intrapéritonéale à des souris mâles ddY (âgées de 5-6 semaines, chaque groupe comprenant 10 souris). L'épreuve d'acquisition de la tâche d'évitement passif a été effectuée 1 heurs après l'administration. Chaque souris a été placée dans le compartiment clair d'un appareil d'évitement passif du type à traversée de deux compartiments, consistant en un compartiment clair et en un compartiment sombre (MPA-100M, fabriqué

  
 <EMI ID=74.1> 

  
0,5 seconde, un choc impossible à éviter (1,6 mA,

  
3 secondes) étai¯ délivré par le fond. Immédiatement

  
 <EMI ID=75.1> 

  
travers les deux yeux de la souris. Au bout de
24 heures, dans l'épreuve de rétention, la souris

  
 <EMI ID=76.1> 

  
l'état latent de réponse pour que la souris pénètre dans le compartiment sombre était mesuré. Si la souris évitait feutrer pendant plus de 300 secondes,

  
 <EMI ID=77.1> 

  
10 souris et exprimée par les symboles suivants: - : 0-60 secondes + : 61-100 secondes

  
++ : 101-150 secondes +++ : 151-300 secondes.

  
Les résultats sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2

  

 <EMI ID=78.1> 
 

  
Tableau 2 (suite)

  

 <EMI ID=79.1> 


  
(2) Effet des composés d'essai sur l'amnésie

  
 <EMI ID=80.1> 

  
suivant a donc été effectué.

  
Un essai = été effectué conformément à la

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Japonica, vol. 89, :ages 243-252 (1987)".

  
Comme appareil d'essai, on a utilisé une boîte d'entraînement à l'évitement passif du type à descente. C'étai&#65533; -ne boîte en résine acrylique noire de 22 cm x 22 cm x II cm (hauteur), dont la partie de plancher consiste--: en une grille en acier inoxydable et qui présentait l'un des coins de la grille de

  
 <EMI ID=82.1>  physiologique, et injecté par voie sous-cutanée à raison de 120 mg/kg à des souris mâles ddY (âgées de 5-6 semaines, chaque groupe comprenant 10 souris). Dans une épreuve d'acquisition, 15 minutes après l'administration, chaque souris a été placée sur la plate-forme de l'appareil d'essai ci-dessus. Dès que la souris descendait de la plate-forme, un courant de 2 mA était délivré pendant 2 secondes, après quoi la souris était immédiatement ramenée à sa cage de refuge. Un essai de rétention a été effectué 24 heures après l'acquisition.

   A chaque souris qui avait été traitée par le cycloheximide, on a administré par voie orale un composé d'essai dissous dans du sérum physiologique ; 30 minutes après l'administration, la souris était à nouveau placée sur la plate-forme, et l'état latent de réponse pour que la souris descende était mesuré. Si la souris évitait de descendre pendant plus de 300 secondes, un score plafond de

  
300 secondes lui était attribué.

  
Un groupes de souris témoins, auquel seul du sérum physiologique avait été administré par voie orale, a également été soumis à la mesure de l'état latent de réponse, de la même manière.

  
L'activité anti-amnésique a été considérée comme étant la valeur moyenne des états latents de réponse des 10 souris et exprimée, par les symboles suivants 
- : 0-60 secondes + : 61-100 secondes

  
++ : 101-150 secondes

  
+++ : 151-300 secondes.

  
Les résultats sont présentés dans le Tableau 3. 

  
Tableau 3
 <EMI ID=83.1> 
 Tableau 3 (suite)
 <EMI ID=84.1> 
 Tableau 3 (suite)

  

 <EMI ID=85.1> 


  
 <EMI ID=86.1> 

  
tant que substrat a été ajoutée à une solution de tampon phosphate contenant du dithio-5,5' bis-(acide

  
 <EMI ID=87.1> 

  
benzoïque résultant a été mesurée par photométrie à
412 nm. 

  
L'activ=== inhibitrice sur l'acétylcholinestérase du composa d'essai a été exprimée par l'inhibition (%) lorsque la concentration finale du

  
 <EMI ID=88.1> 

  
Les résultats sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4

  

 <EMI ID=89.1> 
 

  
Tableau 4 (suite)

  

 <EMI ID=90.1> 


  
4. Toxicité aiguë

  
Un composé d'essai dissous dans du sérum physiologique a été administré par voie intraveineuse à un groupe de 3 souris mâles ddY (âgées de 5-6 semaines), pour examiner la toxicité aiguë du composé d'essai.

  
Comme résultat, les composés d'essais n[deg.] 1,

  
 <EMI ID=91.1> 

  
46, 52, 53, 54, 65, 67, 70, 71, 112, 119, 120, 126,
132, 147, 151, 159, 160, 170, 176, 178, 182, 190, 194,
209, 219, 220, 221, 229, 235, 236, 240, 251, 256, 279,
283, 309, 312, 313, 315, 316, 319, 325, 327, 337, 360,
368, 369, 375, 377, 385, 390 et 396 n'ont donné aucun cas de mort à une dose de 50 mg/kg.

  
Les résultats d'essais ci-dessus montrent aisément que les composés de la présente invention ont

  
 <EMI ID=92.1> 

  
amnésique et une activité inhibitrice sur l'acétylcholinestérase qui sont excellentes, et qu'ils possèdent une faible toxicité.

  
Des résultats ci-dessus on ,(réduit' aisément que les agents d'amélioration de la fonction cérébrale de la présente invention sont utiles pour le traitement de la démence cérébro-vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale.

  
Les procédés de fabrication des composés de la présente invention sont maintenant décrits d'une manière spécifique à l'aide d'Exemples de Fabrication.

  
Dans les Exemples de Fabrication, le rapport de mélange de l'éluant est en volume dans tous les cas et, comme support en chromatographie sur colonne, on a utilisé un gel de silice (Kieselgel 60, Art. 7734) fabriqué par Merck Co.

  
Les abréviations utilisées dans les Exemples de Fabrication ont les significations suivantes :

  
Me méthyle,

  
Et : éthyle,

  
i-Pr isopropyle, 

  
t-Bu tert.-butyle,

  
Ac : acétyle,

  
Ph : phényle,

  
DPM diphénylméthyle,

  
Bz : benzyle,

  
Tr : trityle,

  
IPA alcool isopropylique,

  
IPE : éther diisopropylique,

  
PTS acide p-toluènesulfonique.

  
Dans les phrases et tableaux suivants, les substances indiquées entre crochets désignent des solvants utilisés dans la recristallisation.

  
Exemple de Fabrication 1

  
(1) Un mélange de 10,8 g de (L)-benzoylcystine, 1,6 g de borohydrure de lithium, 2,4 g de tert.butanol et 180 ml de tétrahydrofuranne a été porté au reflux pendant 1 heure, puis refroidi à -60[deg.]C. On y a ajouté 6,1 g de bromure de benzyloxy-4 phénacyle. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température et encore pendant 3 heures à une température allant de -40[deg.]C à -30[deg.]C. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 100 ml d'eau et 200 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène), pour obtenir 2,8 g de (S)-(benzyloxy-4 phényl)-l bromo-2 éthanol.

  
(2) 2,8 g de (S)-(benzyloxy-4 phényl)-l bromo-2 éthanol ont été dissous dans un solvant mélangé de

  
20 ml de méthanol et 10 ml de tétrahydrofuranne. A la solution, on a ajouté une solution de 0,8 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 4 ml d'eau, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 5 minutes à la même température et encore pendant 10 ninutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de
50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'un mélange eauglace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 25 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,4 g de (S)-(benzyloxy-4 phényl)-2 oxiranne. 

  
Point de fusion : 56-61[deg.]C

  
 <EMI ID=93.1> 

  
Les composés suivants ont été obtenus de la même manière.

  

 <EMI ID=94.1> 


  
Exemple de Fabrication 2

  
(1) Une solution de 23 g de (+)-diisopinocamphénylchloroborane dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne a été refroidie à -25[deg.]C. On y a ajouté 12 g de bromure de benzyloxy-4 phénacyle. Le mélange résultant a été agité pendant 4 heures à une température allant de -20[deg.]C à -15[deg.]C. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 150 ml d'éther diéthylique et 100 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :
hexane : toluène = 1:2), pour obtenir 6,8 g de (R)-
(benzyloxy-4 phényl)-l bromo-2 éthanol.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
éthanol ont été dissous dans un solvant mélangé de

  
50 ml de méthanol et 25 ml de tétrahydrofuranne. On y a ajouté une solution de 1,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 5 ml d'eau, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 5 minutes à la même température et encore pendant 10 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de

  
100 ml d'éther diéthylique et 100 ml d'un mélange eauglace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 50 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 3,7 g de (R)-(benzyloxy-4 phényl)-2 oxiranne.

  
Point de fusion : 58-67[deg.]C

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Les composés suivants ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=97.1> 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
Exemple de Fabrication 3

  
3,4 g de tert.-butylate de potassium ont été ajoutés à 31 ml de (N,N-diméthylamino)-2 éthanol. Le mélange résultant a été chauffé à 80[deg.]C. On y a ajouté goutte à goutte 7,7 g de (fluoro-3 phényl)-2 oxiranne en l'espace de 40 minutes. Le mélange a été agité pendant 3 heures à la même température. Le mélange réationnel a été ajcuté à un mélange de 200 ml d'un

  
 <EMI ID=99.1> 

  
couche organique a été séparée. A la couche organique, on a ajouté 50 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 100 ml de chloroforme. Le mélange résultant a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/ éthanol = 5/1). Le produit huileux résultant a été dissous dans 25 ml d'acétone. Du chlorure d'hydrogène gazeux a été insufflé dans la solution.

   Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'acétone, et séchés pour obtenir 3,1 g de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2
(fluoro-3 phényl)-1 éthanol (composé n[deg.] 1).

Point de fusion : 164-165[deg.]C [EtOH]

  
Les composés présentés dans le Tableau 5 ont été obtenus de la même manière.

  
Dans le Tableau 5, R<1>, R<2>, R<3>, R4a, R4b, R6, na et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante 
 <EMI ID=100.1> 
 <EMI ID=101.1> 
 <EMI ID=102.1> 
 
 <EMI ID=103.1> 
 <EMI ID=104.1> 
 
 <EMI ID=105.1> 
 <EMI ID=106.1> 
 
 <EMI ID=107.1> 
 <EMI ID=108.1> 
 
 <EMI ID=109.1> 
 <EMI ID=110.1> 
 
 <EMI ID=111.1> 
 <EMI ID=112.1> 
 
 <EMI ID=113.1> 
 <EMI ID=114.1> 
 
 <EMI ID=115.1> 
 <EMI ID=116.1> 
 
 <EMI ID=117.1> 
 <EMI ID=118.1> 
 
 <EMI ID=119.1> 
 <EMI ID=120.1> 
 
 <EMI ID=121.1> 
 <EMI ID=122.1> 
 
 <EMI ID=123.1> 
 <EMI ID=124.1> 
 
 <EMI ID=125.1> 
 <EMI ID=126.1> 
 
 <EMI ID=127.1> 
 <EMI ID=128.1> 
 
 <EMI ID=129.1> 
 <EMI ID=130.1> 
 
 <EMI ID=131.1> 
 <EMI ID=132.1> 
 
 <EMI ID=133.1> 
 <EMI ID=134.1> 
 
 <EMI ID=135.1> 
 <EMI ID=136.1> 
 
 <EMI ID=137.1> 
 <EMI ID=138.1> 
 
 <EMI ID=139.1> 
 <EMI ID=140.1> 
 

  
 <EMI ID=141.1> 
 <EMI ID=142.1> 
 
 <EMI ID=143.1> 
 <EMI ID=144.1> 
 
 <EMI ID=145.1> 
 <EMI ID=146.1> 
 
 <EMI ID=147.1> 
 <EMI ID=148.1> 
 
 <EMI ID=149.1> 
 <EMI ID=150.1> 
 
 <EMI ID=151.1> 
 <EMI ID=152.1> 
 
 <EMI ID=153.1> 
 <EMI ID=154.1> 
 
 <EMI ID=155.1> 
 <EMI ID=156.1> 
 
 <EMI ID=157.1> 
 <EMI ID=158.1> 
 <EMI ID=159.1> 
 Exemple de Fabrication 4

  
Un mélange de 5,00 g de benzyl-1 hydroxy-4 pipéridine, 1,97 g de tert.-butylate de potassium et

  
 <EMI ID=160.1> 

  
a ajouté goutte à goutte 2,10 g dioxyde de styrène en l'espace de 40 minutes. Le mélange résultant a été agité pendant 3 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de

  
100 ml d'un mélange eau-glace et 80 ml d'acétate d'éthyle. Le.mélange a été ajusté à pH.11,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/éthanol
10/1). Le produis huileux résultant a été. dissous dans 8 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 1 ml

  
 <EMI ID=161.1> 

  
20 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante.. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec un mélange de 2 ml d'éthanol et 2 ml d'éther diéthylique, et séchés pour obtenir 930 mg de chlorhydrate de (benzyl-1 pipéridinyloxy-4)-2 phényl-1

  
 <EMI ID=162.1> 

  
Point de fusion : 193-195[deg.]C

  
Les composés présentés dans le Tableau 6 ont

  
 <EMI ID=163.1>  

  

 <EMI ID=164.1> 


  

 <EMI ID=165.1> 


  

 <EMI ID=166.1> 
 

  

 <EMI ID=167.1> 


  

 <EMI ID=168.1> 
 

  

 <EMI ID=169.1> 


  

 <EMI ID=170.1> 
 

  

 <EMI ID=171.1> 


  

 <EMI ID=172.1> 
 

  

 <EMI ID=173.1> 


  

 <EMI ID=174.1> 
 

  

 <EMI ID=175.1> 


  

 <EMI ID=176.1> 
 

  

 <EMI ID=177.1> 


  

 <EMI ID=178.1> 
 

  

 <EMI ID=179.1> 


  

 <EMI ID=180.1> 


  

 <EMI ID=181.1> 
 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
d'oxyde de styrène en l'espace de 20 minutes. Le mélange résultante été agité pendant 2 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été ajouté

  
 <EMI ID=183.1> 

  
La couche aqueuses été séparée et mélangée avec 30 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été ajusté à pH 11 avec une solution creuse d'hydroxyde de sodium 2N.

  
La couche organique =. été séparée, lavée avec une

  
 <EMI ID=184.1> 

  
séchée sur sulfater magnésium anhydre. Le. solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifie par chromatographie sur colonne (éluant : toluène, asiate d'éthyle = 1/1) , pour

  
 <EMI ID=185.1> 

  
méthoxy]-2 éthano= composé n[deg.] 144).

  
Les composas présentés dans le Tableau 7 ont

  
 <EMI ID=186.1> 

  
utilisé dans la ferrais suivante : 

  

 <EMI ID=187.1> 


  

 <EMI ID=188.1> 


  

 <EMI ID=189.1> 
 

  

 <EMI ID=190.1> 


  

 <EMI ID=191.1> 
 

  
(2) Un mélange de 1,00 g de phényl-l[(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol, 500 mg de palladium sur charbon à 5% et 10 ml de méthanol a été soumis à une hydrogénation pendant 4 heures, à la température

  
ambiante et à la pression atmosphérique. Après l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon a été éliminé par filtration. Le solvant a été éliminé

  
par distillation sous pression réduite. Le résidu a

  
été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :
chloroforme/méthanol = 10/1), pour'obtenir 450 mg d'un produit huileux. Le produit huileux a été dissous

  
dans 2,5 ml d'isopropanol. La solution a été mélangée avec 220 mg d'acide fumarique. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Les

  
cristaux résultants ont été recueillis par filtration,

  
 <EMI ID=192.1> 

  
460 mg de 1/2 fumarate de phényl-l[(morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 151).

Point de fusion : 146,5-147[deg.]C [EtOH]

  
Les composés présentés dans le Tableau 8 ont été obtenus de la même manière.

  
Dans le Tableau 8, R<1>, R<2>, R<3>, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  

 <EMI ID=193.1> 


  

 <EMI ID=194.1> 


  

 <EMI ID=195.1> 
 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
35 ml d'acétone. On _ a ajouté 2,6 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène sec - éthanol, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec de l'acétate d'éthyle. On y a ajouté
50 ml de chloroforme. Le mélange résultant a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol 5/1), pour obtenir 1 g d'un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 3 ml d'isopropanol. On y a ajouté 430 mg diacide fumarique. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 800 mg de 1/2

  
 <EMI ID=197.1> 

  
méthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 155).

  
Point de fusion : 122-123,5[deg.]C [EtOH]

  
Les composés présentés dans le Tableau 9 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=198.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  

 <EMI ID=199.1> 


  

 <EMI ID=200.1> 


  

 <EMI ID=201.1> 
 

  
Exemple de fabrication 6

  
(1) 5,1 g de tert.-butylate de potassium ont été ajoutés à 105 ml d'éther mono-tert.-butylique de l'éthylène glycol. Le mélange a été chauffé à 80[deg.]C. On y a ajouté goutte à goutte 35,0 g de (chloro-3 phényl)-2 oxiranne en l'espace d'une heure. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la même température.

  
Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de

  
 <EMI ID=202.1> 

  
d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

  
Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été soumis à une nouvelle distillation sous pression réduite, pour obtenir 37,7 g de (chloro-3 phényl)-l (tert.butoxy-2 éthoxy)-2 éthanol huileux incolore, ayant un point d'ébullition de 140-146[deg.]C/120 Pa (0,9 mmHg).

  
(2) 37,0 g de (chloro-3 phényl)-l (tert.butoxy-2 éthoxy)-2 éthanol ont été dissous dans 70 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté
12,9 g de pyridine et 16,6 g d'anhydride acétique. Le mélange résultant a été agité pendant 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 150 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 40,0 g d'acétoxy-1 (chloro-3 phényl)-l

  
 <EMI ID=203.1>  

  
 <EMI ID=204.1> 

  
résidu a été mêleras avec 100 ml de toluène. Le solvant a encore éliminé par distillation sous pression réduite. résidu ainsi obtenu a été

  
 <EMI ID=205.1> 

  
pression réduite. =- concentré, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle La couche organique a été séparée. La courra aqueuse a , été extraite par 50 ml

  
 <EMI ID=206.1> 

  
couche organique préalablement séparée. La couche organique combina = été lavée avec une solution

  
 <EMI ID=207.1> 

  
glace, en l'espar; : une heure. Le mélange résultant a été agité pendant 10 minutes à la même température et encore pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de
50,0 ml de chlorure de méthylène et 50,0 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlohydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 24,5 g d'acétoxy-1 (chloro-3 phényl)-l
(méthanesulfonyloxy-2 éthoxy)-2 éthane huileux.

  
(5) 1,40 g d'acétoxy-1 (chloro-3 phényl)-l
(méthanesulfonyloxy-2 éthoxy)-2 éthane a été dissous dans 7 ml de N,N-diméthylformamide. A la solution, on a ajouté 0,69 ml de N-méthylpipérazine et 1,03 g de carbonate de potassium. Le mélange a été agité pendant 3 heures à 80[deg.]C. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 30 ml d'un mélange eau-glace et 30 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et un solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu ainsi obtenu a été mélangé avec 7 ml de méthanol et 45 mg de méthylate de sodium. On a laissé reposer le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. La. couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique  <EMI ID=208.1> 

  
utilisé dans la =_-;le suivante : 

  

 <EMI ID=209.1> 


  

 <EMI ID=210.1> 


  

 <EMI ID=211.1> 
 

  

 <EMI ID=212.1> 


  

 <EMI ID=213.1> 
 

  

 <EMI ID=214.1> 


  

 <EMI ID=215.1> 


  

 <EMI ID=216.1> 
 

  
Exemple de Fabrication 7

  
Un mélange de 2,0 g de chlorhydrate de
(benzyloxy-4 phényl)-l [(N,N-diméthylamino)-2

  
éthoxy]-2 éthanol, 5:0 mg de palladium sur charbon à 10 % et 10 ml de méthanol a été soumis à une hydrogénation

  
 <EMI ID=217.1> 

  
pression atmosphérique. Après l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon a été éliminé par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,4 g de

  
 <EMI ID=218.1> 

  
Point de fusion : 169,5-170,5[deg.]C [EtOH]

  
Les composés présentés dans le Tableau 11

  
 <EMI ID=219.1> 

  
utilisé dans la formule suivante : 

  

 <EMI ID=220.1> 


  

 <EMI ID=221.1> 


  

 <EMI ID=222.1> 
 

  

 <EMI ID=223.1> 


  

 <EMI ID=224.1> 
 

  
Exemple de Fabrication 8

  
0,65 ml de pyridine et 0,99 ml d'anhydride acétique ont été ajoutés à 1 g de (méthyl-3 phényl)-1[(morpholinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthanol. Le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant. Au résidu, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 10 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/ éthanol = 30/1), pour obtenir 1 g d'acétoxy-1
(méthyl-3 phényl)-l [(morpholinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n[deg.] 178).

  
Les composés présentés dans le Tableau 12 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=225.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  

 <EMI ID=226.1> 


  

 <EMI ID=227.1> 


  

 <EMI ID=228.1> 
 

  

 <EMI ID=229.1> 


  

 <EMI ID=230.1> 
 

  

 <EMI ID=231.1> 


  

 <EMI ID=232.1> 


  

 <EMI ID=233.1> 
 

  
Exemple de Fabrication 9

  
50 ml d'un mélange 1:1 de chloroforme et d'eau ont été ajoutés à 3,30 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 (hydroxy-3 phényl)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane. Au mélange, on a ajouté
750 mg de carbonate de sodium avec refroidissement par de la glace. La couche organique a été séparée et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 20 ml de benzène. Le mélange a été chauffé à 60[deg.]C. A la solution résultante, on a ajouté goutte à goutte une solution de 870 mg d'isocyanate d'éthyle dissous dans 5 ml de benzène en l'espace de 10 minutes. Le mélange a été agité pendant 40 minutes à la même température. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/éthanol : 10/1), pour obtenir un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 10 ml d'éthanol. Du chlorure d'hydrogène gazeux a été insufflé dans la solution. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,90 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 [(N-éthylcarbamoyloxy)-3 phényl]-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé

  
n[deg.] 189).

Point de fusion : 111,5-113,5[deg.]C [Me2C0]

  
De la même manière, on a obtenu le chlorhydrate d'acétoxy-1 [(chloro-3 phénylcarbamoyloxy)-3 phényl]-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n[deg.] 190). 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
l'espace de 3 heures, une solution de 34,7 g de

  
 <EMI ID=236.1> 

  
diméthylsulfoxyde. Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes = la même température. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ajouté à un mél&#65533;e d'un litre d'un mélange eau-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le

  
 <EMI ID=238.1> 

  
phényl)-l (hydroxy-: éthoxy)-2 éthanol.

  
Point de fusion : 116,5-117[deg.]C [MeCN].

  
 <EMI ID=239.1> 

  
mélange réactionnel été ajouté à un mélange de
300 ml d'un mélange eau-glace et 200 ml d'éther

  
 <EMI ID=240.1>  a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par
100 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'acide

  
 <EMI ID=241.1> 

  
saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle : 3/1), pour obtenir 20,5 g de (benzyloxy-4 phényl)-l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol.

  
(3) A un mélange de 20 g de (benzyloxy-4 phényl)-l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol et 40 ml de chlorure de méthylène contenant 8,2 g de dihydro-3,4 2H-pyranne, on a ajouté 2,3 g de p-toluènesulfonate de pyridinium à la température ambiante. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ajouté à un mélange de 100 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml de chlorure de méthylène. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir

  
18,6 g de (benzyloxy-4 phényl)-l (tétrahydropyrannyloxy-2)-l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane huileux jaune clair.

  
(4) Un mélange de 2 g de (benzyloxy-4 phényl)-l
(tétrahydropyrannyloxy-2)-1 [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane, 5,9 ml d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine et 20 ml d'éthanol a été porté au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 50 ml d'un mélange eau-glace et 50 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois à chaque fois par 20 ml d'éther diéthylique. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été mélangée avec 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. On y a ajouté 30 ml de chloroforme.

   Le mélange résultant a été ajusté à pH 12 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 10 ml d'acétone. Du chlorure d'hydrogène gazeux a été insufflé dans le mélange avec refroidissement par de la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'acétone, et séchés pour obtenir 620 ng de chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-l (méthylanino-2 éthoxy)-2 éthanol (composé

  
n[deg.] 191) .

Point de fusion : 173-173,5[deg.]C [EtOH].

  
Les composés présentés dans le Tableau 13 ont été obtenus de la même manière.

  
Dans le Tableau 13, R<1>, R<2>, R<3>, R4a, R4b, 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  

 <EMI ID=243.1> 


  

 <EMI ID=244.1> 


  

 <EMI ID=245.1> 
 

  

 <EMI ID=246.1> 


  

 <EMI ID=247.1> 
 

  

 <EMI ID=248.1> 


  

 <EMI ID=249.1> 
 

  

 <EMI ID=250.1> 


  

 <EMI ID=251.1> 
 

  

 <EMI ID=252.1> 


  

 <EMI ID=253.1> 


  

 <EMI ID=254.1> 
 

  
Exemple de Fabrication 11

  
Un mélange de 500 mg d'[(imidazolyl-4) méthoxy]-2 phényl--- éthanol, 1,1 ml de pyridine,

  
1,1 ml de triéthyl&#65533;ine et 1,1 ml d'anhydride acétique a été agité pendant 1 heure à 100[deg.]C. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Le solvant a été él&#65533;iné par distillation sous pression réduite, la résidu, on a ajouté.1,1 ml d'iodure de méthyle et 5 ml d'acétonitrile. On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté ? ml d'éthanol et 6,8 ml d'une

  
 <EMI ID=255.1> 

  
mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 6 '----ures. Le solvant a été éliminé

  
 <EMI ID=256.1> 

  
ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml de chloroforme et

  
20 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et Bâchée sur sulfate de magnésium

  
 <EMI ID=257.1> 

  
chloroforme/éthanc- : 10/1). De l'éther diisopropylique a été ajouté eux cristaux blancs résultants, et le mélange résulta-= a été filtré pour obtenir 450 mg

  
 <EMI ID=258.1> 

  
Le compc== suivant a été obtenu de la même manière :

  
(Benzyloxy-4 phény- -1 [(méthyl-1 imidazolyl-5) méthoxy]-2 étanol composé n[deg.] 215). 

  
 <EMI ID=259.1>  Exemple de Fabrication 12

  
1,23 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide a été ajouté, avec refroidissement par de la glace, à une solution de 1,08 g d' (amino-2 éthoxy)-2 phényl-1 éthanol, 730 mg d'acide nicotinique, 810 mg d'hydroxy-1 benzotriazole et 0,83 ml de triéthylamine dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant

  
5 minutes et encore à la température ambiante pendant

  
1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 11 ml d'acétate d'éthyle. Les matière insolubles ont été éliminées par filtration. Au filtrat, on a ajouté

  
5 ml d'eau et le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite par 5 ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la couche aqueuse préalablement séparée. La couche aqueuse combinée a été mélangée avec 20 ml de chloroforme et ajustée à pH 10 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/éthanol .
15/1), pour obtenir 400 mg de (nicotinoylamino-2 éthoxy)-2 phényl-1 éthanol (composé n[deg.] 216).

  
 <EMI ID=260.1> 

  
Exemple de Fabrication 13

  
(1) 5 g de (S)-benzyl-4 acétoxyméthyl-2

  
 <EMI ID=261.1> 

  
solution, on a ajouté une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 5 ml d'eau avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à 50 ml d'un mélange eau-glace et extrait par 50 ml de chloroforme. La couche organique a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre,

  
et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le

  
solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/ éthanol : 30/1), pour obtenir 3,6 g de (S)-benzyl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine huileuse. 

  
(2) 3,5 g de &#65533;S)-benzyl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine ont été dissous dans 5 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 5 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène - éthanol, avec refroidissement par de

  
la glace. Le mélange résultant a été agité pendant

  
10 minutes à la même température. On y a ajouté un mélange de 500 mg de palladium sur charbon à 5 % et 10 ml de méthanol. Le mélange résultant à été soumis à une hydrogénation pendant 3 heures à 40[deg.]C. Après l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon a été; éliminé par fil&#65533;ration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir un produit huileux jaune. Au produit huileux, on a

  
 <EMI ID=262.1> 

  
triéthylamine. Le rélange résultant a été agité à la température ambiance pendant 30 minutes. On y a

  
 <EMI ID=263.1> 

  
chlorure de trityle dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène en l'espace de 20 minutes, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures et ajouté à

  
50 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a

  
 <EMI ID=264.1> 

  
organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir un produit huileux jaune. Le produit huileux a été mélangé avec 10 ml d'éther diisopropylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 2,7 g de (S)-trityl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine.

  
Point de fusion : 142,0-142,5[deg.]C [AcOEt-IPE]

  
 <EMI ID=265.1> 

  
La forme (2R) ayant les propriétés suivantes a été obtenue de la même manière.

  
Point de fusion : 142,0-142,5[deg.]C [AcOEt-IPE]

  
 <EMI ID=266.1>  . (3) Le même mode opératoire qu'au point (1) de l'Exemple de Fabrication 5 a été répété, excepté que l'oxyde de styrène et la benzyl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine ont été remplacés respectivement par le
(S)-phényl-2 oxiranne et la (S)-trityl-4 hydroxy- <EMI ID=267.1> 

  
[(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 217) .

  
(4) Dans 20 ml d'acétone, on a dissous du

  
 <EMI ID=268.1> 

  
éthanol. A la solution, on a ajouté, avec refroidissement par de la glace, 7 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante pour effectuer la réaction. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été ajouté à un mélange de 30 ml d'un mélange eau-glace et 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec 30 ml d'acétate d'éthyle, après quoi 50 ml de chloroforme y ont été ajoutés. __ mélange résultant a été ajusté à

  
 <EMI ID=269.1>  Exemple de Fabrication 14

  
(1) 1,19 g de benzylthio-4 benzaldéhyde a été dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. La solution a été refroidie à -10[deg.]C. On y a ajouté goutte à goutte 10 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 2M de chlorure de chloro-2 éthoxyméthylmagnésium en l'espace de 10 minutes. Le mélange a été agité pendant 1 heure avec refroidissement par de la glace. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 50 ml d'un mélange eau-glace, 50 ml d'acétate d'éthyle et 1 g de chlorure d'ammonium. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle..
20/1), pour obtenir 1,34 g de (benzylthio-4 phényl)-l
(chloro-2 éthoxy)-2 éthanol.

  
Point de fusion : 49,5-50,5[deg.]C [hexane-IPE]

  
(2) Un mélange de 600 mg de (benzylthio-4 phényl)-l (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol, 4 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50%, 31Q mg d'iodure de potassium et 5 ml d'éthanol, a été porté au reflux pendant 4 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté encore 4 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50%. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Le. solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a é&#65533;é séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans
15 ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 0,4 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec -éthanol. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 590 mg de chlorhydrate de
(benzylthio-4 phényl)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 222).

Point de fusion : 173,5-174,5[deg.]C [EtOH]

  
Les composés présentés dans le Tableau 14 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=270.1> 

  
et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : -  
 <EMI ID=271.1> 
 <EMI ID=272.1> 
 <EMI ID=273.1> 
  <EMI ID=274.1> 

  
Un mélange de 13,2 g de tert.-butylate de potassium et 47,2 L de (N,N-diméthylamino)-2 éthanol

  
 <EMI ID=275.1> 

  
1,5 heure à 80-85[deg.]C. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajoutes un mélange de 100 ml d'acétate

  
 <EMI ID=276.1> 

  
organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésie anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obten&#65533; = été soumis à une distillation pour obtenir une fraction ayant un point d'ébullition

  
 <EMI ID=277.1> 

  
Les compris présentés dans le Tableau 15 ont été obtenus dE =_ même manière.

  
 <EMI ID=278.1>  

  

 <EMI ID=279.1> 


  

 <EMI ID=280.1> 


  

 <EMI ID=281.1> 
 

  

 <EMI ID=282.1> 


  

 <EMI ID=283.1> 
 

  

 <EMI ID=284.1> 


  

 <EMI ID=285.1> 
 

  

 <EMI ID=286.1> 


  

 <EMI ID=287.1> 
 

  
Exemple de Fabrication 16

  
(1) Un mélange de 6,0 g d'hydroxyméthyl-2 trityl-4 morpholine, 1,0 g de tert.-butylate de potassium et 6 ml de diméthylsulfoxyde a été chauffé à
80[deg.]C. On y a ajouté goutte à goutte, à 80-85[deg.]C, en l'espace de 2 heures, une solution de 2,8 g de
(naphtyl-2)-2 oxiranne dissous dans 6 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 60 1 d'un mélange eau-glace et 60 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 9,0 g de
(naphtyl-2)-1 [(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol huileux (composé n[deg.] 254).

  
De_la même manière, on a obtenu le
(naphtyl-l)-l [(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 255).

  
(2) Dans 50 ml d'acétone, on a dissous 9,0 g de
(naphtyl-2)-1 .[(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol. A la solution, on a ajouté 3,5 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène-éthanol, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante pour effectuer la réaction. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été. séparée et lavée avec 30 ml d'acétate d'éthyle.: On y a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle.

   Le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 
 <EMI ID=288.1> 
 <EMI ID=289.1> 
 <EMI ID=290.1> 
 organique combinée = été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et sèches sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :
toluène/acétate d'éthyle : 1/3), pour obtenir 8,3 g d/(hydroxy-2 éthoxy)-2 (naphtyl-1) -1 éthanol.

  
Point de fusion : 91-92[deg.]C [IPE]

  
De la même manière, on a obtenu l'(hydroxy-2 éthoxy)-2 (naphtyl-2)-1 éthanol.

  
Point de fusion : 105-106[deg.]C [AcOEt]

  
 <EMI ID=291.1> 

  
éthanol ont été dissous dans 50 ml de pyridine. La solution a été refroidie à -25[deg.]C. On y a ajouté 6,8 g de chlorure de p-tcluènesulfonyle. On a laissé reposer le mélange résultant à 0-5[deg.]C pendant 24 heures et encore à la température ambiante pendant 4 heures.

  
 <EMI ID=292.1> 

  
chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'éther

  
 <EMI ID=293.1> 

  
organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésie anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le

  
 <EMI ID=294.1> 

  
incolore. -   <EMI ID=295.1> 

  
magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chlorofo&#65533;e/méthanol : 5/1), pour obtenir 1,2 g d'un produis huileux. Le produit huileux a été dissous dans 5 ml d'isopropanol. A la solution, on a ajouté 0,5 g d'acide fumarique. Le mélange a été chauffé pour obtenir une solution. On a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant toute une nuit. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 0,9 g de 1/2 fumarate de (naphtyl-2)-l [(morpholinyl-2) méthoxy]-2

  
 <EMI ID=296.1> 

  
Point de fusion : 141-144[deg.]C [EtOH]

  
De la même manière, on a obtenu le

  
 <EMI ID=297.1> 

  
méthoxy]-2 éthanol amorphe (composé n[deg.] 257).

  
Exemple de Fabrication 17

  
(1) Un mélange de 4,5 g de tert.-butylate de potassium et 45 ml d'éthylène glycol a été chauffé à

  
 <EMI ID=298.1> 

  
(naphtyl-l)-2 oxiranne en l'espace d'une heure. Le mélange résultante été agité pendant 1 heure à la température ambiante . Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml ='un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois. à chaque fois par 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec- la couche organique préalablement séparée. La couche couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :
chloroforme/éthanol : 10/1), pour obtenir 3,36 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-l)-l
(tétrahydropyrannyloxy-2)-1 éthane huileux, incolore
(composé n[deg.] 258) .

  
(5) Dans 30 ml d'acétone, on a dissous 3,3 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-1)-1
(tétrahydropyrannyloxy-2)-1 éthane. A la solution, on a ajouté 3,46 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 7 ml d'eau à la température ambiante.

  
Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes et encore à 40[deg.]C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de

  
60 ml de chloroforme et 60 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml de chloroforme. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. Le couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu ainsi obtenu a été dissous dans 40 ml d'acétone. Du chlorure hydrogène gazeux a été insufflé dans la solution, avec refroidissement par de la glace. La solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 30 minutes. On y a ajouté 40 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes.

   Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés De la même manière, on a obtenu le
(naphtyl-2)-1 [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol huileux incolore.

  
(3) 0,82 g de p-toluènesulfonate de pyridinium a été ajouté à une solution de 6,3 g de (naphtyl-l)-l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol et 2,97 ml de dihydro-3,4 2H-pyranne dissous dans 63 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 20 minutes et encore à 35-40[deg.]C pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi, lavé avec de l'eau, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :
toluène/acétate d'éthyle : 10/1), pour obtenir 7,53 g de (naphtyl-1)-1 (tétrahydropyrannyloxy-2)-1 [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane.huileux, incolore.

  
De la même manière, on a obtenu le
(naphtyl-2)-1 (tétrahydropyrannyloxy-2)-1 [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane huileux, incolore.

  
(4) Un mélange de 7,5 g de (naphtyl-1)-1 (tétra-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
éthoxy]-2 éthane, 2,65 ml de N-méthylpipérazine,

  
3,96 g de carbonate de potassium et 38 ml de N,N-diméthylformamide a été agité pendant 2 heures à
90-100[deg.]C. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ajouté à un mélange de, 100 ml d'éther diéthylique et 100 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 25 ml d'éther diéthylique. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée., La à 10%. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec.
10 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir

  
1,27 g d'un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 10 ml d'acétone. Dans la solution, on a insufflé du chlorure d'hydrogène gazeux avec refroidissement par de la glace. On y a ajouté 10 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 0,72 g de chlorhydrate de [(N-méthylamino)-2 éthoxy]-2
(naphtyl-1)-1 éthanol (composé n[deg.] 261).

Point de fusion : 137,5-139[deg.]C [IPA]

  
Les composés présentés dans le Tableau 16 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=300.1> 

  
et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  
 <EMI ID=301.1> 

Point de fusion : 230,5-231,5[deg.]C [MeOH]

  
Exemple de Fabrication 18

  
Le même mode opératoire qu'aux points (4) et

  
(5) de l'Exemple de Fabrication 17 a été répété, excepté que la N-méthylpipérazine a été remplacée par la N-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, pour .obtenir le

  
 <EMI ID=302.1> 

  
Point de fusion : 204,5-205,5[deg.]C [MeOH]

  
Exemple de Fabrication 19

  
Dans 20 ml d'éthanol, on a dissous 2 g de

  
 <EMI ID=303.1> 

  
sulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on a ajouté 6,60 g d'une solution aqueuse de méthylamine à
40% à la température ambiante. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 20 ml d'un mélange eau-glace et 50 ml d'éther diéthylique. La

  
 <EMI ID=304.1> 

  
été extraite par 20 ni d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté
15 ml d'eau et le mélange résultant a été ajusté à

  
pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois avec 10 ml d'eau.. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. La couche aqueuse combinée a été mélangée avec 2: ml de chloroforme et ajustée à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium Exemple de Fabrication 20

  
Un mélange de 3,5 g de tert.-butylate de potassium, 9,4 g de N-trityléthanolamine et 50 ml de diméthylsulfoxyde a été chauffé à 85[deg.]C. On y a ajouté 5,3 g de (naphtyl-l)-2 oxiranne. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 50_ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 80 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à.50% et 40 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à 50-60[deg.]C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 60 ml d'acétate d'éthyle et
60 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois par 15 ml d'eau. Les- extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche- aqueuse combinée, on a ajouté
100 ml de chloroforme et le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium.

   La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diisopropylique. Les cristaux résultants ont 
 <EMI ID=305.1> 
 <EMI ID=306.1> 
 <EMI ID=307.1> 
 huileux, on a ajouté 4 ml d'éthanol et 0,21 g d'acide maléique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir

  
0,53 g de maléate de (naphtyl-l)-l {[(pyrimidinyl-2) amino]-2 éthoxy}-2 éthanol (composé n[deg.] 268).

  
Point de fusion : 101,5-103[deg.]C [EtOH-AcOEt]

  
Exemple de Fabrication 22

  
0,62 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide a été ajouté à un mélange de 0,7 g d' (amino-2 éthoxy)-2
(naphtyl-l)-l éthanol, 0,37 g d'acide nicotinique, 0,41 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,42 ml de triéthylamine et 4 ml de tétrahydrofuranne avec refroidissement par de la glace. Le mélange-résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes et encore à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 6 ml d'acétate d'éthyle. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Au filtrat, on a ajouté 15 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée.

  
La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois par 10 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 30 ml de chloroforme et le mélange résultant a été ajusté à

  
pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le. solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato-été recueillis par filtration et séchés pour obtenir

  
 <EMI ID=308.1> 

  
(composé n[deg.] 267).

  
Point de fusion : 89,5-92[deg.]C [CHC13-Et20]

  
Exemple de Fabrication 21

  
7 ml d'eau et 7 ml de dioxanne ont été

  
 <EMI ID=309.1> 

  
éthanol pour obtenir une solution. A la solution, on

  
 <EMI ID=310.1> 

  
porté au reflux pépiant 3 heures. On y a ajouté

  
0,32 g de carbonate de potassium et 0,35 g de chloro-2 pyrimidine. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 20 ml d'acétate

  
 <EMI ID=311.1> 

  
organique a été séparée. La couche aqueuse a été

  
 <EMI ID=312.1> 

  
été combiné avec la couche organique préalablement séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté
15 ml d'eau et le Délange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été

  
 <EMI ID=313.1> 

  
couche aqueuse cognée, on a ajouté 50 ml de chlorure

  
 <EMI ID=314.1> 

  
20/1), pour obtenir un produit huileux. Au. produit 
 <EMI ID=315.1> 
 <EMI ID=316.1> 
 <EMI ID=317.1> 
 graphie sur colonne (éluant : chloroforme/éthanol =
10/1), pour obtenir un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 7 ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 0,43 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 3 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 0,67 g de chlorhydrate de
(naphtyl-l)-l [(nicotinoylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol
(composé n[deg.] 269).

  
Point de fusion : 162,5-163,5[deg.]C [EtOH-AcOEt]

  
Exemple de Fabrication 23

  
Le même mode opératoire qu'au point (1) de l'Exemple de Fabrication 16 a été répété, excepté que le (naphtyl-2)-2 oxiranne et l'hydroxyméthyl-2 trityl-4 morpholine ont été remplacés respectivement par le (naphtyl-l)-2 oxiranne et le diformyl-1,4

  
 <EMI ID=318.1> 

  
pipérazinyl-2) méthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthanol
(composé n[deg.] 270).

  
Les composés présentés dans le Tableau 17 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=319.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule générale suivante : 

  

 <EMI ID=320.1> 


  

 <EMI ID=321.1> 


  

 <EMI ID=322.1> 
 

  
Exemple de Fabrication 24

  
Dans 1,5 il de méthanol, on a dissous 250 mg de [(diformyl-1,4 ?-?érazinyl-2)méthoxy]-2

  
 <EMI ID=323.1> 

  
1,5 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène secéthanol. On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration,

  
 <EMI ID=324.1> 

  
méthoxy] -2 éthanol (composé n[deg.] 274).

  
Point de fusion : 199-201[deg.]C (avec décomposition)

  
Exemple de Fabrication 25

  
On a fait réagir le composé obtenu de la même manière qu'au peint (1) de l'Exemple de Fabrication 16 avec du chlorure d'hydrogène gazeux de la même manière que dans la fabrication du chlorhydrate de l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir les composés présentés dans le Tableau 18.

  
 <EMI ID=325.1>  

  

 <EMI ID=326.1> 


  

 <EMI ID=327.1> 


  

 <EMI ID=328.1> 
 

  
Exemple de Fabrication 26

  
Les composés présentés dans le Tableau 19 ont été obtenus de la même manière qu'au point (1) et

  
(2) de l'Exemple de Fabrication 16.

  
 <EMI ID=329.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule générale suivante : 

  
(2) Un mélange de 4,5 g de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-1 (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol, 1 g d'iodure de potassium, 10 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50% et 20 ml d'éthanol a été porté au reflux pendant 3 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à
50%. Le mélange résultant a encore été porté au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et concentré jusqu'à environ la.moitié de son volume sous pression réduite. Au concentré, on a

  
 <EMI ID=330.1> 

  
mélange a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont'été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir

  
3,9 g de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 284).

Point de fusion : 100-100,5[deg.]C [EtOH-H20]

  
Du (benzyloxy-6 naphtyl-2)-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol a été traité de la même manière qu'à l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir du chlorydrate de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé

  
n[deg.] 285) .

Point de fusion : 220-220,5[deg.]C [EtOH]

  
Exemple de Fabrication 29

  
Dans 12 ml de pyridine, on a mis en

  
 <EMI ID=331.1>  Exemple de Fabrication 27

  
On a fait réagir de l'[(imidazolyl-5) méthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthanol avec de l'iodure de méthyle pour obtenir du [(méthyl-1 imidazolyl-5) méthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthanol (composé n[deg.] 283).

  
Exemple de fabrication 28

  
(1) 6,0 g de benzyloxy-6 naphtaldéhyde-2 ont été dissous dans 6--ml--de tétrahydrofuranne. - La solution a été refroidie à -30[deg.]C. On y a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 30 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 1,6.M de chlorure de

  
 <EMI ID=332.1> 

  
été agité pendant 1 heure avec refroidissement par de la glace. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 100 ml d'eau-glace, 100 ml d'acétate d'éthyle et 3,6 g de chlorure d'ammonium. Le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle 20/1) pour obtenir un solide. Au solide, on a ajouté 10 ml d'éther diisopropylique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure.

   Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 4,7 g de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-l (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol.

  
Point de fusion : 86-87,5[deg.]C [IPE] obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 0,76 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 (hydroxy-6 naphtyl-2)-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé

  
n[deg.] 287) .

Point de fusion : 150,5-151,5[deg.]C [EtOH]

  
Exemple de Fabrication 31

  
Un mélange de 360 mg de chlorhydrate d'acétoxy-1 (hydroxy-6 naphtyl-2)-1 [(N&#65533;N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane, 10 ml d'eau et 15 ml de chloroforme, a été ajusté à pH 9 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois par 10 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été  éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 6 ml de benzène. A la solution, on a ajouté 0,12 ml d'isocyanate d'éthyle. Le mélange résultant a été agité pendant 4 heures à 80[deg.]C.

   Le mélange réactionnel a été refroidi. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :

  
 <EMI ID=333.1> 

  
huileux. Le produit huileux a été traité de la même manière qu'à l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir, sous la forme d'un produit amorphe, 150 mg de chlorhydrate d'acétoxy-1 [(N-éthylcarbamoyl)oxy-6

  
 <EMI ID=334.1> 

  
(composé n[deg.] 288) . 

  
 <EMI ID=335.1> 

  
sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 60 ml &#65533; acétate d'éthyle et 60 ml d'eau. Le

  
 <EMI ID=336.1> 

  
combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée 3e chlorure de sodium, dans cet ordre,

  
 <EMI ID=337.1> 

  
solvant a été =__miné par distillation sous pression réduite. De 1 détone a été ajouté au résidu ainsi éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 290).

  
Point de fusion : 195-198[deg.]C (avec décomposition) [AcOEt-EtOH]

  
Exemple de Fabrication 34

  
De la triéthylamine a été ajoutée à du chlorhydrate d' (amino-8 naphtyl-1)-1 [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol. On a fait réagir le mélange résultant avec du chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir du chlorhydrate de [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 (méthylsulfonylamino-8 naphtyl-l)-l éthanol (composé n[deg.] 291).

  
Exemple de Fabrication 35

  
Le même mode opératoire qu'aux points (1) et

  
(2) de l'Exemple de Fabrication 28 a été répété, excepté que le benzyloxy-6 naphtaldéhyde-2 a été remplacé par le (N,N-diméthylamino)-4 naphtaldéhyde-1, pour obtenir du dichlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-4 naphtyl-1]-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 292).

  
Exemple de Fabrication 36

  
13 ml d'éthanol ont été ajoutés à 1,3 g de dichlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-4 naphtyl-l]-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de Exemple de Fabrication 32

  
Du [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (nitro-8 naphtyl-l)-l éthanol a été obtenu de la même manière qu'aux points (1) et (2) de l'Exemple de Fabrication

  
27. On a fait réagir ce composé avec de l'acide oxalique de la même manière qu'au point (2) de l'Exemple de Fabrication 16, pour obtenir de l'oxalate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (nitro-8 naphtyl-l)-l éthanol (composé n[deg.] 289)..

  
Point de fusion : 150-158,5[deg.]C.

  
Exemple de Fabrication 33

  
Un mélange de 150 mg d'oxalate de [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 (nitro-8 naphtyl-l)-l éthanol, 150 mg de palladium sur charbon à 5% et 3ml de méthanol a été soumis à une hydrogénation à la température ambiante, pendant 30 minutes, à la pression atmosphérique. Après l'achèvement de la réaction, le palladium-sur charbon a été éliminé par filtration. Le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu ainsi obtenu a été ajouté à un mélange de

  
30 ml d'un mélange eau-glace et 30 ml de chloroforme. Le mélange a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 1 ml d'éthanol. On y a ajouté 0,2 ml d'une solution 5,9 N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 110 mg de dichlorhydrate

  
 <EMI ID=338.1>  saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle : 15/1), pour obtenir 6,5 g de formyl-5 (tétrahydropyrannyloxy-2)-1 indane.

  
(3) Le même mode opératoire qu'aux,points (1) et

  
(2) de l'Exemple de Fabrication 28 a été répété, excepté que le benzyloxy-6 naphtaldéhyde-2 a été remplacé par le formyl-5 (tétrahydropyrannyloxy-2)-1 indane, pour obtenir du [(N,N-diméthylamino)-2

  
 <EMI ID=339.1> 

  
éthanol (composé n[deg.] 294).

  
(4) Un mélange de 2,5 g de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 [tétrahydropyrannyloxy-2)-1

  
 <EMI ID=340.1> 

  
0,64 ml de pyridine, a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 50 ml d'un mélange eauglace et 50 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol : 10/1), pour obtenir 1,9 g d'acétoxy-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2

  
 <EMI ID=341.1> 

  
éthoxy]-2 [(tétrahydropyrannyloxy-2)-1 indanyl-5]-1 éthane a été ajouté à 30 ml d'une solution mélangée 4:2:1 d'acide acétique, de tétrahydrofuranne et d'eau. Le mélange résultant a été agité à 70[deg.]C pendant sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

  
Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,3 g d'éthoxy-1 [(N,N-

  
 <EMI ID=342.1> 

  
éthoxy]-2 éthane (composé n[deg.] 293).

  
Exemple de Fabrication 37

  
(1) 9,6 g de bromo-5 hydroxy-1 indane ont été dissous dans 100ml de chlorure de méthylène sec. A la solution, on a ajouté, à la température -ambiante,

  
570 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium et 4,5 ml de dihydro-3,4 2H-pyranne. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange eauglace. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle-.

  
15/1),pour obtenir 13,1 g de bromo-5 (tétrahydropyrannyloxy-2)-1 indane.

  
(2) 8,1 g de bromo-5 (tétrahydropyrannyloxy-2)-1 indane ont été dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous atmosphère d'azote. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 20 ml d'une solution 1,5N de n-butyllithium -hexane à -65[deg.]C en l'espace de 10 minutes. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes. On y a ajouté 2,3 ml de N,K-diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel a été chauffé à la température ambiante et ajouté à un mélange de 100 ml d'un mélange eau-glace, 100 ml d'éther diéthylique et 2 g de chlorure d'ammoniur. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :
chloroforme/méthanol : 20/1), pour obtenir un produit huileux jaune.

   Le produit huileux a été dissous dans 0,1 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 0,1 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène sec -éthanol à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 20 mg de

  
 <EMI ID=343.1> 

  
amino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 298).

  
Point de fusion : 168-171[deg.]C (avec décomposition) [AcOEt-EtOH]

  
Exemple de Fabrication 38

  
De la même manière que dans la fabrication du chlorhydrate au point (5) de l'Exemple de fabrication 37 et à l'Exemple de Fabrication 22, on a

  
 <EMI ID=344.1> 

  
[(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé

  
n[deg.] 299).

  
Point de fusion : 150-152[deg.]C [IPA]

  
Exemple de Fabrication 39

  
On a'fait réagir du chlorhydrate de [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-1)-1 éthanol avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine, en présence de triéthylamine, pour obtenir de l'acétoxy-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthane
(composé n[deg.] 300) .

  
Exemple de Fabrication 40

  
On a fait réagir le composé obtenu à partir du [(méthyl-6 naphtyl)-2]-2 oxiranne de la même manière qu'au point (1) de l'Exemple de Fabrication  <EMI ID=345.1> 

  
organique a été séparée et séchée sur sulfate de

  
 <EMI ID=346.1> 

  
distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifie par chromatographie sur colonne

  
 <EMI ID=347.1> 

  
même température perdant toute une nuit. Le mélange réactionnel a été scruté à un mélange de 50 ml d'un mélange eau-glace et 50 ml d'éther diéthylique. Le

  
 <EMI ID=348.1> 

  
éthoxy]-2 éthane. -: la solution, on ajouté 80 mg

  
 <EMI ID=349.1>  
 <EMI ID=350.1> 
 <EMI ID=351.1> 
 <EMI ID=352.1> 
 16, avec du chlorure d'hydrogène gazeux de la même manière que dans la fabrication du chlorhydrate à l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir du [(N-méthyl dihydro-2,3 pyridine-6H-yl-5)-2 éthoxy]-2 [(méthyl-6 naphtyl)-2]-l éthanol huileux (composé

  
n[deg.] 301) .

  
Exemple de Fabrication 41

  
Les composés présentés dans le Tableau 20 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1) et (2) de l'Exemple de Fabrication 28.

  
 <EMI ID=353.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  

 <EMI ID=354.1> 


  

 <EMI ID=355.1> 
 

  

 <EMI ID=356.1> 


  

 <EMI ID=357.1> 
 

  
Les composés présentés dans le Tableau 21 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=358.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  
Exemple de Fabrication 42

  
1,7 g de tert.-butylate de potassium a été ajouté à 31 ml de (N,N-diméthylamino)-2 éthanol. Le mélange résultant a été chauffé à 80[deg.]C. A la solution on a ajouté goutte à goutte, à 80-85[deg.]C, en l'espace de 1,5 heure, une solution de 5,2 g de (benzo[b]thiophényl-5)-2 oxiranne dissous dans 8 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche auqueuse a été extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée.

   A la couche organique combinée, on a ajouté
50 ml d'un mélange eau-glace et le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée, et 50 ml-de chloroforme y ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le produit huileux résultant a été dissous dans 50 ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 4,3 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec-éthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure, et 20 ml d'éther diéthylique y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été encore agité pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 3,3 g de chlorhydrate de (benzo[b]thiophényl-5)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé

  
n[deg.] 312).

  
 <EMI ID=359.1>  
 <EMI ID=360.1> 
 <EMI ID=361.1> 
 
 <EMI ID=362.1> 
 <EMI ID=363.1> 
 <EMI ID=364.1> 
 
 <EMI ID=365.1> 
 <EMI ID=366.1> 
 
 <EMI ID=367.1> 
 <EMI ID=368.1> 
 
 <EMI ID=369.1> 
 <EMI ID=370.1> 
 <EMI ID=371.1> 
 
 <EMI ID=372.1> 
 <EMI ID=373.1> 
 
 <EMI ID=374.1> 
 <EMI ID=375.1> 
 <EMI ID=376.1> 
 Exemple de Fabrication 43

  
 <EMI ID=377.1> 

  
50 ml d'un mélange eau-glace et 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélèze résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide cnlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et 30 il d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange résultant à été ajusté à pH 9,5 avec du carbonates potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution

  
 <EMI ID=378.1> 

  
(composé n[deg.] 339).

  
 <EMI ID=379.1>  

  
Exemple de Fabrication 44

  
(1) Un mélange de 5,7 g de tert.-butylate de potassium et 57 ml d'éthylène glycol a été chauffé à
80[deg.]C. On y a ajouté, en l'espace de 1,5 heure, une solution de 18 g de (benzo[b]thiophényl-5)-2 oxiranne dissous dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant

  
30 minutes. Le mélange réactionnel a été.ajouté à un mélange de 120 ml d'un mélange eau-glace et 80 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois par 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/éthanol :
20/1), pour obtenir 9,1 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l
(hydroxy-2 éthoxy)-2 éthanol.

  
Point de fusion : 119-120,5[deg.]C [EtOH-AcOEt]

  
(2) Dans 54 ml de pyridine, on a dissous 9,0 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthanol. A la solution, on a ajouté, à -25[deg.]C, 7,2 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. On a laissé reposer le mélange à 0-5[deg.]C pendant 24 heures et encore à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de

  
103 ml d'acide chlorhydrique 6N, 50 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 30 ml d'éther 
 <EMI ID=380.1> 
 <EMI ID=381.1> 
 séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté
20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et agité à la température ambiante pendant 20 minutes. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite par 10 ml d'eau . L'extrait a été combiné avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 30 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant a été ajusté à pH
11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à
10%.

   La couche organique a été séparée.- La couche aqueuse a été extraite par 15 ml de chlorure de méthylène. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée et la couche organique combinée a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 7 ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 0,5 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 7 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 0,5 g de chlorhydrate de
(benzo[b]thiophényl-5)-1 (N-méthylaminoéthoxy)-2 éthanol (composé n[deg.] 347).

  
Point de fusion : 201,5-202,5[deg.]C [EtQH-Me2CO]

  
Les composés présentés dans le Tableau 23 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=382.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  
diéthylique. 1/ extrait a été combiné avec la couche

  
 <EMI ID=383.1> 

  
combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle :

  
 <EMI ID=384.1> 

  
[(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol huileux, incolore. 

  
(3) 0,97 g de p-toluènesulfonate de pyridinium a été ajouté, à la température ambiante, à une solution

  
 <EMI ID=385.1> 

  
sulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol et 3,5 ml de dihydro-3,4 2H-pyr&#65533;&#65533;e dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité à la même température et encore à 40-45[deg.]C pendant 30-minutes.

  
 <EMI ID=386.1> 

  
séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite

  
 <EMI ID=387.1> 

  
hydropyrannyloxy-2)-l- [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane huileux, incolore.

  
 <EMI ID=388.1> 

  
solution, on a ajouté 4,9 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40%. Le mélange résultant a été porté

  
 <EMI ID=389.1> 

  
organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml :.'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec le couche organique préalablement 
 <EMI ID=390.1> 
 <EMI ID=391.1> 
 Exemple de Fabrication 45

  
(1) Le même mole opératoire qu'à l'Exemple de Fabrication 43 a été répété, excepté que le
(benzo[b]furanyl-5)-2 oxiranne et le pyridine méthanol-3 ont été remplacés respectivement par le
(benzo[b]thiophényl-5)-2 oxiranne et le diformyl-1,4 pipérazine méthanol-2, pour obtenir du (benzo[b]thiophényl-5)-l [(diformyl-1,4 pipérazinyl-2)méthoxy]-2 éthanol huileux (composé n[deg.] 354). 

  
(2) Dans 1,5ml de méthanol, on a dissous 270 mg de (benzo[b]thiophényl-5)-l [,(diformyl-1,4 pipera-  zinyl-2)méthoxy]-2 éthanol. A la solution, on a ajouté 1,5 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène

  
 <EMI ID=392.1> 

  
résultant à la température ambiante pendant toute une nuit. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'éthanol, et séchés pour obtenir 150 mg de dichlorhydrate de (benzo[b]thiophényl-5)-1 [pypérazinyl-2)méthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 355) .

  
Point de fusion : 216-218[deg.]C (avec décomposition)

  
Exemple de Fabricaticn 46

  
(1) Un mélange de 10 g de (N-tritylamino)-2 éthanol, 3,7 g de tert.-butylate de potassium et 30 ml de diméthylsulfoxyde a été chauffé à 85[deg.]C. On y a

  
 <EMI ID=393.1> 

  
phényl-5)-2 oxiranne dissous dans 10 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant = minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 150 ml d'un mélange eauglace et 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse- a été

  
 <EMI ID=394.1>  été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 70 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 50% et 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à
50-60[deg.]C, pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.- Au résidu

  
 <EMI ID=395.1> 

  
30 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois par 10 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 50 ml de chlorure de méthylène et on l'a ajustée à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,2 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l
(amino-2 éthoxy)-2 éthanol (composé n[deg.] 356).

  
Point de fusion : 87-90,5[deg.]C [EtOH-IPE]

  
(2) 1,1 g de (benzo[b]thiophényl-5)-1 (amino-2 éthoxy)-2 éthanol a été dissous dans 10 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 290 mg d'acide fumarique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 7 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,2 g de (benzo[b]

  
 <EMI ID=396.1>   <EMI ID=397.1> 

  
Point de fusion : 204,5-205,5[deg.]C [MeOH-EtOH]

  
Exemple de Fabrication 47

  
Le même node opératoire qu'à l'Exemple de Fabrication 46 a été répété, excepté que le (N-tritylamino)-2 éthanol a été.remplacé par le (trityl-1 imidazolyl-4)méthanol, pour obtenir le (benzo[b]thiophényl-5)-1 [(imidazolyl)méthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 358) ayant un point de fusion de 128-129[deg.]C [AcOEt].

  
Dans le nom ci-dessus du composé obtenu, le terme "(imidazolyl)méthoxy" a été utilisé parce qu'il n'a pas encore été clarifié à quel carbone des carbones en position 4 et 5 du groupe imidazolyle, se lie le carbone du groupe méthoxy.

  
Exemple de Fabrication 48

  
 <EMI ID=398.1> 

  
éthoxy]-2 éthanol a été dissous dans un mélange de

  
5 ml d'eau et 5 ml de dioxanne. On y a ajouté 0,21 g de carbonate de sodium. Le mélange résultant a été chauffé à 50[deg.]C. On y a ajouté 0,22 g de chloro-2 pyrimidine. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 30 ml d'un mélange eau-glace et
30 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté 20 ml d'eau et le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée.. La couche organique a été extraite par 10 ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la couche aqueuse préalablement séparée.

   A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 50 ml de chlorure de méthylène et le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/éthanol : 20/1), pour obtenir un produit huileux. Au produit huileux, on a ajouté 2 ml d'éthanol et 70 g d'acide maléique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique.

   Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 0,28 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l ([(pyrimidinyl-2) amino-2]éthoxy}-2 éthanol 1/2 maléate (composé

  
n[deg.] 359) .

  
Point de fusion : 113,5-114,5[deg.]C [IPA-AcOEt]

  
Exemple de Fabrication 49

  
0,39 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide a été ajouté, avec refroidissement par de la glace, à un mélange de 0,45 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (amino-2 éthoxy)-2 éthanol, 0,23 g d'acide nicotinique, 0,26 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,26 ml de triéthylamine et 3 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes et encore à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois- par 5 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée,  <EMI ID=399.1> 

  
potassium. La courte organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium

  
 <EMI ID=400.1> 

  
résultant a été dissous dans 3 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouré 0,24 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Le mélange_résultant a

  
 <EMI ID=401.1> 

  
Au mélange réactionnel, on a ajouté 1,5 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 0,31 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=402.1> 

  
éthanol (composé r- 360). 

  
Point de fusion : 152-153[deg.]C [EtOH-AcOEt]

  
 <EMI ID=403.1> 

  
chlorure de chlore-2 éthoxyméthylmagnésium. Le mélange a été agité pendant 1 heure avec refroidis-

  
 <EMI ID=404.1> 

  
température penda::-- 5 minutes. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle : 4/1), pour obtenir 1,3 g de (méthyl-4 thiazolyl-2)-1 (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol huileux.

  
(2) Un mélange de 1,2 g de (méthyl-4 thiazolyl-2)-l (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol, 3 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50%, 0,45 g d'iodure de potassium et 20 ml d'éthanol a été porté au reflux pendant 3 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 3 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50%. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 3 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On y a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium.

   La couche organique a été séparée, lavée avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 6 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 0,6 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec -éthanol et 6 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec 2 ml d'un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'éthanol, et séchés pour obtenir 390 mg de chlorhydrate de (méthyl-4 thiazolyl-2)-1 [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 361).

  
Point de fusion : 159-160[deg.]C [IPA-AcOEt]

  
Les composés présentés dans le Tableau 24 ont été obtenus de la même manière.

  
 <EMI ID=405.1> 

  
représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante : 

  

 <EMI ID=406.1> 


  

 <EMI ID=407.1> 


  

 <EMI ID=408.1> 
 

  

 <EMI ID=409.1> 


  

 <EMI ID=410.1> 
 

  

 <EMI ID=411.1> 


  

 <EMI ID=412.1> 
 

  

 <EMI ID=413.1> 


  

 <EMI ID=414.1> 
 

  

 <EMI ID=415.1> 


  

 <EMI ID=416.1> 
 

  

 <EMI ID=417.1> 


  

 <EMI ID=418.1> 
 

  

 <EMI ID=419.1> 


  

 <EMI ID=420.1> 
 

  

 <EMI ID=421.1> 


  

 <EMI ID=422.1> 
 

  

 <EMI ID=423.1> 


  

 <EMI ID=424.1> 
 

  

 <EMI ID=425.1> 


  

 <EMI ID=426.1> 
 

  

 <EMI ID=427.1> 


  

 <EMI ID=428.1> 


  

 <EMI ID=429.1> 
 

  
 <EMI ID=430.1> 

  
aqueuse saturée f'hydrogénocarbonate de sodium, le pH du mélange résiliant ayant été ajusté à 7 avec une solution aqueus=- ='hydroxyde de sodium à 40%. Le mélange résultais a été ajusté à pH 10 avec une

  
 <EMI ID=431.1> 

  
IN. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante penda--- heure. Au mélange réactionnel, on

  
 <EMI ID=432.1>  couche organique a été séparée et 30 ml d'eau y ont

  
été ajoutés. Le mélange résultant à été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée, et 30 ml de chloroforme y ont été

  
ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 3 ml de méthanol et 1 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec -éthanol. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 5 ml d'éthanol. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 170 mg de (nitro-5 thiényl-2)-1 [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 405).

  
Point de fusion : 189-191,5[deg.]C (avec décomposition)

  
Exemple de Fabrication 52

  
(1) Dans 10 ml de pyridine, on a dissous 3,4 g

  
de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzyloxy-6 benzo[b]furanyl-2)-l éthanol. A la solution, on a ajouté 1,8 ml d'anhydride acétique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 17,5 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 40 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de  <EMI ID=433.1> 

  
sulfate de magnés-= anhydre. Le solvant a été éliminé par distilla-ion sous pression réduite. Le

  
 <EMI ID=434.1> 

  
(composé n[deg.] 406).

  

 <EMI ID=435.1> 


  
(2) Un mélange de 3,2 g d'acétoxy-1 (benzyloxy-6 benzo[b]furanyl-2)-l [(N,N-diméthylamino-2 éthoxy]-2

  
 <EMI ID=436.1> 

  
ambiante et à la pression atmosphérique, pendant 1,5 heure. Après L'achèvement de la réaction, le

  
 <EMI ID=437.1> 

  
sodium. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extrade par 10 ml de chloroforme.

  
 <EMI ID=438.1> 

  
préalablement séparée. La couche organique combinée a

  
 <EMI ID=439.1> 

  
 <EMI ID=440.1> 

  
n[deg.] 407) . 

  

 <EMI ID=441.1> 
 

  
(3) Dans 3,5 ml de benzène, on a dissous 0,65 g d'acétoxy-1 (hydroxy-6 benzo[b]furanyl-2)-1 [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on a ajouté 0,33 ml d'isocyanate d'éthyle. Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à 80[deg.]C. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/ éthanol : 6/1), pour obtenir un produit huileux. Le produit huileux a été traité par du chlorure d'hydrogène sec conformément à un procédé ordinaire pour obtenir 0,58 g de chlorhydrate d'acétoxy-1
(N-éthylcarbamoyloxy-6 benzo[b]furanyl-2)-1 [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n[deg.] 408).

  
 <EMI ID=442.1> 

  
La présente invention va maintenant être décrite de façon spécifique à l'aide d'Exemples. Cependant, cette invention n'est en aucune manière limitée à ces Exemples.

  
Exemple 1 (Comprimés)

  
Des comprimés contenant chacun 50 mg de chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-l [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n[deg.] 48) ont été préparés à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante :

  

 <EMI ID=443.1> 
 

  

 <EMI ID=444.1> 


  
 <EMI ID=445.1> 

  
solution aqueuse contenant 8% de polyvinylpyrrolidone K-90. Le produit malaxé a été séché à 40[deg.]C et mélangé

  
 <EMI ID=446.1> 

  
façonné en comprimés ronds, pesant chacun 175 mg et ayant un diamètre de 8 mm.

Exemple 2 (Capsules)

  
Des capsules contenant chacune 50 mg de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2

  
 <EMI ID=447.1> 

  
été préparées à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante :

  
Par capsule : 

  

 <EMI ID=448.1> 


  
 <EMI ID=449.1> 

  
solution aqueuse contenant 8% de polyvinylpyrrolidone K-90. Le produit malaxé a été séché à 40[deg.]C et mélangé

  
 <EMI ID=450.1> 

  
introduit dans des capsules de gélatine n[deg.] 3 en une quantité de 150 mg par capsule, afin d'obtenir des capsules.

Exemple 3 (Liquide)

  
Un liquide contenant 25 mg de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (trifluorométhyl-3 phényl)-1 éthanol (composé n[deg.] 42) a été préparé à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante : 

  
Par ampoule :

  

 <EMI ID=451.1> 


  
Les composants ci-dessus ont été dissous dans une solution physiologique, et le volume total de la solution a été porté à 1 ml. La solution a été filtrée de façon aseptique et introduite dans une ampoule, afin d'obtenir un liquide.

  
Exemple 4 (Solution injectable)

  
Une solution injectable contenant 25 mg de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2

  
 <EMI ID=452.1> 

  
préparée à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante :

  

 <EMI ID=453.1> 
 

  
Les composants ci-dessus ont été dissous dans 1,5 ml d'eau distillée préparée pour injection. La solution a été filtrée de façon aseptique, introduite dans une mini-ampoule de 3 ml, et lyophilisée, afin d'obtenir une solution injectable.

  
Exemple 5 (Granulés fins)

  
Des granulés fins contenant chacun 50 mg de

  
 <EMI ID=454.1> 

  
la formulation suivante, conformément à la méthode suivante :

  

 <EMI ID=455.1> 


  
 <EMI ID=456.1> 

  
granulation sous agitation à vitesse élevée avec une solution aqueuse contenant 8 % de polyvinylpyrrolidone K-90. Les granulés obtenus ont été tamisés à

  
 <EMI ID=457.1> 

  
(32 mesh) et séchés, afin d'obtenir des granulés fins.

  
Exemple 6 (Comprimes)

  
 <EMI ID=458.1> 

  
phényl)-l éthanol composé n[deg.] 215), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamin: -2 éthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthanol

  
 <EMI ID=459.1>  amino) -2 éthoxy]-2 (naphtyl-2)-1 éthanol (composé

  
n[deg.] 229), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzo[b]thiophényl-5)-l éthanol (composé

  
n[deg.] 312), du [(N-méthyl 1H-tétrahydro-1,2,5,6 pyridinyl-3)méthyl]-2 (benzo[b]thiophényl-5)-1 éthanol
(composé n[deg.] 345), du fumarate d' (amino-2 éthoxy)-2
(benzo[b]thiophényl-5)-l éthanol (composé n[deg.] 357), du chlorhydrate de [(N,N-diéthylamino)-2 éthoxy]-2
(benzo[b]thiophényl-5)-1 éthanol (composé n[deg.] 388) et du dichlorhydrate de [(benzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthyl]-2 (benzo[b]furanyl-5)-l éthanol (composé

  
n[deg.] 394) ont été traités comme à l'Exemple 1, afin d'obtenir des comprimés contenant chacun 50 mg de l'un des composés ci-dessus.

Exemple 7 (Capsules)

  
Du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanol (composé n[deg.] 15), du [(méthyl-1 imidazolyl-5)méthoxy]-2 (benzyloxy-4 phényl)-l éthanol (composé n[deg.] 215), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthanol
(composé n[deg.] 228), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-2)-1 éthanol (composé n[deg.]
229), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzo[b]thiophényl-5)-l éthanol (composé

  
n[deg.] 312), du [(N-méthyl 1H-tétrahydro-1,2,5,6

  
 <EMI ID=460.1> 

  
chlorhydrate de [(N,N-diéthylamino)-2 éthoxy]-2
(benzo[b]thiophényl-5)-1 éthanol (composé n[deg.] 388), et du dichlorhydrate de [(benzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthyl]-2 (benzo[b]furanyl-5)-l éthanol (composé

  
n[deg.] 394) ont été traités comme à l'Exemple 2, afin d'obtenir des capsules contenant chacune 50 mg de l'un

  
 <EMI ID=461.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1 - Dérivé d'éthanediol-1,2 représenté par
    la formule générale suivante, ou sel de ce dérivé : <EMI ID=462.1>
    dans laquelle : <EMI ID=463.1>
    indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué ; - R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur
    d'hydroxyle ;
    - R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes
    d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ;
    - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérccyclique contenant de l'azote,
    substitué ou ncn-substitué, le groupe
    hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi
    dans le groupe constitué par les groupes
    pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle,
    pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyricyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinclinyle, tétrahydroisoquinol inyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle,
    thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyl:, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et i&#65533;iazolyle ; et
    n vaut 0 ou es= un nombre entier allant de 1 à 6;
    où le substituant s::r R<1> est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, aralkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétérocyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedioxy inférieur;
    les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique <EMI ID=464.1>
    hétérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitué,- les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle nonsubstitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur non-substitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétéro-
    <EMI ID=465.1>
    sulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle ; et le groupe amino substitué en tant que substituant de
    <EMI ID=466.1> <EMI ID=467.1>
    constitué par les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, les groupes alkyle inférieur nonsubstitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou nonprotégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur:, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO- non-substitués ou substitués par
    <EMI ID=468.1>
    inférieur et les groupes arylsulfonyle,
    à la condition que soient exclus les composés dans
    <EMI ID=469.1>
    être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylène-dioxy inférieur, alcoxy inférieur ou
    <EMI ID=470.1>
    -NR7R8, où R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétérocyclique, et R8 représente un atome <EMI ID=471.1>
    et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N,
    <EMI ID=472.1>
    <EMI ID=473.1>
    hétérocyclique et vaut 0 ou est un nombre entier
    allant de 1 à 3,
    <EMI ID=474.1>
    <EMI ID=475.1>
    représente un groupe aryle, hétérocyclique ou <EMI ID=476.1>
    où R<1><2> représente groupe carboxyle ou un groupe alcoxy inférieur carbonyle, ou
    <EMI ID=477.1>
    où R<1><2> a la
    même signification que celle définie ci-dessus
    <EMI ID=478.1>
    phényle non-substitué ou substitué par alkyle
    inférieur, et R6 représente un groupe di-alkyl-inférieur-
    amino,
    <EMI ID=479.1>
    ainsi que les composés dans
    c
    lesquels R représente un groupe phényle non-substitué et R
    <EMI ID=480.1>
    choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyrannyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydroquinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-l naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle, benzo[b]dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, izoindolyle et isoquinolyle.
    2 - Dérivé d'éthanediol-2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel : <EMI ID=481.1>
    substitué ; - R<2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle : - les nR4 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ; - les nR5 représentent des atomes d'hydrogène ; et - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino (autre que di-(alkyl inférieur)amino) ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle.
    3 - Dérivé d'éthanediol-2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel : <EMI ID=482.1>
    non-substitué ; - R<2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle ; - les nR4 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ; - les nR5 représentent des atomes d'hydrogène : et - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle.
    4 - Dérivé d'éthanediol-1,2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel R<1> représente un groupe hétérocyclique substitué ou nonsubstitué.
    5 - Dérivé d'éthanediol-1,2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel
    <EMI ID=483.1>
    tétrahydronaphtyle, qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ;
    R<2> représente un atome d'hydrogène
    - R<3> représente un atome d'hydrogène les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène ;
    R6 représente un groupe morpholinyle qui présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau, un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle, un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl-(alkyle en Cl-4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle ; et
    n représente un nombre entier allant de 1 à 4.
    6 - Dérivé d'éthanediol-1,2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel <EMI ID=484.1>
    benzofuranyle ou dihydro-2,3 benzothiényle ; - R<2> représente un atome d'hydrogène ; - R<3> représente un atome d'hydrogène ; - les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène ; - R6 représente un groupe pyridyle, un groupe pipéridinyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe tétrahydro-1,2,5,6 pyridyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe imidazolyle, un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl- (alkyle en Cl-4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle ; et - n représente un nombre entier allant de 1 à 4.
    <EMI ID=485.1>
    amino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé.
    8 - (Benzyloxy-4 phényl)-l [(méthyl-1 imidazolyl-5)méthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé.
    9 - (Imidazolylméthoxy)-2 (naphtyl-l)-l éthanol, ou sel de ce composé.
    10 - (Méthyl-1 imidazolylméthoxy-5)-2 (naphtyl-l)-l éthanol, ou sel de ce composé. 11 - (Benzo[b]thiophényl-5)-1 [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé.
    12 - (Benzo[b]thiophényl-5)-l [(N,Ndiméthylamino)-3 propoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé.
    13 - (Benzo[b]thiophényl-5)-l (imidazolylméthoxy)-2 éthanol, ou sel de ce composé.
    14 - (Benzo[b]thiophényl-5)-l [(méthyl-1 tétrahydro-1,2,5,6 pyridinyl-3)méthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé.
    15 - (Benzo[b]furanyl-5)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé.
    16 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'éthanediol-1,2 représenté par la formule générale suivante, ou d'un sel de ce dérivé :
    <EMI ID=486.1>
    dans laquelle :
    R<1> représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué ;
    R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;
    - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur;
    R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle ; et
    n vaut 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 6; où le substituant sur R<1> est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, aralkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétérocyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedioxy inférieur;
    les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique
    <EMI ID=487.1>
    hétérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitue par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle nonsubstitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur non-substitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieurs, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO-, le groupe oxo,
    les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle ; et le groupe amino substitué en tant que substituant de
    <EMI ID=488.1>
    chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les croupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, les groupes alkyle inférieur nonsubstitués, les groupes alkyle inférieur- substitués par un groupe carbcxyle ou hydroxyle protégé ou nonprotégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CD- non-substitués ou substitués par
    <EMI ID=489.1>
    inférieur et les croupes arylsulfonyle,
    à la condition que soient exclus les composas dans
    <EMI ID=490.1>
    être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylène-dioxy inférieur, alcoxy inférieur ou
    <EMI ID=491.1>
    -NR&#65533;R&#65533;, où R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur <EMI ID=492.1>
    <EMI ID=493.1>
    et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N, <EMI ID=494.1> où R9 représente un groupe aryle ou
    hétérocyclique et i vaut 0 ou est un nombre entier
    allant de 1 à 3,
    <EMI ID=495.1>
    <EMI ID=496.1>
    représente un groupe aryle, hétérocyclique ou
    -N-hétérocyclique et R8 et i ont les mêmes signifiR8 <EMI ID=497.1>
    alcoxy inférieur carbonyle, ou
    <EMI ID=498.1>
    où R<1><2> a la
    même signification que celle définie ci-dessus
    <EMI ID=499.1>
    phényle non-substitué ou substitué par alkyle inférieur, et R6 représente un groupe di- ( alkyl inférieur)
    <EMI ID=500.1>
    choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyranyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydroquinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-l naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle, benzo[b]dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle,
    qui comprend la réaction d'un composé représenté par la formule générale :
    <EMI ID=501.1>
    <EMI ID=502.1>
    celles définies ci-dessus,
    avec un composé représenté par la formule générale suivante, ou un sel de ce composé :
    <EMI ID=503.1>
    dans laquelle :
    les mR4 et mR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ;
    R6 a la même signification que celle définie cidessus ; et
    m représente un nombre entier allant de 1 à 6, ou un composé représenté par la formule générale suivante, ou un sel de ce composé :
    <EMI ID=504.1>
    <EMI ID=505.1>
    hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou nonsubstitué, que dans la définition de R6, à la condition que le groupe hétérocyclique présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau hétérocyclique.
    17 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'éthanediol-1,2 représenté par la formule générale suivante, ou sel de ce dérivé :
    <EMI ID=506.1>
    dans laquelle :
    - R<1> représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué ; - R2a représente un groupe protecteur d'hydroxyle ; - R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; - les mR4 et mR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ;
    et - R6b représente un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote ayant une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau hétérocyclique et étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolixinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle ; et - m est un nombre entier allant de 1 à 6;
    Où le substituant sur R<1> est choisi dans le- groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, aralkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétérocyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedioxy inférieur;
    les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique substitués en tant que substituant de R<1> et le groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6b ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé,
    les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle, nonsubstitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur non-substitués, les groupes alcoxy inférieurs substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO-, le groupe oxo, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle ; et le groupe amino substitué en tant que substituant de <EMI ID=507.1>
    chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, les groupes alkyle inférieur nonsubstitués, les groupes alkyle inférieur. substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou nonprotégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle,
    à la condition que soient exclus les composés dans
    <EMI ID=508.1>
    être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylènedioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle
    <EMI ID=509.1>
    représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétérocyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N,
    <EMI ID=510.1>
    où R9 représente un groupe aryle ou
    hétérocyclique et i vaut 0 ou est un nombre entier
    allant de 1 à 3,
    <EMI ID=511.1>
    <EMI ID=512.1>
    représente un groupe aryle, hétérocyclique ou <EMI ID=513.1> où R<1><2> représente un groupe carboxyle ou un groupe
    alcoxycarbonyle inférieur, ou
    <EMI ID=514.1>
    où R<1><2> a la
    même signification que celle définie ci-dessus
    <EMI ID=515.1>
    phényle non-substitué ou substitué par alkyle
    inférieur, et R6b représente un groupe di-(alkyl inférieur)
    <EMI ID=516.1>
    <EMI ID=517.1>
    <EMI ID=518.1>
    H
    tous les groupes.hétérocycliques ci-dessus éta.t choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6bet les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyranyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydroquinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-l naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle, benzo[b]dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle,
    qui comprend la réaction d'un composé représenté par la formule générale :
    <EMI ID=519.1>
    dans laquelle : <EMI ID=520.1>
    significations que celles définies ci-dessus ; et - Y représente un groupe éliminable, avec un composé représenté par la formule générale suivante, ou un sel de ce composé :
    H-R6b
    dans laquelle R6b a la même signification que celle définie ci-dessus.
    18 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2 représenté par la formule générale suivante, ou d'un sel de ce dérivé, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de la démence cérébrovasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique ou de l'apoplexie cérébrale chez un patient:
    <EMI ID=521.1>
    dans laquelle :
    R<1> représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué ;
    R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle ;
    - R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ; <EMI ID=522.1> amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle ; et
    - n vaut 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 6; où le substituant sur R<1> est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, aralkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétérocyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedioxy inférieur ;
    les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique <EMI ID=523.1>
    hétérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle nonsubstitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur non-substitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur., les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieurs, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO-, le groupe oxo,
    les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle ; le groupe amino substitué en tant que substituant de R<1> et le groupe amino substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, les groupes alkyle inférieur nonsubstitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou nonprotégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur,, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle,
    à la condition que soient exclus les composés dans
    <EMI ID=524.1>
    être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylènedioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente -NR&#65533;R&#65533;, où R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétérocyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N,
    <EMI ID=525.1>
    <EMI ID=526.1> <EMI ID=527.1>
    allant de
    <EMI ID=528.1>
    <EMI ID=529.1>
    -N-hétérocycliqu= et R8 et i ont les mêmes signifiR8 <EMI ID=530.1> <EMI ID=531.1>
    <EMI ID=532.1>
    <EMI ID=533.1>
    où R<1><2> a la
    même significatif que celle définie ci-dessus ;
    <EMI ID=534.1>
    hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de = et les groupes furyle, thiényle,
    <EMI ID=535.1>
    R<1> représe.-.== un groupe phényle substitué ou nonsubstitué ; R<2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle ;
    les nR4 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur;
    les nR5 représentent des atomes d'hydrogène ; et R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle,pyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle.
    20 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2 ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle :
    <EMI ID=536.1>
    non-substitué ;
    <EMI ID=537.1>
    protecteur d'hydroxyle ;
    les nR4 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur;
    les nR5 représentent des atomes d'hydrogène ; et <EMI ID=538.1>
    amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, quinolyle, quinolizlnyle, tétrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle. 21 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2,ou d'un sel de ce dérivé, selon la
    <EMI ID=539.1>
    groupe hétérocyclique substitué ou non-substitué.
    22 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2 ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle :
    <EMI ID=540.1>
    indanyle, tétrahydronaphtyle, furyle, thiényle, pyridyle, quinolyle, benzothiényle, dihydro-2,3 benzofuranyle, indolyle, benzofuranyle, dihydro-2,3 benzothiényle, tétrahydro-1,2,3,4 quinolinyle ou imidazolyle, substitué ou nonsubstitué ;
    R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi par le groupe constitué par les groupes pyrrolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyridyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydropyridyle, quinuclidinyle et tétrazolyle,
    <EMI ID=541.1>
    constitué par les atomes d'halogène ; les groupes alkyl inférieur; les groupes alcényle inférieur;,
    les groupes phényle qui peuvent être facultativement substitués par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ; les groupes phényl- (alkyle en Cl-4) ; les groupes alcoxy inférieur qui peuvent être facultativement substitués par un groupe pyridyle, furyle ou thiényle ; les groupes phényl- (alcoxy en Cl-4) qui peuvent être facultativement substitués par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyle ou alcoxy inférieur : le groupe phénoxy ; le groupe phénylaminocarbonyloxy qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène les groupes alkyl inférieur-amino-carbonyloxy ; les groupes alkylthio inférieur ; le groupe phénylsulfonylamino ; les groupes amino qui peuvent être facultativement substitués par un groupe alkyle inférieur ; le groupe hydroxyle ; le groupe nitro ; le groupe oxo ;
    les groupes phényl-(alkylthio en Cl-4) ; les groupes phényl-(alkylsulfonyle en Cl-4) ; le groupe thiényle, le groupe pyridyle ; et
    les groupes alkylènedioxy inférieur : le substituant sur R6, lorsque R6 représente un groupe amino substitué, étant choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieur qui peuvent être facultativement substitués par un groupe hydroxyle ; les groupes acyle inférieur ; les groupes cycloalKyle ; les groupes phényl-(alkyle en Cl-4) ; le groupe pyrimidinyle ; le groupe pyridinecarbonyle et le groupe adamantyle ; et le substituant sur R6, lorsque R6 représente un groupe hétérocyclique substitué contenant de l'azote, étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène ; le groupe hydroxyle; les groupes alkyle inférieur qui peuvent être facultativement substitués par un groupe hydroxyle ; le groupe amino ; les groupes acyle inférieur qui peuvent être facultativement substitués par un groupe pyrrolidinyle;
    les groupes phényl-(alkyle en Cl-4) ; les groupes phényl- (alcényle en C2-4) ; les groupes aroyle qui sont substitués par un atome d'halogène ; le groupe pyridyle et le groupe oxo ;
    à la condition que soient exclus les composés dans
    <EMI ID=542.1>
    facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy inférieur ou hydroxyle et R6 représente
    -NR7R8, où R7 représente un groupe phényl-(alkyle en
    <EMI ID=543.1>
    <EMI ID=544.1>
    <EMI ID=545.1> <EMI ID=546.1> où R9 représente un
    groupe phényle et i vaut 0 ou un nombre entier allant de 1 à 3.
    23 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 22, dans laquelle : <EMI ID=547.1>
    facultativement substitué par un atome d'halogène ;
    <EMI ID=548.1>
    un groupe thiényle ; un groupe phénoxy qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur ; ou un groupe alcoxy inférieur qui peut être facultativement substitué par un groupe thiényle;
    - R<2> représente un atome d'hydrogène ; - R<3> représente un atome d'hydrogène ; - les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène ; - R6 représente un groupe morpholinyle qui présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau, un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur, ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle.
    24 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 22, dans laquelle :
    R<1> représente un groupe naphtyle, indanyle ou tétrahydronaphtyle qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur
    - R<2> représente un atome d'hydrogène ; R<3> représente un atome d'hydrogène ;
    le nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène;
    R6 représente un groupe morpholinyle qui présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau, un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle, un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl-(alkyle en Cl-4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle ; et
    - n représente un nombre entier allant de 1 à 4. 25 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 22, dans laquelle : <EMI ID=549.1> benzofuranyle ou dihydro-2,3 benzothiényle ; - R<2> représente un atome d'hydrogène ; - R<3> représente un atome d'hydrogène ; - les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène ; - R6 représente un groupe pyridyle ; un groupe pipéridinyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe tétrahydro-1,2,5,6 pyridyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe imidazolyle ; un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl- (alkyle en Cl-4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle ; et n représente un nombre entier allant de 1 à 4.
    26 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzyloxy-4 phényl)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou un sel de ce composé. <EMI ID=550.1>
    revendication 18, :ans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzylox&#65533;=--. phényl)-l [(méthyl-1 imidazolyl-5) méthoxy]-2 éthanc= ou un sel de ce composé.
    28 - Utilisation d'un dérivé d'éthane-
    <EMI ID=551.1>
    un sel de ce composa.
    29 - Utilisation d'un dérivé d'éthane-
    <EMI ID=552.1>
    revendication 18, funs laquelle le dérivé ou le sel est le (méthyl-1 iridazolylméthoxy-5)-2 (naphtyl-l)-l
    <EMI ID=553.1>
    30 - Utilisation d'un dérivé d'éthane-
    <EMI ID=554.1>
    <EMI ID=555.1>
    31 - Utilisation d'un dérivé d'éthane-
    <EMI ID=556.1>
    <EMI ID=557.1>
    propoxy]-2 éthane: ou un sel de ce composé.
    32 - Utilisation d'un dérivé d'éthane-
    <EMI ID=558.1> diol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzo[b]furanyl-5)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy ]-2 éthanol, ou un sel de ce composé.
    35 - Utilisation d'un dérivé d'éthanediol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (méthyl-3 phényl)-1 éthanol, ou un sel de ce composé.
    36 - Agent d'amélioration de la fonction cérébrale comprenant un dérivé d'éthanediol-1,2, représenté par la formule générale suivante, ou un sel de ce dérivé :
    <EMI ID=559.1>
    dans laquelle :
    <EMI ID=560.1>
    indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué ;
    R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle ;
    R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;
    les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ;
    R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle ; et
    n vaut 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 6; le substituant sur R<1> étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, aralkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétérocyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedioxy inférieur: ;
    les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique
    <EMI ID=561.1>
    hétérocyclique contenant de l'azote substitué en tant
    <EMI ID=562.1>
    le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle nonsubstitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur non-substitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur , les groupes ar-alkyle inférieur , les groupes ar-alcényle inférieur , les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO-, le groupe oxo, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle ;
    et le groupe amino substitué en tant que substituant de
    <EMI ID=563.1>
    chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou nonprotégés, les groupes alkyle inférieur. nonsubstitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou nonprotégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur , les groupes ar-alkyle inférieur , les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle,
    à la condition que soient exclus les composés dans
    <EMI ID=564.1>
    être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylènedioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente
    -NR7R8, où R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur <EMI ID=565.1>
    d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N,
    <EMI ID=566.1>
    où R9 représente un groupe aryle ou
    un groupe hétérocyclique et i vaut 0 ou est un nombre <EMI ID=567.1>
    <EMI ID=568.1>
    où R10
    représente un groupe aryle, un groupe hétérocyclique ou un groupe -N-b=térocyclique et R8 et i ont les
    R[pound]
    significations au=- celles définies ci-dessus,
    <EMI ID=569.1>
    <EMI ID=570.1>
    <EMI ID=571.1>
    <EMI ID=572.1>
    <EMI ID=573.1>
    <EMI ID=574.1>
    où R<1><2> a la
    même significatif- que celle définie ci-dessus,
    <EMI ID=575.1>
    choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de = et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, p&#65533;=&#65533;nyle, isobenzofuranyle, oxazolyle,
    <EMI ID=576.1>
BE9000162A 1989-02-14 1990-02-14 Derives d'ethanediol-1,2 et leurs sels, leur procede de fabrication, et agents d'amelioration de la fonction cerebrale les comprenant: BE1003168A5 (fr)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2928845A (en) * 1958-04-09 1960-03-15 Us Vitamin Pharm Corp Dialkylaminoalkoxyphenylethanol esters
WO1988008424A1 (fr) * 1987-04-27 1988-11-03 The Upjohn Company Amines pharmaceutiquement actives

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Title
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