BE1003571A5 - Benzamides substitues pharmacologiquement actifs. - Google Patents

Benzamides substitues pharmacologiquement actifs. Download PDF

Info

Publication number
BE1003571A5
BE1003571A5 BE8800314A BE8800314A BE1003571A5 BE 1003571 A5 BE1003571 A5 BE 1003571A5 BE 8800314 A BE8800314 A BE 8800314A BE 8800314 A BE8800314 A BE 8800314A BE 1003571 A5 BE1003571 A5 BE 1003571A5
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
radical
hydrogen atom
amino
represent
atom
Prior art date
Application number
BE8800314A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of BE1003571A5 publication Critical patent/BE1003571A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Les benzamides substitués de formule décrite dans la figure où les divers symboles ont des significations telles que ces composés soient, par exemple le 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide, le 4-amino-N(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlorobezamide, le 2-allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclof[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlorobenzamide ou le 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-propargyloxybenzamide sont des antiémétiques.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Benzamides substitués pharmacologiquement actifs
Résumé de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux benzamides substitués de formule 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 1 1 2 3 4 5 où Rl, R2, R3, R, R et A sont tels que définis ci- après, qui sont utiles pour le traitement du vomissement, en particulier de celui induit par la chimiothérapie, comme l'administration du cisplatine aux patients cancéreux, et/ou pour le traitement de troubles associés à une baisse de la motilité gastrique, comme le retard à l'évacuation gastrique, la dyspepsie, la flatulence, le reflux oesophagien et ainsi de suite. 



   Arrière-plan de l'invention
Le vomissement est un inconvénient courant et grave éprouvé par les patients recevant des agents chimiothérapeutiques anticancéreux. Chez un nombre notable de patients, la gravité de la nausée et du vomissement est telle qu'ils interrompent avant terme leur traitement chimiothérapeutique. Aucun agent anti- émétique connu n'est totalement efficace contre les nausées associées à la chimiothérapie, mais il existe un grand nombre de composés (dont beaucoup ont une structure de benzamide substitué) qui ont une bonne activité antiémétique. 



   Le détail du mode d'action des agents anti- émétiques n'est pas connu, mais les agents antiémétiques efficaces sont en général des antagonistes dopaminergiques. En effet, l'identification des agents 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 antiémétiques potentiels se fait typiquement à l'aide d'épreuves conçues pour déterminer le blocage dopaminergique, par exemple les épreuves de fixation de la spipérone in vitro et les épreuves du vomissement induit par l'apomorphine chez le chien. En raison de leur antagonisme dopaminergique et/ou de leur effet dépresseur sur le système nerveux central, les agents antiémétiques connus ont des effets secondaires indésirables comme de la sédation, des réactions dystoniques, de la diarrhée et de l'acathisie. 



   La Demanderesse a découvert avec surprise une classe de benzamides substitués antiémétiques ayant une haute spécificité d'action qui ne sont pas antagonistes dopaminergiques et qui sont exempts des effets secondaires indésirables manifestés par les agents anti- émétiques actuellement connus. 



   Un excellent article de revue récent sur les benzamides diversement substitués et leurs effets pharmacologiques est donné   dans"Chemical Regulation   of Biological Mechanisms", A. M. Creighton et S. Turner, éditeurs, Royal Society of London (1982), au chapitre   intitulé"Substituted   Benzamides as Dopamine Antagonits" de M. S. Hadley (pages 140-153). Il indique que les composés de cette classe sont définis par les formules 
 EMI2.1 
 où le cycle ARYL est le plus souvent le cycle phényle et"un radical méthoxy en position ortho de la fonction 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 benzamide est presque invariablement   présent. " Il   y est précisé que les différents effets des benzamides substitués peuvent être considérés comme résultant du fait que ces composés sont des antagonistes de la dopamine. 



   Des brevets représentatifs décrivant des benzamides N-substitués dont le cycle phényle porte divers substituants sont notamment les suivants. 



   Le brevet EUA 3.219. 528 du 23 novembre 1965, M. L. Thominet, décrit des benzamides substitués de formule 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 RI -Ní'L où V représente-N ou-N L R2 
 EMI3.3 
 dans lesquels Rl et R2 sont des radicaux alcoyle, L est un atome d'oxygène ou radical méthylène ou NR dans lequel R est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ou alcoylsulfamoyle ;
W représente un radical alcoylène ;
A représente un radical alcoyle ;
B représente un atome de soufre ou d'oxygène, et
X, Y et Z représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acyle inférieur, acylamino inférieur, cyano, alcoylmercapto, sulfamoyl, alcoylsulfa- 
 EMI3.4 
 0 moyle, dialcoylsulfamoyle ou halométhyle. 



  Ces composés sont des antagonistes de l'apomorphine et sont décrits comme étant des agents antiémétiques. Les brevets EUA 3.177. 252 du 6 avril 1965 et 3.312. 739 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 du 4 avril 1967 sont apparentés et donnent des indications semblables. 



   Le brevet anglais l1.   500.   105 publié le 8 février 1978, décrit des benzamides substitués de formule 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 où A représente un atome d'hydrogène ou radical Cl-Salcoyle ou C-sicényle ; X représente un atome d'hydrogène ou radical Cl-Salcoxy, C--alcoyle,Cc-alcényloxy ou c2 e.-alcényle ;

   Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical nitro, C,--alcoyle,C,--alcoxy, amino ou amino substitué ;
Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène   ou radical C1 5-alcoxy, C 1 5 -alcoylsulfonyl ou de 1-5 1 2 formule-SONR R dans lequel R et R, identiques   ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical    Cl 5-alcoyle   ou bien -NR1R2 est un radical hétérocyclique contenant éventuellement un autre hétéroatome ;
W représente un radical C1-5-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ;

  
B représente un radical 3R4 dans lequel R3 est un radical    Cl-S-alcoyle   et R4 est un radical C1-5hydroxyalcoyle, ou B représente un radical hétérocyclique uni par l'azote contenant éventuellement un second atome d'azote et portant éventuellement un substituant ou bien B représente un radical hétérocyclique racémique, dextrogyre ou lévogyre de formule 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 dans lequel R est un radical    Cl-S-alcoyle   contenant une fonction réactive comme hydroxyle, mercapto, oxo, thioxo, oxa ou thia ; et m est l, 2 ou 3 ; et les sels d'addition d'acides, oxydes et sels d'ammonium quaternaires de ces benzamides. Ces composés sont décrits comme étant des antagonistes de l'apomorphine et comme ayant de précieuses propriétés thérapeutiques, en particulier comme antiémétiques. 



   Le brevet EUA 4.207. 327 du 10 juin 1980, C. D. Lunsford et al., décrit des composés de formule 
 EMI5.2 
 où R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou phénylalcoyle ;
R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou phénylalcoyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou radical al- coyle ou phényle, et
R3 représente un radical hydroxyle, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, sulfamoyl ou acétamido, chacun des
R3 pouvant être identique ou différent. 



  Ces composés sont décrits comme ayant des propriétés antiémétiques et d'évacuation de l'estomac. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Le brevet EUA 3.966. 957 du 29 juin 1976, Cale, Jr., et al., décrit des benzamides substitués de formule 
 EMI6.1 
 où R représente un radical cycloalcoyle, phényle ou   phénylalcoyle ;  
R1 représente un atome d'hydrogène ou radical   CI-a-alcoyle ou phényle ;

   R2 représente un atome d'halogène ou radical alcoyle,   alcoxy, amino, nitro, alcoylamino, dialcoylamino, mercaptométhyle, acétamido, sulfamoyl, cyano, hydroxyle, benzyloxy ou trifluorométhyle ; et n représente 0, l, 2 ou 3 ; et des thiobenzamides substitués de formule 
 EMI6.2 
 où R représente un radical cycloalcoyle ;
Rl représente un atome d'hydrogène ou radical    Cl-S-   alcoyle ;
R2 représente un radical nitro, amino, halogéno, sulfamoyle ou alcoxy ; et n représente 0, l, 2 ou 3 ; et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Le brevet EUA 3.963. 745 est apparenté 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 et donne sensiblement la même description. Ces composés sont décrits comme étant des antagonistes de l'apomorphine et comme étant d'utiles antiémétiques.

   Il est précisé que certains de ces composés atténuent la catalepsie chez le rat. 



   Description complète de l'invention
La présente invention a pour objet les composés de formule 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 , 3. dhd'4 ou R représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 peut représenter un radical alcoxy inférieur ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou alcoxy inférieur ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle inférieur, alcanesulfonyle inférieur, 
 EMI7.3 
 6¯ 4 5 sulfamyle ou R6¯C (0) ¯, ou bien R4 et R5, pris ensem- ble, peuvent   représenter-HN-N=N- ;  
R6 représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur : 
 EMI7.4 
 Rl représente R représente-fjM, c'est-à-dire 1-azabicyclo- 
 EMI7.5 
 [2. 2. 2] oct-3-yle ou 3-quinuclidinyle ;

   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 (0) t p A représente un atome d'oxygène ou radical-S- ; 2 < R représente alcényle, alcynyle, 9 R12 12 R9 1 il il - CHOCH-CHOR,-CHCH OR, R9 9 Z 1 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou radical =NOR ; 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> (O) <SEP> P
<tb> Z <SEP> représente <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> p-, <SEP> 0, <SEP> N <SEP> ou <SEP> -S- <SEP> ;
<tb> O <SEP> 9 <SEP> (O) <SEP> P <SEP> 9 <SEP> R9
<tb> B <SEP> représente <SEP> -NHCR, <SEP> -s-R, <SEP> -N <SEP> 9
<tb> R
<tb> O <SEP> R9 <SEP> N
<tb> -C-N <SEP> -C <SEP> (CH2)r
<tb> R9 <SEP> N
<tb> H
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 pyridyle ou oxazolidinyle ; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 inclusivement ; 
 EMI9.1 
 r représente 2 ou 3 ;

   Q R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; II l2 l3 RlS t Rl6. d. d, ff' R, R, R, R et R, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy (inférieur) alcoyle (inférieur), cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, ou 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 ..

   Il 15 16' avec la restriction que lorsque R, R ou R repré- sentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote ;   R   représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ;

     R   représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy (inférieur) carbonylalcényle (inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
   18 19 R et R, identiques ou différents, représentent   chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ;

  
R20 et   R   représentent chacun un atome d'hydrogène 
 EMI10.2 
 ou pris ensemble représentent 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 12 13 ou bien Rl2 et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ;   12 14 ou bien R et R, pris ensemble avec les atomes de   carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ; 
 EMI10.5 
 14 15 ou bien R14 et RIS pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de, 3 à 7 chaînons contenant de l'oxygène ;

   et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvates ou sels d'ammonium quaternaires. 



   Une classe davantage préférée de composés de formule I comprend ceux de formule 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 R représente. 



  1 R représente alcényle, alcényle, R R12 fl2 ÛR9 1 y - 2HOCH2CH20Rll -CHCH ORll , 2'R9 OR9 
 EMI11.3 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou radical =NOR16 ; 
 EMI12.2 
 t'p t p Z représente- (CH2) p-, 0, N ou-S- ; 9' 9 B représente-NHCR',-S-R,-N 'R9 
 EMI12.3 
 pyridyle ou oxazolidinyle ; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 ; r représente 2 ou 3 ; 
 EMI12.4 
 Q R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ;

   Rll R12 R13 RIS t Rl6'd'd'ff' R, R-, R, R et R, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy (inférieur) alcoyle (inférieur) ou cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusi- 
 EMI12.5 
 il 15 vement, avec la restriction que lorsque R,R ou   R   représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou de soufre ;

      R14   représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 ato- mes de carbone inclusivement, alcoxy inférieur, hydro-   xyle,   alcényloxy inférieur, hydrazino, alcoxy (infé- 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 rieur) carbonylalcényle (inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle ou 
 EMI13.1 
    R   et    R, 1 ent1ques   ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle infé- rieur ;

     20 21 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène   ou, pris ensemble, représentent 
 EMI13.2 
 
 EMI13.3 
 12 14 ou bien Rl2 et Rl4, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote   ;   
 EMI13.4 
 14 15 ou bien Rl4 et ris, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de l'oxygène ; et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvates et sels d'ammonium quaternaires de ces composés. 



   La présente invention a aussi pour objet tous les isomères optiques et géométriques possibles des composés de formule I, outre leurs formes tautomères, lorsque la chose est possible. Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les procédés pour préparer les composés de formule I, de même que les compositions antiémétiques et/ou gastrocinétiques contenant au moins un composé de formule I comme constituant actif. 



   Les composés de formule I peuvent être préparés suivant différents procédés, qui sont décrits 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 dans le document USSN 724. 513 et qui sont indiqués ci-après pour la clarté. 



   Suivant le procédé préféré, illustré au schéma de réaction I ci-après, un composé de formule II est mis à réagir avec un composé de formule    R2¯L   (où L est un radical partant classique) en présence d'une base comme accepteur d'acide, pour la formation du composé de formule I. 



   Schéma de réaction l 
 EMI14.1 
 Des radicaux partants L appropriés sont bien connus du spécialiste en la matière et sont notamment, par exemple, les radicaux chloro, bromo, iodo, méthanesulfonyle, toluènesulfonyle et analogues. La base 
 EMI14.2 
 peut être une base de force modérée, comme KCO-., Na-CO, MgSO. ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que l'hydroxyde de tétrabutylammonium ou l'hydro- xyde de benzyltriéthylammonium, ou bien un mélange de telles bases. La réaction est exécutée dans un solvant organique inerte, comme l'acétone, l'acéto- nitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformami- de, le diméthylacétamide, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le diglyme et analogues.

   Il est pos- sible aussi d'utiliser l'hydrure de sodium ou l'hydru- re de potassium comme base dans un solvant organique 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 non protonique anhydre ou bien d'utiliser une base forte, comme NaOH ou KOH, à l'état de solution très concentrée dans un système solvant pour transfert de phase, par exemple   CHCl-/HO,   avec addition d'un halogénure, sulfate ou hydroxyde d'ammonium quaternaire servant de catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de tétrabutylammonium, le bromure de cétyltriméthylammonium, le chlorure de benzyltriéthylammonium et ainsi de suite. 



   Il est évident pour le spécialiste en la matière que le schéma de réaction l peut être modifié 
 EMI15.1 
 34 5 dans la mesure où des radicaux R, R et/ou R peuvent être insérés comme substituants dans le composé de formule I (ou convertis à partir d'un radical précurseur) lors du stade final, au lieu d'être présents dans le composé de formule II. Par exemple, le composé I où R5 est un atome d'hydrogène peut être 
 EMI15.2 
 chloré pour donner un composé I où R est un radical chloro. De même, R4 dans le composé I peut être, par exemple, un radical-NO-,-NHCOR ou-N=CHN (R)-, où R peut être un radical alcoyle inférieur. Le radical-NO.-peut être réduit ensuite en un radical amino ou bien les radicaux-NHCOR ou-N=CHN (R)- peu- vent être hydrolysés en un radical amino. 



   La Demanderesse préfère utiliser un sel d'ammonium tétrasubstitué soluble dans les solvants organiques comme illustré ci-après à propos de l'un des composés préférés de formule I. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 



  Au premier stade, le composé   IIa   est dissous dans de l'hydroxyde de sodium aqueux et mis à réagir avec un équivalent de bromure de tétrabutylammonium. Le sel d'ammonium quaternaire IIIa précipite de la solution et est recueilli par filtration. Il est ensuite mis à réagir avec l'agent d'alcoylation voulu dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde ou le diglyme, pour donner le produit Ia recherché. 



   L'intermédiaire de formule   IIa   peut être préparé, par exemple, par déméthylation du métoclopramide qui est commercialisé et répond à la formule 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 Le métoclopramide peut être déméthylé suivant des procédés connus du spécialiste. Des techniques appropriées sont notamment la réaction avec un thioalcoolate ou thioarylate tel que NaSC2H5, KSC2H5, LiSC2H5 ou NaS-phényle dans un solvant organique inerte, comme le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, ou bien la réaction avec NaOH ou KOH dans un solvant comme l'éthylèneglycol, le propylèneglycol ou le diglyme, ou encore la réaction avec l'acide bromhydrique aqueux à 48%. La Demanderesse préfère opérer la déméthylation au moyen de   NaSC-He   dans le diméthylformamide. 



   Il convient d'observer que certains substituants en position 2 peuvent être difficiles à insérer directement dans le composé lia sans schéma de protection et de déprotection compliqué. D'autre part, le substituant inséré initialement en position 2 peut être modifié ultérieurement. Dans le cas du composé Ib, qui est un autre composé préféré de l'invention, différentes conversions sont illustrées ci-après à titre d'exemple. 
 EMI17.2 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 



   Suivant un autre procédé pour préparer les composés de formule I, un composé de formule IV portant le substituant voulu en position 2 est mis à réagir pour l'introduction du radical carboxamido substitué voulu à la position 1. Comme illustré aux schémas de réaction 2a à 2h, cette réaction est susceptible de différentes variantes. Un substituant préféré en position l est indiqué pour les besoins de l'illustration. 



   Schéma de réaction 2 
 EMI19.2 
 
 EMI19.3 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
Cette réaction est décrite plus en détail, à propos de l'utilisation de différents disulfures et composés du phosphore, dans le brevet anglais 1.449. 524 publié le 15 septembre 1976. 
 EMI20.1 
 



   Le composé de départ et l'amine sont chauffés à environ 100 C et à ce moment le P205 est ajouté et la température est portée à environ 150 C pour une brève durée. Ce mode opératoire est décrit dans le brevet anglais   l.   441. 352 publié le 30 juin 1976. 
 EMI20.2 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 



   Dans cette réaction, un radical amino à la position 4 doit être protégé par acylation en un radical amido convenable, par exemple acétamido. Après l'introduction du substituant en position l, le radical 4-acétamido est converti en radical amino par hydrolyse alcaline. Ce mode opératoire est décrit avec des variantes dans le brevet anglais 1. 395. 132 publié le 21 mai 1975. 
 EMI21.2 
 



   Cette réaction, qui est une variante de celle indiquée en (d) ci-dessus, est décrite dans le brevet anglais   n    1.395. 131 publié le 21 mai 1975. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 



   Ce mode opératoire et ses variantes sont décrits dans le brevet anglais 1. 409.686 publié le 15 octobre 1975. 
 EMI22.2 
 



   Ce mode opératoire est décrit dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai)   n    51-026840, publiée le 5 mars 1976. 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 



   Dans ce mode opératoire, le radical 4-amino est protégé par acylation, par exemple par formation d'un radical acétamido, qui est ensuite hydrolysé en le radical amino libre dans le produit final. Ce mode opératoire et ses variantes sont décrits dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai)   n    47-18652 publiée le 16 septembre 1972. 
 EMI23.2 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 



   Ce mode opératoire et ses variantes sont décrits dans le brevet belge   n    692.670 publié le 17 juillet 1967. 



   La physiologie et la neuropharmacologie du vomissement, et en particulier du vomissement induit par la chimiothérapie, ne sont pas complètement élucidées. Le mécanisme régulateur du vomissement consiste en deux unités distinctes de la moelle, à savoir le centre émétique et la zone de déclenchement chimioréceptrice (ZDC). Le centre émétique, qui est le trajet commun final de tous les stimuli émétiques, est situé dans la formation réticulaire latérale du quatrième ventricule. La ZDC est située aussi dans le plancher du quatrième ventricule, dans la région postérieure et se révèle activée par les stimuli chimiques du sang et du liquide cérébrospinal. Lorsqu'ils sont stimulés, les récepteurs, comme les récepteurs de la dopamine, de la ZDC produisent des impulsions qui sont transmises au centre émétique et le vomissement a lieu.

   Le vomissement induit par réflexe peut être provoqué aussi par l'irritation (et les stimuli résultants) du tractus gastrointestinal ou par la stimulation des récepteurs dans le système nerveux central. Le cortex du cerveau est, croit-on, une autre source de vomissement. Par conséquent, l'incident classique du vomissement anticipatoire chez les pa- 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 tients sous chimiothérapie n'est de façon évidente pas associé à une stimulation chimique exogène. Il semble que le vomissement anticipatoire soit commandé initialement par le cortex qui peut ensuite stimuler le centre émétique médullaire. 



   Un certain nombre de médicaments antiémétiques sont actuellement commercialisés, par exemple le métoclopramide, le bromopride, l'alizapride, le clébopride, la dompéridone et la nabilone. Le métoclopramide est un composé important administré fréquemment conjointement avec le cisplatine, qui est un agent chimiothérapeutique efficace, mais puissamment émétique. 



   Les benzamides substitués antiémétiques actuellement disponibles sont en général des antagonistes dopaminergiques dont il est en effet admis qu'ils exercent leur effet antiémétique en bloquant les récepteurs de la dopamine dans la ZDC. Les épreuves pour l'identification des agents antiémétiques potentiels ont été traditionnellement des épreuves déterminant l'activité antagoniste dopaminergique, par exemple les épreuves de fixation de la spipérone in vitro et de réduction du vomissement induit par l'apomorphine chez le chien ou le chat. 



   Les principaux effets secondaires des benzamides substitués antiémétiques connus tiennent à leur activité de blocage de la dopamine et sont notamment de l'acathisie, de la dystonie aiguë, des manifestations parkinsoniennes et de la dyskinésie tardive, souvent avec dépression du système nerveux. 



   Les composés de formule I de la présente invention sont des agents antiémétiques efficaces qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, comme le montrent tant les épreuves in vitro (fixation de la spipérone) que les épreuves in vivo 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 (vomissement induit par l'apomorphine chez le chien). 



   Ainsi, les composés de formule I ont un bon effet anti- émétique (en particulier contre le vomissement induit par la chimiothérapie) avec une haute spécificité d'action, mais sans aucun des risques d'effets secon- daires (tels que décrits ci-dessus) qui sont associés aux benzamides substitués antiémétiques qui sont des antagonistes dopaminergiques. 



   Beaucoup des benzamides substitués antiémé- tiques commercialisés (par exemple le métoclopramide) ont aussi une activité gastrocinétique et sont utiles pour le traitement des troubles associés à un affai- blissement de motilité gastrointestinale, par exemple le retard à l'évacuation gastrique, la dyspepsie, la flatulence, le reflux oesophagien et ainsi de suite. 



   Certains des composés de formule I se sont révélés avoir une activité semblable à celle du métoclopra- mide dans l'épreuve sur iléum de cobaye avec stimula- tion par le champ électrique, qui est une épreuve traditionnelle pour l'évaluation de l'activité gastro- cinétique. A nouveau, du fait qu'ils ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, les composés de formule
I n'ont pas les risques d'effets secondaires précités manifestés par les benzamides substitués commerciali-   sés   tels que le métoclopramide ou le clébopride. 



    Techniques pour les biologiques  
A) Déplacement de la 3H-spipérone
Cette épreuve sert à déceler in vitro, au moyen d'homogénats du corps strié du rat, les composés capables de déplacer la spipérone radioactive qui est un ligand. Il est utile pour identifier les composés manifestant une affinité pour les récepteurs dopaminergiques (D2). 



   On décapite des rats (Charles River 150+10 g), on prélève le corps strié par dissection et on le con- 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 gèle sur glace carbonique. On rassemble les tissus et on les conserve à -80 C jusqu'à utilisation. On centrifuge à 39.000 x G les homogénats (Brinkmann Polytron) du corps strié dans du tampon HEPES. KOH froid (pH final = 7,4). On rejette le liquide surnageant et on remet les culots en suspension dans du tampon HEPES. KOH et on centrifuge une nouvelle fois comme ci-dessus. On rejette à nouveau le liquide surnageant et on disperse les culots dans un tampon HEPES.

   KOH 50 mM contenant 0, 1%   (p/v)   d'acide ascorbique, de la pargyline   10f'M,   du NaCl 120 mM, du KCl 5 mM, du   CaC12 2 mM   et du   MgC12   1 mM à 20 C ;   (pH   final = 7,4), à une concentration de l g de culot de tissu humide pour 100 ml de mélange tampon. 



   On exécute comme décrit ci-après les épreuves pour déterminer la concentration inhibitrices 
 EMI27.1 
 (CI50) des composés de formule I et des composés de 3 référence à l'égard de la H-spipérone. On prépare des tubes contenant 100 AL du mélange tampon (pour la fixation totale) ou 100   L   du mélange tampon et   - 4 100 AL de D (+)-butaclamol 10 M (pour les blancs,   c'est-à-dire la liaison non spécifique) ou bien 
 EMI27.2 
 100L du mélange tampon contenant le composé à exa- 7-6-5 miner à 10", 10"ou 10 M. On introduit dans cha- cun des tubes   100AL   d'une solution 3H-spipérone (New England Nuclear) dans du mélange tampon (2000 coups par minute dans le mélange d'incubation) et 800  L de la suspension de tissu du corps strié. 



  On dilue le contenu des tubes ensuite à 1 mL avec du mélange tampon pour arriver à une concentration 
 EMI27.3 
 - 8 - 7 -6,, finale de lu, 10"ou 10 M en composé a essayer et à peu près 100 pM en H-spipérone. On met les mélanges à incuber à 37 C pendant 15 minutes, on les filtre sous vide sur des filtres en fibres de verre et on procède au comptage avec un spectromètre 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 à scintillation en milieu liquide. Pour chacun des   composés à essayer, la CI n'est pas atteinte à la concentration la plus élevée cm = 1000 nM) en   composé à essayer, de sorte que les résultats peuvent être présentés sous la forme   1000   nM.

   Pour les composés de référence, où la   CI-   est atteinte (ou franchie par excès) aux concentrations d'origine, on répète les épreuves en prenant 0,25, 0,5, l, 2 et 4 fois la concentration estimée (d'après les concen- 
 EMI28.1 
 trations d'origine) comme les plus proches de la CI50, de façon à déterminer la CI--plus précisément. 



  Toutes les expériences sont exécutées en double. 



  B) Antagonisme du vomissement induit par l'apomorphine chez le chien
On prend comme sujets d'épreuve des chiens de race beagle des deux sexes qui ne sont pas à jeun. 



  On administre les composés à essayer et l'apomorphine chacun par voie sous-cutanée à l'état de solution aqueuse, le composé à essayer étant administré 30 minutes avant l'apomorphine. On observe les chiens pendant 60 minutes après l'administration de l'apomorphine pour établir s'il y a vomissement ou protection complète contre le vomissement (réponse par oui ou non). 



   On administre l'apomorphine à la dose de 0,3 mg/kg. Du fait que les composés à essayer sont sensiblement exempts d'antagonisme de l'apomorphine, on les administre à la dose de 3 mg/kg. L'impossibilité d'atteindre un antagonisme de 50% (prévention du vomissement) à cette dose est notée sous la forme > 3 mg/kg. Du fait que les composés de comparaison tels que le métoclopramide, l'alizapride, le clébopride et la dompéridone ont une activité antagoniste dopaminergique, on administre des doses plus faibles de ces composés étalons. On exécute toutes 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 les expériences sur au moins deux chiens. 



  C) Antagonisme du vomissement induit par le cisplatine chez le furet. 



   On anesthésie au pentobarbital sodique   (30 mg/kg, i. p. ) des furets patoisés adultes mâles   châtrés   (l,   0-1, 5 kg). On rase la région ventrale et dorsale du cou et on y fait une incision de 3 cm. 



  On dégage la veine jugulaire gauche qu'on ligature avec une suture de soie à l'extrémité céphalique. 



  Le cathéter à demeure est fait d'un tube de Silastic d'une longueur de 18 cm (diamètre intérieur   de'0, 51 mm,   diamètre extérieur de 0,94 mm) avec un manchon en polyéthylène de 2 cm (diamètre intérieur de l, 14 mm, diamètre extérieur de 1, 57 mm) et rempli d'héparine (1000 unités/ml) et fermé à l'extrémité exposée au moyen d'une aiguille   n    23 de 25 mm sertie à chaque extrémité. On ménage une petite entaille dans la jugulaire et on insère le cathéter en laissant l'extrémité libre en communication avec un trocart   n    13 de 5 cm sous la peau et fixé au cou au moyen d'une suture de soie. Les furets sont hébergés dans des cages individuelles et sont mis en convalescence pendant 2 à 4 jours avant les épreuves. 



   Le jour de l'épreuve, on administre les composés à essayer i. v. (3 mg/ml ou l ml/kg) au moyen du cathéter 5 minutes avant et 90 minutes après le cisplatine. On prépare la solution de cisplatine par 
 EMI29.1 
 addition à de la solution physiologique salée à 70 C, , agitation et exposition aux ultrasons jusqu'à disso- lution. On maintient la solution résultante (4 mg/ml) à 400C et on l'administre i. v. (12 ml/kg) au moyen du cathéter. Après l'administration du cisplatine, on observe les furets sans interruption pendant 4 heures et on note les épisodes de vomissement. Deux épisodes de vomissement ou davantage sur l'espace de l minute 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 sont considérés comme constituant un épisode unique. 



   On euthanasie les furets au moyen de T-61 i. v. au terme de l'expérience et on vérifie le bon positionnement du cathéter. Les résultats de l'épreuve sont donnés sous la forme du pourcentage de protection (réponse graduée) par comparaison avec une administration de solution physiologique salée. La dose et le nombre d'animaux sont indiqués aussi pour chaque épreuve. 



  D) Activité gastrocinétique
Un certain nombre de composés de la présente invention se sont révélés favoriser la contraction des préparations d'iléum de cobaye avec stimulation par le champ électrique. Cette activité est considérée comme en corrélation avec l'activité gastrocinétique (procinétique) in vivo,   c'est-à-dire   une augmentation de la motilité gastrique et de l'évacuation gastrique. 



   On sacrifie par dislocation du cerveau des cobayes mâles normaux (Hartley ; Charles River) d'un poids de 300-400 g. On prélève la partie terminale de l'iléum et on en rejette le segment de 10 cm le plus proche de la jonction iléo-caecale. On monte les segments d'une longueur de 3 à 4 cm dans un bain d'organe de 20 ml contenant de la solution tampon physiologique de Krebs. On fait barboter un mélange 95% 
 EMI30.1 
 02- 5% C02 dans le tampon maintenu à 37OC. On ajuste la tension de repos à l, 0 g et on amène les tissus à l'équilibre sans stimulation pendant 15 minutes. Pour la stimulation électrique, on fait passer un fil de platine (cathode) à travers la lumière et on attache un autre fil de platine (anode) à la tige de verre à laquelle le muscle est suspendu.

   On stimule le tissu coaxialement à 1, 5 fois la tension électrique nécessaire pour produire la hauteur d'impulsion maximale, 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 au moyen d'impulsions uniques d'une durée de 0,5 milliseconde imprimées une fois toutes les 10 secondes. 



  Après 15 minutes de mise à l'équilibre (sans stimulation), on fait fonctionner le stimulateur (stimulateur Grass S88) et on laisse les tissus se stabiliser pendant environ l heure ou bien jusqu'à ce que la hauteur d'impulsion reste constante, avec des lavages toutes les 20 minutes. On note les contractions de l'iléum de façon isométrique au moyen d'un transducteur à déplacement de force (Grass FT03C) et on les affiche sur un enregistreur Dynograph. 



   Les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale ou sous forme de suppositoires. Ils sont de préférence administrés par perfusion intraveineuse à l'état dilué dans un plus grand volume d'une solution parentérale (par exemple du dextrose à 5% dans l'eau, du dextrose à 5% dans le chlorure de sodium à 0,45%, de la solution de Ringer pour injection ou de ia solution de Ringer au lactate pour injection) lorsqu'ils sont donnés comme antiémétiques à des patients recevant un agent chimiothérapeutique anticancéreux tel que le cisplatine. 



  Comme agents gastrocinétiques, les composés sont de préférence administrés par voie orale si les symptômes ne sont pas graves. En cas de symptômes graves, le traitement est de préférence commencé par, administration i. m. ou i. v. jusqu'à disparition des symptômes graves, moment auquel l'administration par voie orale peut être instaurée. 



   La dose des composés de formule I dépend de l'effet recherché (antiémétique ou gastrocinétique), de la nature du composé administré en particulier, de l'âge, du poids et de l'état général du patient et aussi de la gravité de l'affection et est laissée à l'appréciation du médecin. 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 



   A des fins gastrocinétiques, les composés de formule I sont généralement administrés en une dose de l à 100 mg et de préférence de 5 à 50 mg, 2 à 5 fois par jour et de préférence 4 fois par jour, par exemple avant chaque repas et au moment du coucher. 



   Pour la prévention de la nausée et du vomissement induits par les agents chimiothérapeutiques anticancéreux émétiques, les composés de formule I sont généralement administrés (dilués dans un plus grand volume d'une solution parentérale) en une dose de 0, l à 50 mg/kg et de préférence de 0,5 à 10 mg/kg, plusieurs fois par jour. La dose particulière choisie dépend des facteurs mentionnés ci-dessus, ainsi que du pouvoir émétique de l'agent chimiothérapeutique anticancéreux. En règle générale, la première dose doit être donnée avant l'administration de l'agent chimiothérapeutique anticancéreux, par exemple 30 minutes et ensuite toutes les 2 à 8 heures après l'administration de l'agent chimiothérapeutique, jusqu'à disparition ou affaiblissement des symptômes de nausée et vomissement, par exemple pendant 12 à 24 heures. 



   Les comprimés et gélules à usage oral se présentent de préférence en doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, comme des liants, charges, lubrifiants de pressage, désintégrants, mouillants, etc. Si la chose est souhaitée, les comprimés peuvent être pelliculés suivant des techniques classiques. Les compositions liquides à usage oral peuvent prendre la forme de suspensions, solutions ou émulsions aqueuses ou huileuses, de sirops ou élixirs ou peuvent être un produit sec à diluer dans de l'eau ou un autre véhicule convenable avant usage. Les compositions liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de mise en suspension, des émulsifiants, des véhicules non 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 aqueux (notamment des huiles comestibles), des conservateurs, des aromatisants et/ou des colorants. 



   Pour l'administration parentérale, les composés de formule I sont combinés avec un véhicule stérile. Suivant la nature du véhicule et la concentration du principe actif, la dose peut être une solution ou suspension. Le véhicule comprend normalement de l'eau stérile au moins en grande partie, mais les solutions salines, les solutions de glucose et analogues conviennent aussi. Les suspensions injectables conviennent aussi, auquel cas les agents de mise en suspension classiques peuvent être utilisés. Des conservateurs, tampons et composés analogues classiques peuvent être ajoutés aux formes dosées à usage parentéral. 



   Les composés de formule I peuvent être utili-   sés   sous forme de base libre ou de sel pour les formes dosées solides. Dans le cas des solutions aqueuses à usage oral ou parentéral, il est souvent préféré de prendre un sel d'un composé de formule I en raison de la solubilité habituellement plus grande des sels dans les solutions aqueuses. 



   Il est spécialement avantageux de présenter les compositions pharmaceutiques ci-dessus sous formes dosées unitaires pour la commodité de l'administration et l'uniformité des doses. Des formes dosées unitaires sont des unités physiquement distinctes convenant comme doses unitaires dont chacune contient une quantité déterminée au préalable du constituant actif calculée pour produire l'effet voulu, en association avec l'excipient pharmaceutique souhaité. 



   L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques pour soulager les nausées et le vomissement, qui comprennent une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 ou solvate de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. 



   L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques pour le traitement des troubles en relation avec un affaiblissement de la motilité gastrique, qui comprennent en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique au moins un composé de formule I ou un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. 



   Aux fins de l'invention, le terme "alcoyle inférieur"désigne une chaîne alcoyle droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone. De même, les termes "alcényle inférieur"et"alcynyle inférieur"désignent des chaînes alcényle et alcynyle de l à 6 atomes de carbone. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. 



   Les composés préférés de l'invention comprennent des   N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)   benzamides où R2 représente un radical allyle ou propargyle. 



   Concernant les composés de formule I (où    R   représente un radical   (1-azabicyclo[2.   2. 2] oct-3-yle)), il est intéressant de consulter la demande de brevet européen 158.532 de Munson et Boswell, publiée le 16 octobre 1985. Ce document décrit des 2-alcoxy-N-   (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)   benzamides et-thiobenzamides de formule 
 EMI34.1 
 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre,    Rl   représente un radical alcoyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical 4,   5-benz,   

 <Desc/Clms Page number 35> 

 alcoxy ou Am où Am représente un radical amino, méthylamino ou diméthylamino et n représente 1 ou 2.

   Ces composés peuvent être distingués des composés de l'invention de formule I du fait que la sous-structure 
 EMI35.1 
 2 1 A-R2 de l (comparable à la sous-structure OR du do- cument européen) satisfait à une variété de définitions, mais ne comprend jamais le radical alcoxy inférieur qui est la seule définition donnée pour les composés connus. 



   Les composés de formule I peuvent être synthétisés suivant les procédés décrits dans la littérature chimique ou par modification des procédés de synthèse déjà décrits ci-dessus d'une manière évidente pour le spécialiste. 



   Les composés préférés de formule I sont les composés de formule II 
 EMI35.2 
 où R2 est tel que défini à propos de la formule I et peut représenter un radical alcényle ou alcynyle. Ces composés de formule II préférés peuvent être préparés suivant des procédés tels que ceux indiqués ci-après. 



  Des procédés de synthèse supplémentaires de même que des variantes aux   procédés, de   synthèse décrits ci-après sont évidents pour le spécialiste en la matière. 
 EMI35.3 
 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 



   Pour tous les composés de la présente invention, à savoir les composés de formule I, l'invention a aussi pour objet une composition pour soulager la nausée et le vomissement par administration systémique à un mammifère qui en manifeste le besoin, qui comprend une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate ou solvate de celui-ci dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a aussi pour objet une composition pour traiter les troubles associés à une motilité gastrique affaiblie par administration systémique à un mammifère, qui comprend, en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique, au moins un composé de formule I ou sel, hydrate ou solvate de celui-ci dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. 



   Le terme administration systémique tel qu'il est utilisé ici désigne de façon générale l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale, lesquelles voies comprennent l'administration intranasale, l'administration sublinguale, l'administration par la voie buccale et l'administration transdermique, outre les voies intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée plus courantes. 



   Une application préférée pour les composés de la présente invention consiste dans le soulagement de la nausée et du vomissement chez les patients cancéreux qui subissent un traitement anticancéreux tel qu'une chimiothérapie et/ou une irradiation. Il est 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 prévu en outre que, dans les cas de traitement chimiothérapeutiques au moyen d'agents anticancéreux comme le cisplatine, un composé choisi conforme à l'invention et un agent chimiothérapeutique anticancéreux choisi puissent être co-administrés au patient et que pour faciliter cette co-administration, des compositions pharmaceutiques soient utilisées pour la conduite de ce traitement et que ces compositions contiennent au moins un composé de l'invention conjointement avec l'agent chimiothérapeutique anticancéreux choisi, outre un excipient pharmaceutique.

   Il est considéré que les composés de l'invention seraient utiles contre la nausée et le vomissement associés à certaines techniques médicales, au traumatisme post-opératoire, aux troubles tenant à la maladie du voyage, outre les nausées et vomissements d'origine généralement inconnue. 



   Dans la formule I
R3 représente un atome d'hydrogène ou bien, lorsque 
 EMI38.1 
 4 5, d d,'3 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, R peut représenter un radical alcoxy inférieur ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou alcoxy inférieur ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle inférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou   R-C   (O)-, ou bien R4   etR,   pris ensem- ble, peuvent   représenter-HN-N=N- ;   
 EMI38.2 
 R6 représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur ; 
 EMI38.3 
 R représente. e p (0) t P A représente un atome d'oxygène ou radical-S- ;

   
 EMI38.4 
 Rz représente alcényle, alcynyle, 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
 EMI39.1 
 
 EMI39.2 
 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou radical =NOR ; 
 EMI39.3 
 (î) p Z représente- (CH2) p-, 0, N ou-S- ; 0 (0) R9 . h 9, p 9,/ B représente-NHCR, -S--R',-N q, 'R9 
 EMI39.4 
 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 pyridyle ou oxazolidinyle ; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 inclusivement ; 
 EMI40.1 
 r représente 2 ou 3 ;

   Q R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; 11 12 13 15 16'd'd'ff' R, R, R, R et R, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy (inférieur) alcoyle (inférieur), cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, ou 
 EMI40.2 
 
 EMI40.3 
 avec la restriction que lorsqueR,RouR repré- sentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote ;   R   représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ;

      Rl4   représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy (inférieur) carbonylalcényle (inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
   18 19 R et R, identiques ou différents, représentent   chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle infé- rieur ;

  
R20 et R21 représentent chacun un atome d'hydrogène ou pris ensemble représentent 
 EMI41.2 
   12 13 ou bien R et R, pris ensemble avec l'atome de   carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement. au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ;   12 14 ou bien R et R, pris ensemble avec les atomes de   carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ; 
 EMI41.3 
 14 15 ou bien Rl4 et R pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de l'oxygène. 



   L'invention a aussi pour objet tous les isomères géométriques et optiques possibles des composés de formule I outre leurs formes tautomères lorsque la chose est possible. 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 



   L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants. 



  EXEMPLE 1 A.   4-Amino-N- (1-azabicyclo[2. 2. 2Joct-3-yl) -5-chloro-   2-hydroxybenzamide
On refroidit à 00 une suspension d'hydrure de sodium (0,25 g d'une émulsion à 60% dans l'huile, lavé au pentane) dans du DMF   (lO   ml) et on y ajoute lentement une solution d'éthanethiol (0,376 g) dans du DMF (10 ml). Au terme du dégagement d'hydrogène, 
 EMI42.1 
 on ajoute du 4-amino-N- (l-azabicyclo[2. 2. 2Joct-3-yl) - 5-chloro-2-méthoxybenzamidel (1, 3 g) et on chauffe la solution à   95    pendant l heure. On concentre le mélange de réaction sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau (25 ml). On lave cette solution aqueuse au chlorure de méthylène, puis on la sature de dioxyde de carbone. On isole le produit par filtration pour en obtenir 1, 21 g (98%), P. F.   311-314 .   



  1 Demande de brevet européen 99.789, Delalande S. A., ler février 1984. 



  B. Chlorhydrate de   4-amino-N- (l-azabicyclo [2.   2. 2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide dihydraté
On ajoute une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique à 37% (concentré) à une solution aqueuse de la base libre du composé nommé au titre et obtenu ci-dessus. On concentre la solution sous vide et on la chromatographie sur du gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène, du méthanol et de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport de 70 : 30 : 0,5 pour cbtenir le chlorhydrate dihydraté, P.   F.) 170    (décomposition). 



  Analyse pour   Cl4Hl8ClN30. 0, 75HCl. 2H2O   calculé C, 46,82 ; H, 6,38 ; N,   ll,   70 ; Cl, 17,28% trouvé C, 46,58 ; H, 6,03 ; N, 11, 96 ; Cl, 16, 37% 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 EXEMPLE 2 
 EMI43.1 
 4-Amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-chloro-2- (2-propanon-l-yl) oxybenzamide En faisant réagir le benzamide de départ intermédiaire de l'exemple l d'abord avec un équivalent d'hydrure de sodium dans du DMF, puis en   y ajou-   tant un équivalent de chloroacétone et en agitant le mélange pendant 5 heures, puis en le chauffant à   50    pendant 30 minutes avant les   cpérations   finales, on cbtient le   composé   annoncé au titre. 



  EXEMPLE 3 
 EMI43.2 
 4-Amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2Joct-3-yl) -2- (butan-2-on- 3-yl) oxy-5-chlorobenzamide On ajoute du carbonate de potassium anhydre (700 mg), de   l'iodure   de sodium (10 mg) et de la 3chloro-2-butanone (235 mg) à une solution agitée de   4-amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-chloro-2-   hydroxybenzamide (400 mg) dans 8 ml de DMF. On chauffe le mélange à   45-46    pendant 2 heures. On chasse le solvant sous vide et on dissout le produit dans du dichlorométhane, puis on le chromatographie sur du gel de silice qu'on élue avec du dichlorométhane, du méthanol, de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport de 94 : 6 : 1. 



  On combine les fractions appropriées et on les concentre sous vide pour obtenir, sous la forme d'un solide beige clair, 327 mg du composé annoncé au titre, P. F. 



     > 200 .   



   Au cours d'une autre préparation, on isole le produit sous la forme du l, 25 maléate monohydraté par cristallisation dans le méthanol-acétone-acétoni- 
 EMI43.3 
 trile de façon à obtenir un solide blanc, P. F. 183-184 . 



  Analyse pour C, gH. ClNO-. l, 25C. H. O.. HO calculé C, 52, 22 ; H, 5, 90 ; N, 7, 94 ; Cl, 6, 70% trouvé C, 52, 06 ; H, 5, 54 ; N, 7, 76 ; Cl, 6, 63% 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 EXEMPLE 4    2-Allyloxy-4-amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-   chlorobenzamide
On ajoute du   4-amino-N- (l-azabicyclo [2.   2.   2J-   oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (444 mg) à une suspension d'hydrure de sodium (66 mg d'une émulsion à 60% de l'huile, lavé au pentane) dans du DMF (10 ml). 



  Au terme du dégagement d'hydrogène, on fait réagir la solution avec du bromure d'allyle (195 mg) pendant 1 heure. On dilue la solution à l'acétate d'éthyle et le volume de mélange solvant consistant en acétonitrile, méthanol et hydroxyde d'ammonium dans le rapport 100 : 15 : 0,5, puis on en fait la chromatographie éclair sur du gel de silice qu'on élue avec le même système solvant. On combine et on concentre les fractions appropriées. On recueille par filtration le solide résultant qu'on sèche sous vide pour obtenir 0,230 g 
 EMI44.1 
 (46%) du composé annoncé au titre, P. F. 220 . 



  1 Analyse pour   C17H22ClN302   calculé C, 60,80 ; H, 6,60 ; N, 12, 57 ; Cl, 10,56% trouvé C, 60, 67 ; H, 6, 65 ; N, 12,86 ; Cl, 10, 09% EXEMPLE 5    4-Amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-chloro-2-pro-   pargyloxybenzamide
On agite pendant l heure à la température ambiante un mélange de   4-amino-N- (l-azabicyclo [2.   2. 2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (590 mg), de carbonate de potassium (2,8 g) et de bromure de propargyle (9,3 g d'une solution à 80% de bromure de propargyle dans le toluène) dans du DMF (10 ml). 



  On sépare le solide par filtration et on dilue le filtrat à l'éther. On recueille le précipité résultant et on le lave à l'éther. On dissout ce solide dans une petite quantité d'un mélange d'acétonitrile, de méthanol et d'hydroxyde d'ammonium dans le rapport 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 de 100 : 15 : 0,5 et on en fait la chromatographie éclair sur du gel de silice qu'on élue avec le même système solvant. On combine et on concentre les fractions appropriées. On sèche le solide résultant sous vide pour obtenir le composé annoncé au titre (0, 115 g, 17%), P. F. > 170" (décomposition). 



    Analyse pour C17H20ClN3O2.H2O   
 EMI45.1 
 calculé C, 58, 17 ; H, 6, 27 ; N, 11, 97 ; Cl, 10, 10 ; H20, 5, 13% trouvé C, 57, 81 ; H, 6, 16 ; N, 11, 75 ; Cl, 9, 77 ; HO, 4, 67% EXEMPLE 6 4-Amino-N- (1-azabicyclo[2. 2. 2Joct-3-yl) -5-chloro-2- (2- hydroxyéthoxy) benzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 2, sauf qu'on y remplace la chloroacétone par le 2-chloroéthanol pour obtenir le composé annoncé au titre. 



  EXEMPLE 7   4-Amino-N- (l-azabicyclo[2. 2. ZJoct-3-yl) -5-chloro-2-   (cyclohexanon-2-yl) oxybenzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 2, sauf qu'on y remplace la chloroacétone par la 2-chlorocyclohexanone pour obtenir le composé annoncé au titre. 



  EXEMPLE 8 
 EMI45.2 
 4-Amino-N- (1-azabicyclo[2. 2. ZJoct-3-yl) -5-chloro-Z- [2- (méthylsulfinyl) éthoxy]benzamide A. On ajoute du 4-amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct- 3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (590 mg) à une suspension agitée d'hydrure de sodium (88 mg d'une émulsion à 60% dans l'huile, lavé au pentane). Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute du sulfure de 2-chloroéthyle et de méthyle (221 mg) et de l'iodure de potassium (133 mg) et on chauffe le mélange de réaction à   70    pendant 2,5 heures. On évapore ensuite le solvant et on chromatographie le résidu 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 sur du gel de silice désactivé qu'on élue avec de l'acétonitrile, du méthanol, de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport 100 : 10 : 0, 5.

   La chromatographie donne 
 EMI46.1 
 210 mg (28%) de 4-amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct- 3-yl) -5-chloro-2-[2- (méthylthio) éthoxyJbenzamide. 



  B. On dissout le produit décrit en A (576 mg) dans du méthanol aqueux (26 ml) et on y ajoute de l'acide chlorhydrique (3,6 ml d'une solution 2N) et on fait réagir ensuite avec du métaperiodate de sodium   (331 mg)   pendant 2 heures. On concentre le mélange ensuite sous une pression de 5 mm   a   la température ambiante et on alcalinise le résidu (hydroxyde de sodium 4N froid), on l'extrait (chlorure de méthylène), on sèche l'extrait et on le concentre. On chromatographie le résidu résultant sur du gel de silice désactivé qu'on élue avec de l'acétonitrile, du méthanol, de l'hydroxyde d'ammonium dans un rapport de 100 : 10 : 0,5 pour obtenir, sous la forme d'une mousse, le composé anno-   cé   au titre (282 mg, 47%). 



  Analyse pour C17H24ClN203S calculé C, 52, 91 ; H, 6,27 ; N, 10, 89 ;   Cl,   9,19 ; S, 8, 31% trouvé (corrigé pour 2, 27% de H20)
C, 51, 18 ; H, 6, 32 ; N, 10, 70 ;   Cl,   9,54 ; S, 7,90% EXEMPLE 9 
 EMI46.2 
 4-Amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-chloro-2- (2hydroxypropan-l-yl) oxybenzamide 
On traite le produit de l'exemple 2 au moyen de borohydrure de sodium dans l'éthanol absolu au reflux pour obtenir le composé annoncé au titre. 



  EXEMPLE 10    4-Amino-N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-chloro-2- (2-   hydroxy-but-3-yl) benzamide (mélange des isomères thréo et érythro)
On traite le produit de l'exemple 3 au moyen de borohydrure de sodium dans l'éthanol absolu au reflux 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 pour obtenir le composé annoncé au titre. 



  EXEMPLE 11   N- (l-Azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-chloro-4-méthylamino-   2-hydroxybenzamide
On refroidit à   0    une dispersion d'hydrure de sodium (0,2 g d'une émulsion à 50% dans l'huile) dans du DMF (30 ml) et on y ajoute de l'éthanethiol (0,42 g). Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute du   N- (l-azabicyclo [2. 2. 2] oct-3-yl)-5-chloro-4-      méthylamino-2-méthoxybenzamidel   dans 150 ml de DMF et on chauffe à 100  jusqu'au lendemain. On concentre ensuite le mélange de réaction, on le dissout dans de l'eau et on l'additionne de dioxyde de carbone. 



  Par filtration, on recueille en quantité de 0,12 g le composé annoncé au titre qui est un solide beige, P. F.    > 275    (décomposition). 



  Analyse pour Cl5H20ClN302 calculé C, 58,   16 ;   H, 6, 51 ; N, 13, 56 ; Cl, 11, 44% trouvé C, 59,25 ; H, 7, 04 ; N, 12, 34 ; Cl, 11, 23% Demande de brevet européen 158.532, A. H. Robins
Company Inc., 16 octobre 1985. 



  EXEMPLE 12 
 EMI47.1 
 Erythro-4-acétamido-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyIJ- 2-[ (2-acétoxy) but-3-ylJoxybenzamide et thréo-4-acétamido-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthylJ-2-[ (2-acétoxy) but-3-yl] oxybenzamide On ajoute du chlorhydrate de 4-amino-2- (bu- , tan-2-one-3-yl) oxy-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthylJbenzamide (préparé dans la préparation 1) (30, 0 g ; 0,0765 mole) à 300 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange à environ   50 .   On retire la source de chaleur et on ajoute peu à peu du borohydrure de sodium (3, 18 g, 0,084 mole) lentement et sous bonne agitation. 



  Au terme de l'addition, on agite le mélange au reflux pendant 1 heure. On filtre le mélange de réaction, on 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 sépare l'éthanol sous vide et on ajoute 100 ml d'eau, puis 40 ml de HCl 3N au résidu. On extrait la solution acide deux fois à l'éther (qu'on rejette), on la refroidit au bain de glace et on l'alcalinise fortement avec du NaOH à   40%.   On extrait l'huile qui s'est séparée ensuite avec plusieurs aliquotes de   CHCl, on   sèche les extraits sur   Na-SO.   et on en évapore le solvant pour obtenir 25, 88 g d'une gomme poisseuse. La RMN (CDC13) indique un mélange environ 7 : 3 entre les diastéréoisomères thréo et érythro.

   On réalise un certain enrichissement de l'isomère érythro en isolant du mélange par cristallisation l'isomère thréo (6,60 g) au moyen des systèmes dissolvants acétate   d'éthyle/   skelly B, nitrométhane et toluène/éther. 



   On évapore à siccité les liqueurs mères des cristaux recueillis et on dissout l'huile résiduelle (environ 20 g de l'alcool intermédiaire ; 0,0559 mole) dans 200 ml de pyridine. On ajoute 31, 6 ml d'anhydride acétique (34,23 g, 0,335 mole) et on chauffe la solution au bain d'huile à 72-75  (température du bain d'huile) pendant 1 heure et à 100-105* pendant 2,5 heures. On concentre la solution de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On ajoute du NaOH à 40% pour alcaliniser fortement la couche aqueuse qu'on extrait ensuite avec plusieurs volumes de chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés et on en évapore le, solvant pour obtenir un mélange des produits diacylés qui forment une huile foncée. 



   On purifie le mélange brut par chromatographie éclair sur 400 g de gel de silice   (32-63/tam)   en prenant comme éluant 98   CH2C12 :   2 CH30H : 0,3%   NH40H.   On recueille 34 fractions de 400 ml qu'on combine en quatre lots de la façon suivante : 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 
Fractions 9, 10,   11----6,   62 g (92,8 thréo-érythro)
Fractions 12-17----5, 62 g (86 : 14 thréo-érythro)
Fractions 18-25----10, 28 g (57 : 43 thréo-érythro)
Fractions 26-33----4, 46 g (14 : 86 thréo : érythro) On procède à la détermination du rapport des isomères 
 EMI49.1 
 par HPLC analytique sur une colonne Alltech silica 600 de 10/. m avec une phase mobile de 800 CH2C12 : 8 IPA : 4 NH40H et un détecteur UV réglé à 280 nm. 



   On sépare les deux diastéréoisomères par chromatographie des quatre lots (en six fois) sur un système Waters Prep 500 HPLC. 
 EMI49.2 
 



  Colonne : nouvelle colonne de gel de silice (l) Détection : indice de réfraction Phase mobile : CH2Cl2+ 2-5% IPA + 0, 5% NH40H Par HPLC analytique, on analyse chacune des fractions recueillies et on combine les fractions convenables pour obtenir 4,44   9   d'une huile ambrée qui est l'isomère érythro d'une pureté de 96,8%. On isole aussi 6,74 g de l'isomère thréo (pureté de 97,4%), 2, 12 g de l'isomère thréo (pureté de 94%) et 1, 14 g de l'isomère érythro (pureté de 94,8%). 



  Analyse (isomère érythro) pour C21H32ClN3O5 calculé C, 57,07 ; H, 7,30 ; N, 9, 51% trouvé C, 56,67 ; H, 7,25 ; N, 9,56% Analyse (isomère thréo) pour   C2lH32ClN305   calculé C, 57,07 ; H, 7,30 ; N, 9, 51% trouvé C, 56,68 ; H, 7,26 ; N, 9,25% Résultat de H   RMN - Tous'les   spectres sont relevés dans le CDCl3 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 
 EMI50.2 
 i s z isomère érythro 
 EMI50.3 
 isomère thréo
Déplacement (ppm) 
 EMI50.4 
 
<tb> 
<tb> Proton <SEP> Multiplicité <SEP> érythro <SEP> thréo
<tb> C-6 <SEP> s <SEP> 8,30 <SEP> 8,30
<tb> C-3 <SEP> s <SEP> 8, <SEP> 20 <SEP> 8, <SEP> 18
<tb> a <SEP> m <SEP> 5, <SEP> 15 <SEP> 5,13
<tb> b <SEP> m <SEP> 4,56 <SEP> 4,60
<tb> c <SEP> d <SEP> 1, <SEP> 34 <SEP> 1, <SEP> 38
<tb> d <SEP> d <SEP> 1, <SEP> 27 <SEP> 1, <SEP> 31
<tb> e <SEP> s <SEP> 2, <SEP> 24 <SEP> 2,

  24
<tb> f <SEP> s <SEP> l, <SEP> 99 <SEP> 2,03
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 
<tb> 
<tb> érythro <SEP> thréo
<tb> J <SEP> (a-b) <SEP> = <SEP> 6,4 <SEP> Hz <SEP> 4,4 <SEP> Hz
<tb> J <SEP> (a-c) <SEP> = <SEP> 6,4 <SEP> Hz <SEP> 6,4 <SEP> Hz
<tb> J <SEP> (b-d) <SEP> = <SEP> 6,4 <SEP> Hz <SEP> 6,4 <SEP> Hz
<tb> 
 
Préparation I A)   4-Amino-2- (butan-2-on-3-yl) oxy-5-chloro-N- [2- (di-   éthylamino) éthyl] benzamide
On ajoute du   4-amino-5-chloro-N-[2- (diéthyl-   amino)   éthyl]-2- (2-propanon-l-yl)   oxybenzamide, (voir la Préparation III) (0,349 g, 1 millimole) sous azote à une suspension agitée d'hydrure de sodium (40 mg à 60%, 1 millimole, lavé au n-pentane) dans du DMF (2 ml).

   On agite le mélange jusqu'à fin du dégagement d'hydrogène et on ajoute alors de l'iodométhane (0,07 ml, 160 mg, 1,1 millimole) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On soumet le mélange au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène et on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre, puis on chromatographie le résidu sur de l'alumine désactivée en prenant comme système solvant du chlorure de méthylène (100), du méthanol (4,5) et de l'ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées pour obtenir, sous la forme d'une huile épaisse, 160 mg du composé annoncé au titre.

   Le spectre RMN 
 EMI51.2 
 (90 MHz) dans le CDC13 donne les résonances suivantes en : 8, 24' (s, superposé à un singulet large, 2H) ; 6, 08 (s, 1H) ; 4, 70 (q, J=5, 4 Hz, 1H) ; 4, 44 (s, 2H) ; 3, 56 (m, 2H) ; 2, 62 (m, 6H) ; 2, 2 (s, 3H) ; 1, 6 (d, J=5, 4 Hz, 3H) ; 1, 04 (t, 6H). 



  B) Chlorhydrate de 4-amino-2- (butan-2-on-3-yl) oxy-5chloro-N-[2- (diéthylamino) -éthyl]benzamide 
On ajoute de la 3-chloro-2-butanone (0,95 g, 8,9 millimoles) à une suspension agitée de chlorhydrate de   4-amino-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2-hydro-   

 <Desc/Clms Page number 52> 

 xybenzamide (1, 94 g, 6 millimoles) et de carbonate de potassium (4, 16 g, 30 millimoles) dans du DMF   (10   ml) et on agite le mélange pendant 3 heures, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait soigneusement à l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans du l-propanol et on y ajoute du HCl 2N, puis on opère une concentration pour obtenir un résidu huileux.

   On cristallise celui-ci dans l'acétone et on recristallise le produit dans le 2-propanol pour recueillir, sous la forme de l'hémihydrate, 1,4 g du composé annoncé au titre, P. F. 980. 
 EMI52.1 
 



  Analyse pour Cl7H26ClN303. HCl. O, 5H20 calculé C, 51, 00 ; H, 6, 80 ; N, 10, 50 ; Cl, 17, 71% trouvé C, 51, 26 ; H, 6, 86 ; N, 10, 51 ; Cl, 17, 38% C) Chlorhydrate de 4-amino-2- (butan-2-on-3-yl) oxy- 5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]benzamide 
On ajoute de la 3-chloro-2-butanone (9,5 g, 89 millimoles) à une suspension agitée de   4-amino-5-     chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2-hydroxybenzamide   (19,4 g, 60 millimoles), de carbonate de potassium (41,6   9,'0,   3 mole) et de NaI (10 g) dans du DMF   (100   ml) et on agite vivement le mélange qu'on chauffe à 70-800 pendant 2 heures, puis qu'on refroidit et qu'on soumet au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre.

   On ajoute du HCl 2N au résidu qu'on soumet à l'azéotropie avec du n-propanol et qu'on cristallise dans l'acétone pour recueillir 19,0 g (81%) du composé annoncé au titre, P. F.   l77-l79O.   



  EXEMPLE 13 
 EMI52.2 
 Erythro-4-amino-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2- [ (2-hydroxy) but-2-yl]oxybenzamide 
On dissout de   l'érythro-4-acétamido-5-chloro-     N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-acétoxy)but-3-yl]oxy-   

 <Desc/Clms Page number 53> 

 benzamide (4,42 g, 10 millimoles) (préparé dans l'exemple 12) dans du méthanol, on y ajoute 15 ml de NaOH 4,0 N et on agite au reflux pendant 1 heure. On chasse le méthanol sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On extrait la couche aqueuse une fois encore au chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés qu'on évapore à siccité pour obtenir une gomme jaune.

   Après une purification supplémentaire par chro- 
 EMI53.1 
 matographie éclair sur 60 g de gel de silice (32-63m) au moyen de 95 CH2C12 : 5 CH30H : 0, 3% NH40H comme éluant, on obtient sous la forme d'une gomme jaune dure 2, 81 g (78, 5%) du composé annoncé au titre. Le spectre H-RMN révèle la présence de 3,5% de l'isomère thréo. 



  Analyse pour   Cl7H28ClN303   calculé C,   57,   05 ; H, 7,89 ; N, 11, 74% trouvé C, 56,70 ; H, 7,99 ; N, 11, 41% EXEMPLE 14 
 EMI53.2 
 Thréo-4-amino-5-chloro-N- [2- (diéthylamino) éthyl]-2- [ (2-hydroxy) but-3-yl]oxybenzamide 
On dissout du thréo-4-acétamido-5-chloro-N-   [2- (diéthylamino) éthyl]-2-[ (2-acétoxy) but-3-yl]oxyben-   zamide (6,70 g, 15, 2 millimoles) (préparé dans l'exemple 12) dans 80 ml de méthanol, on ajoute 15 ml de NaOH 4N et on agite au reflux pendant 1 heure. On chasse le méthanol sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On extrait la, couche aqueuse une fois encore au chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés qu'on évapore en une gomme jaune.

   On purifie cette gomme par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice   (32-63yam)   au moyen de 95   CH2C12   : 5 CH30H : 0, 3%   NH40H   comme éluant. On combine les fractions appropriées pour obtenir en un poids de 4,00 g, sous la forme d'une gomme jaune dure, l'alcool annoncé 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 au titre. 
 EMI54.1 
 



  Analyse pour Cl7H28CIN303 J-/o j j calculé C, 57,05   ; H,   7,89 ; N, 11, 74 ; Cl, 9, 91% trouvé C, 56,70 ; H, 7,84 ; N, 11, 63 ; Cl, 10, 63% Résultat de H RMN-Tous les spectres sont relevés dans le CDCl3 
 EMI54.2 
 
 EMI54.3 
 I isomère érythro 
 EMI54.4 
 
 EMI54.5 
 isomère thréo 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 
<tb> 
<tb> Déplacement <SEP> (ppm)
<tb> Proton <SEP> Multiplicité <SEP> érythro <SEP> thréo
<tb> C-6 <SEP> s <SEP> 8,04 <SEP> 8,08
<tb> C-3 <SEP> s <SEP> 6,25 <SEP> 6,27
<tb> a <SEP> m <SEP> 3,64 <SEP> 3,72
<tb> b <SEP> m <SEP> 3,42 <SEP> 3,32
<tb> c <SEP> d <SEP> 1,35 <SEP> 1, <SEP> 30
<tb> d <SEP> d <SEP> 1,24 <SEP> 1,14
<tb> érythro <SEP> thréo
<tb> J <SEP> (a-b) <SEP> = <SEP> 5,9 <SEP> Hz <SEP> 2,2 <SEP> Hz
<tb> J <SEP> (a-c) <SEP> = <SEP> 6,6 <SEP> Hz <SEP> 6,6 <SEP> Hz
<tb> J <SEP> (b-d) <SEP> = <SEP> 6,

  6 <SEP> Hz <SEP> 6,6 <SEP> Hz
<tb> 
 EXEMPLE 15 
 EMI55.2 
 Thréo-4-amino-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2- [ (2-hydroxy) but-3-yl] oxybenzamide On refroidit à-78  une solution de 4-amino- 2- (butan-2-one-3-yl) oxy-5-chloro-N- [2- (diéthylamino)-   éthyllbenzamide   (3,0 g, 7,65 millimoles) (préparé dans la préparation   1)   dans 35 ml de THF sec et on y ajoute sous bonne agitation du tri-s-butylborohydrure de lithium (L-Selectride, 8,03 ml de solution 1M dans le THF). Après 20 minutes, on retire le bain réfrigérant et on laisse la solution jaune se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 9,30 ml de NaOH 1, ON à la solution et on chasse le THF sous pression réduite. On soumet le résidu au partage entre de l'éther et de l'eau et on lave la couche éthérée une fois de plus à l'eau. 



   On extrait la solution éthérée une fois avec 10 ml de HCl 1,   ON,   puis on lave l'extrait en retour une fois à l'éther. On refroidit ensuite la couche acide au bain de glace, on l'alcalinise avec 3 ml de NaOH 4N et on extrait l'alcool dans plusieurs volumes de chlorure de méthylène. Après éva- 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 poration du solvant, on recueille 2,30 g d'une gomme jaune contenant environ 6% de l'isomère érythro. 



   On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur 50 g de gel de silice   (32-63/tam)   avec une élution à gradient méthanol-chlorure de méthylène contenant 0,3% de NH40H. On combine les fractions appropriées qu'on évapore pour obtenir 2, 10 g d'une gomme jaune qui. commence lentement à cristalliser. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient sous la forme d'un solide blanc, 0,631 g (23%) du composé annoncé au titre, P. F.   111-113 .   



  Analyse pour C17H28ClN3O3 calculé C, 57,05 ; H,   7,   89 ; N, 11, 74 ; Cl, 9, 91% . trouvé C, 56,80 ; H, 7,84 ; N, 11, 77 ; Cl, 10,38% EXEMPLE 16 
 EMI56.1 
 cis-et trans-4-Amino-5-chloro-2- (cyclohexane-l-ol)oxy-N-[ (2-diéthylamino) éthyl]oxybenzamides 
On refroidit à 00 une solution de 4-amino-   5-chloro-2- (cyclohexanon-2-yl) oxy-N-[ (2-diéthylamino) -   éthyl] benzamide (3,3 g, 8,7 millimoles) dans de l'éthanol absolu (50 ml) et on y ajoute du borohydrure de sodium (0,5 g, 13, 2 millimoles) peu à peu en 15 minutes. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 3 heures, puis on arrête la réaction avec du HCl lN.

   Par extraction au chlorure de méthylène (4X), on obtient un mélange des alcools cyclohexyliques cis et trans qu'on sépare par chromatographie sur du gel de silice pour recueillir du 4-amino-5- 
 EMI56.2 
 chloro-2- (trans-l, 2-cyclohexane-l-ol) oxy-N-[2- (di- éthylamino) éthyl] benzamide pur (RMN (CDCl3) 8, 4 (s l, 1H) ; 8, 0 (s, lH) ; 6, 3 (s, lH) ; 4, 3 (s, 2H) ; 3, 9 (td, lH) ; 3, 7 (m l, 2H) ; 3, 4 (m, lH) ; 2, 7 (m, 6H) ; 1, 7 (d l, 1H) ; 1, 43-1, 10 (m l, 8H) ; 1, 03 (t, 6H)] et du 4-amino-5-chloro-2- (cis-l, 2-cyclohexane-l-ol) oxyN-[2- (diéthylamino) éthyl]benzamide pur [RMN (CDCl-) 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 j8, 7 (s, lH) ; 8, 07 (s, 1H) ; 6, 27 (s, 1H) ; 4, 30 (s l, 2H) ; 4, 21 (d l, lH) ; 4, 01 (m, 1H) ; 3, 18 (m l, lH) ; 3, 31 (m l, 1H) ; 2, 72 (m l, 6H) ; 1, 9-1, 27 (m l, 9H) ; l, 03 (t, 6H)] sous la forme de mousses gommeuses. 



  EXEMPLE 17   4-Amino-5-chlöro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2- (3-méthoxybut-l-yl) oxybenzamide  
On ajoute goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle   (l,   l g du composé d'une pureté de 95%, 6 millimoles) à une solution agitée de 4-amino-   5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2-hydroxybenzamide   (1, 715 g, 6 millimoles, préparé dans la préparation II), de triphénylphosphine   (l,   58 g, 6 millimoles) et de 3-   méthoxy-l-butanol   (0,62 g, 6 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On agite la solution jusqu'au lendemain. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la solution avec du NaOH 0,4N et de l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant.

   On chromatographie le résidu au moyen du système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2,5), hydroxyde d'ammonium (0,5) sur de la silice désactivée. On combine les fractions appropriées et on en évapore le solvant. On cristallise le résidu (1, 7 g) dans le toluène pour obtenir l, 17 g (52%) du composé annoncé au titre, P. F.   76-78 .   



  Analyse pour   C18H30ClN303   calculé C, 58, 13 ; H, 8,13 ; N, 11, 30 ; Cl, 9,53% trouvé C, 58,43 ; H, 8,   35   ; N, 11, 33 ; Cl, 9,70%
Préparation II   4-Amino-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2-hydroxy-   benzamide
On ajoute du chlorhydrate de 4-amino-5-   chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxybenzamide   (3,0 g, 0,0093 mole) à de l'hydroxyde d'ammonium concentré agité (6 ml) et on agite le mélange pendant 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 encore 5 minutes, puis on y ajoute 3 à 4 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 5 minutes. Après filtration, on lave le solide deux fois avec 3 ml d'eau   a   chaque reprise pour obtenir, après séchage, 
 EMI58.1 
 2, 37 g du composé annoncé au titre, P. F. 134-136 .

   Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDC13 donne les ré- sonances suivantes en   J :   7,26 (s,   lH)   ; 6,90 (s,   lH)   ; 6,14 (s,   lH)   ; 4,39 (s, 2H) ; 3,40 (s, 2H) ; 2,60 (multiplet, 6H) ; 1,06 (t, 6H). 



  EXEMPLE 18   4-Amino-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-Z- (3-hydroxybut-l-yl) oxybenzamide  
On ajoute goutte à goutte de l'azodicarboxylate de   di éthyle (1,   75 g du composé d'une pureté de 95%, 10 millimoles) à une solution agitée de 4-amino-   5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2-hydroxybenzamide   (2,86 g, 10 millimoles, préparé dans la préparation II), de triphénylphosphine (2,62 g, 10 millimoles) et de (+) 1, 3-butanediol (0,90 g, 10 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On agite la solution jusqu'au lendemain. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la solution avec du NaOH 0,4N et de l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant.

   On chromatographie le résidu au moyen du système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (3), hydroxyde d'ammonium (0,5) sur de la silice désactivée. On combine les fractions appropriées et, on en évapore le solvant. 



  On cristallise le résidu dans le chlorure de méthylène-pentane pour obtenir l, 05 g (29%) du composé annoncé au titre, P. F. 136, 5-137,   5 .   On obtient un supplément de 0,56 g du produit à partir de la liqueur mère après cristallisation dans le toluène, puis recristallisation dans le chlorure de méthylène-pentane et dans une solution diluée d'acétate d'éthyle, P. F. 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 



    135-137 .   



  Analyse pour    C17H28ClN303   calculé C, 57,05 ; H, 7,89 ; N, 11, 74 ; Cl, 9,91% trouvé C, 56,90 ; H, 8, 12 ; N, 11, 62 ; Cl, 9, 99%
Préparation III    4-Amino-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2- (2-propa-   non-l-yl) oxybenzamide
On ajoute de la chloroacétone (2,32 g à 90%, 22 millimoles) à une suspension agitée de chlorhydrate de   4-amino-5-chloro-N-[2- (diéthylamino) éthyl]-2-hy-   droxybenzamide (5,0 g, 16 millimoles) et de carbonate de potassium (10,62 g,   7   millimoles) dans du DMF (25 ml) et on agite le mélange vivement pendant 5 heures, puis on le verse dans de l'eau (130 ml) et on filtre le tout pour obtenir, après séchage, 4,57 g du produit brut.

   On dissout celui-ci dans du chlorure de méthylène et on filtre la solution sur une colonne courte d'alumine, puis on concentre la solution et on recristallise le résidu dans du toluène cour obtenir. sous la forme d'un solide blanc, 4, 16 g (78%) du composé annoncé au titre, P. F. 105-106,   5 .   Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDC13 donne les résonances suivantes en   J :   8,44 (s, 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; 6,16 (s, 1H) ; 4,72 (s, 2H) ; 4,4 (s, 2H) ; 3,6 (m, 2H) ; 2,68 (m, 6H) ; 2,28 (s, 3H) ; 1, 08 (t, 6H). 



  Analyse pour C16H24ClN303 calculé C, 56,21 ; H, 7,08 ; N, 12,29 ; Cl, 10,37% trouvé C, 56,14 ; H, 6,97 ; N, 12,29 ; Cl, 10, 29%

Claims (1)

  1. EMI60.1
    R E V E N D I C A T I O N S REVENDICATIONS 1. - Composé de formule EMI60.2 ou un sel, hydrate, solvate ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, où R3 représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 peut représenter un radical alcoxy inférieur ; R4 représente un atome d'hydrogène ou radical amino, alcoylamino inférieur ou alcoxy inférieur ; R5 représente un atome d'hydrogène ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle inférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou R6-C (O)-, ou bien R4 et RS, pris ensemble, peuvent représenter-HN-N=N- ;
    R6 représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur ; R1 représente EMI60.3 où n est un nombre entier de 1 à 4 inclusivement ; R7 et Ra, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur, <Desc/Clms Page number 61> EMI61.1 EMI61.2 R10 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoxy inférieur ; R17 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, radical d'hydroxyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. EMI61.3
    ) p A représente un atome d'oxygène ou radical -8- ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI61.4 EMI61.5 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou radical EMI61.6 =NOR16 ; (0) p Z représente- (CH2) p-, 0, N ou-S- ; 0 O) p R9 B représente-NHCR,-S-R,-N, R9 <Desc/Clms Page number 62> EMI62.1 pyridyle ou oxazolidinyle ; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 inclusivement ; r représente 2 ou 3 ; R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ;
    RU, R12, R13 et R16, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy (inférieur) alcoyle (inférieur), cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, ou EMI62.2 avec la restriction que lorsque RU ou R16 représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote ;
    Ru représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy (inférieur) carbonylalcényle (inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, EMI62.3 <Desc/Clms Page number 63> R1. représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoylcarbonyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy (inférieur) alcoyle (inférieur), cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement ou EMI63.1 avec la restriction que lorsque R représente un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur,
    l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote ; R18 et R19, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; R20 et R21 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble représentent, EMI63.2 ou bien R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ;
    ou bien R et R, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ; ou bien R12 et R14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ;
    <Desc/Clms Page number 64> ou bien RU et R1s, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de l'oxygène, et au cas où R1 représente un radical l-azabicyclo (2.2. 2)-oct- 3-yle, R2 peut aussi représenter un radical alcényle ou alcynyle ou bien lorsque R1 est EMI64.1 R2 ne peut représenter que EMI64.2 2.-composé suivant la revendication 1 de formule EMI64.3 ou un sel, hydrate, solvate ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé. où R1 représente EMI64.4 où n est un nombre entier de 1 à 4 inclus ;
    R7 et Ra 1 indentiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ; <Desc/Clms Page number 65> EMI65.1 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI65.2 EMI65.3 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un EMI65.4 radical =NOR16 ;
    Cf) P Z représente - (CH2) p-' 0, N ou-S- ; 0 . "' il p9 B représente-NHCR,-S-RR-N, ) R" EMI65.5 EMI65.6 pyridyle ou oxazolidinyle ; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 ; r représente. 2 ou 3 ; <Desc/Clms Page number 66> R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ;
    RU, R12, R13 et R16, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy (inférieur) alcoyle (inférieur) ou cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec la restriction que lorsque RU ou R16 représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou de soufre ;
    R* représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, alcoxy inférieur, hydroxyle, alcényloxy inférieur, hydrazino, alcoxy (inférieur)carbonylalcényle (inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle ou EMI66.1 R15 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcoylcarbonyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy (inférieur) alcoyle (inférieur), cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec la restriction que lorsque R15 représente un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote ;
    R18 et R19, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; R20 et R21 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent EMI66.2 <Desc/Clms Page number 67> ou bien R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ; ou bien R13 et RU, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ;
    ou bien R14 et R15, pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de l'oxygène, et au cas où R1 représente un radical l-azabicyclo (2.2. 2)-oct-3-yle, R2 peut aussi représenter un radical alcényle ou alcynyle ou bien lorsque R1 est EMI67.1 EMI67.2 R2 ne peut représenter que R9 Y 0R9...
    R9 OR9 EMI67.3 3.-Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical dialcyl (inférieur) amino-alcoyle inférieur ou le 1-azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yle EMI67.4 (0) A représente un atome d'oxygène ou un radical-S-; EMI67.5 R2 représente un atome d'hydrogène ou radical alcényle <Desc/Clms Page number 68> inférieur, alcynyle inférieur, alcoyle inférieur qui peut être substitué par hydroxyle, acétoxy ou alcoxy inférieur, ou alcanone inférieur, CS-C7- cycloalcanone ou CS-C7- cycloalcanol ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R4 représente un radical amino ou aminoalcoyie inférieur ; RS représente un radical chloro.
    4.-Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 représente le radical l-azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, propargyle, methylsulfinyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxy- prop-l-yle 2-hydroxybut-3-yle, propane-2-one-l-yle, butane- 2-one-3-yle ou cyclohexanone-2-yle et R4 représente un radical amino ou aminoalcoyle inférieur.
    5.-Composé suivant la revendication 1 de formule EMI68.1 ou un sel, hydrate, sovate ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, où EMI68.2 R7 et RB, identiques ou différents, représentent ethyle ou EMI68.3 méthyle 9 R2 représente R 'q Tr 9 OR-' EMI68.4 R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. <Desc/Clms Page number 69> EMI69.1
    6.-Le 4-acétamido-5-chloro-N- (2- (diéthylamino) éthyl)-2- ( (2-acétoxy)-but-3-yl) oxybenzamide et ses isomères thréo et érythro.
    7. - Le 4-amino-S-chloro-N- (2- (diéthylamino) - éthyl)-2- ( (2-hydroxy) but-3-yl) oxybenzamide et ses isomères thréo et érythro.
    8. - Le4-amino-S-chloro-2- (cyclohexane-1-ol) oxyN- ( (2-diéthylamino) éthyl) oxybenzamide et ses isomères cis et trans ; 9.-Le 4-amino-5-chloro-N- (2- (diéthylamino)- éthyl) -2- (3-méthoxybut-1-yl) oxybenzamide.
    10.-Le 4-amino-5-chloro-N- (2- (diéthylamino)- éthyl) -2- (3- (hydroxybut-1-yl) oxybenzamide.
    11. - composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente 1azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yle.
    12.-Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical alcényle ou alcynyle.
    13.-Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical butan-2-on-3-yle.
    14.-Le4-amino-N- (l-azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yl)- 5-chloro-2-hydroxybenzamide.
    15.-Le4-amino-N- (l-azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yl)- 2- (butan-2-on-3-yl) oxy-5-chlorobenzamide. <Desc/Clms Page number 70>
    16.-Le 2-allyloxy-4-amino-N- (l- azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yl)-5-chlorobenzamide.
    17.-Le4-amino-N- (l-azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yl)- 5-chloro-2-propargyloxybenzamide.
    18.-Le4-amino-N- (l-azabicyclo (2.2. 2) oct-3-yl)- 5-chloro-2- (2- (méthylsulfinyl) éthoxy) benzamide.
    19.-Le4-amino-N- (l-azabicyclo (2. 2.2) oct-3-yl)- EMI70.1 5-chloro-4-méthylamino-2-hydroxybenzamide.
    20.-Composition pharmaceutique pour soulager la nausée et le vomissement, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou d'un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    21.-Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles en relation avec une perturbation de la motilité gastrique, caractérisé en ce qu'elle comprend en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    22.-Procédé pour préparer un composé de EMI70.2 formule I CONHR 1'* A-R 2 1 . A-R2 Â. 3 EMI70.3 où R1, R2, R3, R", R* et A sont tels que définis dans la <Desc/Clms Page number 71> revendication 1 avec la restriction que X représente un atome d'oxygène ou de soufre, caractérisé en ce qu'on déméthyle un composé de formule XXII EMI71.1 pour obtenir un composé de formule XXIII EMI71.2 puis on fait réagir le composé de formule XXIII, en présence d'une base, avec un composé de formule R2-L où L représente un radical partant, pour obtenir le composé de formule générale I et au cas où X est S et si la chose est souhaitée, on oxyde le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule où A est-SO-ou-SO.-
BE8800314A 1987-05-18 1988-03-18 Benzamides substitues pharmacologiquement actifs. BE1003571A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/051,880 US4820715A (en) 1984-06-28 1987-05-18 Anti-emetic quinuclidinyl benzamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE1003571A5 true BE1003571A5 (fr) 1992-04-28

Family

ID=21973929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE8800314A BE1003571A5 (fr) 1987-05-18 1988-03-18 Benzamides substitues pharmacologiquement actifs.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4820715A (fr)
JP (1) JP2502343B2 (fr)
KR (1) KR880013897A (fr)
AR (1) AR245928A1 (fr)
AT (1) AT399338B (fr)
AU (2) AU621287B2 (fr)
BE (1) BE1003571A5 (fr)
CA (1) CA1303616C (fr)
CH (1) CH678852A5 (fr)
CS (1) CS275840B6 (fr)
CY (3) CY1664A (fr)
DD (1) DD274210A5 (fr)
DE (1) DE3816799C2 (fr)
DK (1) DK151988A (fr)
ES (1) ES2009570A6 (fr)
FI (1) FI882233A7 (fr)
FR (1) FR2615512B1 (fr)
GB (3) GB2205095B (fr)
GR (1) GR1000631B (fr)
HK (3) HK72392A (fr)
HU (1) HU201731B (fr)
IE (1) IE60707B1 (fr)
IL (1) IL86244A0 (fr)
IT (1) IT1217573B (fr)
LU (1) LU87173A1 (fr)
NL (1) NL8800683A (fr)
NO (1) NO176273C (fr)
PT (1) PT87470B (fr)
SE (2) SE8801845D0 (fr)
SG (1) SG80592G (fr)
SU (1) SU1605925A3 (fr)
YU (1) YU46448B (fr)
ZA (1) ZA881966B (fr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0303445A1 (fr) * 1987-08-13 1989-02-15 Walton S.A. Pansement pour l'administration transdermique de clébopride
JPH02207065A (ja) * 1989-02-07 1990-08-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ベンズアミド誘導体
AU632387B2 (en) * 1989-12-05 1992-12-24 Marion Merrell Dow Inc. Pyridinium hydrochloride metoclopramide demethylation
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
KR100262419B1 (ko) * 1993-06-23 2000-09-01 나가야마 오사무 허혈성 질환에 유용한 벤젠 유도체
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
CN1196681C (zh) * 1997-07-11 2005-04-13 詹森药业有限公司 (+)诺西沙必利用于制备5－ht3和5ht4 介导的疾病的药物中的用途
SE0002531D0 (sv) * 2000-07-05 2000-07-05 Active Biotech Ab Immune Enhancement
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002016357A2 (fr) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Composes aryle substitues par quinuclidine destines au traitement de maladies
CA2437118A1 (fr) * 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Acides 2-aryloxy-2-arylalcanoiques utilises pour le traitement du diabetes et des troubles lipidiques
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
JP2005504059A (ja) * 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患を処置するための置換アリール７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
EP1480977A2 (fr) 2002-02-15 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Composes aryle substitues permettant de traiter une maladie
WO2003072578A1 (fr) * 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Composes azabicycliques presentant une activite de recepteurs d'alfa 7 nicotinique acetylcholine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158532A2 (fr) * 1984-04-06 1985-10-16 Synthelabo Utilisation de 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]-5-chloro-2-methoxybenzamide pour préparer un médicament ayant une activité antiemetique
GB2160871A (en) * 1984-06-28 1986-01-02 Bristol Myers Co Pharmacologically active substituted benzamides

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
NL7611713A (nl) * 1975-11-03 1977-05-05 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze voor de bereiding van verbindingen en preparaten met waardevolle farmacologische eigen- schappen.
FR2342064A1 (fr) * 1976-02-26 1977-09-23 Andre Buzas Benzamides 2,5 disubstitues, leurs procedes de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
EP0067615B1 (fr) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Dérivés thioalkyl d'azabicyclobenzamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA1183847A (fr) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide; derives
JPS5946281A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Suntory Ltd １置換ピロリチジン誘導体およびその用途
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0201165B1 (fr) * 1985-03-14 1994-07-20 Beecham Group Plc Médicaments pour le traitement de l'éméticité
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0311724A1 (fr) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides et thiobenzamides anxiolytiques

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158532A2 (fr) * 1984-04-06 1985-10-16 Synthelabo Utilisation de 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]-5-chloro-2-methoxybenzamide pour préparer un médicament ayant une activité antiemetique
GB2160871A (en) * 1984-06-28 1986-01-02 Bristol Myers Co Pharmacologically active substituted benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
PT87470A (pt) 1989-05-31
FR2615512B1 (fr) 1994-02-18
CY1664A (en) 1993-05-14
CY1662A (en) 1993-05-14
ZA881966B (en) 1989-11-29
PT87470B (pt) 1992-09-30
SG80592G (en) 1992-10-02
ES2009570A6 (es) 1989-10-01
GB2205095A (en) 1988-11-30
GR1000631B (el) 1992-09-11
SE8801845L (sv) 1988-11-19
YU55588A (en) 1989-08-31
IE880704L (en) 1988-11-18
US4820715A (en) 1989-04-11
CS275840B6 (en) 1992-03-18
DE3816799A1 (de) 1988-12-08
NO881206D0 (no) 1988-03-18
JP2502343B2 (ja) 1996-05-29
SE8801845D0 (sv) 1988-05-17
CY1665A (en) 1993-05-14
GB2243832B (en) 1992-02-26
GB2243833A (en) 1991-11-13
DK151988D0 (da) 1988-03-18
IT1217573B (it) 1990-03-30
HK72592A (en) 1992-10-02
DE3816799C2 (de) 1996-07-04
AT399338B (de) 1995-04-25
GB9113068D0 (en) 1991-08-07
LU87173A1 (fr) 1988-11-17
NO881206L (no) 1988-11-21
CH678852A5 (fr) 1991-11-15
FR2615512A1 (fr) 1988-11-25
YU46448B (sh) 1993-10-20
AR245928A1 (es) 1994-03-30
CA1303616C (fr) 1992-06-16
ATA69888A (de) 1994-09-15
HU201731B (en) 1990-12-28
DK151988A (da) 1988-11-19
SU1605925A3 (ru) 1990-11-07
IT8820550A0 (it) 1988-05-12
FI882233A7 (fi) 1988-11-19
GB2243832A (en) 1991-11-13
GB2243833B (en) 1992-02-26
HK72392A (en) 1992-10-02
DD274210A5 (de) 1989-12-13
HK72492A (en) 1992-10-02
AU640300B2 (en) 1993-08-19
GB2205095B (en) 1992-02-26
AU621287B2 (en) 1992-03-12
NO176273C (no) 1995-03-08
CS8801469A2 (en) 1990-09-12
NL8800683A (nl) 1988-12-16
AU1311588A (en) 1988-11-24
GB9113070D0 (en) 1991-08-07
AU1032992A (en) 1992-03-12
KR880013897A (ko) 1988-12-22
NO176273B (no) 1994-11-28
IE60707B1 (en) 1994-08-10
JPS63313757A (ja) 1988-12-21
FI882233A0 (fi) 1988-05-12
HUT47238A (en) 1989-02-28
GR880100329A (en) 1989-02-23
IL86244A0 (en) 1988-11-15
GB8805870D0 (en) 1988-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1003571A5 (fr) Benzamides substitues pharmacologiquement actifs.
KR100251571B1 (ko) 5-ht₁수용체 효능제로서의 테트라하이드로카르바죤 유도체의 용도
US7759371B2 (en) Thiadiazoline derivative
CH634318A5 (fr) Quinazolines.
RU2089550C1 (ru) Производное 1,4-бензотиазепина
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
NO152130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser
SK14642003A3 (sk) Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá
EA022521B1 (ru) Соединения тетрагидробензотиофена, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения гиперфосфатемии
LU85978A1 (fr) Benzamides substitues pharmacologiquement actifs
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
FR2522324A1 (fr) Pyrrole-acetamides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant
FR2845384A1 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
EP0246126A1 (fr) Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur préparation et leur application en tant que médicaments
LU81554A1 (de) Alkylthiophenoxyalkylamines
BE897580A (fr) Nouveaux derives de la benzamide leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MC1562A1 (fr) Phenothiazines,leur procede de preparation et produits en contenant
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
WO2007060027A1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu’antagonistes du recepteur de l’histamine h3
EP0220104B1 (fr) Dérivés d&#39;amino-5 pentanenitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2542741A1 (fr) 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l&#39;histamine
FR2537582A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;ethylene-diamine et de la guanidine
KR20020025091A (ko) 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약
JPWO2000068231A1 (ja) プリン誘導体２水和物、それを有効成分として含む医薬およびその製造中間体
BE826816R (fr) Nouveaux thiadiazoles, leur preparation et medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CY

Effective date: 19970331