JPH02207065A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、新規なベンズアミド化合物を提供するもの
である。本発明により提供される化合物はは乳動物の消
化管の連動を促進する作用を持っている。従って、当該
分野における医療用薬物として使用されるものである。

（従来の技術） ベンズアミド化合物は、神経弛緩、鎮静、制吐。

抗潰瘍作用等、中枢神経系に作用してすぐれた効果を示
す薬物として注目されている。

この系の化合物の中でメトクロプラミドと呼ばれている
化合物は、胃の運動を促進し、嘔吐を抑制する薬物とし
て使用されている。又、スルピリドと呼ばれている化合
物は十二指腸潰瘍治療、精神科領域における治療に使用
されているところである。

これら化合物は、中枢神経系に作用して、特徴ある効能
を発揮していると見られているものであるところ、時と
して、錐体外路症状や、内分泌機能異常を起こし、好ま
しくない作用を示すことがある。

中枢神経系に作用せず１作用点が末梢性であるとき、副
作用として現われる好ましくない症状は少なくなると考
えられ、かかる観点から好ましい作用だけを示す薬物が
探求されている。トリメトベンズアミドの消化！運動賦
活剤に係る出願は公知化合物の新規用途を発見したもの
として注目される（特開昭６４−９９３３）。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、消化管の運動機能の低下を回復し、前部不快
感や、腹部膨満感などの不定愁訴症状を解消するための
、次式（Ｉ）で示される新規な薬物を提供するものであ
る。

て造られる。即ち、 式（ＩＩ） ０ＯＨ Ｈ，Ｃｏ　　　　　　　ＯＣＲ。

から選ばれる基を示す） （問題点を解決するための手段） 本発明によって提供される化合物は次のようにしから選
ばれる基を示す） で示されるアミンとを適宜溶媒中反応させる。

反応は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テＩ−
ラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、トリエチルア
ミン、ジメチルアニリンなど反応に関与しない溶媒中で
行なわれ、カルボキシル基遊離のままで反応するときは
縮合剤Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１
，１′−スルフィニルジイミダゾール、チオニルクロリ
ド、オキシ塩化燐、三塩化燐などを使用して行なうのが
よい。

反応性誘導体を用いて反応を行なうときは、酸ハライド
、炭酸モノエステルとの混合酸無水物、ｐニトロフェノ
ールとの活性エステルなどの反応性誘導体にして用いる
のがよい。あるいはまた、弐〇、ＮＲで示されるアミン
を塩化チオニル、酸塩化燐、オキシ塩化燐などで反応性
誘導体に変えて、これと式（ＩＩ）で示される化合物と
を反応させる方法をとることもできる。

又、本発明により提供される化合物はアミノ基を含んだ
化合物であるので、酸付加塩が考えられるところ、薬理
学的に許容される酸付加塩として。

塩酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸
塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩などが例示される。

かくて得られる本発明目的化合物は消化管の運動促進を
はかる性質を持つものとして有用なものである。

得られた化合物しこついて中枢神経への作用と胃腸運動
への影響が、次に示す方法で確かめられた。

イ）アポモルヒネ誘導嘔吐に対する制吐作用雄性の雑種
成人（体重７．０〜１０．０ｋｇ）を用いた。検体１■
／ｋｇを皮下投与して直ちに固形飼料（フレアＣＣＤ−
５）５０を与えた。その３０分後にアポモルヒネ（Ｓｉ
ｇａ＋ａ）　０　、１　ｍｒ、／　ｋｇを皮下投与し、
アポモルヒネによって誘導される嘔吐が抑制されるか否
かを３０分間にわたり観察した。嘔吐が抑制されたもの
は＋、抑制されなかったものは−とした。

口）犬の胃腸運動に対する作用 予め冑および腸にフォース・トランスジューサーを縫着
させた雑種成人（１０〜１５ｋｇ）に、検体０．５〜４
．０＋ｎｒ／ｋｇを静脈内、又は１．０〜２゜ＯＮ　／
　ｋｇを経口投与し、消化管の運動を無麻酔下、又は麻
酔下でｗｔ察した。消化管運動に対する作用の評価は、
メトクロプラミドと同程瓜の作用の強さを＋＋とし、そ
れより弱い作用のみられたものを＋、強い作用のみられ
たものを＋＋＋とし、まったく作用のみられなかったも
のを−とした。

ハ）モルモット摘出胃標本に対する作用モルモットより
胃を摘出し、幽門部の粘膜及び漿膜を除去した切片を、
クレブス・リンガ−液中に輪状筋方向に懸垂し、張力の
変化を、トランスジューサーを介し等尺的に測定した。

各検体１０’ｉ、’Ｍを適用したときの収縮高の平均（
ｎ＝３〜５）を求めて、活性の強さの指標とした。高濃
度にイオン収縮を１０００とし、薬物による収縮を相対
比として算出した。

二）　Ｂａ１ｌｏｏｎ法による無麻酔下でのラット胃運
動に対する作用 １晩絶食したラット（体重２００〜２５０　ｇ）を軽エ
ーテル麻酔下、胃内にゴム製Ｂａ１ｌｏｏｎを挿入し、
Ｂａ１ｌｏｏｎ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒ法にて胃運動を測定した。胃運動は積分計を用いて
運動量（ａ＋ｏｔｉｌｉｔｙ　　１ｎｄｅｘ）として定
量化した。検体は麻酔覚醒後背運動が安定してから皮下
投与した。

メトクロプラミド及びスルピリドを４■／ｋｇ投与した
ときの値はそれぞれ３．１及び１．０であった。

以下に実施例を記述して具体的に本発明を説明する。

実施例　１ ２−ニトロ−３，５，６−）リメトキシ安患香酸１．５
０ｇをテトラヒドロフラン２５ｍ１に溶かし、氷水途上
１−ヒドロキシ−Ｉ　Ｈ−ベンゾトリアゾール０．　９
８ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．　３２ｇ、　　１−（Ｐ−フルオロベンジル
）−４−アミノピペリジン１．３４ｇを順次加え、室温
で１４時間攪拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣に水を加え塩酸酸
性にしてクロロホルムで洗浄した。

次に炭酸カリウムで中和した後、クロロホルムで抽出し
、Ｎ−（１−（Ｐ−フルオロベンジル）−４−ピペリジ
ニル〕−２−ニトロ−３，５，６−ドリメトキシベンズ
アミド２．１９ｇを得た。

得られた化合物２．１９ｇをメタノール２０ｍ１に溶解
し、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液１
０　ｍ　ｌを加え、さらにイソプロピルエーテルを加え
、析出物を濾取してＮ−（１−（Ｐ−フルオロベンジル
）−４−ピペリジニル〕−２−二トロー３．　５．　６
−）リメトキシベンズアミド・塩酸塩１．７０ｇを得た
。

ｍｐ、１５８〜１６２℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕ　ｊ　ｏ　ｌ）　ｅｓ−’：３６５０．３
３７０，３２３０，２５００゜１６７５．１Ｂ１０，１
５２０．１３（３０アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用
： モルモット摘出胃標本に対する作用：　２５３Ｂａｌｌ
ｏｏｎ法による無麻酔下でのラット胃運動に対する作用
：６．６ 実施例　２ ２−ニトロ−３，５，６−）リメトキシ安息香酸１．０
０ｇをテトラヒドロフラン２０　ｍ　ｌに溶かし、氷水
途上ｌ−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール０．６
３ｇ％　Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド
０．８６ｇ、　　および３−アミノキヌクリジン・二塩
酸塩０．８３ｇとトリエチルアミン０．８４ｇのテトラ
ヒドロフラン９ｍｌ／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
ｍｌ懸濁溶液を順次加え、室温で２３時間攪拌した。

不溶物を濾別後、濾液をａ縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。＃！液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸力Ｊラムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（３−キヌクリジニル）−２−
ニトロ−３，５，６−）リメトキシベンズアミドｏ、ｅ
９ｇを得た。

得られた化合物０．８９ｇをメタノールＩＱｍｌに懸濁
させ、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液
１０ｍ１を加え、析出物を濾取してＮ−（３−キヌクリ
ジニル）−２−ニトロ−３゜５．６−トリメトキシベン
ズアミド・塩酸塩０゜７５ｇを得た。

ｍｐ、　　約２２６℃（分解）　　（メタノール／イソ
プロピルエーテル） ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）ｃ＋＋＋−’： ３２３０．２５９０，１６７０，１６１０゜１５３５．
１３５０ アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用： 犬の胃腸運動に対する作用：＋十 （麻酔下０．５ｍ３／Ｊ　　ｉ、ｖ、）モルモット摘出
胃標本に対する作用＝　１２９Ｂａｌｌｏｏｎ法による
無麻酔下でのラット胃運動に対する作用＝１．９ 実施例　３ ２−二ト０−３．　５．　６−）リメトキシ安、白、香
酸１．５０ｇをテトラヒドロフラン２０　ｒｒｔ　１に
溶かし、氷水６下１−ヒドロキシ−Ｉ　Ｈ−ベンゾトリ
アゾールＯ−９３ｇ−ＮＴ　　Ｎ　’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド１．　２６ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ−ジエ
チル−１，３−プロパンジアミン０．８１ｇを順次加え
、室温で１７時間攪拌した。

不溶物を逆別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中不口
した後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ　−（Ｎ、　　Ｎ−ジエチルアミ
ノプロビル）−２−二トロー３．　５．　６−ドリメト
キシベンズアミド１．７８ｇを得た。

得られた化合物１．７８ｇをメタノール５ｒｎｌに溶解
させ、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液
５ｍｌを加え、析出物を濾取してＮ−（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノプロビル）−２−二トロー３．　５．　　Ｏ−
）リメトキシベンズアミド・塩酸塩０．９８ｇを得た。

ｍｐ、１８５〜１８９℃ ＩＲ（Ｎｕ　ｊ　ｏ　ｌ）　ｃｖａ−’：３２００、　
２５９０．　１６６０．　１５３０アポモルヒネ嘔吐に
対する制吐作用： 犬の胃腸運動に対する作用二　十 （を酔下２．Ｏｍｇ／Ｋｇ　ｉ、ｖ、）モルモット摘出
胃標本に対する作用：　１９７Ｂａｌｌｏｏｎ法による
無麻酔下でのラット胃運動に対する作用：３．ｌ 実施例　４ ２−ニトロ−３，５−ジメトキシ安息香酸１゜５０ｇを
テトラヒドロフラン２５ｍ１に溶解し、氷水治下１−ヒ
ドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール１−　１１　ｇＳ
Ｉ’Ｊ＋　　Ｎ　’−ジシクロへキシルカルボジイミド
１．　５０ｇ、　　１−（Ｐ−クロロベンジル）−４−
アミノピペリジン１．６３ｇを順次加え、室温で１６時
間攪拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置してクロロホルム層を分離し、これに水を加えて炭酸
カリウムで中和した。

クロロホルム層からＮ−（１−（Ｐ−クロロベンジル）
−４−ピペリジニルツー２−二トロー３゜５−ジメトキ
シベンズアミド２．２８ｇを得た。

得られた化合物２．２８ｇをメタノール２０ｍ１に懸濁
させ、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液
５ｍｌを加え、さらにイソブａビルエーテルを加えて、
析出物を濾取してＮ−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−
４−ピペリジニルツー２−二トロー３，５−ジメトキシ
ベンズアミド・塩酸塩２．０８ｇを得た。

ｍｐ、２３０〜２３４℃　（メタノール）ＩＲ（Ｎ’Ｊ
ＯＩ）（！Ｔ１１−’： ３１Ｂ０．２６５０，２５３０，１６６０１６００．１
５５０，１３５０ アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用： Ｂａ１ｌｏｏｎ法による無麻酔下でのラット胃運動に対
する作用二〇、６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ から選ばれる基を示す） で表わされるベンズアミド化合物