BE1004193A3 - Inhibiteurs d'hmg-coa reductase contenant du phosphore, composes intermediaires et leur utilisation. - Google Patents

Inhibiteurs d'hmg-coa reductase contenant du phosphore, composes intermediaires et leur utilisation. Download PDF

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BE1004193A3
BE1004193A3 BE8800566A BE8800566A BE1004193A3 BE 1004193 A3 BE1004193 A3 BE 1004193A3 BE 8800566 A BE8800566 A BE 8800566A BE 8800566 A BE8800566 A BE 8800566A BE 1004193 A3 BE1004193 A3 BE 1004193A3
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Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
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Squibb & Sons Inc
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Abstract

Inhibiteurs de la biosynthèse de cholestérol répondant à la structure : y compris leurs sels, dans laquelle R représente Oh, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alkyle inférieur, Rx représente H ou un groupe alkyle, X représente -O- ou -NH-, n est égal à 1 ou 2 et Z représente une fixation hydrophobe, produits intermédiaires utilisés dans la préparation de ces composés ainsi que leur utilisation.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   "Inhibiteurs d'HMG-CoA réductase contenant du phosphore, composés intermédiaires et leur utilisation". 



   La présente invention est relative à de nouveaux composés contenant du phosphore qui inhibent l'activité de la 3hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase et qui sont, par conséquent, intéressants pour inhiber la biosynthèse du cholestérol, à des compositions hypocholestérolémiques contenant ces composés, à de nouveaux composés intermédiaires formés lors de la préparation des composés précités ainsi qu'à l'utilisation de ces composés pour de telles applications. 



   F. M. Singer et coll. dans Proc. Soc. Exper. Biol. 



  Med., 102,370   (1959)   et F. H. Hulcher dans Arch. Biochem. Biophys. 146,422 (1971) décrivent que certains dérivés de mévalonate inhibent la biosynthèse de cholestérol. 



   Endo et coll. dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   049. 495, 4.137. 322 et 3.983. 140 décrivent un produit de fermentation qui est actif dans l'inhibition de la biosynthèse de cholestérol. Ce produit est appelé compactine et a été rapporté par Brown et coll. [J. Chem. Soc. Perkin 1 1165   (1976)]   comme ayant une structure de mévalonolactone complexe. 



   Le brevet britannique   n  1. 586. 152   décrit un groupe de composés de synthèse répondant à la formule : 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 dans laquelle E représente une liaison directe, un pont d'alkylène en   C.-C,   ou un pont de vinylène et les différents groupes R représentent une variété de substituants. 



   L'activité rapportée dans le brevet britannique est de moins de 1 % de celle de la compactine. 



   Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4.375.475 de Willard et coll. décrit des composés hypocholestérolémiques et hypolipémiques répondant à la structure : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 dans laquelle A représente H ou un groupe méthyle, E représente une liaison directe ou un groupe-CH-,-CH-CH.--,-CH-CH-CH.-ou-CH=CH-, R < , R, et R3 représentent chacun H, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C-c e ou un groupe alkyle en C haloalkyle en C,-C, phényle, phényle substitué par halogène, alcoxy en C.-C., alcanoyioxy en C-Cc, alkyle en C < -C ou haloalkyle en C-C.

   ou un groupe OR4, dans lequel R4 représente H ou un groupe alcanoyle en C 2-C 8, benzoyle, phényle, halophényle, phenyl-alkyl en C.-C,, alkyle en Cl-C9, cinnamyle, haloalkyle en   C l-C4'allyle,   cycloalkyl-alkyle en C1-C3, adamantylalkyle en   CI-C3   ou phényl substitué-alkyle en   Ci-cules   substituants étant choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes 
 EMI2.3 
 alcoxy en C.-C., les groupes alkyle en C l-C 4 ou les groupes haloalkyle en C 1-C4 ainsi que les acides dihydroxy correspondants résultant de l'ouverture hydrolytique du cycle de lactone, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces acides et les esters alkyliques en C1-C3 et alkyliques en C1-C3 substitués par des groupes phényle, diméthylamino ou acétylamino des acides dihydroxy,

   tous ces composés 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 constituant les énantiomères présentant une configuration 4 R dans le fragment de tétrahydropyranne du racémate trans représenté par la formule précitée. 



   La demande de brevet WO 84/02131 (PCT/EP83/00308) (basée sur la demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n  443. 668 du 22 novembre 1982 et sur la demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n  548.850 du 4 novembre 1983) déposée au nom de Sandoz 
 EMI3.1 
 AG décrit des analogues hétérocycliques de mévalono lactone et leurs dérivés répondant à la structure : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 /ruz ws dans laquelle l'un des R et R représente un groupe :

   < < 4 R Sa 
 EMI3.4 
 et l'autre représente un groupe alkyle en CI-C6 primaire ou secondaire, cycloalkyle en C-Couphényl-(CH)-, R4 représentant de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C, alcoxy en CI-C4 (à l'exception du t-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R5 représentant de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C.-C-, alcoxy en C.-C.,, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R5a représentant de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C.-C, alcoxy en C.-C, fluors ou chloro et m étant égal à 1,2 ou 3, pour autant que R 5 et    R 5a   représentent tous deux de l'hydrogène lorsque R4 représente l'hydrogène,    R   représente de l'hydrogène lorsque R 5 représente l'hydrogène, tout au plus l'un des R4 et R5 représente le trifluorométhyle,

   tout au plus l'un des R4 et R5 représente le phénoxy et tout au plus l'un des R4 et   Rc représente.   le benzyloxy, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en   C.-C, cycloalkyle   en C3-C6, alcoxy en   C.-C.   (à l'exception du t-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, 
 EMI4.1 
 R3 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C,, alcoxy en C trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, pour autant que R3 représente de l'hydrogène lorsque R2 représente l'hydrogène, tout au plus l'un des R2 et R3 représente le trifluorométhyle, tout au plus l'un des   R2 et R3 représente   le phénoxy et tout au plus l'un des R2 et R3 représente le benzyloxy, 
 EMI4.2 
 X représente un groupe-(CH.-) ou-CH=CH- (n=0, 1,

   2 ou 3), 
 EMI4.3 
 R6 5 4 3\ 2 1 Z représente un groupe -ra-CH2--C--CH2-COOH, 1 2 2 OH II 
 EMI4.4 
 dans lequel R6 représente de l'hydrogène ou un b groupe alkyle en   C-C,   sous la forme d'acide libre ou sous la forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou d'une   5   lactone de ceux-ci ou sous la forme de sel. 



   La demande de brevet britannique   n  2.   162.179 décrit des analogues naphtyliques de mévalolactone utilisables comme inhibiteurs de la biosynthèse de cholestérol, répondant à la structure : 
 EMI4.5 
 Z i z 1 1'11 Z dans laquelle R. représente un groupe alkyle en Cl-C3, 
 EMI4.6 
 Z représente un groupe de formule 21 ou 22 :

   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
R7 = H, un groupe ester hydrolysable ou un cation.
La demande de brevet européen n  164. 698 décrit la préparation de lactones utilisables comme agents antihypercholestérolémiques par traitement d'un amide au moyen d'un halogénure de 
 EMI5.2 
 sulfonyle organique R SOX et ensuite par séparation du groupe de protection Pr. 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 où X = halo, Pr = un groupe de protection de carbinol, 1 R=HouCH, R3, R4 = H, alkyle en C.-C ou phényl- (alkyle en C 1-C3), le groupe phényle étant éventuellement substitué par des groupes alkyle en C.-C, alcoxy en Ci-c3 ou halo, 2 R = un groupe de formule (A) ou (B) :

   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 6 R=HouOH, R Hou CH-, a, b, c et d = d'éventuelles doubles liaisons, 7 R = phényle ou benzyloxy, le noyau dans chaque cas étant éventuellement substitué par des groupes alkyle en C.-C, ou halo, 8 9 R, R = alkyle en Ci-clou halo, 3 R5 = alkyle en C 1-C3, phényle ou mono-ou di- (alkyl en   Ci-c3) phényle.   



   La demande de brevet allemand publiée, non examinée n  3.525.256 d'Anderson, Paul Leroy décrit des analogues naphtyliques de mévalonolactones de la structure : 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, Z = Q, Q1, R7 = H ou un groupe ester hydrolysable, utilisables comme inhibiteurs de la biosynthèse de cholestérol et dans le traitement de l'athérosclérose. 



   La demande de brevet WO 8402-903 (basée sur la demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n  460. 600 du 24 janvier 1983) de Sandoz AG décrit des analogues de mévalonolactones utilisables comme agents hypolipoprotéinémiques répondant à la structure : 
 EMI7.1 
 dans laquelle les deux groupes Ro forment ensemble un radical de formule :

   
 EMI7.2 
 dans laquelle R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en   C.-C-, alcoxy   en   C.-C.   (à l'exception du t-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy et R3 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en   C.-C-, alcoxy   en C1-C3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, pour autant que tout au plus 
 EMI7.3 
 l'un des R2 et R3 représente le trifluorométhyle, tout au plus l'un des R2 et R3 représente le phénoxy et tout au plus l'un des R2 et R3 représente le benzyloxy,   R.   représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle 
 EMI7.4 
 en C,-C., iluoro, chloro ou benzyloxy, 1 b 
R4 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle en   C.-C., alcoxy   en   C.-C.   (à l'exception du t-butoxy),

   trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 R5 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C.-C-, alcoxy en C.-C- :, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R5a représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en   C.-C-, alcoxy   en   C.-C-, fluoro   ou chloro, et pour autant que tout au plus l'un des R4 et R5 représente le trifluorométhyle, tout au plus l'un des R4   et R5 représente   le phénoxy et tout au plus l'un des   R4   et R5 représente le benzyloxy,
X représente un groupe : 
 EMI8.2 
 où n est égal à 0, 1, 2 et 3 et les deux q valent 0 ou bien l'un vaut 0 et l'autre vaut 1,
Z représente une groupe :

   
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 dans lequel R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C-,, à la condition générale que-X-Z et que le groupe phényle portant R4 soient en position ortho l'un par rapport à l'autre, sous la forme d'acides libres ou sous la forme d'esters physiologiquement hydrolysables et acceptables ou de leurs   #   lactones ou sous la forme de sels. 
 EMI8.5 
 



  La demande de brevet européen n  127. 848 (Merck & Co, Inc.) décrit des dérivés d'acides 3-hydroxy-5-thia-LJ-arylalcanoiques répondant à la formule structurale : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 dans laquelle Z représente : 
 EMI9.2 
 n est égal à 0, 1 ou 2,
E représente un   groupe-CH--, CHL-CH-,     -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH-,  
R1, R2 et R3 représentent, par exemple, de l'hydro- 
 EMI9.3 
 gène ou un groupe chloro, bromo, fluoro, alkyle en C., phényle, phényle substitué ou OR7 où R7 représente, par exemple, de l'hydrogène ou un groupe al canoyle en    C 2-C., benzoyle,   phényle, phényle substitué, alkyle en   C l-C9'cinnamyle,   haloalkyle en C1-C4, allyle, cycloalkylalkyle en    C-C-., adamantyl-alkyle   en   C.-C-,

     ou phényl-alkyle en 
 EMI9.4 
 1 3' & R,RetR représentent de l'hydrogène ou un groupe chloro, bromo, fluoro ou alkyle en C1-C3, et
X représente, par exemple, de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, un cation provenant d'un métal alcalin ou de l'ammonium. 



   Ces composés ont une activité antihypercholestérolémique grâce à leur propriété d'inhiber la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase et une activité antifongique. 



   La demande de brevet français n  2.596. 393 du 1er avril 1986 (Sanofi SA) décrit des dérivés d'acide 3-carboxy-2- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 hydroxy-propane-phosphonique, y compris leurs sels, qui sont intéressants comme agents hypolipémiques et qui ont la formule : 
 EMI10.1 
 dans laquelle   R.   et R2   =   H, un groupe alkyle inférieur ou éventuellement un groupe aralkyle substitué,
R3   et R4   = H, un groupe alkyle inférieur ou éventuellement un groupe aralkyle ou aryle substitué. 



   Ces composés sont décrits comme permettant d'obtenir de plus fortes réductions des niveaux de cholestérol, de triglycérides et de phospholipides que le méglutol. 



   La demande de brevet européen   n  142.   146 (Merck    & Co., Inc. ) décrit des composés du type mévinoline de la formule   structurale : 
 EMI10.2 
 dans laquelle :    Ri   représente, par exemple, de l'hydrogène ou un groupe alkyle en   C.-C.,  
E représente un groupe -CH2-CH2, -CH=CH- ou -   (CH2) r -,   et
Z représente :
1) 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 oo où X représente un groupe -O- ou -NR', dans lequel R représente 
 EMI11.2 
 de l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' 7 R7 représente un groupe alkyle en C2-C8 et 8,, H R représente de l'hydrogène ou un groupe CH- ;

   2) 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 où R,RetR représentent indépendamment, par exemple, de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C-C- 1 4' 3) 
 EMI11.5 
 
Suivant la présente invention, on prévoit des composés contenant du phosphore qui inhibent l'enzyme 3-hydroxy-méthylgluratylcoenzyme A réductase (HMG-CoA réductase) et qui sont donc intéressants comme agents hypocholestérolémiques, ces composés comprenant le fragment suivant : 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 dans lequel X représente un   groupe -0- ou -NH-,   n est égal à 1 ou 2 et Z représente une"fixation hydrophobe". 



    L'expression "fixation hydrophobe" telle qu'utilisée   dans le cas présent se rapporte à un groupe lipophile qui, lorsqu'il est lié à la chaîne latérale supérieure du type HMG de la molécule par l'élément de liaison approprié ("X"), se fixe sur une poche hydrophobe de l'enzyme non utilisée en fixant le substrat HMG CoA, conduisant à une puissance accrue comparativement aux composés dans lesquels Z = H. 



   Dans les formes de réalisation préférées, les composés de l'invention répondent à la formule   1   : 
 EMI12.2 
 y compris leurs sels, formule dans laquelle K représente un groupe OH, alcoxy inférieur ou alkyle inférieur, Rx représente H ou un groupe alkyle inférieur, X représente un   groupe -0- ou -NH-,   n est égal à 1 ou 2, Z représente une fixation hydrophobe, ainsi que leurs sels pharmaceutique ment acceptables. 



   Les   termes"sel"et"sels"se   rapportent aux sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. Ces sels sont des sels d'ammonium, des sels de métaux alcalins, tels que les sels de lithium, de sodium et de potassium (qui sont préférés), des sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, des sels avec des bases organiques, tels que les sels du type amine, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels avec 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 des aminoacides du type arginine, lysine, etc. Les sels pharmaceutiquement acceptables, non toxiques sont avantageux, bien que d'autres sels soient également intéressants, par exemple en isolant ou en purifiant le produit. 



   Des exemples de fixations hydrophobes que l'on peut utiliser dans le cadre de la présente invention sont, d'une façon non limitative, les goupes suivants : 
 EMI13.1 
 où les lignes en pointillé représentent d'éventuelles doubles liaisons, par exemple : 
 EMI13.2 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 oùR,R,RetR peuvent être identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe y alkyle inférieur, haloalkyle, phényle, phényle substitué ou OR Y, où y R représente H ou un groupe alcanoyle, benzoyle, phényle, halo- phényle, phényl-alkyle inférieur, alkyle inférieur, cinnamyle, haloalkyle, allyle, cycloalkyl-alkyle inférieur, adamantyl-alkyle inférieur ou phényl substitué-alkyle inférieur. 



   Dans le cas où Z représente un groupe : 
 EMI14.3 
   R-et R-sont identiques   ou   ciîierents   et représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou OH, 
 EMI14.4 
 0 6 il R représente un groupe alkyle inférieur-C, tel 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 ou aryl -, R 6a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxy, oxo ou halogène, q est égal à 0, 1, 2 ou 3, et R 7 représente H ou un groupe alkyle inférieur. 



  C'est ainsi que les composés de formule 1 englobent : 
 EMI15.3 
 
 EMI15.4 
 L'expression"alkyle inférieur"ou le terme"alkyle" tels qu'utilisés seuls ou comme faisant partie d'un autre groupe englobent les hydrocarbures à chaînes droite et ramifiée, contenant 1 à 12 carbones dans la chaîne normale, de préférence 1 à 7 carbones, tels que le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le t-butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, l'isohexyle, l'heptyle, le 4, 4-diméthylpentyle, l'octyle, le 2, 2, 4-triméthylpentyle, le nonyle, le décyle, l'undécyle, le dodécyle, leurs différents isomères à chaîne ramifiée, etc., ainsi que les groupes de ce type comprenant un substituant halo, tel que F, Br, Cl ou 1 ou CF , un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle,

   un substituant alkyl-cycloalkyle, de l'hydroxy, un substituant alkylamino, un substituant alcanoylamino, un substituant arylcarbonylamino, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol ou un substituant alkylthio. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



   Le   terme"cycloalkyle"tel qu'utilisé   dans le cas présent seul ou comme faisant partie d'un autre groupe englobe les groupes   hydrocarburés   cycliques saturés contenant 3 à 12 carbones, de préférence 3 à 8 carbones, qui sont le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le cyclodécyle et le cyclododécyle, tous ces groupes pouvant être substitués par 1 ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes alkyle inférieurs, 1 ou 2 groupes alcoxy inférieurs, 1 ou 2 groupes hydroxy, 1 ou 2 groupes alkylamino, 1 ou 2 groupes alcanoylamino, 1 ou 2 groupes arylcarbonylamino, 1 ou 2 groupes amino, 1 ou 2 groupes nitro, 1 ou 2 groupes cyano, 1 ou 2 groupes thiol et/ou 1 ou 2 groupes alkylthio. 



   Les   termes"aryle"ou"Ar"tels   qu'utilisés dans le cas présent se réfèrent à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant 6 à 10 carbones dans la partie cyclique, tels que le phényle, le naphtyle, les phényles substitués ou les naphtyles substitués dans lesquels le substituant sur le phényle ou le naphtyle peut être constitué par 1, 2 ou 3 groupes alkyle inférieurs, halogènes   (Cl,   Br ou F), 1, 2 ou 3 groupes alcoxy inférieurs, 1,2 ou 3 groupes hydroxy, 1,2 ou 3 groupes phényle, 1,2 ou 3 groupes alcanoyloxy, 1, 2 ou 3 benzoyloxy, 1, 2 ou 3 groupes haloalkyle, 1, 2 ou 3 groupes halophényle, 1, 2 ou 3 groupes allyle, 1,2 ou 3 groupes cycloalkylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes adamantylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes alkylamino, 1, 2 ou 3 groupes alcanoylamino, 1, 2 ou 3 groupes arylcarbonylamino, 1,2 ou 3 groupes amino,

   1,2 ou 3 groupes nitro, 1,2 ou 3 groupes cyano, 1, 2 ou 3 groupes thiol et/ou 1, 2 ou 3 groupes alkylthio, le groupe aryle contenant de préférence 3 substituants. 



   Les termes"aralkyle","aryl-alkyle"ou"aryl-alkyl   inférieur"tels qu'utilisés   dans le cas présent seuls ou comme faisant partie d'un autre groupe se réfèrent aux groupes alkyle inférieurs tels que discutés ci-dessus, comportant un substituant aryle, tel que benzyle. 



   L'expression"alcoxy inférieur"et les termes"alcoxy",   "aryloxy"ou"aralcoxy"tels qu'utilisés   dans le cas présent seuls ou comme faisant partie d'un autre groupe comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieurs, alkyle, aralkyle ou aryle précités liés à un atome d'oxygène. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



   L'expression"alkylthio inférieur"et les termes "alkylthio","arylthio"ou"aralkylthio"tels qu'utilisés dans le cas présent seuls ou comme faisant partie d'un autre groupe comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieurs, alkyle, aralkyle ou aryle précités liés à un atome de soufre. 



   Les expressions"alkylamino inférieur","alkylamino",   "arylamino","arylalkylamino"telles   qu'utilisées dans le cas présent seules ou comme faisant partie d'un autre groupe comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieurs, alkyle, aryle ou arylalkyle précités liés à un atome d'azote. 



   Le   terme"alcanoyle"tel qu'utilisé   dans le cas présent comme faisant partie d'un autre groupe se réfère à un groupe alkyle inférieur lié à un groupe carbonyle. 



   Les termes"halogène"et"halo"tels qu'utilisés dans le cas présent se réfèrent à du chlore, du brome, du fluor, de l'iode et CF le chlore et le fluor étant préférés. 



   Des composés avantageux sont ceux de la formule 1 qui répondent à la structure suivante : 
 EMI17.1 
 
 EMI17.2 
 dans laquelle R représente OH, OLi, R représente Li ou H, X repré- 
 EMI17.3 
 sente 0 ou NH, et Z représente un groupe : o-*' < RQOJ J k dans lequel    RI représente   un groupe phényle qui comprend un subs-   tituant alkyle   et/ou halo ou bien    RI   représente un groupe benzyloxy qui comprend un substituant halo, R2   etR sont   identiques et représentent un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 Z peut-également représenter préférentiellement T ;-*un groupe :

   R csxk Loioi . - 1 ¯ ? R2 
 EMI18.2 
 dans lequel K et m-sont tels que définis ci-dessus pour ce qui est du composé de formule II. ou bien Z redrésente un erour) e : 
 EMI18.3 
 
 EMI18.4 
 dans lequel R représente H, CH3 ou OH et R représente un groupe : 
 EMI18.5 
 
 EMI18.6 
 ou phényl (substitué) méthyle, R7 représentant H ou CH3. 



  Les composés de formule 1 de l'invention peuvent être préparés d'après la séquence réactionnelle suivante et sa description. 

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 EMI19.1 
 



  OSi--)-R-P (Oalky j} 1 t osi-C (Cil 3) 3 2 a-Il kyle. l Ili P-CH-CH-CH-Co al 1 b611S 1 2 ' S, A--OalkyleC) Si-C (CH-)I-CH2-C-CH2-Co2alkyle Réaction d'Arbuzov (Ra = alkyle inférieur ou C Ces A 6563 alcoxy inférieur IV 
 EMI19.2 
 
 EMI19.3 
 , VA. - Ra = alkyle inférieur où Ra représentait un alkyle inférieur ai r a VB.-R = OH ou R représentait un alcoxy inférieur 

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 EMI20.1 
 VB R OH-DCC 0 a'P-CH-5H-CH alkyle (R = OH) (Rb = alkyle inférieur) R 0-1-CH2-"-CH2C02alkyle ') i < & 7 OH = Pyridine f OH ô 1 (Estérification) Si-C (CHJ. 



  /" 6"5 6"5 . JVI 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 VI 1) (COC1) ? CHCl (formation d'acide Cl) 0 C 81 ou 2) Z- (C1I2) n-XH (réaction de couplage) R -P-CH-ÇH-CHCOalkyl & 2 2 = VA. X 0 (C, H,), N, DP Si-C (CH,), Z/\ C6US C6HS 65 6 b VII Rc alkyle inférieur ou alcoxy inférieur) 1) (n-C4H9) 4NF, CII3COOII, THF (clivage de 0 , 1 X VII l'éther silylé) R-P-CH-CH-CH-CO R 2) OH-, dioxanne (hydrolyse) < "="' x OH T' Z I. z 

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Comme on peut le voir dans la séquence réactionnelle précitée, on peut préparer les composés de formule   1   en soumettant de l'iodure A à une réaction d'Arbuzov par chauffage de l'iodure 
 EMI22.1 
 et de phosphonite/phosphite III :

   III   R-P (Oalkyle)-   où    R   représente un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et en utilisant des processus et des conditions d'Arbuzov standards pour former un phosphinate/phosphonate IV : 
 EMI22.2 
 
Le phosphinate/phosphonate IV est un nouveau composé et en tant que tel il entre dans le cadre de la présente invention. 



   Le phosphinate/phosphonate IV est ensuite soumis à un clivage de l'ester phosphoré en traitant une solution de composé IV dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, ensuite par le bis (triméthylsily) trifluoroacétamide (BSTFA) et le bromure de triméthylsilyle, sous une atmosphère inerte, telle que de l'argon pour former l'acide phosphinique VA, où Ra dans le composé IV représente un groupe alkyle inférieur, c'est-à-dire : 
 EMI22.3 
 u VA alkyle inférieur-tt¯CH-cli-CE-CO alkyle 2 = 2 2 OH 0 1 . Si-C (CHg) g C6Hg C65 

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 ou l'acide phosphonique VB (dans lequel Ra dans le composé IV représente un groupe alcoxy inférieur), c'est-à-dire : 
 EMI23.1 
 
Les composés VA et VB sont des nouveaux composés intermédiaires et en tant que tels ils entrent dans le cadre de la présente invention. 



   Lorsque l'on obtient l'acide phosphonique VB, on l'estérifie en traitant l'acide VB dans de la pyridine sèche par un alcool : VC   ROH(oùR représente   un alkyle inférieur) et du dicyclohexyl carbodiimide et l'on agite le mélange de réaction résultant sous une atmosphère inerte, telle que de l'argon, pour former un mono alkyl ester phosphonique VI : 
 EMI23.2 
 
On dissout ensuite l'ester VI ou l'acide phosphinique VA dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le benzène ou le tétrahydrofuranne (THF) et on le traite par la triméthylsilyldiéthylamine et on l'agite sous une atmosphère inerte, telle que de l'argon ; on évapore le mélange et on le dissout ensuite dans du chlorure de méthylène (ou dans tout autre solvant organique inerte approprié).

   On refroidit la solution résultante à une température de l'ordre d'environ   0 C   à environ   25OC,   on la traite par du chlorure d'oxalyle et ensuite on la concentre par évaporation pour donner 

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 du phosphonochloridate brut.

   On dissout le phosphonochloridate dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le benzène, la pyridine ou le THF, on refroidit la solution à une température de l'ordre d'environ-20 C à environ   0 C   et on la traite par 
 EMI24.1 
 en utilisant un rapport molaire de VI ou VA/B de l'ordre d'environ 0, 511 à environ 3/1, et de préférence d'environ 1/1 à environ 2/1, et ensuite par de la triéthylamine et de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) catalytique pour former le produit d'addition VII : 
 EMI24.2 
 dans lequel    R   représente un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. 



   On soumet le composé VII à un clivage de   l'éther   silylé en traitant le composé VII dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, par de l'acide acétique glacial et du fluorure de tétrabutylammonium pour former l'ester VIII : 
 EMI24.3 
 
L'ester VIII peut alors être hydrolysé en sel de métal alcalin ou l'acide correspondant, c'est-à-dire lorsque Rx représente un métal alcalin ou H, par traitement au moyen d'une base forte, telle que de l'hydroxyde de lithium en présence de dioxanne, de tétrahydrofuranne ou d'un autre solvant organique inerte, sous 

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 une atmosphère inerte, telle que de l'argon, à   25OC,   en utilisant un rapport molaire base/ester VIII de l'ordre d'environ 1/1 à environ 1, 1/1, pour former le sel de métal alcalin correspondant :

   
 EMI25.1 
 dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. 



   On peut alors traiter le composé VIIIA par un acide fort, tel que HCI pour former l'acide VIIIB correspondant : 
 EMI25.2 
 
L'ester VIII, dans lequel R représente un groupe alcoxy inférieur peut être converti en le sel de métal dialcalin correspondant en traitant l'ester VIII par une base forte à   50-60OC   et en utilisant un rapport molaire base/ester VIII de l'ordre d'environ 2/1 à environ 4/1 pour former le produit de formule VIIIC : 
 EMI25.3 
 0 Il VIIIC métal alcalinO-P-CH-gH-CH--COmétal alcalin 1 2 = H2-Co2m X OH 1 (CH 2) n (CH2) &verbar;2n z 
 EMI25.4 
 On peut convertir le sel de métal dialcalin VIIIC en l'acide correspondant, dans lequel R représente OH, par traitement au moyen d'un acide fort, tel que HC1 pour former le composé VIIID :

   

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 
On peut préparer l'iodure de départ A en partant du bromure C : 
 EMI26.2 
 [préparé en utilisant les procédés tels que décrits dans Tetrahedron Lett. 26, 2951   (1983)]   
 EMI26.3 
 que l'on amène en solution dans du diméthylformamide (DMF) avec de l'imidazole et de la 4-diméthylamino pyridine et on traite la solution résultante par du chlorure de t-butyldiphényl silyle sous une atmos- phère inerte, telle que de l'argon pour former l'éther silylé D : 
 EMI26.4 
 
Une solution d'éther silylé D dans un solvant organique inerte, tel que la méthyl éthyl cétone ou le DMF est traitée par de l'iodure de sodium sous une atmosphère inerte, telle que de l'argon, pour former l'iodure A. 



   On peut préparer le composé de départ B : 
 EMI26.5 
 comme décrit ci-après suivant la définition de Z et X. 



   C'est ainsi que les composés de formule B, dans laquelle Z représente : 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 et X représente 0, c'est-à-dire les composés de la structure : 
 EMI27.2 
 peuvent être préparés en traitant l'aldéhydre E : 
 EMI27.3 
 par un agent de réduction, tel que l'hydrure de lithium-aluminium ou le borohydrure de sodium. 



   Les composés de formule B, dans laquelle Z représente : 
 EMI27.4 
 et X représente N, c'est-à-dire les composés de la structure : 
 EMI27.5 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 peuvent être préparés par oxydation de l'aldéhyde E en traitant   E   en solution avec de l'acétone au moyen, par exemple, d'un réactif de Jones pour former l'acide F : 
 EMI28.1 
 qui, en suspension avec du chlorure de méthylène, est traité par du chlorure d'oxalyle pour former le chlorure d'acide correspondant, qui est dissous dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, et traité par un mélange d'hydroxyde d'ammonium concentré dans le tétrahydrofuranne pour former un amide de la structure :

   
 EMI28.2 
 On réduit alors l'amide G en l'amide B2 correspondant en traitant 
 EMI28.3 
 G par un agent de réduction, tel que l'hydrure de lithium-aluminium. 



  Les composés de départ de formule B, dans laquelle Z rnrésnte : 
 EMI28.4 
 
 EMI28.5 
 et X représente 0 ou-NH-, c'est-à-dire les composés de la structure : 

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 EMI29.1 
 dans laquelle X représente 0, sont décrits par C. H. Heathcock et coll., J. Org. Chem. 50,1190   (1985).   On peut préparer les composés de formule H', dans laquelle X représente NH par l'amination réductrice de : 
 EMI29.2 
 (préparé tel que décrit par C. H. Heathcock et coll., supra) en traitant J par de l'acétate d'ammonium et du cyanoborohydrure de sodium en présence d'un solvant alcoolique, tel que le méthanol. 



   Les composés de départ de formule   lob   dans laquelle Z   représente   : 
 EMI29.3 
 et X représente 0, c'est-à-dire les composés de la structure : 

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 EMI30.1 
 sont décrits dans la demande de brevet WO 8402-903 et dans la demande de brevet britannique   n  2.   162.179, toutes deux déposées au nom de Sandoz. 



   Les composés de départ de formule B, dans laquelle Z représente : 
 EMI30.2 
 et X représente NH, c'est-à-dire les composés de la structure : 
 EMI30.3 
 
 EMI30.4 
 1 1 peuvent être préparés par lamination réductrice de l'aldéhyde Q : 
 EMI30.5 
 en traitant   Q   par de l'acétate d'ammonium et du cyanoborohydrure de sodium en présence d'un solvant alcoolique, tel que le méthanol. 



   Les composés de l'invention peuvent être   préparé :   sous la forme de mélanges racémiques et peuvent être ensuite   résolu :   pour obtenir l'isomère S, qui est préféré. Toutefois, les   composé :   de l'invention peuvent être préparés directement sous la forme dE 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 leurs isomères S, comme décrit dans le cas présent ainsi que dans les exemples de traitement donnés ci-après. 



   Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase et sont par conséquent intéressants dans l'inhibition de la biosynthèse de cholestérol, comme démontré par les essais suivants. 



  1) HMG-Coa réductase hépatique de rat
On mesure l'activité d'HMG-CoA réductase hépatique de rat en utilisant une variante de la méthode décrite par Edwards (Edwards, P. A., et coll., J. Lipid Res. 20/40,1979). On utilise des microsomes hépatiques de rats comme source d'enzyme, et on détermine l'activité enzymatique en mesurant la conversion du substrat   14C-HMG-   CoA en l'acide C-mévalonique. a. Préparation de microsomes
On sépare les foies de 2-4 rats Sprague Dawley décapités, nourris à la cholestyramine, et on les homogénéise dans un tampon phosphate A (phosphate de potassium : 0,04 M, pH de 7,2 ; KC1   : 0, 05   M ; sucrose : 0,1 M ;   EDTA   : 0,03 M ; aprotinine : 500   KI   unités/ml).

   On fait tourner le produit d'homogénéisation à 16.000 x g pendant 15 minutes à   4 C.   On sépare le surnageant et on le recentrifuge sous les mêmes conditions une seconde fois. On fait tourner le second surnageant de 16.000 x g à 100.000 x g pendant 70 minutes 
 EMI31.1 
 à 4 C. Les culots de microsomes sont remis en suspension dans une volume minimum de tampon A (3-5 ml par foie) et homogénéisés dans un homogénéisateur de verre/verre. On ajoute du dithiothréitol (10 mM), on répartit la préparation en parties aliquotes, on les congèle rapidement dans de l'acétone/carboglace et on les conserve   à-80 C.   



  L'activité spécifique de la première préparation microsomiale était de 0,68 nmole d'acide mévalonique/mg de protéine/minute. b. Dosage enzymatique
On dose la réductase dans une quantité de 0, 25 ml contenant les composants suivants aux concentrations finales indiquées : 

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 EMI32.1 
 0, 04 M Phosphate de potassium, de pH 7, 0 0, 05 M KC1 0, 10 M Sucrose 
0, 03 M EDTA
0,01 M Dithiothréitol
3, 5 nM   NaCI  
1 % Diméthylsulfoxyde   50-200 #g   Protéine microsomiale
100   uM C- [DL] HMG-CoA   (0,   05 ! lCi, 30-60 mCi/mmole)  
2,7 mM NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) On incube les mélanges réactionnels à   37 C.   Sous les conditions décrites,

   l'activité enzymatique augmente linéairement jusqu'à 300 pg de protéine microsomiale par mélange réactionnel, et est linéaire par rapport au temps d'incubation jusqu'à 30 minutes. Le temps d'incubation standard choisi pour les études de médicaments est de 20 minutes, ce qui conduit à une conversion de   12-15   % du substrat HMG-CoA en acide mévalonique. On utilise le substrat [DL] HMG-CoA à 100 pM, deux fois la concentration nécessaire pour saturer l'enzyme sous les conditions décrites. On utilise le NADPH en concentration excédentaire, à raison de 2,7 fois la concentration requise pour obtenir la vitesse enzymatique maximale. 



   Les dosages standardisés pour évaluer les inhibiteurs sont réalisés d'après le processus suivant. L'enzyme microsomiale est incubée en présence de NADPH à   37 C   pendant 15 minutes. On ajoute comme véhicule du DMSO avec ou sans composé d'essai, et on incube encore le mélange pendant 15 minutes à   37 C.   On commence 
 EMI32.2 
 14 le dosage enzymatique par l'addition de substrat C-HMG-CoA. Après une incubation de 20 minutes à 37 C, on arrête la réaction par l'addition de 25   ! l1   de KOH à 33 %. On ajoute de l'acide 3Hmévalonique (0, 05 uCi) et on laisse au repos le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 50   ul d'HCl   5N pour lactoniser l'acide mévalonique.

   On ajoute du bleu de bromophénol comme indicateur de pH pour contrôler une chute de pH adéquate. On laisse la lactonisation se poursuivre pendant 30 minutes 

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 à la température ambiante. On centrifuge les mélanges réactionnels pendant 15 minutes à 2800 tours par minute. Les surnageants sont disposés en couches sur 2 grammes de résine échangeuse d'anions AG 1-X8 (Biorad, sous la forme de formiate) introduite dans des colonnes de verre de 0,7 cm et élués par 2,0 ml   d'H20.   On écarte les premiers 0, 5 ml et on récolte les 1, 5 ml suivants et on les soumet à un comptage à la fois pour le tritium et le carbone 14 dans 10,0 ml de fluide de scintillation Opti-fluor.

   Les résultats sont calculés sous la forme de nmoles d'acide mévalonique produites au cours d'une période de 20 minutes, et sont corrigés à 100 % de récupération de tritium. Les effets des médicaments sont exprimés sous la forme de valeurs d'I50 (concentration de médicament produisant 50 % d'inhibition de l'activité enzymatique) au départ des courbes de réponse aux doses globales avec l'intervalle de confiance de 95 % indiqué. 



   La conversion de médicaments sous la forme de lactone en leurs sels sodiques est réalisée en solubilisant la lactone dans du DMSO, en ajoutant un excès 10 fois molaire de NaOH, et en laissant le mélange au repos à la température ambiante pendant 15 minutes. Le mélange est ensuite partiellement neutralisé (pH de 7, 5-8, 0) en utilisant du HCl   IN,   et dilué dans le mélange de réaction enzymatique. 



  2) Synthèse de   chdesterot   dans des hépatocytes de rats frafchement isolés
On examine les composés qui montrent une activité en tant qu'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pour leur capacité à inhiber l'incorporation de C-acétate dans du cholestérol de suspensions d'hépatocytes de rats fraîchement isolés en utilisant les méthodes initialement décrites par Capuzzi et coll. (Capuzzi, D. M. et Margolis, S., Lipids, 6 : 602,1971). a. Isolement d'hépatocytes de rats
On anesthésie des rats Sprague Dawley (180-220 grammes) avec du Nembutol   (50   mg/kg). On ouvre l'abdomen et on ligature la première branche de la veine porte. On injecte directement de l'héparine (100-200 unités) dans la veine cave abdominale.

   On effectue une seule suture de fermeture sur la section distale de la 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 veine porte, et on place une canule dans la veine porte entre la suture et la première veine de ramification. Le foie est perfusé à raison de 20   ml/minute   avec un tampon oxygéné A (HBSS sans calcium ou magnésium contenant 0, 5 mM   d'EDTA)   préchauffé   (37 C)   après avoir sectionné la veine cave pour permettre l'écoulement de l'effluent. 



  Le foie est en outre perfusé avec 200 ml de tampon B préchauffé (HBSS contenant 0, 05 % de collagénase bactérienne). Après la perfusion avec le tampon B, on excise le foie et on le décapsule dans 60 ml de milieu de Waymouth, en permettant ainsi aux cellules libres de se disperser dans le milieu. On isole les hépatocytes par une centrifugation à vitesse lente pendant 3 minutes à 50 x g à la température ambiante. Les culots d'hépatocytes sont lavés une fois dans du milieu de Waymouth, comptés et dosés pour leur viabilité par l'exclusion de bleu de trypan. Ces suspensions cellulaires enrichies en hépatocytes montrent généralement une viabilité de 70-90   %.   b.

   Incorporation de C-acétate dans du cholestérol
On remet en suspension les hépatocytes à raison de 5 x    106   cellules pour 2,0 ml dans un milieu d'incubation (MI) [0, 02 M 
 EMI34.1 
 de Tris-HCl (pH de 7, 4), 0, 1 M de KC1, 3, 3 mM de citrate de sodium, 6, 7 mM de nicotinamide, 0, 23 nM de NADP, 1, 7 mM de glucose-6- phosphate]. 



   Les composés d'essai sont généralement dissous dans du DMSO ou du   DMSO/H20 0/3)   et ajoutés au milieu d'incubation. La concentration de DMSO finale dans le MI est inférieure ou égale à 1,0 % et n'a pas d'effet significatif sur la synthèse de cholestérol. 



   L'incubation est amorcée en ajoutant du C-acétate   (58   mCi/mmole ; 2   uCi/ml)   et en plaçant les suspensions cellulaires (2,0 ml) dans des boîtes de culture de tissu de 35 mm, à   37 C   pendant 2,0 heures. Après l'incubation, on transfère les suspensions cellulaires dans des tubes de centrifugation en verre et on les fait tourner à 50 x g pendant 3 minutes à la température ambiante. Les culots cellulaires sont remis en suspension et dissous dans 1,0 ml   d'H-C   et placés dans un bain de glace. 



   Les lipides sont extraits essentiellement comme décrit par Bligh E. G. et W. J. Dyer, Can. J. Biochem. and Physiol., 

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 37 ; 911, 1959. La phase organique inférieure est séparée et séchée sous un courant d'azote, et le résidu est remis en suspension dans du chloroforme/méthanol (2/1) (100   ul). L'échantillon   total est réparti en gouttes sur des plaques de fine couche de gel de silice (LK6D) et développé dans un mélange d'hexane/éther éthylique/acide acétique (75/25/1). Les plaques sont soumises à un balayage et à un comptage en utilisant un système de balayage automatique BioScan. On détermine le marquage radioactif du pic de cholestérol (RF de 0,28) et on l'exprime en coups totaux par pic et en pourcentage du marquage de l'extrait de lipides total.

   Les pics de cholestérol dans les cultures témoins contiennent habituellement 800-1000 cpm et représentent 9-20 % du marquage présent dans l'extrait de lipides total ; des résultats compatibles avec Capuzzi et coll., indiquant 9 % de marquage extrait dans le cholestérol. 



   Les effets des médicaments (pourcentage d'inhibition de la synthèse de cholestérol) sont déterminés en comparant le pourcentage de marquage dans le cholestérol pour les cultures témoins et les cultures traitées par les médicaments. On construit des courbes de réponse aux doses à partir de résultats globaux provenant de deux ou plusieurs études, et on exprime les résultats sous la forme de valeurs d'I50 avec un intervalle de confiance de 95 %. 



  3) Synthèse de cholestérol dans des fibroblastes de peau humaine
Un composé favorisant sélectivement une plus grande activité inhibitrice dans le tissu hépatique serait une propriété pour un inhibiteur de la synthèse de cholestérol. Par conséquent, en plus d'évaluer les inhibiteurs de la synthèse de cholestérol dans les hépatocytes ces composés sont également testés pour leur activité en tant qu'inhibiteurs de la synthèse de cholestérol dans des fibroblastes cultivés. a) Cultures de fibroblastes de peau humaine
On fait croîtres des fibroblastes de peau humaine (passage 7-27) dans un milieu essentiel (EM) minimal d'Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal.

   Pour chaque expérience, des cultures de réserve sont trypsonisées pour disperser la couche monocellulaire,   comptées et étalées dans des puits de culture de tissu de 35 mm (5 x 105 cellules/2,0 ml). Les cultures sont incubées pendant 18 heures   

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 à   37 C   dans un mélange de 5 % de   C02   et de 95 % d'air ambiant humidifié. Des enzymes biosynthétiques de cholestérol sont induites en séparant le milieu contenant du sérum, en lavant les couches monocellulaires, en ajoutant 1,0 ml d'EM contenant 1,0 % d'albumine de sérum bovin sans acides gras et en incubant les cultures pendant 24 heures supplémentaires. b. Incorporation de C-acétate dans du cholestérol
On lave des cultures de fibroblastes induites avec du EMEM 100 (milieu essentiel minimal d'Earle).

   On dissout les composés 
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 d'essai dans du DMSO ou du DMSO/EM (1/3) (concentration de DMSO finale dans les cultures cellulaires inférieure ou égale à 1, 0 %), on les ajoute aux cultures et on incube préalablement les cultures pendant 30 minutes à   37 C   dans un mélange de 5 % de   CO/93 96   d'air ambiant humidifié. Après la préincubation avec les médicaments, on ajoute du [1-14C] acétate de Na (2,0   uCi/ml   ; 58 mCi/mmole), et on réincube les cultures pendant 4 heures. Après l'incubation, on sépare le milieu de culture et on frotte la couche monocellulaire (200 ug de protéine cellulaire par culture) dans 1,0 ml de H20. Les lipides de la suspension cellulaire détruite sont extraits dans un mélange de chloroforme et de méthanol, comme décrit pour les suspensions d'hépatocytes.

   On sèche la phase organique sous de l'azote et on remet en suspension le résidu dans un mélange de chloroforme et de méthanol (2/1) (100 ul) et ensuite on répartit en gouttes l'échantillon total sur des plaques de fine couche de gel de silice (LK6D) et on l'analyse comme décrit pour les hépatocytes. 



   On détermine l'inhibition de la synthèse de cholestérol en comparant le pourcentage de marquage dans le pic de cholestérol à partir de cultures témoins et de cultures traitées par les médicaments. Les résultats sont exprimés sous la forme de valeurs d'I50 et sont obtenus au départ de courbes de réponse aux doses globales provenant de deux ou de plusieurs expériences. L'intervalle de confiance de 95 % pour la valeur d'I50 est également calculé à partir des courbes de réponse aux doses globales. 



   Un autre aspect de la présente invention consiste en une composition pharmaceutique formée d'au moins un des composés 

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 de formule I en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut être formulée en utilisant des véhicules ou diluants solides ou liquides conventionnels et des additifs pharmaceutiques d'un type approprié au mode d'administration désirée. Les composés peuvent être administrés par la voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de granules ou de poudres, ou bien ils peuvent être administrés par la voie parentérale sous la forme de préparations injectables, ces formes de dosage contenant de 1 à 200 mg de composé actif par dosage, lors de leur utilisation au cours du traitement.

   La dose à administrer dépend de la dose unitaire, des symptômes ainsi que de l'âge et du poids corporel du patient. 



   Les composés de formule I peuvent être administrés d'une manière similaire aux composés connus utilisables pour inhibier la biosynthèse de cholestérol, tels que la lovastatine, à des espèces mammifères, telles que l'être humain, les chiens, les chats, etc. C'est ainsi que les composés de l'invention peuvent être administrés à raison d'environ 4 à 2000 mg en une seule dose ou sous la forme de doses individuelles de 1 à 4 fois par jour, de préférence à raison de 4 à 200 mg en doses divisées de 1 à 100 mg, plus avantageusement à raison de 0, 5 à 50 mg 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération retardée. 



   Les Exemples de traitement suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Sauf indications contraires, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. La chromatographie rapide est réalisée soit sur du gel de silice Merck 60 soit sur du gel de silice Whatmann LPS-I. 



  La chromatographie à phase inverse est réalisée sur une résine de gel CHP-20 MCI fabriquée par Mitsubishi   Ltd.   



   Exemple 1 Sel monolithié d'acide   (S)-4- [) l4'-fluoro-3, 3', 5-triméthyl [l, l'-biphényl]-   
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 2-yl] méthoxy] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanol'que A. N- (2, 4-Diméthylbenzylidène) benzèneamine 
Référence Merck, brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4. 375. 475, page 39. 

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 une solution de z, 4-dimetnylbenzaldenyde   iraicne   ment distillée (Aldrich ; 6,97 ml, 50 mmoles) et d'aniline   distillée   (Aldrich ; 4, 56 ml ; 50 mmoles) dans du toluène sec (80,0 ml) est   chauffée   au reflux pendant 3,0 heures sous argon dans un ballon pourvu   d'ur   appareil Dean-Stark. On refroidit le mélange et ensuite on le concentre par évaporation sous vide en une huile jaune.

   On purifie l'huile bruts par une distillation de Kugelrohr (0, 5 mm de Hg ; 160-180 C) pou obtenir 8,172 g (78,1 %) de benzèneimine citée en rubrique,   désirée   sous la forme d'une huile jaune clair, qui cristallise par abandor 
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 en un solide de bas point de fusion. Chromatographie sur coucht mince : hexane-acétone (4/1), RF=0, 67 et 0, 77 (isomères géométriques) 
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 U. V. eut 12* B. N 1 4. 1 1 "Y"o CHg 2 1 CH3 12, Référence : Merck, brevet des Etats-Unis   d'Amérique n  4.   375. 475 page 39. 



   Un mélange de benzèneimine de la partie A (6,0 g 28,7 mmoles) dans du HOAc glacial (144 ml) est traité par de   l'acétate   de palladium (II) (6,44 g ; 28,7 mmoles) et la solution homogène rouge claire est chauffée au reflux sous argon pendant 1 heure. On filtn 
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 à chaud le mélange trouble résultant à travers un lit de Célite tassE de 12, 7 mm dans 900 ml d'HO. Le solide orange précipité est recueill par filtration et séché sous vide à   650C   sur P 205 pendant 16,0 heure pour donner 10,627 g (85, 5 %) de complexe de palladium cité en rubri que, désiré sous la forme d'un solide orange avec un point de fusion de 194 -196 C. (Point de fusion dans la littérature d'un échantillo analytique recristallisé = 203 -205 C). 

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  C.   4'-Fluoro-3, 3', 5-triméthyifl, 1'-biphényl]-2-carboxaldéhyde   (1) Bromo   4-fluoro-3-méthylphényl]magnésium   Référence : Merck, brevet des Etats-Unis d'Amérique   n    4. 375. 475, pages 37 et 38. 



   On prépare le réactif de Grignard de la partie C (l) en rubrique en ajoutant goutte à goutte du   5-bromo-2-fluorotoluène     (22, 5 g ; 60,9 mmoles ; Fairfield Chemical Co. ) à un taux suffisant   pour maintenir la réaction à la température de reflux à des tournures de magnésium sous agitation (1, 35 g ; 55, 4 mmoles ; 8,0 équivalents) dans de   l'Et 20   sec (70,0 ml). On amorce la réaction dans un dispositif à ultrasons. Après avoir réalisé l'addition de bromure, on agite le mélange pendant une heure sous argon à la température ambiante, on le chauffe au reflux pendant 15 minutes et ensuite on le laisse se refroidir jusqu'à la température ambiante. 



  (2) 4'-Fluoro-3,3',   5-triméthyl [l, l'-biphényl]-2-carboxaldéhyde  
Dans un second récipient, on agite à la température ambiante sous argon pendant 30 minutes un mélange du complexe dipalladié de la partie B (3,0 g ; 6,92 mmoles) et de triphénylphosphine (14, 52 g ; 55, 4 mmoles ; 8,0 équivalents) dans du benzène sec (100 ml). 



  On ajoute alors le réactif de Grignard de la partie C (1) fraîchement préparé et filtré (tampon de laine de verre) en une seule portion au moyen d'une canule à cette solution et on agite le mélange pendant 1, 5 heure à la température ambiante sous argon. On ajoute de   l'HCl   6,0 N   (35   ml), on agite le mélange pendant une heure supplémentaire à la température ambiante, et on le filtre ensuite sur de la Célite tassée (lit de 12,7 mm). On extrait le filtrat avec de l'Et20 (250 ml), on lave l'extrait avec du brome (2 x 100 ml), on le sèche sur du   MUS04   anhydre et on le concentre par évaporation sous vide pour obtenir 13, 35 g d'une huile orange visqueuse, qui cristallise par abandon. 



  On purifie le solide orange brut au moyen d'une chromatographie rapide sur du gel de silice (700 g) en éluant avec de l'hexane et ensuite avec un mélange d'hexane et   d'Et20 (95/5).   On concentre par évaporation les fractions de produit pour obtenir 1, 507 g (89,9 %) de l'aldéhyde cité en rubrique, désiré sous la forme d'un solide jaune clair avec un point de fusion de   72O-75OC.   (La littérature rapporte 

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 un point de fusion de 73 -74 C). Chromatographie sur couche mince Hex-Et20 (95/5), Rf = 0, 40, U. V. et PMA. 



  D. 4'-Fluoro-3, 3', 5-triméthyl [lJ'-biphényl]-2-méthanol 
On traite une solution refroidie (0 C ; bain de glace d'Et20 desséché (15, 0 ml) par du   LiAlH. (239   mg ; 6,82 mmoles ; 0, équivalent) et on taite la suspension grise goutte à goutte sur un période de 15 minutes par une solution de l'aldéhyde de la parti C (3,0 g ; 12,4 mmoles) dans de   l'Et20   desséché   (15   ml). On agit le mélange à la température ambiante sous argon pendant 30 minute : on la ramène à   00C   et on la refroidit par des additions goutte à goutt 
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 successives de 260 ul d'HO, de 260 ul de NaOH à 15 % et de 780 d'H20.

   On dilue la suspension avec de l'EtOAc, on la filtre à traver du NaSO anhydre sur de la Célite tassée (lit de 12, 7 mm) et o concentre par évaporation sous vide le filtrat incolore pour obteni 2,99 g (98,8 %) d'un solide blanc. Une trituration du solide brut pa de l'hexane froid et un séchage sous vide permettent d'obtenir 2,467 (81,6 %) de l'alcool cité en rubrique, désiré sous la forme d'un solid blanc avec un point de fusion de   102-103 C.   Chromatographie su couche mince : Hex-EtOAc (9/1), Rf = 0,24, U. V. et PMA. 
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  E. Ester méthylique d'acide (S)-3- ! I (1, 1-diméthyléthyl) diphénylsilyl] oxy]-4- (hydroxyméthoxyphosphinyl) butanolque (1) Ester méthylique d'acide (S) -4-bromo-3-hydroxybutanoïque (1) (a) Hydrate de sel de calcium d'acide   [R- (R*, R*) ]-2,   3,   4-trihydroxy   butanoïque Référence : Carbohydrate Research 72, pages 301-304 (1979). 



   On ajoute du carbonate de calcium   (50   g) à une solutio d'acide D-isoascorbique (44,0 g ; 250 mmoles) dans de   l'H2O (625 ml   
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 on refroidit la solution à 00C (bain de glace) et on la traite par portion par de l'HO-à 30 % (100 ml). On agite le mélange à 30 -40 C (bai d'huile) pendant 30 minutes. On ajoute du Darco (10 g) et on chauff la suspension noire au bain-marie jusqu'à ce que tout dégagemen de O2 cesse.

   On filtre la suspension à travers de la Célite et on 1 concentre par évaporation sous vide (température de bain de   40 C   On reprend le résidu dans de l'H20 (50 ml), on le chauffe au bain-mari et on ajoute du   CH30H   jusqu'à ce que la solution devienne trouble 

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 On recueille le solide précipiteux gommeux par filtration et on le sèche à l'air pour obtenir 30,836 g (75, 2 %) de sel de calcium désiré sous la forme d'un solide blanc pulvérulent. Chromatographie sur couche mince :   iPrOH-NH. OH-HO   (7/2/1),   Rf   = 0,19, PMA. 



   (1) (b) Ester méthylique d'acide   [S- (R*, S*) ]-2, 4-dibromo-3-hydroxy-   butanoïque Référence : Bock, K. et coll., Acta Scandinavica (B) 37, pages 341-344 (1983). 



   On dissout le sel de calcium de la partie (1) (a) (30 g) dans du HBr à 30-32 % dans de l'acide acétique (210 ml) et on l'agite à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite du méthanol (990 ml) à la solution brune et on l'agite pendant la nuit. On concentre par évaporation le mélange en une huile orange, on le reprend dans du CH30H (75 ml), on le chauffe au reflux pendant 2,0 heures et on le concentre par évaporation. On répartit le résidu 
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 entre de l'EtOAc (100 ml) et de l'H20, on lave la phase organique avec de lH 20 (2 x) et de la saumure, on la sèche ensuite sur du Na-SO. anhydre et on la concentre par évaporation pour donner 22, 83 g (90,5 %) de dibromure brut sous la forme d'une huile orange clair. 



  Chromatographie sur couche mince : EtOAc-Hex (1/1), Rf = 0,69, UV et PMA. 



   (l) (c) Ester méthylique d'acide   (S) -4-bromo-3-hydroxybutanoïque   Référence : la même que pour la préparation de   (l)   (b). 



   On traite une solution purgée à l'argon du dibromure 
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 (20, 80 g ; 75, 4 mmoles) et de NaOAc anhydre (21, 0 g) dans de l'EtOAc (370 ml) et de l'HOAc glacial (37 ml) par du Pd (5 96)/C (1, 30 g) et on agite la suspension noire sous de l'H2 (1 atmosphère) tout en contrôlant la fixation d'H2. Une fois la fixation   d'H   terminée (après 2,0 heures), on filtre le mélange sur de la Célite, on lave le filtrat 
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 avec du NaHCO-, saturé et de la saumure, on le sèche ensuite sur du MUS04 anhydre et on le concentre par évaporation pour obtenir un dibromoester brut sous la forme d'une huile brune.

   On combine l'huile brute avec une autre fraction (en partant de 36,77 g du dibromure) et on les distille sous vide pour obtenir 25,77 g (61,3 %) du bromoester cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile claire 

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 avec un point a'eGuiilon cte/-XU" (J u, U mm de Hg). (hromato graphie sur couche mince : EtOAc-Hex (1/1), Rf = 0, 44, PMA. 



  Analyse : Calculé pour CeHQO.. Br : C : 30, 48 ; H : 4, 60 ; 
Br : 40, 56
Trouvé : C : 29,76 ; H : 4, 50 ; Br   : 39,   86 (2) Ester méthylique d'acide (S)-4-bromo-3-[[1,1-diméthyléthyl) diphényl   silyll xylbutanoïque  
On traite une solution de bromohydrine de la partie E (l) (4,0 g ; 20,4 mmoles), d'imidazole (6,94 g ; 5, 0 équivalents) e de 4-diméthylamino pyridine (4-DMAP) (12 mg ; 0, 005 équivalent 
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 dans du DMF desséché (40 ml) par du chlorure de t-butyldiphénylsilyle (5, 84 ml ; 1, 1 équivalent) et on agite le mélange homogène pendan la nuit sous argon à la température ambiante.

   On répartit le mélange entre du   KHIS04   à 5 % et de l'EtOAc, on lave la phase organique avec de   l'H20   et de la saumure, on la sèche sur du   NaSO anhydn   et on la concentre par évaporation pour obtenir 9,32 g (100 %) d'éthe silylé brut sous la forme d'une huile visqueuse, claire. Chromatographie sur couche mince : Hex-EtOAc (3/1) ; Rf : éther silylé = 0, 75, U. V et PMA. 



  (3) Ester méthylique d'acide (S)-4-iodo-3-[[(1,1-diméthyléthyl) diphényl   silyl oxylbutanoïque   
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 On traite une solution du bromure brut de la parti E (2) (9, 32 g ; 201 mmoles) dans de la méthyl éthyl cétone (60 ml séchée sur des tamis de 4 ) par de l'iodure de sodium (15, 06 g ; 100,. mmoles ; 5, 0 équivalents) et on chauffe au reflux la suspension jauni pendant 5, 0 heures sous argon. On refroidit le mélange, on le dilu avec de l'EtOAc, on le filtre, on lave le filtrat avec du NaHSO dilué (jusqu'à ce qu'il devienne incolore) et de la saumure, on le sèch ensuite sur du Na2SO4 anhydre et on le concentre par   évaporation   sous vide pour obtenir 10,17 g d'une huile jaune.

   On purifie l'huil brute par une chromatographie rapide sur du gel de silice (600 g en éluant avec un mélange d'hexane et de   CH2 Cl2 0/1).   On combin les fractions de produit et on les concentre par évaporation pou obtenir 7,691 g (rendement global pour les deux étapes de 74,2   9   de l'iodure cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile visqueuse 

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 incolore, claire. Chromatographie sur couche mince : Hex-EtOAc (3/1), Rf du produit = 0,75, U. V. et PMA. (Note : le produit d'iodure donne des taches conjointes au bromure de départ). 
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  (4) Ester méthylique d'acide (S)-4- (diéthoxyphosphinyl)-3- [ [ (l, l-diméthyl- éthyl) diphénylsilylloxylbutanorgue 
On chauffe une solution de l'iodure (7,691 g) dans du triéthyl phosphite (20 ml) à   1550C   (bain   d'huile)   pendant 3, 5 heures sous argon. On refroidit le mélange et on sépare par distillation sous vide l'excès de phosphite (0, 5 mm de Hg ;   75OC)   pour laisser une huile jaune (environ 8,0 g). On purifie l'huile brute par une chromatographie rapide sur du gel de silice (400 g) en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétone (4/1). On concentre par évaporation les fractions de produit pour obtenir 3,222 g (41,1   96)   de phosphonate cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile visqueuse incolore, claire.

   Chromatographie sur couche mince : Hex-acétone   (1/1),   Rf = 0, 51, U. V. et PMA. De plus, on récupère 2, 519 g (rendement corrigé de 61,   1 %)   d'iodure de la partie (3) de départ. 



  (5) Ester méthylique d'acide (S)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]-   oxy]-4-phosphonobutanoïque  
On traite une solution du phosphonate de la partie (4) (9, 85 g ; 20,0 mmoles) dans du   CH-CL-desséché   (60 ml) successivement par du bistriméthylsilyltrifluoroacétamide   (BSTF A) (5,   31 ml ; 32,0 mmoles ; 1,6 équivalent) et du bromure de triméthylsilyle (TMSBr) (6,60 ml ; 50, 0 mmoles ; 2, 5 équivalents) et on agite le mélange clair pendant la nuit sous argon à la température ambiante. On ajoute du   KHIS04   à 5 % (80 ml) et on extrait le mélange avec de l'EtOAc. On sépare la phase aqueuse avec du NaCl et on la réextrait avec de l'EtOAc.

   Les couches organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur du   NaSO.   anhydre et concentrées par évaporation sous vide pour donner l'acide phosphonique cité en rubrique brut sous la forme d'une huile visqueuse. Chromatographie sur couche 
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 mince : iPrOH-NH. OH-HO (7/2/1), Rf = 0, 30, U. V. et PMA. 



  (6) Ester méthylique d'acide (S)-3- [ [ (l, 1-diméthyléthyl) diphénylsilyl]oxy ]-4- (hydroxymé thoxyphosphin y I) butanoïque On traite l'acide phosphonique brut de la partie 

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 \/\cnvnu') . u, u) < mti\-j/ ucmo uc 10. pynumc actnc \z. tHi/peu u   CH-OH séché   (sur des tamis de 3A ; 1,62 ml ; 40,0 mmoles ; 2,0 équi valents) et du dicyclohexyl carbodiimide (DCC) (4, 54 g ; 22,0 mmole : 1,10 équivalent) et on agite la suspension blanche résultante soc argon à la température ambiante pendant la nuit. On sépare la pyridin sous vide et on effectue ensuite une distillation azéotropique ave du benzène (2 x 15 ml).

   On dissout l'huile résiduelle dans de l'EtOAc on la filtre, on la lave avec du HC1 1,0 N et de la saumure, on 1 sèche sur du   NaSO.   anhydre et on la concentre par évaporatio sous vide pour obtenir 8,272 g d'ester cité en rubrique brut sous 1 forme d'une huile contenant une petite quantité de dicyclohexyl uré 
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 précipitée (DCU). Chromatographie sur couche mince : iPrOH-NH4 OH-H20 (7/2/0, Rf = 0, 60, U. V. et PMA. 



  F. Ester méthylique d'acide (S) -4-ssI4'-fluoro-3, 3', 5-trimethyl {1 biphényi]-2-yl] méthoxyphosphmyl]-3-t-butyldiphénylsilyloxybutano !'qu On dissout l'ester mono méthylique d'acide phos phonique brut de la partie E (6, 595 g ; environ 14,7 mmoles) dar du   CH2C12   desséché (30 ml), on le traite par de la   trimethylsilyl   diéthylamine distillée (5, 60 ml ; 29,4 mmoles ; 2,0 équivalents) et o l'agite sous argon à la température ambiante pendant une heure On concentre le mélange par évaporation sous vide, on le repren par du benzène (1 x 30 ml) et on le sèche sous vide.

   L'huile visqueus de couleur jaune clair est dissoute dans du   CH2Cl2   desséché (30 m et du DMF (séché sur des tamis de 4A ; 2 gouttes), la solution clair étant refroidie   à -10OC   (sel/bain de glace) et traitée goutte à goutt par l'intermédiaire d'une seringue par du chlorure d'oxalyle distill (1, 41 ml ; 16,2 mmoles ; 1,1 équivalent). Un violent dégagement d gaz se manifeste et la solution devient jaune plus foncé. On agit le mélange sous argon à-10 C pendant 15 minutes et on laisse l'agi tation se poursuivre à la température ambiante pendant une heure Le mélange est concentré par évaporation sous vide, repris par d benzène (1 x 30 ml) et séché sous vide pour donner du phosphonc chloridate brut sous la forme d'une huile jaune. 



   A une solution du phosphonochloridate brut   (envirc   14,7 mmoles) dans du   CH2Cl2   desséché (10 ml), on ajoute goutt 

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 à goutte une solution de l'alcool biphénylique de la partie D (2,06 g ; 8,43 mmoles) dans de la pyridine desséchée   (15   ml) et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous argon pendant 16 heures. Le mélange est concentré par évaporation à sec et le 
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 résidu est partagé entre du KHS04 à 5 % et de l'EtOAc. On lave 4 la phase organique avec du NaHCO-saturé et de la saumure, on sèche ensuite sur du NaSCL anhydre et on concentre par évaporation sous vide pour obtenir 8,290 g d'une huile brune. On purifie le produit brut par une chromatographie rapide sur du gel de silice (370 g) en éluant avec de l'hexane-acétone (70/30).

   Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation pour donner 3,681 g (66 %) du phosphonate cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile jaune pâle. Chromatographie sur couche mince : hexane-acétone (3/2), Rf = 0, 59, U. V. et PMA. 



  G. Ester méthylique d'acide   (5)-4-ff4'-fluoro-3,   3', 5-triméthyl-[1,1'-   biphényl]-2-yl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
On traite un mélange de l'éther silylé de la partie F (1, 103 g ; 1,66 mmole) dans du THF desséché (20,0 ml) par de l'acide acétique glacial   (380 ul   ; 6,64 mmoles ; 4,0 équivalents) et une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0 M (4,98 ml ; 4,98 mmoles ; 3,0 équivalents) et on agite la solution jaune clair pendant la nuit à la température ambiante sous argon. On répartit le mélange entre de l'H20 froide et de l'EtOAc, on lave la phase organique avec du   NaHCO-saturé   et de la saumure, on sèche sur du   NaSO.   anhydre et on concentre par évaporation en une huile jaune visqueuse (1,174 g). 



  On purifie l'huile brute par une chromatographie rapide sur du gel de silice (47 g) en éluant avec du   CH2CL-acétone (85/15).   Les fractions de produit sont concentrées par évaporation pour obtenir 679 mg (93,   1 %)   de l'alcool cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile visqueuse claire. Chromatographie sur couche mince : hexane-acétone (1/1), Rf = 0,41, U. V. et PMA. 



  H. Sel monolithié d'acide   (S} -4-ill4'-fluoro-3,   3', 5-triméthyl-[1,1'-   biphényl]-2-yl]méthoxy]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
On traite une solution de l'ester méthylique de la partie G (184 mg ; 0,420 mmole) dans du dioxanne (5, 0 ml) par 

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 du LiOH 1,0 N (0,50 ml ; 1,2 équivalent) et on agite le mélange à la température ambiante sous argon pendant 3 heures. On dilue le mélange avec de   l'H20,   on le filtre à travers une membrane de polycarbonate de 0, 4 um et on le concentre par évaporation sous vide. 
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  On dissout le résidu dans de l'H 20 (75 ml), on le congèle et on le lyophilise. On dissout l'acide brut dans une quantité minimale d'HO et on le chromatographie sur un lit de 100 ml de résine CHP-20, en éluant avec un système en gradient linéaire de HO/CH-CN. Les fractions de produit sont concentrées par évaporation, dissoutes dans de 1'H2O (50 ml), filtrées à travers une membrane de polycarbonate de 0, 4 um et lyophilisées pour obtenir 174 mg (89, 1 % par rapport au poids de l'hydrate) du sel monolithié cité en rubrique, désiré sous la forme d'un solide blanc. Chromatographie sur couche mince : iPrOH-NH40H-H20 (7/2/1), Rf = 0, 58, U. V. et PMA. Analyse : Calculé pour C21H25O6PFLi + 1, 95 mole   d'H20   (P.

   M. de 465, 46) : C : 54, 19 ; H : 6,26 ; F : 4,08 ; P : 6, 65
Trouvé : C : 54, 19 ; H : 6,21 ; F : 4,29 ; P : 6,43 H1 RMN (400 HMz) : 
6 1,74-2, 08 ppm (2H,   m,-PO (OCH-) CHL-)  
2,30 (3H, s, méthyle aromatique) 
 EMI46.2 
 2, 32 (3H, d, méthyle aromatique en oc par rapport au fluor, J HF 2, 2 Hz) ni" 2, 35-2, 62 (2H,   m, -CH2-CH2Li)  
2,46 (3H, s, méthyle aromatique)
3, 57 & 
 EMI46.3 
 3, 63 (3H, 2 doublets,-OP (OCH-)-, 2 diastéréoisomères, JH p = 10, 3 Hz) 4, 28 (1H, m,-CHCH (OH) CHCOLi) 0 fi 4, 97 (2H, m, PhCHOP (OCH) R) 6, 87-7, 25 (5H, m, H aromatiques) 

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Exemple 2 Sel dilithié d'acide (S)-4-[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-   2-yl]méthoxy]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
On traite une solution du diester de l'Exemple 1 (374 mg ;

   0, 853 mmole) dans du dioxanne (8,0 ml) par du LiOH 1,0 N (2,6 ml ; 3,0 équivalents) et on la chauffe à   500C   (bain d'huile) pendant 5, 0 heures sous argon. Un précipité blanc apparaît. On dilue le mélange avec de   l'HO   et on filtre. On extrait la solution une fois avec de l'Et20, on filtre à travers une membrane de polycarbonate 0,4 pm et on concentre sous vide.

   On chromatographie le produit brut sur une résine CHP-20 (lit de 100 ml) en éluant avec un système en gradient linéaire   d'H20/CH3CN.   Les fractions de produit sont concentrées par évaporation sous vide, reprises dans de l'H2O (50 ml), filtrées à travers une membrane de polycarbonate de 0,4 pm et lyophilisées pour obtenir 260 mg (67,1 % par rapport au poids de l'hydrate) de sel dilithié cité en rubrique, désiré sous la forme d'un solide blanc. 



  Chromatographie sur couche mince :   PrOH-NH. OH-HO   (7/2/1),   Rf =   0,47, U. V. et PMA. 



  Analyse : Calculé pour   C20H2206PFLi2 +   1,77 mole   d'H20   :
C   : 52,   88 ; H : 5, 67 ; F : 4,18 ; P : 6,82 Trouvé :C : 52, 88 ; H : 5, 26 ; F : 4,24 ; P : 6,43 
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 H RMN (400 MHz, CD30D) : 0 il 1) 1, 69 ppm (2H, m,-OPCHCH (OH)-) 2, 26-2, 42 (2H, m,   CH CO Li)  
2,30 (3H, s, méthyle aromatique)
2,31 (3H, d, méthyle aromatique en o de F,   Ihr=1,   9 Hz)
2,38 (3H, s, méthyle aromatique) 
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 4, 22 (1H, m,-CH (OH) CH2-) 0 0 4, 75 (2H, m, PhCHOP-) 1 6, 86-7, 23 (5H, m, protons aromatiques) 

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Exemple 3 Sel monolithié d'acide (3S)-4-[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-   2-yl]méthoxy]méthylphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque   A.

   Ester méthylique d'acide (S)-4-[[chloro)méthylphosphinyl]-3-[[(1,1-   diméthyiéthyi) diphénylsilylloxy] butanorque  
On prépare le composé de phosphinochloridate cité en rubrique comme décrit dans les trois premiers paragraphes de la partie B de l'Exemple 6. 



  B. Ester méthylique d'acide (3S)-4-[[[4'-fluoro-3, 3',   5-triméthyl[I, 1'-     biphényl]-2-yl]méthoxy]méthytiphosphinyl]-3-t-butyldiphénylsilyloxy-   butanôîque
Une solution refroidie (OC ; bain de glace) de phosphinochloridate de la partie A (environ 2,2 mmoles) et d'alcool biphénylique de la partie C (2) de l'Exemple 1 (429 mg ; 2,2 mmoles ; 1,0 équivalent) dans du   CH2Cl2   desséché (10 ml) est traitée par de   l'Et3N   (425   ul   ; 3,04 mmoles ; 1,4 équivalent) et du 4-DMAP (27 mg ; 0,22 mmole) et la solution orange est agitée à la température ambiante pendant la nuit sous argon.

   Le mélange est réparti entre du   KHIS04   à 5 % et de l'EtOAc, la couche organique est lavée avec de la saumure, séchée sur du   Na-SCL   anhydre et concentrée par évaporation pour obtenir 1,1 g d'une huile orange. On purifie l'huile brute par une chromatographie rapide sur du gel de silice LPS-1 (44 g) en éluant avec de l'EtOAc/hexane (1/1). Les fractions de produit sont combinées et évaporées pour obtenir 298 mg (21 %) de produit cité en rubrique couplé, désiré sous la forme d'une huile jaune pâle. On récupère également 460 mg (rendement corrigé de 67 %) d'alcool biphénylique de la partie C (2) de l'Exemple 1 de départ. Chromatographie sur couche mince : EtOAc : Hex (1/1), Rf = 0,18, U. V. et PMA. 



  C. Ester méthylique d'acide (3S)-4-[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-   biphényl]-2-yl]méthoxy]méthylphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
Une solution de l'éther silylé de la partie B (298 mg ; 0,46 mmole) dans du THF desséché (6,0 ml) est traitée par de l'HOAc glacial (110   ul   ; 1,84 mmole ; 4,0 équivalents) et une solution 1,0 M de fluorure de tétrabutylammonium (1, 43 ml ; 3,1 équivalents) dans le THF, la solution résultante étant agitée pendant la nuit sous argon 

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 à la température ambiante. On répartit le mélange entre de l'H20 froide et de l'EtOAc, on lave la phase organique avec du NaHC03 saturé et de la saumure, on sèche sur du   NaSCL   anhydre et on concente par évaporation pour obtenir une huile jaune (273 mg).

   On purifie l'huile brute au moyen d'une chromatographie rapide sur du gel de silice LPS-1 (11 g), en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétone (3/2). Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation pour obtenir 150 mg (80 %) d'alcool cité en rubrique désiré sous la forme d'une huile visqueuse. Chromatographie sur couche mince : Hex/acétone (1/1), Rf = 0,23, U. V. et PMA. 



  D. Sel monolithié d'acide (3S)-4-[[[ 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-   bi phé n yl]-2-yl] méthoxy] méthyiphosphinyl]-3-hydroxybutanoîque  
On traite une solution de l'ester méthylique de la partie C   (150   mg ; 0,367 mmole) dans du dioxanne (3,0 ml) par du LiOH 1,0 N (0,44   ml   ; 1,2 équivalent) et on agite la suspension blanche résultante à la température ambiante sous argon pendant 2 heures. Le mélange est dilué avec de   l'H20,   filtré à travers une membrane de polycarbonate de 0, 4 um et concentré par évaporation sous vide en un verre incolore. 



   On reprend le produit brut dans une quantité minimale d'H20 et on chromatographie sur de l'HP-20 (lit de 100 ml), en éluant 
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 avec un gradient linéaire d'HO/CH-CN. Les fractions de produit sont concentrées par évaporation, reprises dans de lH 20 (50 ml), filtrées à travers une membrane de polycarbonate de 0,4 um et lyophilisées pour obtenir 130 mg (79 % par rapport au poids de l'hydrate) de sel lithié cité en rubrique désiré sous la forme d'un solide blanc. 



  Chromatographie sur couche mince : CH2Cl2-CH3OH-HOAc (8/1/1), Rf = 0, 52, U. V. et PMA. 



  Analyse : Calculé pour   C21H2505FLiP +   1,73 mole   d'HO   (PM de 445, 49)   : C   : 56, 61 ; H : 6,44 ; F   : 4,   26 ; P : 6, 95
Trouvé : C : 56, 67 ; H : 6,36 ; F   : 4,   31 ; P : 7,43   H   RMN (400 MHz) : 
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 0 il 1, 83-2, 0 (2H, m, P- (CH) CH 2, 27-2, 40 (2H, m, Lui) 2, 30 (6H, s, 2 méthyles aromatiques) 2, 44 (3H, s, méthyle aromatique) 4, 26 (1H, m, -CH2CH (OH) CH2C02Li) 0 0 II (CH 4, 87 (2H, m, ArCFLOP (CHj-) 6, 90-7, 20 (5H, m, H aromatiques) Exemple 4 Sel monolithié d'acide (S)-4-Q[2, 4-dichloro-6- [ (4-fluorophényl) méthoxy]phényl] méthoxy] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoi'que A. 2, 4-Dichloro-6- (4-fluorophénylméthoxy) benzaldéhyde (Référence : J. Med Chem., 1986, 29, 167). 



  On agite une solution de 13, 77 g (72, 5 mmoles) de 4, 6-dichloro-2-hydroxybenzaldéhyde dans 100 ml de DMF et on ajoute 12, 02 g (87 mmoles) de K.-CO-. On chaufie ce mélange à environ 70 C pendant 60 minutes et on ajoute ensuite 11, 7 ml de bromure de 4-fluorobenzyle. On agite la solution résultante à 70 C pendant 3, 5 heures, on verse ensuite celle-ci sur de l'HO glacée (1, 5 litre), on filtre et on lave avec de l'HO et on recristallise dans un mélange d'Et20/éther de pétrole. Production : 17, 88 g (83 %) de cristaux d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de 107-108 C. 



  B. 2, 4-Dichloro-6- [ (4-fluorophényl) méthoxy] benzèneméthanoi On traite de l'Et-0 desséché (10, 0 ml), froid (0 C ; bain de glace) par du LiAlH4 (158 mg ; 4, 16 mmoles ; 0, 6 équivalent) et on traite la suspension grise goutte à goutte par une solution d'aldéhyde de la partie A (2, 06 g ; 6, 93 mmoles) dans 10 ml de THF desséché. On chauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant une heure sous argon. On ramène le mélange à une température de 00C (bain de glace) et on le refroidit par des additions goutte à goutte successives d'HO (160 pal), de NaOH à 15 % (160 ul) et d'H20 (475 p !). Les sels précipités sont séparés par filtration à travers du NaSO. anhydre sur de la Célite tassée (lit de 12, 7 mm).

   Le filtrat clair est concentré par évaporation pour donner 2, 052 g 

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 (98,9 %) d'alcool brut sous la forme de cristaux blancs. Une trituration par de l'hexane froid donne 1,892 g (91,2 %) d'alcool cité en rubrique, pur sous la forme d'un solide cristallin blanc avec un point de fusion de   72-73 C.   



  Chromatographie sur couche mince : Hex-acétone (4/1), Rf = 0,31, U. V. et PMA. 
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  Analyse : Calculé pour C14Hll02Cl2F (PM de 301, 142) : 
C : 55, 84 ; H : 3,68 ; CI : 23, 55 ; F : 6,31 Trouvé : C : 55, 97 ; H : 3,71 ; CI : 23,42 ; F : 6,30 C. Ester méthylique   d'acide (S)-4-ni2, 4-dichloro-6- { (4-fluorophényl)-     méthoxy]phényl]méthoxy]méthoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphénylsilyloxybutanoique  
On traite une solution de l'ester méthylique de la partie E (6) de l'Exemple 1 (environ 3,84 mmoles) dans du   CH2C12   desséché (10 ml) par de la   triméthylsilyidiéthylamine   distillée (1,46 ml ; 7,68 mmoles ; 2,0 équivalents) et on agite la solution résultante à la température ambiante sous argon pendant 1,0 heure.

   Le mélange est concentré par évaporation sous vide, repris par du benzène (1 x 20 ml) et'séché sous vide pour donner de l'ester mono méthylique d'acide phosphonique silylé brut sous la forme d'une huile incolore. 



   Une solution de l'ester brut (environ 3,84 mmoles) dans du   CH2C12   desséché (10 ml) et du DMF desséché (une goutte) est refroidie à-10 C (sel ; bain de glace) et traitée goutte à goutte par du chlorure d'oxalyle distillé (368   ul   ; 4,22 mmoles ; 1,1 équivalent). 



  Du gaz se dégage du mélange jaune clair. On agite le mélange à la température ambiante sous argon pendant une heure, on le concentre par évaporation sous vide et on le reprend par du benzène (2 x 20 ml) pour obtenir du phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune visqueuse. 



   Le phosphonochloridate brut (environ 3,84 mmoles) dans du CH2Cl2 desséché (10 ml) à   00C   (bain de glace) est traité par l'alcool de la partie B (1, 15 g ; 3,84 mmoles ; 1,0 équivalent) suivi 
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 d'Et3N (805 ul ; 5, 75 mmoles ; 1, 5 équivalent) et de 4-DMAP (47 mg ; 0,384 mmole ; 0,1 équivalent) et le mélange brun est agité pendant la nuit à la température ambiante sous argon. On répartit le mélange 

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 entre du KHIS04 à 5 % et de l'EtOAc, on lave la phase organique avec de la saumure, on sèche sur du Na.-, SO. anhydre et on évapore pour obtenir 3,197 g d'une huile brun foncé. On purifie le produit brut par une chromatographie rapide sur du gel de silice (160 g), en éluant avec de l'Hex-EtOAc (7/3).

   Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation pour obtenir 594 mg (21,1 %) de phosphonate cité en rubrique désiré sous la forme d'une huile jaune. 



  On récupère en outre 688 mg (rendement corrigé de 52, 4 %) d'alcool de la partie B de départ. Chromatographie sur couche mince : Hexacétone (1/1), Rf = 0,29, U. V. et PMA. 
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  D. Ester méthylique d'acide (S)-4-n[2, 4-dichloro-6- [ (4-fluorophényl)mëthoxy] phényi] méthoxy] méthoxyphosphlnyl]-3-hydroxybutano ? que 
Une solution de l'ester silylique de la partie C   (578   mg ; 0,788 mmole) dans du THF desséché (8 ml) est traitée par de l'HOAc glacial (180   #l   ; 3,2 mmoles ; 4,0 équivalents) suivi d'une solution 1,0 M de   n-Bu4NF   dans du THF (2,36 ml ; 2,36 mmoles ; 3,0 équivalents) et la solution jaune pâle résultante est agitée pendant la nuit sous argon à la température ambiante. On verse le mélange 
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 dans de l'HO froide et on l'extrait avec de l'EtOAc (2 x). On lave la phase organique avec du NaHCO-saturé et de la saumure, on sèche sur du   NaSO.   anhydre et on évapore pour obtenir 625 mg d'une huile jaune.

   On purifie le produit brut par une chromatographie rapide sur du gel de silice (31 g) en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétone (7/3). Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation pour donner 339 mg (86,9 %) d'alcool-cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile visqueuse, incolore, claire. 



  Chromatographie sur couche mince : Hex-acétone (1/1), Rf = 0, 25, U. V. et PMA. 



  E. Sel monolithié d'acide (S)-4-[[[2,4-dichloro-6-[(4-fluorophényl)-   méthoxy] phényi] méthoxy] m&num;thoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
On traite une solution du phosphonate de la partie D (132 mg ; 0,267 mmole) dans du dioxanne (2, 5 ml) par du LiOH 1,0 N (0,32 ml ; 1,2 équivalent) et on agite le mélange sous argon à la température ambiante pendant 4,0 heures. On remarque un précipité blanc. On dilue le mélange avec de   l'H20,   on filtre et on évapore à sec 

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 sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur une résine HP-20 (lit de 100 ml) en éluant avec un système en gradient linéaire d'H20/ CH3CN.

   Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation, reprises dans de l'H20, filtrées à travers une membrane de polycarbonate de 0, 4 pm et lyophilisées pour donner 108 mg (79 % par rapport au poids d'hydrate) du sel de lithium en rubrique, désiré sous la forme d'un solide blanc. 



  Chromatographie sur couche mince : CH2Cl2-CH3OH-HOAc (20/1/1), Rf = 0, 41, U. V. et PMA. 



  Analyse : Calculé pour C. aH. gO-ClFLiP + 1, 42 mole d'HO (PM de 511, 72) : C : 44, 59 ; H : 4, 10 ; CI : 13, 86 ; F : 3, 71 ; P : 6, 05 Trouvé : C : 44, 22 ; H : 4, 09 ; CI : 13, 91 ; F : 3, 72 ; P : 6, 11 H RMN (400 MHz) : 0 è 1, 98-2, 11 ppm (2H, m, OP (OCH3) CH2CH (OH) -) 3 z 2, 26-2, 45 ppm (2H, m,-CH (OH) CHLCOLi) 3, 63 & 3, 62 (3H, 2 doublets, 2 diastéréoisomères, 0 tt OP (OCH3) 3) J. jr.-ll Hz) - 3 nr 4, 23 (1H, m, (-CH2CH (OH) CH2C02Li) 2- : 2 2 5, 16 (2H, s, F-PhCHO) 5, 74 (2H, d, ArCH : zOP, JHP=6, 2 Hz) --- & ttr 7, 13-7, 53 (6H, m, H aromatiques) Exemple 5 Sel dilithié d'acide (3S)-4-n[2, 4-dichloro-6- [ (4-fluorophényl) méthoxy]phényl] méthoxy] hydroxyphosphinyi]-3-hydroxybutanoïque On traite un mélange du diester de la partie D de l'Exemple 4 (210 mg ; 0, 424 mmole) dans du dioxanne (4, 0 ml) par du LiOH 1, 0 N (1, 30 ml ;

   3, 0 équivalents) et on chauffe la solution incolore à 500C (bain d'huile) sous argon pendant 3, 5 heures. Un précipité blanc apparaît après 15 minutes. On dilue le mélange avec de l'H20, on filtre et on concentre le filtrat par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans une quantité minimale d'H-O et on le chromatographie sur une résine HP-20 (lit de 100 ml) en éluant 

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 avec un gradient linéaire   d'H20/CH3CN.   Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation. On reprend le résidu dans de   l'HLO   (50 ml), on le filtre à travers une membrane de polycarbonate de 0,4 um et on le lyophilise pour obtenir 175 mg (81 % par rapport au poids d'hydrate) de sel dilithié en rubrique, désiré sous la forme d'un solide blanc. 
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  Chromatographie sur couche mince : CH2Cl2-CH3OH-HOAc (8/1/1), Rf = 0, 07, U. V. et PMA. 



  Analyse : Calculé pour C. oH.. O. ClFLi.-P + 1, 70 mole d'HO (PM de 509, 62) : C : 42, 42 ; H : 3, 84 ; F : 3, 73 ; 
CI   : 13,   91 ; P   : 6,   08 Trouvé : C : 42,46 ; H : 3,90 ; F : 3,93 ; CI : 13,42 ; P : 5, 66 H1RMN (400 MHz)   : 0   ô 1, 73-1,92 ppm (2H,   m,-OP (OLi)-CHCH (OH)-)   
 EMI54.2 
 2, 27 (1H, dd,-CH (OH) CH, CO Li, J 4 2 HH= 8, 8 Hz) 2, 39 (1H, dd,-CH (OH) CHCO2Li, JHH=4, 4 Hz) z 2 HH= 4, 26 (1H, m, CH CH OH) CH CO Li) 2- (2 2 
5,08 (2H, s,   F-Ph-CHOAr)  
7,03-7, 53 (6H, m, H aromatiques). 



   Exemple 6 Ester méthylique d'acide (3S)-4-[[2,4-dichloro-6-[(4-fluorophényl)méthoxy]-   phényl] méthoxy] méthylphosphinyl]-3-hydroxybutanolque   A. Ester méthylique d'acide (S) 3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]-   oxy]-4-(éthoxyméthylphosphinyl)tubanoïque  
Un mélange de l'iodure de la partie E (3) de l'Exemple 1 (4,68 g ; 9,18 mmoles) dans de la méthyl diéthoxyphosphine (Strem Chemicals ; 5, 0 g ; 36,7 mmoles) est chauffé à   100 C   (bain d'huile) pendant 2, 5 heures et ensuite à   1500C   pendant 3 heures supplémentaires sous argon. Un précipité blanc se forme lentement dans la solution jaune.

   On sépare par distillation sous vide (0, 5 mm de Hg) l'excès de phosphine et on purifie le produit brut par une chromatographie rapide sur du gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane-acétone   (65/35).   Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation pour donner 1, 590 g (38 %) d'ester phosphinique en rubrique, désiré (mélange de diastéréoisomères) sous la forme d'une huile 

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 visqueuse claire. 



  Chromatographie sur couche mince : Hexane-acétone (3/2), Rf (2 diastéréoisomères) = 0,19 et 0,22, U. V. et PMA. 
 EMI55.1 
 



  B. Ester méthylique d'acide (3S)-4 {t2, 44ichloro-6 {(4-fluorophényl)méthoxy] phényl] méthoxy] méthylphosphinyl]-3-t-butyidiphényisiiyî-   butanôîque  
Une solution d'ester phosphinique de la partie A   (605   mg ; 1,3 mmole) dans du   CHCl desséche   (6,0 ml) est traitée par du bis (triméthylsilyl) trifluoroacétamide (BSTFA) (280   ui   ; 1, 05 mmole ; 0,8 équivalent) et du bromure de triméthylsilyle (TMSBr) (210 ul ; 1, 57 mmole ; 1,2 équivalent) et la solution résultante est agitée à la température ambiante sous argon pendant la nuit. On ajoute du   KHIS04   à 5 % (15 ml) et on extrait le mélange avec de l'EtOAc.

   La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur du   NaSO.   anhydre et concentrée par évaporation sous vide pour donner de l'acide phosphinique brut sous la forme d'une huile incolore. 



   On traite une solution de l'acide phosphinique brut (environ 1,3 mmole) dans du   CH2Cl2   desséché (6,0 ml) par de la triméthylsilyl diéthylamine distillée (270 ul ; 1,44 mmole ; 1,1 équivalent) et on agite le mélange clair à la température ambiante sous argon pendant 1,0 heure. Le mélange est concentré par évaporation sous vide, repris par du benzène (1 x 15 ml) et séché sous vide. 
 EMI55.2 
 



  Une solution refroidie (0 C ; bain de glace) de l'acide phosphinique silylé brut (environ 1, 3 mmole) dans du CH2Cl2 desséché (6,0 ml) et du DMF (une goutte) est traitée goutte à goutte au moyen d'une seringue par du chlorure d'oxalyle distillé (130   ul   ; 1,44 mmole ; 1,1 équivalent). Un dégagement de gaz apparaît. Le mélange est agité à la température ambiante sous argon pendant une heure, il est ensuite concentré par évaporation sous vide, repris par du benzène (2 x 15 ml) et séché sous vide pour donner du phosphinochloridate brut sous la forme d'une huile jaune. 



   Une solution refroidie   (0 C   ; bain de glace) de phosphinochloridate (environ 1,3 mmole) et d'alcool de la partie E (6) de l'Exemple 1 (392 mg ; 1,3 mmole) dans du   CH2Cl2   desséché (6,0 ml) est traitée par de l'Et3N (275 pl ; 1,97 mmole ; 1, 5 équivalent) et 

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 du 4-DMAP (16 mg ; 0,13 mmole ; 0,1 équivalent) et le mélange jaune résultant est agité sous argon à la température ambiante pendant la nuit. On répartit le mélange entre du   KHIS04   à 5 % et de l'EtOAc, on lave la phase organique avec de la saumure, on sèche avec du   NaSO.   anhydre et on concentre par évaporation pour obtenir 908 mg de produit brut sous la forme d'une huile jaune foncé.

   On purifie le produit brut par une chromatographie rapide sur du gel de silice (45 g) en éluant avec un mélange d'hexane et d'EtOAc (3/2). Les fractions de produti sont combinées et concentrées par évaporation pour donner 266 mg (28,3 %) de produit cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile incolore, claire. On récupère également 197 mg (57 %, rendement corrigé) de l'alcool de départ. 
 EMI56.1 
 



  C. Ester méthylique d'acide (3S)-4-ff2, 4-dichloro-6- [ (4-fluorophényl)méthoxy] phényl] méthoxy] méthylphosphinyi]-3-hydroxybutanoi'que 
Une solution de l'ester silylé de la partie B (275 mg ; 0,38 mmole) dans du THF desséché (6,0 ml) est traitée par de l'HOAc glacial (90 pi ; 1,53 mmole, 4,0 équivalent) et une solution 1,0 M dans le THF de fluorure de tétrabutylammonium (1, 2 ml ; 3,1 équivalents). La solution résultante est agitée pendant la nuit sous argon à la tempé- 
 EMI56.2 
 rature ambiante. On répartit le mélange entre de l'H-O froide et de l'EtOAc, on lave la phase organique avec du NaHCO-saturé et de la saumure, on sèche sur du NaSO. anhydre et on évapore pour obtenir 258 mg d'une huile jaune. On purifie le produit brut par une chromatographie rapide sur du gel de silice LPS-1 (8 g) en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétone (1/1).

   Les fractions de produit sont combinées et évaporées pour donner 142 mg (77 %) d'alcool cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile incolore, claire. 



  Chromatographie sur couche mince : hexane-acétone (1/1), Rf = 0,20, U. V. et PMA. 



  D. Sel monolithié d'acide (3S)-4-[[2,4-dichloro-6-[(4-fluorophényl)-   méthoxy]phényl]méthoxy]méthylphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
Une solution de l'ester méthylique de la partie C (142 mg ; 0,296 mmole) dans du dioxanne (3, 0 ml) est traitée par du LiOH 1,0 N (0,36 ml ; 1,2 équivalent) et la suspension blanche résultante est agitée sous argon à la température ambiante pendant 2,0 

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 heures. Le mélange est dilué avec de   l'H20,   filtré à travers une membrane de polycarbonate de 0, 4 um et le filtrat est concentré par évaporation sous vide. 



   On dissout le produit brut dans une quantité minimale d'H20 et on le chromatographie sur un lit de 100 ml de résine HP-20, en éluant avec un gradient linéaire d'H2O/CH3CN. On combine les fractions de produit et on les concentre par évaporation. On reprend le résidu dans de   1'H20,   on filtre à travers une membrane de polycarbonate et on lyophilise pour obtenir 93 mg (63 % par rapport au poids d'hydrate) de sel de lithium cité en rubrique, désiré sous la forme d'un solide blanc. 
 EMI57.1 
 



  Chromatographie sur couche mince : CH2Cl2-CH3OH-HOAc (8/1/1), Rf = 0, 51, U. V. et PMA. 



  Analyse : Calculé pour C. QH. QOClFLiP + 1, 38 mole d'HO (PM de 495, 94) : C : 46, 01 ; H : 4, 42 ; F : 3, 83 ; CI : 14, 30 ; P : 6, 24 Trouvé : C : 46, 10 ; H : 4, 49 ; F : 3, 82 ; CI : 14, 32 ; P : 6, 43 H RMN (400 MHz) : 0 5 1, 53 ppm (3H, d,-OP(CH3) CH2-,Jp = 14, 6 Hz) 0 0 Il 1, 87-2, 10 (2H, m,-OP (OCHjCH-) 3 2, 27 (1H, dd,-CH (OH) CH CO Li JH-H= 8, 4 Hz, p= 1, 1 Hz) 2, 38 (1H, dd,-CH (OH) CH, CO Li, z 2 1 4, 7 Hz, J-1 1 Hz) JH-H= H-P= 4, 29 (1H, m,-CHCH (OH) CHCOLi) 
5, 16+5, 18 (4H, m,   ArCHOP   et F-PhCH2O)-)
7,11-7, 52 (6H, m, aromatique)
Exemple 7 Sel monolithié d'acide (S)-4-[ [[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl-   2-yl] méthyi] amino] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanolque A.

   Acide 4'-fluoro-3, 3', Acide 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-carboxylique  
Une solution de l'aldéhyde de la partie C (2) de l'Exemple 1 (1, 0 g ; 4,13 mmoles) dans de l'acétone (10, 0 ml) à   00C   

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 (bain de glace) est traitée goutte à goutte par du réactif de Jones 8,0 N (4,1 ml ; excès) et la suspension brun vert résultante est agitée pendant la nuit sous argon à la température ambiante. On détruit l'excès d'oxydant par l'addition d'isopropanol (10,0 ml) et on sépare les sels de chrome précipités par filtration à travers un tampon de Célite de 12,7 mm. Le filtrat est   évapore,   repris dans de   l'EtOAc,   lavé avec du HC1 1,0 N (2 x), du   NH.

   C1   saturé (2 x) et de la saumure, ensuite séché sur du Na2SO4 anhydre et concentré par évaporation pour donner 1,011 g d'un solide vert avec un point de fusion de   153-154OC.   



   On purifie l'acide brut via le sel de dicyclohexylamine. 



  A une solution de l'acide brut dans de l'EtOAc (5, 0 ml), on ajoute de la dicyclohexylamine (DCHA) (823   111   ; 1,0 équivalent). La solution est diluée avec de l'hexane et le sel cristallin précipité est recueilli 
 EMI58.1 
 pour donner 997 mg (55 % par rapport à l'aldéhyde ; point de fusion de 181-183 C) de produit désiré sous la forme d'un sel de DCHA cristallin d'un blanc légèrement sale. 



   L'acide libre cité en rubrique est régénéré à partir 
 EMI58.2 
 du sel de DCHA en répartissant le sel entre du KHSOL à 5 % et de l'EtOAc. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur du Nua2504 anhydre et concentrée par évaporation sous vide pour donner 554 mg   (52   % par rapport à l'aldéhyde) d'acide cité en rubrique, désiré. 



  Chromatographie sur couche mince :   CHCl-CH-OH   (9/1),   Rf =   0,37, U. V. et PMA. 
 EMI58.3 
 



  B. 4'-Fluoro-3, 3', 5-triméthyl [1, 1'-biphényil-2-carboxamide Une suspension de l'acide de la partie A (554 mg ; 2, 14 mmoles) dans du CH2Cl2 desséché (6, 0 ml) et du DMF desséché (une goutte) à 00C (bain de glace) est traitée goutte à goutte au moyen d'une seringue par du chlorure d'oxalyle distillé   (205 Ill   ; 2, 35 mmoles ; 1,1 équivalent) et la solution jaune clair est agitée sous argon à la température ambiante pendant une heure. Le mélange est concentré par évaporation sous vide, repris par du benzène (2 x) et séché sous vide pour donner du chlorure d'acide brut sous la forme d'une huile jaune. 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 



   Un mélange refroidi (0 C ; bain de glace) de THF (3,0 ml) et de   NH. OH concentre   (2,0 ml ; excès) est traité goutte à goutte par une solution (3,0 ml) dans le THF du chlorure d'acide brut et la solution de couleur orange vif est agitée à la température ambiante sous argon pendant 1,0 heure. Le mélange est réparti entre 
 EMI59.1 
 de l'H 20 et de l'EtOAc, la phase organique est lavée avec du NaHCO saturé, de l'HO et de la saumure, elle est ensuite séchée sur du Na2SO4 anhydre et concentrée par évaporation pour donner 528 mg (96,1 %) d'amide brut sous la forme d'un solide orange clair. Une recristallisation dans de l'EtOAc-hexane permet d'obtenir 435 mg (79,1 %) d'amide cité en rubrique, purifié sous la forme d'aiguilles 
 EMI59.2 
 de couleur jaune pâle avec un point de fusion de 197-198 C.

   Chromatographie sur couche mince : Et 20-acétone (1/1), Rf = 0, 83, U. V. et PMA. 



  G. 4'-Fluoro-3, 3', 5-triméthyjtl, 1'-biphényl]-2-méthanamine On traite une solution refroidie (0 C ; bain de glace) de THF sec (5, 0 ml) par du LiAIH4 solide (125 mg ; 3,3 mmoles) et on traite la suspension grise goutte à goutte sur une période de 5 minutes par une solution de l'amide de la partie B (424 mg ; 1, 65 mmole) dans du THF (5, 0 ml). On agite la suspension résultante à la température ambiante sous argon pendant 2, 5 heures et on la chauffe ensuite au reflux pendant 45 minutes. On ramène le mélange à une température de   00C   (bain de glace) et on le refroidit par une addition 
 EMI59.3 
 goutte à goutte successive de 125 pl d'H20, 123 ul de NaOH à 15 % et 375 ul d'H20. Les sels d'aluminium précipités sont séparés par filtration à travers du NaSO. anhydre sur de la Célite tassée.

   Le filtrat clair est concentré par évaporation sous vide pour donner l'amine brute sous la forme d'une huile claire. Chromatographie sur couche mince :   Et 20-acétone   (7/3), Rf = 0,60, U. V. et PMA. On purifie l'amine sous la forme du sel d'HCl. 



   On traite une solution de l'amine brute (environ 1, 65 mmole) dans de l'EtOH absolu (8,0 ml) par de l'HCl concentré   (152   ul ; 1,82 mmole) et on agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante sous argon. Le mélange est concentré par évaporation sous vide en un solide cristallin blanc. On triture le solide 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 avec de   l'Et20   froid, on le recueille par filtration et on le sèche sous vide pour obtenir 426 mg (92,4   %)   d'amine-HCl citée en rubrique sous la forme de fins cristaux blancs. 



  D. Ester méthylique d'acide   (S)-4-M4'-fluoro-3,   3', 5-triméthyl-[1,1'-   biphényl]-2-yl] méthyl] amino] méthoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphényi-   silyloxy butanoique
On traite une solution d'ester méthylique de la partie E (6) de l'Exemple 1 (environ 2,0 mmoles) dans du   CH2Cl2   desséché (5, 0 ml) par de la triméthylsilyl diéthylamine distillée   (758     Pl ;   4,0 mmoles ; 2,0 équivalents) et on agite le mélange clair à la température ambiante sous argon pendant une heure. Le mélange est concentré par évaporation sous vide, repris par du benzène (1 x 15 ml) et séché sous vide. 
 EMI60.1 
 



  Une solution refroidie (0 C) du phosphonate silylé brut dans du CH2C12 (7, 0 ml) et du DMF (une goutte) secs est traitée goutte à goutte par du chlorure d'oxalyle distillé (192   #l   ; 2,2 mmoles ; 1,1 équivalent). Du gaz se dégage du mélange jaune clair. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure, on la concentre par évaporation sous vide, on la reprend par du benzène (2 x 15 ml) et on la sèche sous vide pour obtenir le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile visqueuse, jaune. 



   Une solution refroidie   (0oC)   du phosphonochloridate et de la biphényl   amine-HCl   de la partie C (416 mg ; 1,49 mmole) dans du   CH2C12   desséché (10 ml) est traitée par de   l'Et3N   (641   ul   ; 4,6 mmoles ; 2,3 équivalents) et du 4-DMAP (24 mg ; 0,2 mmole ; 0,1 équivalent) et le mélange jaune clair est agité pendant la nuit à la température ambiante sous argon. Le mélange est réparti entre du 
 EMI60.2 
 KHS04 à 5 % et de l'EtOAc, la phase organique est lavée avec de 4 la saumure, séchée sur du NaSO. anhydre et concentrée par évapo- ration sous vide pour donner 1,19 g d'une huile jaune. On purifie le produit brut par une chromatographie rapide sur du gel de silice (60 g) en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétone (7/3).

   Les fractions de produit sont évaporées pour donner 588 mg (59, 5   %)   d'un phosphonamide cité en rubrique désiré sous la forme d'une huile visqueuse, jaune pâle. Chromatogrpahie sur couche mince : hexane-acétone (7/3), Rf = 0,20, U. V. et PMA. 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 E.

   Ester méthylique d'acide   (S)-4-M4'-fluoro-3,   3', 5-triméthyl[1,1' -   biphényl)-2-yl]méthyl]amino]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
On traite une solution d'éther silylé de la partie D   (588   mg ; 0,888 mmole) dans du THF sec   (10,   0 ml) par de l'HOAc glacial (203 ul ; 3, 55 mmoles ; 4,0 équivalents) et une solution 1,0 M dans le THF de fluorure de tétrabutylammonium (2,66 ml ; 2,66 mmoles ; 3,0 équivalents) et on agite la solution résultante pendant la nuit sous argon à la température ambiante. On verse le mélange dans 
 EMI61.1 
 de l'H.., 0 froide et on l'extrait avec de l'EtOAc. On lave la phase organique avec du NaHCO-saturé et de la saumure, on la sèche ensuite sur du NaSO. anhydre et on la concentre par évaporation sous vide pour obtenir 600 mg d'une huile orange.

   On purifie le produit brut au moyen d'une chromatographie rapide sur du gel de silice (36 g) en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétone (1/1). Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation pour donner 196 mg (50, 4 %) d'alcool cité en rubrique, désiré sous la forme d'une huile orange claire. Chromatographie sur couche mince : hexaneacétone (1/1), Rf =0, 16, U. V. et PMA. 



  F. Sel monolithié d'acide   (S)-4-nn4'-fluoro-3,   3', 5-triméthyl[1,1'-   biphényl]-2-yl]méthyl]amino]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque  
On traite une solution du diester de la partie E (105 mg ; 0,240 mmole) dans du dioxanne (2,0 ml) par du LiOH 1,0 N (288   ul   ; 1,2 équivalent) et on agite la suspension blanche sous argon à la température ambiante pendant 4,0 heures. On dilue le mélange 
 EMI61.2 
 avec de l'H20, on filtre et on concentre le filtrat par évaporation sous vide. On chromatographie le résidu sur de la résine HP-20 (lit de 100 ml) en éluant avec un gradient linéaire   d'HO/CH-CN.   Les fractions de produit sont combinées et concentrées par évaporation. 



  On reprend le résidu dans de l'H2O (50 ml), on filtre à travers une membrane de polycarbonate de 0, 4 um et on lyophilise pour obtenir 70 mg (62,7 % par rapport au poids d'hydrate) de sel de lithium cité en rubrique, désiré sous la forme d'un solide blanc. Chromatographie sur couche mince :   CH2Cl2-CH3OH-HOAc (20/1/1),   Rf = 0,19, U.

   V. et PMA. 

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 Analyse : Calculé pour C21H26NO5PFLi + 2,41 moles d'H2O (PM de 472, 75) : C : 53, 35 ; H : 6, 57 ; N : 2,96 ; F : 4,02 ;
P : 6,55 Trouvé : C : 53, 35 ; H : 6, 52 ; N : 2,98 ; F : 4, 05
P : 6, 59 H1RMN (400 MHz) : 
 EMI62.1 
 0 if 1, 79-1, 97 ppm (2H, m, -P (OCH3) CH2-) 3 2,26-2, 44 ppm (2H,   m,-CHCO-Li)  
2,29 (3H, s, méthyle aromatique)
2,31 (3H, d, méthyle aromatique en   du fluor,
JHF= 1,4 Hz)
2,47 (3H, méthyle aromatique)
3,46 & 
3, 50 (3H, 2 doublets, 2 
 EMI62.2 
 diastéréoisomères, JHP= 10, 5 Hz) 0 3, 96 (2H, m,-PhCHNHP (OCH-)-) 4, 17 (1H, m, (-CH2CH (OH) CHCCLU) 
6, 84-7, 21   (5H,   m, protons aromatiques)
Exemples 8 à 20
En suivant les procédés tels qu'indiqués jusqu'à présent et tels que décrits dans les Exemples de traitement précédents,

   on peut préparer les composés additionnels suivants : 
 EMI62.3 
 

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 EMI63.1 
 
<tb> 
<tb> Ex.
<tb> 



  No. <SEP> R <SEP> Z <SEP> n <SEP> x <SEP> Rx
<tb> 8. <SEP> OH <SEP> # <SEP> 1 <SEP> O <SEP> H
<tb> 0
<tb> #
<tb> 9. <SEP> C2HSO <SEP> # <SEP> 2 <SEP> NH <SEP> CH3
<tb> #
<tb> ci
<tb> 10. <SEP> C3H7 <SEP> # <SEP> 1 <SEP> O <SEP> Li
<tb> 11. <SEP> CH2O <SEP> #CH2-O <SEP> 2 <SEP> NH <SEP> H
<tb> # <SEP> 2
<tb> 3
<tb> #
<tb> 12. <SEP> OH <SEP> # <SEP> 2 <SEP> -O <SEP> H
<tb> #
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 
<tb> 
<tb> Ex.
<tb> 



  No. <SEP> R <SEP> Z <SEP> n <SEP> X <SEP> Rx
<tb> 14. <SEP> C5H11 <SEP> # <SEP> 1 <SEP> NH <SEP> CH3
<tb> 15. <SEP> OK <SEP> C2H5-CH <SEP> 2 <SEP> O <SEP> OK
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> j
<tb> #
<tb> 16. <SEP> ONa <SEP> # <SEP> 2 <SEP> O <SEP> H
<tb> @
<tb> 17. <SEP> CH3O <SEP> # <SEP> 1 <SEP> NH <SEP> H
<tb> #
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 
<tb> 
<tb> Ex.
<tb> 



  No. <SEP> R <SEP> Z <SEP> n <SEP> X <SEP> Rx
<tb> 18. <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 1 <SEP> O <SEP> H
<tb> 19. <SEP> HO <SEP> # <SEP> . <SEP> 2 <SEP> O <SEP> Li
<tb> 20. <SEP> CH3O <SEP> # <SEP> 1 <SEP> NH <SEP> H
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 Exemple 21 Ester méthylique d'acide (S)-4-diisopropyloxyphosphinyl)-3-t [ (1, l-diméthyl- éthyl)   diphénylsilylloxyl-butano ; îque  
On agite de l'iodure de la partie E (3) de l'Exemple 1 (45, 1 mmoles ; 21,70 g) sous un vide élevé pendant 30 minutes. On ajoute du triisopropyl phosphite fraîchement distillé (0, 451 mole ; 93,92 g ; 113,37 ml) en une seule portion et on agite le mélange de réaction sous argon et on le chauffe dans un bain d'huile à   1550C   pendant 16, 5 heures. On refroidit alors le mélange à la température ambiante.

   On sépare l'excès de triisopropyl phosphite et de produits de réaction volatils par une courte distillation (10 mm de Hg) suivie d'une distillation de Kugelrohr (0, 50 mm de Hg ;   100 C   ; 8 heures). 



  On purifie davantage le produit par une chromatographie rapide (colonne de 95 mm de diamètre ; gel de silice de Merck/15, 2 cm ; éluant d'hexane/acétone/toluène : 6/3/1, débit de 5, 1 cm/minute ; fractions de 50 ml) pour obtenir 17,68 g (33,96 mmoles ; rendement de 75   %)   de l'isopropylphosphonate cité en rubrique sous la forme 
 EMI66.2 
 d'une huile visqueuse claire. Chromatographie sur couche mince : gel de silice Rf = 0, 32 (hexane/acétone/toluène : 6/3/1). 



  1RMN : (270 MHz'CDCI3)   6   7,70-7, 65 (m, 4H)
7, 45-7, 35 (m, 6H)
4, 57-4, 44 (m, 3H)
3, 59 (s, 3H)
2,94 et 2,88 (2 x d, IH J=3,7 Hz)
2, 65 et 2,60 (2 x d, IH J=7, 4 Hz)
2,24-1, 87 (série de m, 2H)
1,19 et 1,12 (2 x d, 12H J=6, 3 Hz)
1, 01 (s, 9H)
Exemple 22 Sel (1/1) de dicyclohexylamine d'ester méthylique d'acide (S)-4-hydroxy-   méthoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]butanoïque  
On agite l'isopropyl phosphonate de l'Exemple 21 (30, 5 mmoles ; 10,66 g) sous argon à la température ambiante dans 80 ml de   CH2Cl2   sec.

   On traite cette solution goutte à goutte   (5   

 <Desc/Clms Page number 67> 

 minutes) par du bistriméthylsilyltrifluoroacétamide (BSTFA) (32,8 mmoles ; 8,44 g ; 8,71 ml), suivi d'une addition goutte à goutte   (10   minutes) de bromure de triméthylsilyle (TMSBr) (51, 3 mmoles ; 7,84 g ; 6, 75 ml). Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, on coupe le mélange de réaction avec 200 ml de   KHIS04   aqueux à 5 % et on l'agite intensivement pendant 15 minutes. On extrait la couche aqueuse 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont combinés, lavés une fois avec de la saumure, séchés sur   NaSO   et concentrés sous vide. On amène deux fois le résidu sous la forme d'un azéotrope avec 50 ml de toluène.

   Le précipité qui se forme est mis en suspension dans du toluène et filtré. On concentre le filtrat et on répète le processus de formation azéotropique/filtration. On concentre par évaporation sous vide le filtrat résultant et on le pompe ensuite sous un vide élevé pendant 5 heures. 



  On agite sous argon l'huile claire visqueuse résultante à la température ambiante dans 50 ml de pyridine sèche. On traite cette solution en une seule portion par du dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (22,6 mmoles ; 4, 65 g), cette opération étant suivie d'une addition de méthanol (41,0 mmoles ; 1,31 g ; 1,67 ml). Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, on filtre le mélange de réaction à travers un tampon de Célite dans un entonnoir en verre fritté. On lave la Célite avec de l'acétate d'éthyle et on concentre par évaporation sous vide les filtrats combinés. On redissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec du   KHSO   aqueux à 5 % et une fois avec de la saumure.

   On sèche l'extrait organique sur du   NaSO., on   filtre, on concentre le filtrat et on l'amène deux fois sous la forme d'un azéotrope avec du toluène, on le met en suspension dans du toluène et on filtre. Le filtrat résultant est à nouveau concentré, soumis à une formation azéotropique, filtré et le filtrat est concentré par évaporation sous vide et placé sous un vide élevé pendant 6 heures pour obtenir le monoester de phosphonate sous la forme d'une huile visqueuse claire (10,2 g, rendement inférieur à 100 %). Chromatographie sur couche mince : gel de silice Rf= 0, 50   (nPrOH/     NH. OH/HO   : 7/2/1).

   Le monoester de phosphonate [1, 21 g est abandonné sous un vide élevé pendant 4 heures, ce qui donne 1,16 g (2, 57 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 mmoles)] et dissous dans 10 ml d'éther éthylique sec et traité goutte à goutte par de la dicyclohexylamine (2, 65 mmoles ; 0,481 g ; 0, 528 ml). 



  La solution homogène résultante est laissée à la température ambiante pendant 7 heures, ce qui permet d'obtenir une formation importante de cristaux. Le mélange est conservé   à-20 C   pendant 16 heures et est alors chauffé jusqu'à la température ambiante et filtré. Les cristaux sont lavés avec de l'éther éthylique sec, froid et ensuite abandonnés sous un vide élevé sur du P 205 pendant 18 heures.

   Les cristaux sont alors abandonnés sous un vide élevé à   450C   pendant 4 heures, ce qui permet d'obtenir 1, 25 g (1, 98 mmole ; rendement de 77 %) du sel de dicyclohexylamine cité en rubrique sous la forme d'un solide pulvérulent blanc, point de fusion de   155-156OC.   Chromato-   graphie sur couche mince : gel de silice, Rf= 0, 57 [MeOH (20 %)/ CH2CI2] ; H RMN : (270 MHz, CDCl-).     ô   7,71-7, 65 (m, 4H)
7,40-7, 32 (m, 6H)
4,02 (m, 1H)   3, 52 (s,   3H)
3,28 et 3,22 (m, 1 H)
3,11 (d, 3H   J=l1   Hz)
2,77-2, 64 (m, 2H)
2,62-2, 56 (m,   IH)  
1,92-1, 08 (série de m, 22H)
1,00 (S, 9H) Spect. de masse : (FAB) 632   (M & H)     +   IR :

   (KBr)   3466-3457   (large) 3046,3016, 2997,2937, 2858, 2836,2798, 2721, 2704,2633, 2533, 2447, 1736,1449, 1435, 1426, 1379,1243, 1231,1191, 1107,1074, 1061, 1051, 820   CM-1   
 EMI68.1 
 Analyse : Calculé pour C. H.-. OPSi. C.. HN : 
C : 64,63 ; H : 8,61 ; N : 2,22   Trouvé : C   : 64, 51 ; H : 8,49 ; N : 2,18 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
 EMI69.1 
 Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Composé permettant d'inhiber l'enzyme 3-hydroxy- 3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase, comportant le fragment : EMI70.1 dans lequel X représente un groupe -0- ou -NH-, n est égal à 1 ou 2 et Z représente une fixation hydrophobe.
    2. Composé suivant la revendication 1, caracatérisé en ce que la fixation hydrophobe est un groupe lipophile qui, lorsqu'il est lié à la chaîne latérale supérieure du type HMG de la molécule par l'élément de liaison approprié (X), se fixe sur une poche hydrophobe de l'enzyme non utilisée en fixant le substrat HMG CoA, conduisant à une puissance accrue par rapport aux composés dans lesquels Z=H.
    3. Composé suivant la revendication 1, répondant à la structure : EMI70.2 y compris ses sels, dans laquelle R représente un groupe OH, alcoxy inférieur ou alkyle inférieur et R représente H ou un groupe alkyle inférieur, X représente un groupe -0- ou -NH-, n est égal à 1 ou 2, Z représente une fixation hydrophobe qui est un groupement :
    <Desc/Clms Page number 71> EMI71.1 EMI71.2 où les lignes en pointillé représentent d'éventuelles doubles liaisons,R,R,RetR peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, phényle, phényle substitué ou EMI71.3 Y V ORY, RY représentant H ou un groupe alcanoyle, benzoyle, phényle, halophényle, phényl-alkyle inférieur, alkyle inférieur, cinnamyle, haloalkyle, allyle, cycloalkyl-alkyle inférieur, adamantyl-alkyle inférieur ou phényl substitué-alkyle inférieur : lorsque Z représente un groupe :
    EMI71.4 et sont. 1 entlques ou différents et repré- EMI71.5 c et sentent H, un groupe alkyle inférieur ou OH, l'un des RetR étant présent lorsque le carbone auquel il est attaché est lié à une double 0 6 il liaison, R représente un groupe alkyl-'C-ou arylCH,,-, <Desc/Clms Page number 72> R 6a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxy, oxo ou halogène et q est égal à 0, 1, 2 ou 3, Rx représentant de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur sous la forme d'acide libre, sous la forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou sous la forme de sel.
    4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que X représente-O-, R représente un groupe alcoxy et Z représente un groupe : EMI72.1 5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que X représente-NH-, R représente un groupe alcoxy, (CH2) n représente CH2 et Z représente un groupe : EMI72.2 6.
    Composé suivant la revendication 4, caractérisé EMI72.3 en ce qu'il est constitué par l'ester méthylique d'acide (S)-4- [ [ [4'fluoro-3, 3', 5-triméthyl [l, l'-biphényl]-2-yl] méthoxy] méthoxyphosphinyl]- 3-hydroxy-butanoique ou par son sel monolithié, par le sel dilithié d'acide (S)-4- [ [ [4'-fluoro-3, 3', 5-triméthyl [l, l'-biphényl]-2-yl] méthoxy]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique, par le sel monolithié d'acide (3S)-4- [ [ [4'-fluoro-3, 3', 5-triméthyl [l, l'-biphényl]-2-yl] méthoxy] méthylphosphinyl]-3-hydroxybutanoique, par le sel monolithié d'acide (S)-4- [ [ [2, 4-dichloro-6- [ (4-fluorophényl) méthoxy] phényl] méthoxy] méthoxy- phosphinyl]-3-hydroxybutanoique, par le sel dilithié d'acide (3S)-4- [[[2,4-dichloro-6-[(4-fluorophényl)méthoxy]phényl]méthoxy]hydroxy- phosphinyl]-3-hydroxybutanoique,
    par l'acide (3S)-4- [ [2, 4-dichloro-6- <Desc/Clms Page number 73> EMI73.1 [ (4-fluorophényl) méthoxy] phényl] méthoxy] méthylphosphinyl]-3-hydroxybutanol'que ou son ester méthylique ou par le sel monolithié d'acide (S)-4- [ [ [ [4'-fluoro-3, 3', 5-trimethyl [l, l'-biphényl-2-yl] méthyl] amino]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque.
    7. Composition hypocholestérolémique ou hypolipémique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 3 et un support pharmaceutiquement acceptable.
    8. Composé répondant à la structure : EMI73.2 dans laquelle Ra représente un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, y compris tous ses stéréoisomères.
    9. Composé répondant à la structure : EMI73.3 dans laquelle R-represente un groupe alkyle inférieur ou OH, y compris tous ses stéréoisomères.
    10. Utilisation d'un composé suivant la revendication 3, pour la préparation d'un médicament pour inhiber la biosynthèse de cholestérol.
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