PL154877B1 - Method for manufacturing new derivatives of 3-hydrobutyric acid - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

154 877

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 05 21 /p. 272597/

Int. Cl.5 C07F 9/30 C07F 9/38

Pierwszeństwo 87 05 22 Stany Zjednoczone Ameryki

Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06

Opis patentowy opublikowano: 1992 02 28

Twórcy wynalazku: Donald S.Karanewsky, Scott A. Biller, Erie M.Gordon

Uprawiiony z patentu: E.R. S0UIBB and SONS, Inc., /Stany Zjednoczone. Ameeryi/

SPOSÓB WT TARZANIA NOWYCH POCHODNYCH KWASU 3-HYDROKSYMASŁOWBGO

Przedmiot ee wynalazku Jest sposób ^twrzanla nowych pochodnych kwasu 3-hydroksyieiałowego, inhibitujących aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-eetylogluarrylkkeenzeu A, przydatnych do inhibitowania biosyntezy cholesterolu i w^zu^jących działanie hlpochcoesteroloeeczne.

F.M. Singer 1 inni, Proc.Soc.Exper,Biol.Moi., 102, 370 /1959-/ i F.H.Hulcher, A-ch,Blochem. Biophys,, 146, 422 /1971,/, ujawinii, że pewne pochodne kw^^u eewalonowego inhibitują biosyntezę cholesterolu.

W opisach patentowych St.Zj«nn.Ae. nr nr 4049495, 4137322 i 3983140 ujawniono produkt fereennacji, wrilz^u)ąjy aktywność w biosyntezie. Produkt ten nazwano coepaadn, a Brown i inni, J.CheeJ^c^c.Perkin I 1165, /1976/ donneśli, że ea on koepleksową strukturę laktonu kwasu eetwlonowego.

W brytyjskie opisie patentotyrn nr 1586152 ujawniono grupę syntetycznych związków o ogólnye wzorze 21, w którje E oznacza bezpośrednie wiązanie, eostek C.j_-aliίtenooy lub rnostek wieyleeoay, a różne syrnhole R oznaczają różne podstawinki. Aktywność związków opisanych w tye brytyjskie opisie patentowe ^iosi poniżej 1% aktywności coeepadn.

V opisie patentowe St.Zjedn.Ae. nr 4375475 ujawniono związki o działaniu hipocholesteΓOkeemlcenye i hipolipenicznye o ogólnie wzorze 22, w którye A oznacza atoe wodoru lub eetyl, E oznacza bezpośrednie wiązanie, grupy -CH--, -CH--CC2-, -0Η2“®2“^2“ lub -CH=CH-, R.j, R- i Rj są wybrane spośród atoeu wodoru, atomów chlorowca, grupy Cj-alkilowej, C^___łchloknkooaakilkwej, fenylowej, fenylowej podstawionej atornee chlorowca, grupą Ci-zalkoksylową, C2_Qalkanoilkisrlooą, C-załkilową lub C_-chlorowcoaliilooą i grupy OR^, w której R- oznacza atorn wodoru, grupę C2_θalk:ankilooą, benzoilową, fenylową, chlorow:ofeerltwą, fenylo-C- -alkilową, C^ -alkilową, cynamylkoą, C^ -chlonoocoalkilową, alkioową, crkloalkij:.o-C-_--aliilooą, adaIeneyro-Ccr-2akilową, lub podstawioną grupę 154 877

154 877 fenylo-Ci_.j-alkilową, w której każdy z podstawników wybrany j®^st spośród atomów chlorowca, grupy C^ZalkoksylcweJ, C^alkiOowej lub C-j^chlorowcoalkilowej 1 odpowiadające im dwAydroksykwasy, powwtające przez hydrolityczne otwrcie pierścienia laktanowego oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych kwasów i Cj^alkilo- i fenylo-, dwunetyloamino- lub acetyooamino- podstawione estry C^jSlkilowe dwjhy<dOksykwasów, przy czym ^szys-tRie te związki są enlncjomtoamL o korrfiguoac ji 4r w części tetrahydropiianowej oacematu trans przedstawionego powyższym wzorem ogólnym.

W międzynarodowej publikacji nr ¥0 84/02131 zgłoszenia patentowego PCT /PCT/EP 83/00308/ opartego na zgłoszeniach patentowych w St.Zjdin.Am. nr 443668, dokonanym 22 lisooiada 1982 i nr 548850, dokonanym 4 lisoppada 1983 ujawniono heterocykliczne analogi mooralonolaktonu i jego pochodnych o ogólnym wzorze 23, w którym jeden z symtb>Oi R i R„ oznacza grupę o wzorze 24, i drugi z nich oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy C^galkil, Cj_gCykloaakil lub grupę fenylo-/CH2/m~» przy czym we wzorze 24 R, oznacza atom wodoru, Cj_^alkil, Ci^alkoksy! /z wyjątkiem III rzęd.butoksylu/, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, Rj oznacza atom wodoru, C j^alkil, Cj_a-llkok£^^yl._¢ trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R,a oznacza atom wodoru, C^iIHI, /l_2alloksyl, atom fluoru lub chloru, i m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, z tym, że gdy R^ oznacza atom wodoru wówczas obydwa podstawniki R, i R,a muszą oznaczać atomy wodoru, gdy R, oznacza atom wodoru R,a musi oznaczać atom wadoru, nie więcej niż jeden z podstawników R, i Rj oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R, i R, oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R, i R, oznacza grupę benzyloksylową, R2 oznacza atom woli^ii, C_,alkiH, /j__c/kloolkil, C_,alkok^yl Iz wyjątkiem III rzęd. tΓÓjfluo]rometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksy

Iową, Rj oznacza atom wcodoru, C__aU^i^, /.a_jaαkoksyl, toójfuorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że gdy R2 oznacza atom wodoru wówzas R, muui oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i Rj oznacza trójlloooometyl, nie więcej niż jeden z podstawników Rg i Rj oznacza grupę fenoksylową, i nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R- oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupę “CC^/n- lub -CH«CH- /n=0, 1, 2 lub 3/, a Z oznacza grupę o wzorze 25, w którym Rg oznacza atom wodoru lub C_l_,^£^al^i.l; w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie hydOlizującego i fizjologicznie dopuszczalnego estru lub laktom lub w postaci soli.

W brytyjskim zgłoszeniu patenooiym nr 2162-179-A ujawniono naftylowe analogi meewaolaktanu przydatne jako inhibitory biosyntezy cholesterolu, o ogólnym wzorze 26, w którym R2 oznacza C^jaakil, Z oznacza grupę o wzorze 27, lub o wzorze 28, przy czym R? oznacza atom wodoru, grupę estrową ulegającą hydroOizIe lub kation.

W europejskim opisie patenOwiiym nr 164-698-A ujawniono wytwarzanie laktonów o wzorze 30 przydatnych jako środki przeciwdziałające hioeocholesteooloemii, polegający na tΓaktool5 niu amidu o wzorze 29 organicznym halogenkiem sulfonylu o wzorze RSO./ i usunięciu grupy ochronnej Pr, jak przedstawiono na schemaie 4, na którym X oznacza atom chlorowca, Po ozna• 1 3 4 cza grupę zabezpieczającą karbinolo, R oznacza atom wodoru lub meeyl, R i R oznaczają atom wodoru, lub fenylo-C,_ ^’-^ϋ z grupą fenylową toentιuιlnie podstawioną C^_j a^^60^ C. ,alko^ksylem lub atomem c^hlooo>oca^, r’ oznacza ^gou^pę o wzorze ^{31 lub} 3^{2, a Q} ozna.l·— 6 cza goupę o wzorze 33 lub 34, przy czym we wzorach tych R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R oznacza atom wodoru lub meeyl, a, b, c i d oznaczają, ewentualnie podwójne wiązania, R oznacza grupę fenylową lub benzyloksylową, o pierścieniu ^Butulnie podsta8 9 wionym grupą jalkilooą lub atomem chlorowca, R i R oznaczają Ζ1_,,^1^1^1.1 lub atom chlorowca, a r’ oznacza ^Cγ__a^αkil^{, f}en^yl ^l^ub jedtno-bądź dwwu/CC-^^i.lo^enyl/.

W opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN no 3525256 ujawniono naftylowe analogi mewo^αonollkton^óo o wzorze ²⁶a, w ^którym R” oznacza al^kil, Z oznacza ^gou^pę o wzorze 27 η

lub 35, w których to wzorach R' oznacza atom wodoru lub ulegającą hydroOizie grupę estrową, przydatnych jako inhibitory biosyntezy cholesterolu i w leczeniu miażdżycy.

154 877

W międzynarodowej publikacji nr WO 8402-903 zgłoszenia PCT /opartego na zgłoszeniu patentowym St.Zjedn.Am. nr 460600, dokonanym 24 stycznia 1983/ ujawniono analogi meroarnolaktonu przydatne jako środki o działaniu hipoOipoporoteinemmicznjro, o ogólnym ozorze 36, w którym dwie grupy R_Q razem tworzą rodnik o roorze 37 lub grupę -CCHg/w w którym to wzorze 37 R2 oznacza atom wodoru, C^^alkU, Ci_^alkoksyl /z wyjątkiem III rzęd.butoksylu/, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową Oub benzyloksylową, Ra oznacza atom waloru, C__aaiil, C__aakoksyl, trójnuorometyl, atom fluoru,. chOoru, grupę fenoksyOową Oub benzyloksyl<wą z tym,że nie wiecej niż jeden z podstawników R₂ i Rj oznacza trójfluororaaeyl,nie więcej niż Jeden z podstawników R₂ i Ra oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż Jeden z podstawników R₂ i Rj oznacza grupę benzyloSsyOową,R_ oznacza atom wodoru,

C., galkiO, atom fluoru,chloru lub grupę benzyloksylOTą,R_ oznacza atom wodoru, C.ja_alkil, C^Zal-koksy! /z wyjątki^em III rzęd-butoksylu/, trójfurorometyl, aoom fluoru,chloru,grupę fenoksylcwą Oub benzyO^c^ks^^lo^ęt, R_ oznacza atom wodor^Ccaaalkśl, C.|_jalkslsyl, trójnuorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową Oub benzyloSsllową, Ra_a oznacza atom wodoru, C^^lkil, C^jaOkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym że nie więcej niż jeden z podstawników Ra i Ra oznacza trójnuorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników Ra i Ra oznacza grupę fenoksylwą i nie więcej niż jeden z podstawników Ra i Ra oznacza grupę benzyloksylową, X oznacza grupę o wzorze -CCH₂/n~ Oub grupę o wzorze 38, w których to wzorach n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a obydwa symbole q oznaczają liczbę 0 Oub Jeden z nich oznacza liczbę 0 a drugi liczbę 1, Z oznacza grupę o wzorze 39, w którym Rg oznacza atom wodoru lub Cjajalkil, z tym, że grupa -Χ-Ζ i podstawnik Ra z grupą fenylową znajdują się wzajemnie w położeniu orto, w postaci wolnego krosu Oub w postaci ulegającego fizjologicznej by^oUzie i fizjologicznie dopuszczalnego estru lub jego laktom lub w postaci soli.

W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 127848-A ujawniono pochodne krosów

2-hydroksyl4-tio- -aoyloaSkanoSarboksylowych o ogólnym roorze 40, w którym Z oznacza grupę o roorze 41 lub o wzorze 42, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, E oznacza grupę -CH₂~, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH2- lub -CH₂-CH=CH~; R|, R2 i Rj oznaczają na przykład atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru, Ciałku, fenyl, podstawiony fenyl Oub grupę o roorze OR?, w którym R? oznacza np. atom wodoru, C2_8^1Sθnill, benzoil, fenyl, podstawiony fenyl, CgalkiO, cynamyl, C₁a_chllolwcclαkSl, allil, cylSίoaakill-CJ_j-alkil, adaMniylo-Cl_j-alkil lub fenyOo-C.aj--lkil, Rą, Rj i Rg oznaczają atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru lub O^jeam, a X oznacza np. atom wodoru, Ci-j-alOkl, kation metalu alkalicznego lub kation amonowy

Związki te imją działanie pozeciwhipeΓcholeΞterolemeczne dzięki zdolności inhibitorowa redu^zy 3-hldrlSsy-3-metylogluarloOsleinlm^ll A /HMO-Co a/ i działanie przeciwgrzybiczne·

V opisie francuskiego zgłoszenia patentowego nr 2596393 A ujawniono pochodne kros 3-karblSsy-2-hydolSslpolpanoflsfonowego oraz ich sole, przydatne Jako środki hipolipaemiczne, o ogólnym wzorze 43, w którym R- i R₂ oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub ewentualnie podstawiony aralkil, a R i Ra oznaczają atomy wodoru, niższy alkil lub eronniulnie postawimy aryl lub aralkil. Ujawniono, że związki te zapewniają większe obniżenie zarortości poziomu cholesterolu, yoó-glieoyddów i fosfolipidów w^ krwi niż meglutol·

W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 142-146A ujawniono związki mewónolynowe o ogólnym wzorze 44, w którym R oznacza np. atom wodoru Oub a-alkil, E oznacza grupę -CH?CH?, -CH=CH- Oub -CCH?/, a Z cznacza: /1/ grupę o ogólnym wzorze 45, w którym X ^rQ Q 7 oznacza grupę -O- lub grupę -NR, w której R oznacza atom wrdoru lub C, -alkil, R oz nacza C„ „alkil, a R oznacza atom wodoru Oub meeyl, 12.1 grupę o ogólnym wiórze 46, w którym 10 12

R , R i R oznaczają niezależnie np. atom wodoru, chlorowca lub _310ϊ1, /3/ grupę o ogólnym wzorze 47.

Sposobem według wmlazku wytrorza się związki zawierające fosfor, eiιhibitl-ącg enzym ogdlktαzl 3-hydolSεl-3-meyylogUuaiyolslginlml A /HKG-CoA οο&ΛΙ^ϊζθ/ i tym samym przydatne jako środki hlplcholgsygrllemiczng· Zawierają one ugrupowaie o roorze 4^, w którym X oznacza grupę -O- Oub -NH-, n oznacza liczbę 1 Oub 2, a Z oznacza kotwicę hydrofobową.

154 877

Stosowane tu określenie kotwica hydrofobowa dotyczy grupy lipofilowej„ która, gdy Jest połączona z ogólnym łańcuchem bocznym cząsteczki HM-ppoohnej poprzez odpowiednią grupę więżącą /X/, wiąże się z hydrofobową kieszenią enzymu nie używaną do wiązania substratu HMC-Cd-, co powoduje zwiętazenie m>cy działania w porównaniu ze związkami, w których Z oznacza atom wodoru.

Sposobem według wynlazku wywarza się więe nowe pochodne kwasu ^-hjrfrotssymasłowego o ogólnym wzorze 1, w którym H oznacza grupę hydroksylową, niższy alkoksyl lub niższy alkil„X oznacza atom tlenu lub grupę -NH-, n oznacza liczbę 1 lub 2, Z oznacza kotwicę hydrofobową 12 2« o ogólnym wzorze 2, w którym R , R i R są Jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trójlluorometyl, niższy alkil, chlorowccoakil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę o wzorze 0Ry, w którym R^y oznacza atom wodoru, alkanon, beraon, fenyl, ehlorowcofenyl, tΓÓjllrorometylofenyl, fenylo-niższy alkil, niżsgy alkil, cynamyl, cblorowcoakil, allil, cykloaakilo-niższy alkil, adamatylo-niższy alkil lub podstawiony fenylo-niższy alkil, a R^x oznacza atom wadoru lub niższy alkil, w postaci walnego kwasu lub w postaci hydrolizuJącego w warunkach fizroOogioznyih i fizrorogicznie dopuszczalnego estru ewentoulnie w postaci soli, a także sole tych związków, zwłaszcza sole dopuszczalne farmakologicznie.

Okkeślenie sól i sole odnosi się do soli z zasadami, tworzonych z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Do soli takich należą sole amonowe, sole meśtli alkalicznych, takie jak sole litowe, sodowe i potasowe /które są korzystne/, sole meali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i mgnezowi, sole z zasadami organicznymi, takie Jak sole z aminami itp,, np. sól Owlcykloh<śtsylogminy, benzatyny, N-metylo-D-glikaminy, hydrabaminy, oraz sole z aminokwisami, takimi jak arginina, liz^a ftp. Korzystne są nietoksyczne sole dopuszczalne fgrmagoOllicznie, chociaż inne sole są także przydatne, np. do wyodrębnienia lub oczyszczania produktów.

Tak więc związki o wzorze 1 obejmują związki o wzorach la i lb.

Stosowane tu określenie niższy alkil lub alkil, samo lub jako część innej grupy, obejmuje zarówno prostoaańcuchlwś jak i rozgałęzione łańcuchowy węglowodorowe zawierające 1-12 atomów węgla w łańcuchu normalnym, korzystnie 1-7 atomów węgla, a zwłaszcza 1-4 atomy węgla takie jak etyl, propyl, izopropyl, butyl, III rzęd. butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, ^^-dwuneśylopennyl, oktyl, 2,2,4-tΓÓJmśtyllpentyl, nonyl, decyl, undecyl, doclecy!, ich różne izomery o rozgałęzionych łańcuchach i podobne łańcuchy węglowodorowe, jak również wlei^enilnś grupy zawierające podstawnik chlorowcowy, taki jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu bądź yeójfUuo:roeetyl, podstawnik alkoksllowy, podstawnik αelllwy, podstawnik alkUoarylowy, podstawnik chllrowcoarylowy, podstawnik cykloalkilowy, alkilocykloalkioowy, hydroksylowy, alkiHamiii^c^wy, alkaililaaminowl, aeylokαe'blnyl□aminowy, nitrowy, cyjanowy, tiooowy lub alkil^io.

Stosowane tu określenie cykloalkil, samo lub jako część innej grupy, obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe zawierające 3-12 atomów węgla, korzystnie 3-8 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona 1 lub 2 chlorowcami, 1 lub 2 niższymi grupami alkiloΐyrmi, 1 lub 2 niższymi grupami alkoksylowymi, lub 2 grupami hydroksylowymi, 1 lub 2 grupami αlkiOαeminowlmi, 1 lub 2 grupami alkanoiloaminowymi, 1 lub 2 grupami geylokarbonyloaeinowlmi, 1 lub 2 grupami aminowymi, 1 lub 2 grupami nitrowymi, 1 lub 2 grupami cyjαMWl^i, 1 lub 2 grupami tioowiymi i/lub 1 lub 2 grupami alkilotio.

Stosowane tu określenie aryl lub -r dotyczy eonilyllicznlch lub Owu:yklicznych grup arcamtycznych zawierających 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej, takich jak fenyl, naftyl, podstawiony fenyl lub podstawiony naftyl, w których to grupach, podstawnikami grupy fenylowej lub iaftllowej mogą być 1, 2 lub 3 niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca /Cl, Br lub F/, 1, 2 lub 3 niższe grupy alklksylowś, 1, 2 lub 3 grupy hydroksylowe, 1, lub 3 grupy fenylowe, 1, 2 lub 3 grupy alkaioiloksylowe. 1, 2 lub 3 grupy bśnzoiloksylowe,

154 877

1, 2 lub 3 grupy chlorowcoalkilowe,, 1, 2 lub 3 grupy clOoiwwcofenylowe, 1, 2 lub 3 grupy cykloalkiloalkiiowe, 1, 2 IrU 3 gorup adamneyPorlkilrwe, 1, 2 IrU 3 gorun alliroaminrwe,

1, 2 O.ub 3 grupy aineroOloaoeLroee , 1, 2 j.ub 3 grupy onylilouOiepyloanienoee,, 1 , 2 O.ub 3 gruup minowe, 1, 2 Oru 3 gorup nitrowe, 1, 2 lru 3 gorup cpjnnowe, 1, 2, lru 3 gorup tiolowe i/albo 1, 2 luu 3 gorup nOlilotii z tpa, że lorzystne są gorup lopl-owe zawierające 3 urdstawni!i.

Stosowane tr określenie aralkil, arylo-allil Ouu aogrlo-niższp nllil, snae Ouu Jolo część innej gouuy, dr-tpczp niższpch g^u aOl-ilowpch mów^nych u^^i^ei^i^ir, zawierającpch uo&stawnil Bryłowy, tali Jnl uenzyl.

Stosowane tu rlreślenle niższp nOlrlsnl, allolspl uądź arylolspl Ouu aralloksyl, snae lru Jalo część innej group, oznacza Itóoplolwiel z opislnnch ur^J^®dnir niższpch nllili, allili, aralkili lru aoyli związaipch z atomem tleer.

Stosowane tu ol^e^:51enie niższa gorua allilrtio, gorun nllilotio, gouua aoplotio lru gorua aoalkilrtio, snao Ouu Jalo część innej gorup, ruejauje ltóoplolwiel z ouisau npch uoprzednio niższpch nlkili, allili, nralkili lru nryli, uołącziipch z ntoaea singli.

Stosowane tu określenie niższa gorun allionaminown, gorua allirnaminowa, gorun aoyOaaminooa Ouu gorua noploalkOraamenowa, saae lru Jalo część innej goruy, ouejauje ltóoplolwiel z ouisaipch wżej niższpch allili, nlkili, nryli Oru aryloalklli związanpch z atornea nzotr.

Stosoolie tr określenie allanoil jnlo część innej gorup oznacza niższp nllil uozyłączonp dr gnup laouoeylrwej.

Stosowane tu określenie chlorowiec luu atia chlorowcu oznacza atm chloro, ugiau, jodu Oru Olroor, uozp czprn lorzystnie są ntoap chloou i Oluoro.

Korzystne są związki r wzorze 1, w ltóipra n ozenczn 1, R rznaczn grouę hpdrrlsplową Oru goruę OLi, R^x oznnczn atoa wodoru luu litu, X rznaczn atoa tlenu lub gouuę -NH-, n Z oznacza grouę r wzorze 2, w ltórprn R oznacza Oenpl znwieoającp jalo urdstnwiiki allil ή

1/1uu chlorowiec, luu R ¹ oznacza grouę uenzpOolsplową zawierającą urdstawnil chlorowcowp,

2_n n R i R są jcdnnlowe i oznaczają chlorowiec lru niższp nllil.

Suosóu wtwrzania nowych uochrdnpch lwisr 3-hpdrolspffiłsłrwego ooaz ich estrów i soli urlega według wyrealnzlr en tpa, że eteo si^LOOwp r ogólrprn morze 3, w ltóiprn X, Z i n aają wyżej urdnne znaczenie, a R^C oznnczn niższp allil luu niższp nllrksyl, uoddaje się oenlcji oozszczeuinnin eteou si^lilw^i^gr i uowtełp esteo r ogólny morze 4, w ltóipro R^x ozeaczn nllil, a R , X, ii Z raaą wyżej uodane znaczenie, tr jest związel o morze 1, w ltóopa R oznacza niższp nllil lru niższp nOlrksyl, R oznacza nllil, a X,n i Z rają ^żej uodane znaczenie, eweniralnie uozeproinOzn się w sól o ogólny morze 5, w ltórya R oznacza niższp allil luu niższp alloksyl, a X, ni Z rają wżej uodane znaczenie, w lwas o rgóliprai wzorze 6, w ltóipa R, X, n i Z raną wżej uodane znaczenie, w sól r ogólny morze 7, w ltóopa X, n i Z rają wpiej uodnie znaczenie Ouu w lwas o rgóliprn morze 8, w ltórprn X, n i Z rają wyżej uodane znaczenie,,

Jnlo związel wyjściowp loreystnie stosuje się związel o morze 3, w Ι^γ^ Rc rznaczn nllrlsyl, X oznacza atra tlenu Ouu goruę NH, n oznacza 1 Ouu 2, zwłaszcza 1, a Z rznaczn gouuę r morze 2, w ltórej R , R i R rają w^Łej urdnne znaczenie. Związel r morze 3 urddaje się oenkcji oozszczeuianin eterowej gouup sillloiej, tonltując go w rurjętn3a orzuuszczalnilr iogani^<^ź^i^5a, talia jnl tetrahpdooOurai, lwasern rctowpro i Oluorliern czteoUluPolonronlOiym, rtozyrniując esteo r wzorze 4, w ltórprn R^x rznaczn allil.

Esteo r morze 4 rożen nastęunie hydrolizoonć dr lduowiadającegl rot lwsr lru soli rnetalu nllnlicziegi, tr jest dr związlu r morze 4, w ltóryra R^x oznnczn ntoa wodom luu ntorn inetalr aOlalicznego, toaltując go rocną zasadą, talą jnl wadoootlenel lilowp, w ouecności diolsnnu, tetΓałydorfrranu luu innego ruojętnegr orzuuszczalii.ll lognnicznegi, w atrnoofeoze gazu obojętnego tnliegr Jal nogrn, w teaperaturze 25°C, stosując strswel rolrwp zasada : esteo r morze 4 iploszącn od około 1:1 do rloło 1,1 : li rtoz:ymując ldu>wOeOnią sól rne6

154 877 talu alkalicznego o wzorze 5, w której R oznacza niższy alkil lub niższy alkoksyl.

Związek o wzorze 5 można następnie traktować mocnym kwisem, takim jak HCl, otrzymując odpowiedni kwas o worze 6.

Ester o wzorze 4, w któiym rC oznacza niższy alkoksyl, rożna przepro^dzić w odpowiadającą rai dwuól metalu alkalicznego, traktując go mjcną zasadą w temperaturze 50 - 60°C przy stosunku raslowya zasada : ester o ^orze 4 w granicach od około 2 8 1 do około 4 8 1, otrzymując związek o wiórze 7.

Dwuól mt^lu alkalicznego o worze 7 rożna przeprowadsić w odpowiadający Jej kwis /związek o morze 7» w którym R oznacza grupę hydroksylową/, traktując ją micnym kwasem takim jak HC1 i otrzymując związek o wzorze 6,

Związki wytarzane sposobem według wynalazku m^na wt^rzać w postaci mieszanin raceMcznyeh i później rozdzielać w celu wyizolowania izomeru S, który Jest korzystny» Zwwązki te rożna jednak także wytwarzać bezpośrednio w postaci izomerów S Jak opisano w opisie i w przykładach.

Zwwązki wejściowe o worze 3 można wttarzać Jak przedstawiono na schematach 1-3, przy czym druga część schematu 3 ilustruje sposób ^twrzania związków o wzorze 1.

Jak przedstawiono na scherocie 1, Jodek o wzorze 10 poddaJe się reakcji Arbuzowa przez ogrze^nie go z fosfininem /fosforynem o wzorze 11, w którym R^a oznacza niższy alkil lub niższy alkoksyl, w typowych wi runkach reakcji Arbuzowi, wtwraając fosfinian /fosfonian o ogólnym worze 9, będący nowym związkiem.

Fosfinian /fosfonian o wzorze 9 poddaje się następnie reakcji rozszczepiania zawierającej fosfor grupy estrowej, traktując roztwór związku o wzorze 9 w obojętnym rozpuzcaalniku organicznym, takim Jak chlorek mtylenu, kolejno bis/tΓÓjeetylo8illfo/0rδjίlsoroaeetaeidem /BSTFA/ i br-omkiem trójmetyllssiilu, w atmosferze gazu obojętnego takiego jak argon i otrzymując kwa Sosinowi o wzorze 12, w którym R^a oznacza niższy alkil, gdy R^a,w związku o wzorze 9 ozmczało niższy alkil, to jest związek o wzorze 12a, lub w którym R^a oznacza grupę hydroksylową, gdy Ra we worze 9 oznaczało niższy alkoksyl, to Jest związek o wzorze 12b. Związki o wzorach 12a i 12b są ysilei związkami pośrednimi.

W przypadku otrzymania kwisu fosforowego o wzorze 12b, estryfikuje się go w bezwodnej pirydynta tsraktując alkoholm o wzorze R^OH, w ktarym R^ oznacza niższ^y alkil, ⁱ dwcylkLohekSlloka^Γbodwuleidee ^CC/, co przedstawiono na scherocie 2. R^iws^^ą meszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon, otrzymując eosiotter alkilowy fosforowego o wzorze 13.

Następnie prowdzi się reakcje przedstawione na schemaie 3. Ester o wzorze 13 lub k^s Sfsfinoil o wzorze 12a rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek ^γΐω! benzen lub yttΓahydrffuoan /'ΓΗ’/» traktuje yrójeetylfsilSloWutetyfoaeiną i miesza w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon, po czym mieszaninę odparowuje się i pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu lub innym odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Postały roztwór chłodzi się do temperatury około 0 - 25°C, traktując chlorkiem oksalilu i odparowuje, otrzymując surowy chLor^sSosfonian. Związek ten rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek ^tytanu, benzen, pirydyna lub THF, roztwór oziębia się do temperatury około -20^OC do 0°C i traktuje związkiem o wzorze /-/02--^1 stosując stosunek molowy związku o wzorze 13 lub związku o wzorze 12a lub 12b do związku o morze Z-ZC^/n—Ol proszący od około 0,5 : 1 do około 3 : 1, a korzystnie od około 1 : 1 do około 2 : 1, po czym dodaje się yrójetyfaaeinę i katalitycznie działającą 4-diumeeylfaeinopirydlnę /DMA/, otrzymując addukt o wzorze 3, w którym R^c oznacza niższy alkil lub niższy alkoksyl.

Jodek o ^orze 10 można stwarzać z bromku o wzorze 14 otrzymanego jak opisano w TeyΓahtdrfy Lett. 26, 2951 /1985/, który rozpuszcza się w roztworze w dwunettloffrromd^ie /DM/ z ieidazflee i 4-dwuyetllsaeiyfpioydlną, po czym postały roztwór traktuje się chlorkiem III rzęd. butylfd^wUstylofililu w atrosftozt gazu obojętnego, otrzymując eter si^liow^

154 877 o wzorze 15. Roztwór eteru allilowego o wzorze 15 w obojętnym rozpuszczalniku, takim Jak keton metylowoetylowy lub DM¹, traktuje się Jodkiem sodu w ato sferze gazu obojętnego, takiego jak argon, otrzymując Jodek o wzorze 10.

Związek o wzorze Z-/CH₂/_n-XH można wytwarzać Jak opisano poniżej, w zależności od znaczenia Z i X.

I tak, związek o wzorze Z-/CH₂/n-XH, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2, a X oznacza atom tlenu, to jest związki o wzorze 16, m>żna wytwarzać traktując aldehyd o worze 17 środkiem redukującym, takim jak wodorek iHon-glinowy iub borowodorek sodowy.

Związki o wzorze Z-/CH2/n-XH» w którym X oznacza atom azotu, to Jest związki o worze 18, można wtwarzać utleniając aldehyd o wzorze 17 przez traktowanie go w roztworze acetonowyorip. reagentem Jonesa z otrzymaniem kwasu o wzorze 19, którego zawiesinę w chlorku metylenu traktuje się chlorkiem oksalilu, otrzymując odpowiedni chlorek kwasowy. Cbh.orek ten roz puszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim Jak tetra hydrofuran i traktuje mieszaniną stężonego wdorotlenku amonowego z tetaahydrofuraneo, wytwarzając aidd o wzorze 20. Amid ten redukuje się następnie do lOpowiedniegl amidu o wzorze 18, traktując go środkiem redukującym takim jak wodorek l.iowł^g^h^c^wy.

Jak nuż w^żej wspomniano, związki wywarzane sposobem według wynlazku są inhibitorami reduktazy 3-hyOΓoksy-3-metyllglutaryOoleinzm^lu A /HMJ-Co a/ i tym samym są przydatne do inhibitowania biosyntezy cholesterolu, Jak wykazano w następujących próbach.

1. Szczurza reduktaza wątrobowa HM-Co A.

Aktywność szczurzej reduktazy wątrobowj HIM-Co-A iderzono, stosując zmodyfikowaną metodę opisaną przez Edwardsa /D.A. Edwards i inni, J.Lipid Res. 20:40,19*79/. Jako źródło enzymu stosowano szczurze mikrasomy wątrobowe, a aktywność enzymu określano, mierząc przemianę pod14 14 łoża C-IWG-Co A w kwas C-mewalonowy.

a/ Przygotownie mikrosomów. Od 2 - 4 szczurów Spraąue Dawley, karmionych cholestyraoiną po dekapitacji pobrano wątroby i homogenizowano w buforze f^sioranowym A /fosforan potasowy, 0,04 m, pH 7,2; KC1 0,05 m; sacharoza, 0,1 m; EDTA 0,03 m; rirotiiiir, 500 jednostek Kj/o./, Produkt homolenizaaji odwirowano przy przeciążeniu 16 000 g w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C. Usimięto supernatant i odwirowaM go ponownie w tych samych warunkach. Supernatant z drugiego odwirowania odwirowano w ciągu 70 minut w temperaturze 4°C przy przeciążeniu 100 000.g. Tabletkę mikrosomów ponownie przeprowadzono w zawiesinę w miniolnej objętości buforu A /3 - 5 O. na wątrobę/ i homogenizowano w hlmolenizeΓze typu szkło/szkło. Dodano dwu tiotreitol /10 omoli/ i preparat podzielono na ule porcje, które szybko zamrożono w mieszaninie aceton/suchy lód i przechowywano w temperaturze -80°C. Aktywność właściwa pierwszego preparatu mikrosomiwego wymiga 0,68 omU kw^su oewlonowego /mg proteiny/minutę.

b/ Amaityczne oznaczanie enzymu. Reduktazę oznaczano analitycznie w próbkach po 0,25 o., zawierających następujące składniki we wskazanym końcwyo stężeniu: 0,04 o fosforanu potasowego, pH 7,0; 0,05 m KCl; 0,10 o sacharozy; 0,03 o EDTA; 0,01 o dwuictni-tolu;

3,5 moola AaCl; 1% dw^:otyliiuffotlirkf.;; 50- 200 yug proteiny oikrosomilnej; 100 ^ig ¹ⁱ*^C~/ ^DL /AIMC-Co A /0,°⁵ ^uCi, 30-6⁰ oCi /00% 2,7 ono^oi NADPH /fosforanu ^owfnίkleoty^du nikotynoaoidu adeniny/.

Mieszaniny reakcyjne inkubowam w temperaturze 37°C. W opisanych wrunkach aktywność enzymu wzrastała liniowo do 300 ^ag proteiny oikrosoolnej na imeszaninę reakcyjną i pozostawała liniowa w odniesieniu do czasu inkubacji do 30 minut. Standardowy czas inkubieji wybrany do badania leku wimU 20 oinut, w ciągu którego nastąpiła 12 - 15% konwersja podłoża HiW-Co A do kw^su 00:^0:3^20. Stosowano podłoże / D,L- /HKG-Co A o stosunku 100 yuo, dwkrotnie prze^ższające stężenie potrzebne do nasycenia enzyou w opisanych w runiach.

.1ADPH stosowano w nadimarze przewyższającym 2,7 raza stężenie potrzebne do osiągnięcia oksyoanej szybkości działania enzyou.

Standardowe oznaczenia dla oceny inhibitorów prowadzono według następującego sposobu postępownia. Enzyo mikrosmlny inkubn^m w obecności AADPH w ciągu 15 oinut w tempera8

154 877 turze 37°C. Dodawano jako ciekły nośnik DMSO zawierający badany związek lub nie zawierający go i mieszaninę inkubowano dalej w temperaturze 37°C w ciągu 15 minut. Próbkę enzymu akty14 o wowano, dodając podłoże C-HMG-Co A. Po 20 —nutach inkutbcji w temperaturze 37 C reakcję przerywano dodatkiem 25 yOL 33% KOH. Dodawano kwas ^H-mewalonowy 00,05 ^uCi/ i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania w ciągu 30 minut w te—:>era turze pokojowi. W celu laktonizacji kwasu —klonowego dodano 00 yu. 5 N HCl. Jako wkaźnik pH dla śledzenia odpowiedniego spadku pH, dodano błękit bromjfenolowy. Pozwolono na laktonizację w tem]peraturze pokojowej w ciągu 30 —Lnut. Mieszaninę reakcyjną odwirowano w ciągu 15 minut przy szybkości 2800 obrotów/minutę.

Superratanty naniesiono wrstwami na 2 g żywicy anionowymiennej AG 1-Χ8 /Biorad, postać mrówwazmoiw/, walano do kolumn szklanych o średnicy 0,7 cm i eluowano 2,0 —L H-O. Pierwsze 0,5 —L odrzucono, zaś następne 1,5 —L zbierano i zliczano w nich zawrtość zarówno trytu jak i wgła w 10 —L cieczy scyntylacyjnej Opti - fluor. Wyniki oblic^no jak ilość n-m kwasu me*alonowegn ^tworzonego w ciągu 20 minut i knrn/nocnn do 100% odzyskania trytu. Skuteczność leku wyrażano jako wartość Ι-θ /stężenie leku wywożące 50% inhibitoocnia aktywności enzymu/ otrzyy—ane z danych reakcji n dawkę złożoną przy wskazany— 95% przedziale pewn>ńci.

Przemianę leków w postaci laktonu w ich sole sodowe osiągano, rozpuszczając lakton w DMSO, dodając 10-krotny nadmiar mlowy NaOH i pozostawiając mieszaninę do odstania w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowj. Mieszaninę następnie zobojętniano /pH 7,5 - 8,0/ stosując IN HC1 i rozcieńczono do uzyskania mieszaniny reakcyjnej z enzymem.

2. Synteza cholesterolu w świeżo ^izolowanych hepatocytach szczurzych.

Związki wizujące aktywność Jako inhibitory reduktazy HM3-Co A oceniano pod względem ich zdolności do inhibitowania włączania grupy ^C-octaroweJ do cholesterolu w zawiesinie świeżo wyizolowanych, szczurzych hepatotocytów, stosując metodę opisaną przez D.M. Capizzi ego i S. Margooisa, Lipids, 6 : 602, 1971.

a. Wynndębbianie szczurzych hepatocytów.

Szczury Spraąne Dawley /180 - 220 g/ znieczulano Nem-btanolem /50 m-/kg/, po czy— otwarto im jamy brzuszne i zaciśnięto żyły wotne. Bezpośrednio do żyły głównej Jamy brzusznej wstrzyknięto heparynę /100 - 200 jednostek/. Na dystalny— odcinku żyły wotnej umieszczono pojedynczą zaciskającą nić chirurgiczną i żyłę wrn>tną cewnikowano pomiędzy nicią zaciskającą a pierwszą odgałęziającą się żyłą. Dokonywano perfusji ^troby z szybkością 20 raa/minutę ogrzany— poprzednio do temperatury 37°C utlenóony— buforem A /HBSS bez wpnia lub —ignezu, zawierającym 0,5 —n-la EDTA/ po odłączeniu żyły głównej aby pczwlić na sączkowanie opływu. Wątrobę poddano dodatkowo perfuzji 200 —L ogrzanego wstępnie buforu B /HBSS zawierający 0,0% kolagenazy bakteryjnej. Po perfuzji buforem B wątrobę wycinano i odłuszczano w 60 —L pożywki WeynmoutK!, pozwalając na swobodne rozpraszanie się wolnych komórek w pożywce. WynOdębnione hepatncntn przez powolne odwirownie w cisgu 3 minut w temperaturze pokojowej przy przeciążeniu 50 g. Tabletkę hepatncyrtów przemyto raz pożywką Weym-outU!, zliczono i analizowano żywotność hepatocytów przez usuwanie błękitu trypanowego. Takie zawiesiny wzbogaconych komórek hepatocytów rutynowo żywjtność 70 - 90%.

b. grupy C-octanowej do cholesterolu

Hepatocytⁿ ponowie ^zejrOwtoono w zawiesi^ w poż^ce /ih/ w s-tę^niu ⁵,1°θ ^komórek na 2 — pożywki [ 0,02 - Tris - HC1 /pH 7,A/ - KC1, 3,3 m—la cytrynianu sodu, 6,7 -mola a-idu kwsu nikotynowego, 0,23 -m-la NADP, 1,7 mn-la fosforanu glikozy-6 J.

Badane związki rutynowe rozpuszczono w DMSO lub w mieszaninie DMSO : H-0 /1:3/ i dodawano do IM. Końcowe stężenie DMSO w IM w^Ίiniłn 1,% i nie miało znaczącego wpływu na syntezę cholesterolu.

^Inku^bacj^ę inicnowann^, dodając ^C-octan /5⁸ m Ci/mmb 2 ^yu Ci/ml/ i umieszczając zawiesiny komórek /2,0 —J na okres 2 godzin w temperaturze 37^OC w naczynkach do hodowwi tkanek o średnicy 35 mm Po inkubacji, zawiesiny komórek przenoszono do szklanych probówek

154 877 wirówki i odwirowywano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 minut przy przeciążeniu 50 g. Tabletki komórek ponowiie przeprowadzano w zawiesinę i poddawano lizie w 1,0 m. HgO, po czym umieszczano je na łaźni lodowej.

Lipidy ekstrahowano zasadniczo Jak opisali E.C.Bligh i W.j.Dyer, ten. J. Biochem. and. PhyySol., 37 : 911, 1959. Usmięto dolną fazę organiczną i ^suszono Ją pod Btrumieniem azotu, a pozostałość ponowne przeprowadzono w zawiesinę w 100 /ul mieszaniny chloroform! metanol /2:1/. Całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemionkowym /ΊΧ.&! do chromatgraiii cierktowarstwowej i rozwijano chromtograa meszaniną heksan : eter etylowy:

: kwis octowy /75 : 25 : l/, Płytki badano i zliczono stosując zautomatyzowany system skanningowy Bio Scan. Określono poziom znaczonych radioaktywnie grup w piku cholesterolu /Rf 0,28/ i ważono jako całkowitą ilość zliczeń na pik i Jako procent grup znaczonych w całości ekstraktu lipidowego. Piki cholesteroli w kulturach kontrolnych rutynowo wizują 800 - 1000 cpm i zawierają 9 - 20% grup znaczonych obecnych w całości ekstraktu l.iiJ^^^wego; wyniki uzyskane metodą Cajpizzi^ego i innych wizują 9% wyekstrahowanych grup znaczonych w cholesterolu.

Dzia łanie leków /% inhibitowanie syntezy cholesterolu/ określano, porównując % za^rtości grup znaczonych w cholesterolu w kulturach kontrolnych i traktowanych lekiem. Na podstawie dwóch lub większej liczby prób z dawkami złożonymi ^kreślono krzywe zależności reakcji od dawki,a wyniki ważono jako wrtości Ι^θ z 95% przedziałem pewnnoci.

3. Synteza cholesterolu w fibroblastach skóry ludzkiej

Selektywność związku powodująca większą aktywność inhibitującą w tkance wątrobowej byłaby cechą inhibitora syntezy cholesterolu. Dlatego, oprócz oceny inhibitorów w hepatocytach, związki te badano także pod względem ich aktywności Jako inhibitorów syntezy cholesterolu w hodowanych fibroblastach.

a. Hodowla fibroblastów skóry ludzkiej

Fibroblasty skóry ludzkiej /pasaż 7 - 27/ hodowno w minimlnej pożywce podstawowej Eagle'a /EM/ zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej. W każdej próbie hodowle podstawowe poddawano trypsonizacji w celu zdyspergo^nia monowarstwy komórek, zliczano i umieszczano na płytce we wgłębieniach do hodowm ttenek o średnicy ³5 mm ^.10^ tomórek/ ^/2,0 m/. Hodowle iikuboaaio w ciągu 18 godzin w temperaturze 37°C w powietrzu o zawarości 5% COg i wilgotności 95%. Enzymy biosyntezy cholesterolu indukowano, usuwjąc pożywkę zawierającą surowicę, prze^my^ć^^jąc ionolWΓStay komórek i dodając 1,0 m. EN zawierającej 1% albuminy z serum bydlęcego wolnej od kwasu tłuszczowego, i inkubując hodowle w ciągu dodatkowych 24 godzin.

b. Włączanie ^gru^p ^C-octanowych do cholesterolu

Indukowane hodowle fibroblastów przemyto ΕΜΕΜ^θθ /minimalna podstawowa pożywka Earle^a/. Badane związki rozpuszczono w DMSO lub w mieszaninie DMSO : EM /3:1/ /końcowe stężenie DrMSO w komórkach nodowai ϊέ 1,0%/, dodano do nodowai, i hodowlę inkubowano wstępnie w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut w atmosferze pokojowej o zawrtości 5% i o wilgotności 95%. ^po wstępnej inkubacji z lekiem, dodano octan ^£ 1- ^1Z*C_7fJa /2,0 /u ZilmumoOl i hodowle ponownie inkubowano w ciągu 4 godzin. Po inkutbicji usunięto pożywkę hodowlaną, a monoiwrstwę komórek /200 yug proteiny komórkowej na hodowlę/ zeskrobano do 1,0 ml ^0. Lipidy zawr-te w zawiesinie komórek poddanej lizie ekstrahowano mieszaniną chloroform: metanol, jak opisano w przypadku zawiesin hepatocytów.. Fazę organiczną wysuszono pod azotem i pozostałość przeprowadzono ponownie w zawiesinę w mieszaninie chloroform : metanol /2 : 1/ /100 /ul/ i całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemionkowym /lKGD/ do chromtoggrfii cienkowarstwowej, po czyn analizowano jak opisano w przypadku hepatocytów.

Inhibitowanie syntezy cholesterolu określono przez porównanie zawartości znaczonych promieniotwórczo grup w piku cholesterolu z próbą kontrolną i hodowlani trakow-nnymi lekiem. kyniki wyrażono jako mtości 1^^ i pochodzą one z wykresu krzywych zależności reakcji od złożonej dawki dla dwóch lub większej liczby prób. Na podstawie tych krzywych obliczono także 95% przedział pemoźci.

154 877

Związki wytwarzane sposobem według wyralazku rożna stosować w postaci środków farmaceutycznych, składających się z co najmniej jednego związku o wzorze 1 w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Środki te można sporządzać, stosując znane stałe lub ciekłe nośniki i dodatki farmakooogiczne odpowwed]nlo do sposobu pożądanego podawnna,. Można je podawać doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, bądź też drogą pozajelioową w postaci preparatów do iniekcji, przy czym do leczenia stosuje się postacie dawek zawierających 1 - 2000 mg substancji czynnej na dawcę. Podatna dawka zależy od dawk jednostkowej, objawów chorobowych, wieku i wgi ciała pacjenta.

Związki o worze 1 rożna podawać w podobny sposób co znane związki, proponowane do stosowania dla inhibitowania biosyntezy cholesterolu, takich Jak loyastatina, ssakom takim jak psy, koty i podobne oraz ludziom. Tak więc, związki o wzorze 1 można podawać w ilości od około 4 - 2000 mi w pojedynczej dawce lub w postaci indywidualnych dawek 1-4 razy dziennie, korzystnie w ilości 4 - 200 mm w dawkach cząstkowych 1 - 100 mg, odpowiednio w dawkach jednostkowych 0,5 - 50 mi 2 - 4 razy dziennie, lub w postaci o przedłożonym uwalnianiu substancji czynnej.

Wyyaaazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, i TLC oznacza chromatogram cier0{oalrstwowy. C]M:·oπBlogΓaaię rzutową prowadzono na żelu krz:emiorOcoliym Merck 60 lub Watmann LR5-1.

^^(^roa^g^raa^ę z odwróconymi fazami prowadzono na żywicy żelowej CHP-20 MC, prodourcji Mitsubishi Ltd.

Przykład I. Sól jednolioowa kwsu /s/-4-/4ffluoro-3,3',5'-trójmeeylo-l,l'-bifenylil-22/-metoksy-metoksyfo3fofinylo /-3ah)rtirl>kslmasłlwego.

A. N-/2,4-avlmetylobenzylidenoffelylaamina /patrz opis IaιtenOovl^ S.Zjedn.Aπκ!rlOci nr 4 375 475, str, 39/.

Roztwór 6,97 ml /50 Mliroll/ świeżo destylowanego 2,4-dalmety.lobtnzaldehydu i 4,56 ml· /50 milimoH/ destylowanej aniliny /Aldrich/ w 80,0 mL bezwodnego toluenu ogrzewano we wzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3,0 godziny w atmosferze argonu w kolbie z nasadką Deana-Starka. Mieszaninę ochłodzono, a następnie ldparoaαnl pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółty olej. Surowy olej oczyszczono przez destylację z użyciem chłodnicy kulkowej /67 Pa, 160-180°C/ otrzymując 8,172 g /78,1%/ pożądanej tytułowej fenylomminy w postaci jasno żółtego oleju, z którego podczas stania ^cir<stalizowana substancja stała o niskiej t.t. TLC /4:1 heksan-aceton/ R^= 0,67 i 0,77 /izomery geometryczne, UV i J2.

B. Związek o wzorze 49 /patrz opia patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 375 475, str.39/. Do mieszaniny 6,9 g /28,7 miliroU/ fenyloiminy z części A w 144 ML lodowatego Owi su octowego dodano 6,44 g /28,7 miliroU/ octanu palladu /li/, po czym przejrzysty, czerwony, jednorodny roztwór ogrzewano we wzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Uzyskaną mętną mieszaninę przesączono przez warstwę celitu o grubości 12,7 em do 900 ML wody. Wyyrącony czerwony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnientem w 65°C nad Pg0^ przez 16 godzin, otrzymując 10,627 g /85,%/ żądanego tytułowego kompleksu paUadowego w postaci pomarańczowej substancji stałej o t.t. 194-196°C /t.t. rekrystalizowanej próbki uralitycznej według literatury wynosi 203-205°C/.

C. 2-FormmlOl4'-fluoΓO-3,3»,5-tΓÓjmetylOll,l*lbifenyl /l/ BΓorol4-flulΓO-3lmeeylofjl ny0o/mαgntz /patrz opis patentowy St.Zjedn. Ameryki nr 4 3 75 475, str. 37-38/.

Tytułowy odczynnik Grignarda z części c/l/ otrzymano wkrrpl.ając 22,5 g /60,9 milimiU/ 5lbromol2-fluorotlluenu /Fairfield Chemical z szybkością zl/ewliającą utrzymywanie meszaniny reakcyjnej we wzeniu /pod chłodnicą zwotną do poddawanej mieszaniu zawiesiny 1,35 g /55,4 [nilimooi/ 8,0 rówloaani0óa/ wiórków rog^zowych w 70,0 ml bezwodnego eteru etylowego. Reakcję zaini jawiono w urządzeniu lOtraciźwiokooym. Po wkropleniu bromku mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w atmosferze argonu w temperaturze pokojo^j, ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut i /ozlstaailno do ostygnięcia do temperatury pokojowej.

154 877 /2/ 2-Formmlo-4'-fluoro-3,3'-trójmetylo-1,l'-bifenyl.

W odrębnej kolbie meszaninę 3,0 g /6,92 milimola/ kompleksu dwipplladowego z części B i 14,52 g /55,4 milimola, 8 równowżników/ w 100 ml bezwodnego benzenu mieszano w temperaturze pokojowj, w atmosferze argonu przez 30 minut. Do roztworu tego dodano następnie w Jednej porcji za pomocą cewnika świeżo przygotowany i przesączony przez wkładkę z wełny szklanej odczynnik Grignarda z części /c/l/, po czym meszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez^_r,5 godziny w atmosferze argonu. Po dodaniu 35 m. 6,0 n HC1 meszaninę mieszano Jeszcze przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym przesączono ją przez warstwę celitu o grubości 12,7 ma. Przesącz wyekstrahowano 250 m eteru etylowego, po czym etetrakt przemyto dwiema porcjami po 100 m. solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO^ i odparowano pod zmiejszonym ciśnieniem, uzyskując 13,35 g lepkiego pororauiczowego oleju, który skrystalizował się podczas stania. Surowy olej oczyszczono metodą chromaogrrafi rzutowej na 700 g żelu krzemionkowego eluując heksanem, a następnie mieszaniną 95: 5 heksan-eter etylowy. Frakcje produktu odparowano otrzymując 1,507 g /89,%/ żądanego tytułowego aldehydu w postaci Jasnożółtej substancji stałej o t.t. 72-75°C według literatury t.t. = 73-74°c/. TLC /95:5 heksan-eter etylowy/ Rf . 0,40 UV i PMA.

D. 2-Hyyroksymetyto-4'-fluoro-3,3'-trójmetylo-1,1'-bifenyl.

Do ochłodzonego w łaźni z lodem do 0°C 15,0 ml bezwodnego eteru etylowego dodano 259 mg /6,82 miimola, 0,55 równo^rażnika/ LiAlH^ i do powstałej szarej zawiesiny wkroplono w ciągu 15 minut roztwór 3,0 g /12,4 mj-irn^l^i^,/ aldehydu z części C w 15 ml bezwodnego eteru etylowego. Mieszaninę meszam w temperaturze pokojowej w atrosferze argonu przez 30 minut, ochłodzono ponownie do 0°C i reakcję przerwano wdepta jąc kolejno 260 /ul wody, 260 /ul 15% NaOH i 780 /ul wody, Zawiesinę rozcieńczono octanem etylu, przesączono przez bezwodny NagSO^ na warstwie celitu o grubości 6,4 cm, po czym bezbarwny przesącz odparowano pod zmniejszonym ci^j^nienem, uzyskując 2,99 g /98,% białej substancji stałej/. Po roztarciu surowej substancji z zimnym heksanem i wysuszeniu pod zmnejszonm ciśnienyee otrzymano 2,467 g /81,%/ żądanego tytułowego alkoholu w postaci białej substancji stałej o t.t. 102-103°C. TLC /7:1 heksan-octan etylu/ Rf= 0,24, UV i PMA.

E. Ester metylowy kwisu /s/-3-/ /l,1-dw.ιmeeyloetyOoOdrWenylosililoksy /-4-/0rdroksm^etoSsyfkεfinyk/eπBsOowegk /l/ Ester mmi^lo kwasu /s/-4-bΓemo-3-OrOkskoemssłowygo /l/ /a/ Hydrat soli ^pniowej kwisu / R-/R^X, R^x/ /-2,3,4-trójhdOkstoymαsłowego. /patrz Carbohydrate Research 72, str. 301-304 /1979//.

g węglanu wipniowego dodano do roztworu 44,0 g /250 milimooi/ kwasu D-izoaskorbinowego w 625 m wody, po czym zawiesinę ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem i dodano do niej porcjami 100 ml 30% H£O^. Mieszaninę mieszano w 3O-4O°C na łaźni olejowej przez 30 minut, po czym dodano do niej 10 g preparatu Darco i czarną zawiesinę ogrzewano do łaźni parowej aż do zaniku ^woiiązowιnia się tlenu. Zawiesinę przesączono przez celit i odparowano pod zrnińi^.y^^zonym οΐ^:^η:^.θηί^ z łaźni o temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszczono w 50 m. widy, ogrzano na łaźni parowej i dodano aż do zmętnienia roztworu. W^y0Γąckio żywiczny osad odsączono i wysuszono na powietrzu otrzmując 30,836 g ΙΊΪ.Ζ&Ι żądanej soli wipniowej w postaci białego proszku. TLC /7:2:1 izopropanol ,'Mi^OH - woda/ R = 0,19, PMA.

/1/ /b/ Ester eetolkwy kwasu / S-R^x, S^x,/ /-2,4-duubΓomk-3-hydΓossyeasłowego /patrz K. Bock i inni, Acta Scandinavica /b/ 37, str. 341 - 344 /1983//.

g soli wipniowej z części /1/lal rozpuszczono w 210 m. 30-3% HBr w kwsie octowym, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po dodaniu 990 ml metanolu brunatny roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę odparowano uzyskując po^^i^i^ićczc^wy olej, który roztworzono w 75 ml mi;;^:^^!:^lu. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,0 godziny i odparowano. Pozostałość zmieszano ze 100 ml octanu etylu i wodą, fazę organiczną przemyto rlw.Λsooniy wodą, raz solanką, wysuszono nad bezwodnym Na^SO^ i od12

154 877 parowano otrzymując 22,83 g /90,5%/ surowego-dwbromku w postaci jasnofornaminowego oleju. TLC. /1:1 octan etylu-heksan/ R_f= 0,69,. UV i PMA.

hllzl Ester mrtylowy kwasu /s/-4-rormo-3-hydroksy-nasłowego /patrz ten sam odsyłacz, co w syntezie /l//b/.

Do przedmuchanego argonem roztworu 20,80 g /75,- milimola/ dwubromku i 21,0 g bezwodnego octanu sodowego w 370 m. octanu etylu i 37 m. lodowatego kwasu octowego dodano 1,30 g 5% Pd/c i czarną zawiesinę mieszano pod ciśnieniem wodoru 0,1 MIPi, śledząc pochłanianie wodoru. Po 2,0 godzinach pochłaniania wodoru ustało i mieszaninę przesączono przez cel.it, a przesącz przemyto nasyconym NaHCOj i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO^ i odparowano, uzyskując surowy dlwUbromrosteo w postaci brunatnego oleju. Surowy olej połączono z olejem z innej partii otr^s^^a^nej z 36,77 g dwubromku i całość przedestyoowano pod zniejszonyrai ciśnienim, otrzymując 25,77 g /61,%/ żądanego tytuoowego bronoestru w postaci przejrzystego oleju o 79-&)⁰C pod ciśnieniem 133 Pa. TLC /1:1 octan etylu-heksan/ Rf = 0,0-4.

Analiza elementarna dla CejH^O^Br

Obliczono C 30,48 H 4,60 Br 403>56

Stwierdzono C 29,76 H 4^0 Br 39,66 /2/ Ester m^ezyl^^wy kwasu /s/-/-bfomo-3-/7l,l-dvulretyloetylo/dw.ιfeiylooililoksy ./małowego.

Do roztworu 4,0 g /20,4 milimola/ broTOhydryny z części Eh/, 6,94 g /5,0 równo wa ników imidazolu i 12 mm /0,005 równowanika/ 4/dwumreyloarinopirydyny /4-IMAP/ o 40 m bezwodnego dwιunreylofoΓraridu /D(M/ dodano 5,84 m. /1,1 równowżnńka/ chlorku p/butylfdlw.U'enilosi/ lilu/ i jednorodną mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zmieszano z 5% KHSO^ i octanem etylu, po czym fazę organiczną przemyto wodą i Mlanką, wysuszono nad bezwodnym NagJO^ i odparowane, otrzymując 9,32 g /1(0%/ surowego silHoeteru w postaci przejrzystego, lepkiego oleju. TLC /3:2 heksan-octan etylu R^ = 0,75 UV i PM./ /3/ Ester metylowy kwasu /s/-/-jofo-3-Z'/l,l-dumιityloitylo/dwufenylosiliOoksy./masło/ wego.

Do roztworu 9,32 g /201 surowego bromku z części E/2/ w 60 m mey^l^l^i^tyloke/ tonu wysuszonego nad sitami 0,4 mm dodano 15,06 g /100,5 milimola, 5,0 równowaników/ jodku sodowego i żółtą zawiesinę ogrzewano we wrzeniu pod chłodniczą zwrotną przez 5,0 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu, przesączono, po czym przesącz przemyto rozcieiczonym NaHSO·/, aż do odbarwienia i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂S0^ i odparowano pod zmńejszonym ciśnieniem, uzyskując 10,17 g żółtego oleju. Surowy olej oczyszczono mmtodą chromaooroaii rzutowej na 600 g żelu krzemionkowego eluując mieszaninę 3:1 heksan-Cł^Cll,. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 7,691 g /74,%/ wydaanoźci całkowitej dla obydwu etapów/ żądanego tytułowego jodku w postaci przejrzystego, bezbarwnego, lepkiego oleju. TLC /3:1 heksan-octan etylu/ R^ = 0,75, UV i PMA. /Uwaga: plamki jodku i wyjściowego bromku są w tym samym miejscu/.

/4/ Ester metylowy kwasu /i/-4-a<0ιwitlksyflsfinylo/-3-//l, lodlmetyloetyl/aO!Λ^fenyll/ siiiloksymffl soowego.

Roztwór 7,691 e jodku w 20 ml fosforynu trójetylu ogrzewano w 155°C na łaźni olejowej przez 3,5 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono, po czym nadmiar fosforynu oddestylowano pod zmnejszonym οίέπ,^^ηίΜ /67 Pa, 75°C/, uzyskując około 8,0 g żółtego oleju. Surowy olej oczyszczano metodą cholmaooΓożii rzutowej na 400 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaninę 4:1 heksan-aceton. Frakcje produktu odparowano, otrzymując 3,222 g /41,%/ żądanego tytułowego fosfonianu w postaci przemytego bezbarwnego, lepkiego oleju. TLC /1:1 heksan-aceton/ R^ = 0,51, UV i P1MA. Dodatkowo odzyskano 2,519 g wyjściowego jodku z części /3/, tak że skorygowana wydijność wydoiła 61,%.

154 877 /5/ Ester metylowy kwasu /S/-3-C./^-fosionomsłowego.

Do roztworu 9,85 g /20,0 mllimoOi/ fosfonlanu z części /4/ w 60 KL bezwodnego CHgCl^ dodano kolejno 5,31 K /32,0 eilieole, 1,6 równoważnik/ bistrójmetylosilllotróffluoroeetamidu IBSTFA/ i 6,60 m /50,0 milimooi, 2,5 równołwanOik/ bromku trójmeeylooaiilu /TwS3r/, po czym przejrzystą m.eezanloę m.eszano przez noc w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej. Po dodaiOLu 80 K SU KHOf mieszaninę ^ekstra torono octanem etylu. Fazę wodną nasycono -ad i ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Poł^ozone rorstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Ma₂S0f i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy tytułowy kwas fosfonowy w lepkiego oleju. /7*2:1 izopropanul-^HfOH-'wudι/.

Rf - 0,30, UV i PMA.

/6/ Eeter metylowy kwasu /S/-3-2 /l,l-du^metyloetylo/-dw.Ufnnloolliloksy^-4//lyirokSleetoksyfosfinylo/aa soowego

Do około 20,0 /.Ιίκαί surowego kwasu fosfonowego z części /5/ w 25 KL bezwodnej pirydyny dodano 1,62 KL /40,0 m-lim^ol., 2,0 rówiooażnUd/ meto ulu wysuszonego nad sitami 0,3 hm i 4,54 g /22,0 mJLimola i 1,10 równorożnUk»/ dweyldLoheksyluiaΓbudwuiel.du /DCCi/ i uzysLaoą białą zawiesinę mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez noc. Pirydynę usunięto pod zmO.ejszonym ciśnieniem, po czym mLeszaoioę poddano destylacji aztotropomj z dwiema porcjami benzenu po 15 m.. Pozcs-teły olej rozpuszczono w octanie etylu, przesączono 1 przemyto 1,0 n HC1 i solanką, wysuszono oad bezwodnym Nb₂SO^ i odparowano pod zrniOej szonjm ciśnienie/, otrzymując 8,272 g surowego tytuoorogo estru w postaci oleju zawierającego niewielką ilość wytrąconego dmlcyU.oheksyluκ>eznika DCliU. TLC /7:2:1 izopropKinol-lttbOHwoda/ R_f - 0,60 UV i PMA.

F. Ester metylowy kwasu /s/-4-Z'/4'-fluo:ro-3,3'55-tΓÓjmetylo-l,l'-btfelylUl2-//teOo]«lfosf^rylo ,7-3-III-Γzęd.-bulyUodwuftnylusilUloks/masUiiegu

6,595 g /około 14,7 eilimjla/ surowego estru jtdnu//tlluwtgu kwasu fosfonowego z części E rozpuszczono w 30 ml bezwodnego CH₂C1₂, po czym dodano 5,60 m. /29,4 /ili/ola, 2,0 równoważniki/ destylowanej tΓÓj/ttylusilUloiuuelyUża/iny i całość mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano pod ciśnienie/, poddano dessylacji iz^^opowcJ z 30 ml benzenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnienie/. Lepki jasnożółty olej rozpuszczono w 30 mL bezwodnego CH₂C1₂ z 2 kroplami DMF wysuszonego nad ertami ⁰,4 me,po czym ^przejrz^ysty roztwór ochłodzono do -10°C w łaźni z lodem ⁱ solą i wkroplono do niego za pomocą strzylawki 1,41 K. /16,2 milimola, 1,1 równoroanOka/ destylowanego chlorku oksalilu. Zaobserwowano intensywne wywiązywanie się gazu, a barwa roztworu ^stała ^się cramnożółta. ^Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w -10°^{C p}rzez ¹5 einut^, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 goizinę. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieneem,poddano destylacji azeutΓopuwej z 30 ml benzenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieneem, uzyskując surowy fusfoouchlUΓidao w postaci żółtego oleju.

Do roztworu około 14,7 mili/iola surowego fusfonuchluridanu i 10 ml bezwodnego CH₂C1₂ wkroplLono r^twłir 2,0⁶ g /8,43 milimola/ Mfenyloalkohollu z części D w ¹5 rnL bezwodnej pirydyny i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość zmieszano z 5% KHSOf i octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym KaHCO-j i solanką, wysuszono nad bezwodnym -agSOf i odparowano pod zmniejszonym ciśnieneem, uzyskując 8,290 g brunatnego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chroπetougaaii rzutowej oa 370 g żelu krzemionkowego eluując mieszaniną 70:30 heksan-aceton. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 3,681 g /66%/ żądanego tytuocwego fosfonianu w postaci bladunółtegu oleju TLC /3:2 heksan-acetom/ Rf = 0,59»

UV i PMA.

G. Est^er etylowy ^kwa^su /^s/-4-/74'-floro-^3,3'^,5-trójeetylo-l^,l'-bifeyylUlo-^e/eeUoks^yfusfin^ylu _7~³- ^h'^ydru^ks^yeasłuwe^gu.

154 877

Do mieszaniny ^103 g /1,66 milimola/ sililoeteru z części F w 20,0 ml bezwodnego tetrahydrofuranu /tHF/ ^do^dano 38° ^yul /6,64 milimola^{, 4,0} równoważniki/ lo^dowate^go kwasu octo we^go i 4,9^{8 m} /4,98 milimola, ³,⁰ Γ(5κ™:^ζηί^/, 1,0 - roztworu fluorku czterobutyooamoniowego, po czym przejrzysty żółty roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Mieszaninę zmieszano z zimną wodą i octanem etylu, po czym fazę orgam.cz ną przemyto nasyconym -aHCO. i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na.SO. i odparowano, uzysku jąc 1,174g lepkiego żółtego oleju. Surowy Hej oczyszczono metodą chromatooraafi rzutowej na 47 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 85:15 C^C^-aceton. Frakcje produktu odparowa no, otrzymując ⁶⁷⁹ m^g /9³,1%/ żądanej tytHowego alkoholu w postaci przejrzystego lepkiego oleju. TLC /1:1 ^heksan-aceton/ = ^0,4^1, UV i PMA.

H. ^Sól jedrnlKom ^kwasu /s/~⁴-/ /4'-fluoro-3,3*-5-trójmetylo-l,l'-bifenyl^llo-^a/te^uoks^f metoksyfosfinylo /33-h^dduikyyraasłowe^gl.

Do roztworu ¹⁸⁴ m^g /0,420 milimola/ estru metylowej z części G w 5,0 ml dioks^αn^l dodano ^0,5⁰ ml /1,2 ^wnoiwtoi-ka/ ^1,0 n Li°^H i uzytaną mieszani^ mieszano w temperaturze poko jowej, w atmosferze argonu przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, przesączono przez przeponę poliiłęglanową o porach 0,4 /urn i odparowano pod zmniejszonymi ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 75 ml wody, zamrożono i zliofilizawanu. Surowy kwas rozpuszczono w mainej ilości wody i chroratogrtfowαno na 100 m złoża z żywicy HP-20, eluując mieszaninami woda-CH.C- o 1^0:^ gradiencie stężeń. Frakcje produktu odparowano, rozpuszczono w 50 m wody, roztwór przesączono przez przeponę poliwęglanową o porach 0,4 yim i zliofilizotano, otrzymując ¹⁷⁴ m^g /£59,1%/ w przeliczeniu na ^hytir*a'tu/ ż^ądanej tytułowej soli jednolitej w postaci Małej substanc ji stałej. TIC /7:2:1 izoprojanol-IHI^H-wocha/ R_f = 0,58, UV i PMA. Araliza elementarna dla C^H^^PFLi. 1,95 H₂ ⁰ /masa c^steczkowa 465,46/.

Obliczono: C 54,19, H 6,26, F 4,08, P 6,65

Stwierdzono: C 54,19, H 621, F 4,29, P 6,43 ”*^{H -}MR./4⁰⁰ MIz/: <$/pp^ ¹,⁷⁴-²,0⁸ /2^H, m, -P^OCHj/CHg-/, ²,3⁰ /3H, s, ^grupa metylowa prz^y pierocieniu aromatyczny/^{, 2},3² /jM, d, ^grupa metylowa prz^y pierścieniu aromatyczny, OC w ^stosunku ^do F, ²,² Hz/, ²,3^5-2,62 /2^ a^{, 2,46} /75Ά, s, gjrupa metylowa prz^y pie^cieniu aromatyczny/^{, 3,}57 i ^3,6³ /3^ 2:χ<i—^Ο^/(^1^^^^/—^{, 2} dⁱaytereoilomtr^f, JH_^p- 10,3 Hz/, ^4,28 /l^ m, -CH²CH/0H/CH²CO2Li^/, ^4,97 /2^ m, C^CH^P/0^0=^/, ⁶,⁸⁷-⁷,25 /5^H» m, ^H aromtyczne/,

Przykład II. ^Sól dwulitowa toasu ^/-4-//4^,-fllOΓO-3,3'-5-trójmetylo-l,l'^bi^ftnylilo-^2ametoksyh^fdruⁱsyfos^fin^flo ^,7-3-hydΓo^ksyaαyłoot^gu^,

Roztwór ³⁷⁴ mg /0,853 milimola/ dwuestra z prz^ykładu I w 8,⁰ ml dioks^u, do którego dodano 2,6 ml /3,0 r^ronowożnⁱkⁱ/ l,⁰ n ^LiOH^, o^zewam na łaźni olejowej w 5⁰°C przez 5,0 godzin w atmosferze argonu. ZtubseIoo>otnu wtrącenie się białego osadu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono. Roztwór wodny wyekstrahowano raz eterem ttyU01/fra, przesączom przez przeponę pul0¼ęglanooą o porach 0,4 yum i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chroratorrafowtno na 100 ml złoża z żywicy HP-20, eluując mieszaninami woda-CHjC- o liniowym gradiencie stężeń. Frakcje produktu odparowano pod zmniejszony ciśnieniem, rozpuszczono w 50 ml wody. Roztwór przesączono przez przeponę poli^ęrlanooą o porach ^0,4 = i zliofil^wwano, otrzymując 267 mg /67,% w przeliczeniu na mis^ę [hydratu/ żądanej tytułowej soli dwilitowej w postaci Małej substancji TLC /7:2:1 ^o^rol-CH.OH-woda/

Rf = 0,47, UV i PMA.

Analiza elementarna dla ^oH^OgPFLi·,. 1,77 ^0

Obliczono: C 52,Θβ, H 5,67, F 4118, P 6,82

Stwierdzono: C 52,88, H 5,26, F 4,24, P 6,43.

¹H -MR /400 CD.OD/: cT/ppm/ 1,69 /2H, m, ^P/o/C^CH/ /Oh/-/, 2,26^-2,42 /2,42, ^m

154 877

CH-CO-Li/, 2,30 /3H, s, grupa metylowa przy pierścieniu arom tyczny// 2,31 /3H, d, grupa metylowa przy pierścieniu aromatycznym, <Zw stosunku do F./jj—, «= 1,9 Hz/, 2,38 /3H, s, grupa metylowa przy pierścieniu aromatycznym/, 4,22 /1H, m,-CH/OH/CH--/, 4,75 /2H, m, PhCHOP/ /θ/»/, 6,86-7,22 /5H, m, protony aromaj^i^j^i^n/.

Przykład III. Sól Jednolioowa kwasu /3S/-4-/74'-fluoro-3,3'-t-tróJmeeylool,l'-bif enylilo-2/metoksymetylo:fo8f i nyl<7--^-yyi^i^<^ls^;mas3^<^wego.

A. Ester i/tylowy kwasu /£>--^c_C,^orr^n^eJ^y^^(^J^^i^:fin^oo33^^ /lιl-Sw/etylrttylr/dw^rfenylosiliooksy Jmslowego.

Tytułowy związek wytwarza się w sposób opisany w pierwszych trzech fragmentach części B przykładu VI.

B. Ester metylowy kwasu /3S/-4-/”4'oflurrr-3,3^,,5-tróJπ«tyll/0,l'-biftiylilo-2/mttoksym/tylofosfiiylo _7-3-III-rzęd. butylrde.^fennlosillOokl/njsłostrr.

Do ochłodzonego w łaźni z lodem do 0°C roztworu około 2,2 milimola związku z części A i

429 mg /2,2 milimola, 1,0 ^ί«»ιβίηα/ bifenyloaUcoholu z części c/2/ przykładu I w 10 / bezwodnego CHgC^ dodano 425 yu /3,04 milimola, 1,4 równoleżnika /tróminy i 27 mg /0,22 milimola/ 4-DMAP i pomrańczowy roztwór mieszano w tem>eraturze pokojowej przez noc w atmosferze argonu. Mieszaninę zmieszano z 5 KHSO- i octanem etylu, po czym warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym NagSO^ i odparowano, uzyskując 1,1 g pomarańczowego oleju. Surowy olej oczyszczono metodą chrumatoraffi rzutowej na 44 g żelu krzemionkowego UP5-1 eluując mieszaninę 1:1 octan etylu-heksan. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 298 mm /21%/ żądanego tytułowego produktu sprzęgania w postaci Jasnożółtego oleju. Odzyskano również 460 mg wyjściowego bifeiyloalkrholu z części C/2/ przykładu I, tak że skorygowana wydajność wpoiła 67%. TLC /1:1 octan etylu-heksan/ R-- 0,18, UV i PMA.

C. Ester metylowy kwasu /3S/-4-2/4'-fluoΓO-3,3’-5-aróJmetylo-l,lOlbffiyylilo-2/metoksyo //eylofosfinylo ^-i-hycroksymasłowego.

Do roztworu 298 mm /0,46 milirola/ siliooeteru z części B w 6,0 / bezwodnego THF dodano 110 /ul /1,84 /ilimla, 4,0 lodowatego kwasu octowego i 1,43 / /3,1 równoważnika/ 1,0 / roztworu fluorku czterobutyraaminiowegr w THF i po«tały roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Mieszaninę zmieszano z zimną wodą i octanem etylu, po czym fazę organiczną prze/yto nasyconym NaHCO- i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO- i odparowano, uzyskując 273 m/ żółtego oleju. Surowy olej oczyszczono m/todą charI/aorgaaii rzutowej na 11 g żelu krzemionkowego LP3-1, eluując mieszaniną 1:1 heksanaceton. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 150 // /80%/ żądanego tytułowego alkoholu w postaci lepkiego oleju. TLC /1:1 heksan-aceton/ Rf 0,23, UV i PMA.

D. Sól jednoHoG^a kwasu /3^/-4-/^-^-fluoro^^', 5otrójmetllo /l,l'-'bieinylilo-//teOoksy metylofosfiillr _7-3ohldarkslmarowego.

Do roztworu 150 // /0,367 milimola/ estru metylowego z części C w 3,0 /l dioksanu dodano 0,44 ml /1,2 aówi:>rwjηika/ 1,0 n LiOH i powstałą białą zawiesinę /.eszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, przesączono przez przeponę prlisręglanową o porach 0,4 yum i odparowano pod z/najszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwną szklistą substancję stałą.

Surowy produkt rozpuszczono w minimlnej ilości widy i chrom»trgrjfrsjio na 100 m. złoża z HP-20, eluując mieszanina/i woda-CH-CN o Ιϊπ^ί/ gradiencie stężeń. Frakcje produktu odparowano, rozpuszczono w 50 ml wody, roztwór przesączono przez przeponę poliwęglanową o porach 0,4 /urn i zliof ιΙ^ς^ι^, otrzymując 130 mg /7¹% w przeliczeniu na masę hydratu/ żądanej tytułowej soli lioowej w postaci białej substancji stałej. TLC /7:1:1 -H2-l2-/®taiol-ksas octowy/ Rf = 0,52, UV i PMA.

Analiza elementarna dla C-^H-O-FLiP. 1,73 H-0 /masa cząsteczkowa 44^,43/.

Obliczono: C 56,61, H 6,44, F 4,26, P 6,95

154 877

Stwierdzono: C 56,67, H 6,36, F 4,31, P 7,43 ¹H NMR /400 Mh/: C/ppm/ 1,49 /3H, d, -ΟΡ/Ο/Ο^-/-, 14.7 Hz/, 1,83-2,0 /2H, m,

P/0/-^CH^/C^H~^· 2,27-2,40 /2Ά, m, a^gO/Li/, 2,30 /6H, s, 2 grupy metylowe przy pierścieniu aromtycznym/, 2,44 /3H, s, grupa metylowa przy pierścieniu aromtyczny-rn/, 4,26 /lH, m, -^ΟΗ/ϋΗ/^^ϋ/, 4,87 /2H, m, ArCH20P/0/CCH3/-/, 6,90-7,20 /5H, m, H aromttyzr^e/.

Przykład IV. Sól Jednolitowa kwisu /s/-4-/ 2,4-dwucthoro-6-/4-fluorofenylometoksyfenylometoksymetoksyyfooSinylo /-3-hydroksymasłoweco.

A. 2,4-diucl'—oro-6-/-4oll-a-oeeyyOometoksy/benκłldehyd /patrz J.Mec.C-em. 1986, 29, 167-/.

Mieszając roztwór 13,77 g /72,5 milimola/ 4,6-dwlC-loro-2-hydΓOksybenzaldehydu w 100 ml DMF dodano doń 12,02 g /87 milimooi/ K2CO3. Mieszaninę ogrzewano przez 60 minut w około 70°C, po czym dodano do niej 11,7 ml bromku 4/0ΊuoΓObenzylu. Poiwtały roztwór mieszano w 70°C przez 3,5 godziny, po czym wlano do 1,5 litra wody z lodem. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą i rekΓystali-owano z mieszaniny eter etylowy-eter naftowy, otrzymując 17,88 g /83%/ prawie białych kryształów z t.t. 107-108°C.

B. 2,4-Dwιlh-lΓr-6-/4-0'luorofeny0/-metoksybbenzenometanol.

Do 10,0 ml zimnego, ochłodzonego w łaźni z lodem do 0°C, bezwodnego eteru etylowego dodano 158 mg /4,16 milimola, 0,6 równo>raaru.te</ LiALH^ i do powstałej szarej zawiesiny wlkroplono roztwór 2,06 g /6,93 milimola/ aldehydu z części A w 10 mL bezwodnego THP. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę w atm-sferze argonu. Mieszaninę ochłodzono ponowiie do 0° w łaźni z lodem i reakcję przerwano wkkaplając kolejno 160 /ul wody, 160 /ul 15% Na/H i 475 J wody. Wytrącone sole usunięto sącząc mieszaninę przez bezwodny ^2S0ą na wrstwie celitu o grubości 6,4 mm. Przejrzystą przesącz odparowano, uzyskując 2,052 g /98,%/ suaosec- alkoholu w postaci białych kryształów. Po roztarciu z zimnym heksanem otrzymano 1,892 g /91,2^/ czystego tytułowego alkoholu w postaci krystalicznej białej substancji stałej 5,5 72-73°C. TLC /4:1 heksan-aceton/ Rf - 0,31, UV i PMA.

Analiza elementarna dla CjąH^jO/ClgF /ma3a cząsteczkowa 301,142/.

Obliczono: C 55,14,, H 3,tó, Cl 23,55, F 6,31

Stwierdzono: C 55,97, H 3,71 Cl 23,42, F 6,30

C. Ester metylowy kwisu /s/-4-Z’’2,4-diuchlor--6-/4-fluoxofeny-ometoksyOfetylomeOoktymetoksyfosOinylo.7-3- ΠI-rzęd.-buty-odwuOentlosililoksmIαιs-owego.

Do roztworu około 3,84 milimoli estru metylowego z części E/6/ przykładu Iw 10 ml bezwodnego CH2C12 dodano 1,46 m /7,68 milimola, 2,0 rówioiwaniii/ destylowanej trójmeeyto-ililodwuettl-aminy i powitały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez 1,0 godzinę. Mieszaninę -dlarosan- pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano destylacji aze-trop-sej raz z 20 m. benzenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy jedn-metylost ester sililiwanego kwasu Oosfonowego w postaci bezbarwnego oleju.

Roztwór około 3,84 milimoli sur—wec- estru w 10 mL bezwodnego CH2C12 z dodatkiem 1 kropli bezwodnego DMF ochłodzono do -10°C w łaźni z lodem i solą, po czym wlkroplono do niego 368 /ul /4,2.2 milimola, 1,1 równonwartika/ destyoowanego chlorku okseUlu. Zaobseiwrowano wywiązywanie się gazu z przejrzystej żółtej mieszaniny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1 godzinę, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem poddano destylacji aze-tropoiej dwa razy z 20 ml benzenu, uzyskując surowy Oosfonochloridan w postaci lepkiego żółtego oleju.

Do około 3,84 mi limo li surowego O-sfonochl-ridanu w 10 m bezwodnego C^C^ w 0°C, w łaźni z lodem, dodano 1,15 g /3,84 milirola/, 1,0 równowwżnik/ alkoholu z części B, a następnie 805 /ul /5,76 mili®)la, 1,5 równowiżnika /trójetyOaaminy i 47 mg /0,384 milimola, 0,1 równoirażniika/ 4-DMAP, po czym brunatną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Mieszaninę zmeszano z 5% KHSO^ i octanem etylu, po czym Oazę

154 877 organiczną przemyto solanką, w<^suszono nad bezwodnym Na₂SOg i odparowano, uzyskując 3,197 g ciemnobrunatnego oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chrommaoogrfii rzutowej na 160 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 7:3 heksan-octan etylu. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 594 mg /21,1%/ żądanego tytułowego fosfonianu w postaci żółtego oleju. Dodatkowo odzyskano 688 mm wyjściowego alkoholu z części B, tak że skorygowana wydj ność wnosiła 52,^%. TLC /1:1 heksan-aceton/ Rf 0,29, UV i PMA.

D. Ester metylowy kwsu /s/-4-/ 2,4-dwichhoro-6-/4-fluorofenylometoksy/fenylo/metoksymeeoUkyfosfinylo /-3-yydroksyrasłowego.

Do roztworu 578 mg /0,788 milirooi/ siliooeterui z części C w 8 fil bezwodnego THF dodano 180 /ul /3,2 milimola, 4,0 równowofnOkr/ lodowatego kwrau octowego, a następnie 2,36 ml /2,36 milimola, 3,0 oÓOTlorrafnOki/ 1,0 m /n-ZgHg/NF w THF i powstały bladożółty roztwór mieszano przez noc w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do zimnej wady i dw-ukOlnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasycony NaHCOg i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂50g i odparowano, uzyskując 625 mg żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografi rzutowej na 31 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 7:3 heksan-aceton. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 339 mg /86,%/ żądanego tytuoowego alkoholu w postaci przejrzystego, bezbarwnego, lepkiego oleju. TLC /1:1 heksan-aceton/ Rg = 0,25 UV i PM.·

E. Sól jednolitoNa k^su /s/-4-/ 2,4-dwuclhLoro-6-/4-fluorofenylometoksy/fenylometoksymeeorryfosfioylo /^-hydraksyrasłowego.

Do roztworu 132 mg /0,267 milimola/ fosfonianu z części D w 2,5 mL dioksanu dodano 0,32 ml /1,2 równo-wannin/ 1,0 o LIOH i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,0 godziny w atmosferze argonu. Zaobserwowano wtrącanie się białego osadu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono, po czym przesącz odparowano do sucha pod zmrnejszonjm ciśnieniem. Pozostałość chormatogΓffrwfno na 100 mL złoża z żywicy HP-20, el^uując mieszaninami woda-CHgCN o linśowym gradiencie stężeń. Frakcje produktu połączono i odparowano, rozpuszczono w wodzie, roztwór przesączono przez przeponę poliwęglanową o porach 0,4 /urn i zliofilizoofnr, otrzymując 108 mg /7!% w przeliczeniu na misę hydratu/ żądanej tytułowej soli litowej w postaci białej substancji stałej. TLC /20:1:1 CHCłp-metanol-kwas octowy/ Rf= 0,41, UV i PMA.

Analiza elementarna dla C₁gHlg0fCl2FLi2P·l,42 H₂0 /masa cząstec^ow^ 511,72/.

Obliczono: C 44ł,59 H 4,10 Cl 13,86 F 3,71 P 6,05

Stwierdzono: C Ał-4,22 H 4.09 Cl 13,91 F 3,72 P 6^1 ¹H NMR /400 Mz/:(T/ppm^/ 1^,98-2.^,11 /2H, m, OP/0/^O(CH^3/CH₂/OH/-/^, 2,26-2,45 /2H, i^m

-CH/0H/CH2C0₂Li/, 3,63 i 3,62 /3H, 2 x d, 2 difstereoiroraerf, 0P/o//CCHg/<H₂-, Jgp= H H^/, 4,23 /1H, m, //:c₂-/C/OC//-C₂/O₂Li/, 5,16 /2H, s, F-PHH, 0/, 5,24 /2h, d, ArCHgOp¹, ^JHP⁼^’2 Hz/, 7,13-7,53 /6H, m, H aromayczne/.

Prtykład V. Sól Z^wιlitooa kaw su /3S/-4-/ 2,4-ZwJlhlloOr6-/4-fluooofenflo-meOrkSf/fonyromeOrrsfhydrokryfosfioylr /-3-hfdrrkΞymasłooegr

Do mieszaniny 210 mg /0,424 milimola/ dw^iBSt-ru z części D przykładu IV w 4,0 ml dioksanu dodano 1,30 ml /3,0 oóonorofnOkr/ 1,0 n LiOH i bezbarwny roztwór ogrzewano na łaźni olejowej w 50°C przez 3,5 godziny w aOmorfeoze argonu. Po 15 minutach zaobserwowano wtrącanie się białego osadu. Mieszaninę orihieńciooo wodą, przesączono, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości wody i chromatografowano na 100 ml złoża z żywicy HP-20, eluując mieszaninami wodf-CCgCN o 10nrolfym gradiencie stężeń. Frakcje produktu połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml wady, roztwór przesączono przez przeponę prliwęglanooą o porach 0,4 yum i z0iof01irolfno, otrzymuuąc 175 mg /81% w przeliczeniu na masę hydratu/ żądanej tytułowej soli dwllitroej w postaci białej substancji stałej. TLC. /8:1:1 CHcC/₂-meetιnoO-roas octowy/ Rf= 0,7, UV i PMA.

154 877

Analiza elementarna dla C₁gH₁gO^C^l.₂FLi2P.l,70 H₂0 /masa cząsteczkowa 509,62/.

Obliczono: C 42,42 H 3,84 F 3,73 Cl 13,91 P 6,08

Stwierdzono: C 44,46 H 3,90 F 3,93 Cl 17,42 P 5,66 ¹H NMR /400 Mk/: J7pp^m/ 1,77-1,94 /4H,m,- OR/o/OLi-CH^H/OHA-Z,47 /iH.dd,- CH/OH/C^COg Li, Jyjj- 8,8 kz!, 4,79 /1/, dd, - CH/O^-C/C^Li, 4,4 Hz/, 4,46 //, ,m, CH4CH/OH/CH4

CO4L./, 5,08 /4h, s, F-P—C/OAa/, 7,07-7,57 /6/, m, H aromayccne/.

PrzyZład VI. Ester mtylowy Z^su /4D/-4-/4,4-dwielU.o]ro-6-/4-fluoxo>eenylometoZsy/fenylometoZsymetyCiooafieylo J-S-hydraksmasłowegoo

A. Ester metylowy Zwisu /sA*--^ /l.l-dumetyloetylo/dwilenelooSliloZsy ^-A-eeoZkymetylof osieciloeiaisoowego

Mieszaninę 4,68 g /9,18 milimoli/ jodZu z części El~7l przyZładu I o 5,0 g /76,7 milimo11/ meeylo-dd^lnolzyCo8fin /strem Chemcaas/. ogrzewano o 100°C na łaźni olejowej przez 4,5 godziny, a następnie w 150°C Jeszcze przez 7 godziny w atmosferze argona V żółtym roztworze powo^i tworzył się biały osad. Nadmiar fosfiny oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem /67 Pa/, a surowy produkt oczyszczano mmtodą c-romttogrfii rzutowej na żelu ZrzemionZodye, eluując mieszaninę 65:75 heksan-aceton. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzy mując 1,590 g /78^1 żądanego tytulowngo estru będącefo mieszaniną diastenooilemeród, w postaci przejrzystego lepkiego oleju. TLC /7:4 —eZsan-aceton/ Rf = 0,19 i 0,44 /4 diastereoizomery/, UV i PMA.

B. Ester metylowy Zwsu /7S/-4-/^ 4,4-dduchloIr]-6-/4-flιl)Γoneny0eeetoZsyineny0oentlZsymenyllil8iinyll .7-3-III-rzod--UuCyloddlfenylosllileπa8lodego.

Do roztworu 605 mi h-.7 milimola/ estru z części A w 6,0 mi bezwodnego CHgClg dodano 480 yil/l,05 milimola, 0,8 ródno>dtneka/ bis/tΓÓjmetyllsiłilo/tróJUluoΓoaeeaemiOu /BSTFA/ i 410 /ul /1,57 miimola, 1,4 ródno>dιtnelzl/ bromZu trójeeeyColSlill, po czym uzysZany roz» twór meszano w temperaturze poZojowej w atmosferze argonu przez noc. Po dodaniu 15 m. 5% KHSO^ mieszaninę d^relZ^stΓt-l>dano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanZą, w^uszono nad bezwodnym Na4S0^ i odparowano pod zmn.ejszonym ciśnieniem, uzysZując surowy Zwis iosiinowy w postaci bezbarwnego oleju.

Do roztworu oZoło 1,7 miimoli surowego Zwisu ilsfe>odngo w 6,0 mi bezwodnego CH4C1⁴ dodano 470 /ul /1,44 miimola, 1,1 rówlo>dtneka/ destylowanej trójmetylosiiilowiuietyloaminy i przejrzystą mieszaninę meszano w temperaturze pokojowy, w atmosferze argonu przez 1,0 godzinę. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano destylacji tzn>trlpowej raz z 15 m benzenu i w^uszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Do ochłodzonego w łaźni z lodem do 0°C roztworu oZoło 1,7 mij^mola surldngo silildanego Zwisu flsfelOdego w 6,0 ml bezwodnego CH4C1⁴ z 1 Zroplą DMF wkroplono za pomocą strzyZa^^:L 170 /ii /1,44 milimola 1,1 ródno>dtnelz7 destylowanego c-lorZu oksalilu. Zaobserwowano w^ł^i^s^^w^i^iLe się gazu. Mieszaninę meszano w temperaturze poZojowej w atmisferze argonu przez 1 godzinę, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano destylacji tznltrlpowej raz z 15 mi benzenu i df^s,l^szlnl pod zmlinjszonye ciśnieniem, uzysZując surldc c—loreZ Zwisu fosfe>owngl w postaci żółtego oleju.

D° ochłodzonego do 0^oC w łaźni z lodem roztworu około 1,3 milimola chlorem kwasu fosfinowego i 392 mg /1,3 milimola/ alkoholu z części E/6/ przykładu I w 6,0 ml bezwodnego CH2C1⁴ dodano 275 /ul /1,97 milimola, 1,5 równoważnika/ trójetyloaminy i 16 mg /0,13 milimola, 0,1 równowżnika /4-DMAP, po czym uzyskano żółtą mieszaninę meszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę meszano z 5% KHSO^ i octanem etylu, po czym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂S0^ i odparowano, uzyskując 908 mg surowego produktu w postaci ciemnożółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromaaoggafii rzutowej na 45 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 3:2 heksan-octan etylu. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 266 mg /28,3%/ żądanego tytuowwego

154 877 produktu w postaci przejrzystego bezbarwnego oleju. Odzyskano rówiież 197 mg wyjściowego alkoholu, tak że skorygowana wydajność wydosła 57%.

C. Ester metylowy kwasu /3s/-4-'2,4dW_Vu.i_Chioro-6-/4-i'lurrofeyyoo!netoksy/.fenyoometoksymeeylofosfinylo J7_3_hydroksyrasłowego.

Do roztworu 275 mg /0,38 milimola/ siimoeteru z części B w 6,0 ml bezwodnego THF dodano 90 /ul /1,53 milimola, /,0 rów^c^\^ażnnk^i>/ lodowatego kwasu octowego i 1,2 m. /3,1 równoważnika/ 1,0 roztworu fluorku czterobutyoaamoniowego w THF. roztwór mieszano przez noc w atmooferze argonu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zmieszano z zimną wodą i octanem etylu, po czym -azę organiczną przemyto nasyconym NaHCOj i solanką, wysuszono nad bezwodnym ΙΝ^0^ i odparowano, uzyskując 258 mg żółtego oleju. Surowy produkt oczyszc^ao metodą chromaoogaa/i rzutowej na 8 g żelu krzemionkowego LPS-1, eluując mieszaniną 1:1 heksanaceton. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując 1/2 mg /77%/ żądanego tytułowego alkoholu w postaci przejrzystego, bezbarwnego oleju.

TLC /1:1 heksan-aceton/ = 0,20, UV i PMA.

D. Sól jednolioowa kwisu /3S/-4-~2,4-Wwwchlorr-6-/_-fluoo-feny0ometoisy-feny0omftoisy_ meeylofos/inylo J7-3_hydroksyrasłowego.

Do roztworu 1/2 mg /0,296 milimla/ estru metylowego z części C w 3,0 ml dioksanu dodano 0,36 m. /1,2 równowaanika/ 1,0 n LiOH i uzyskaną białą zawiesinę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez 2,0 godziny. Mieszaninę rozcieńczono w>dą, przesączono przez przeponę poliwęglanową o porach 0,/ /tm, a przesącz odparowano pod zmnejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt rozpuszczono w m.r^i.Mar^sij ilości wody i chrrmtogra-oożnr na 100 ml złoża z żywicy HP-20, eluując mieszaninami woda-CH^CN o lndwwm gradiencie stężeń. Frakcje produktu połączono 1 odparowano. Pozostałość rozpuszczono w widzie, roztwór przesączono przez przeponę poliwęglanową i liofilizowano, otrzymując 93 mg /6% w przeliczeniu na rasę hydratu/ żądanej tytułowej soli litowej w postaci białej substancji stałej TLC /8:1:1 CH/g^-metanokwas octowy/ R- = 0,51, UV i PMA.

Analiza elementarna dla 1,38 H₂0 /masa cząsteckkowa 495.94/.

Obliczono: C 46,01 H 4,42 F 3,83 Cl 14,30 P

Stwierdzono: C */5,10 H 4,,99 F 3.22 cl 14,32 P 6,*3 ¹N NMR //00 MM//: ^/ppm/ 1^,53 ^/3G, d _ OPA/CH^/C^-J^p^- 14,6 Hz/, 1,87_2^,10 /2/ m/OO^/C^/, 2,27 /lH,dd,lOT/OHlCH2CO4Li, J/../-®,/ Hz, J/__p_ 1,1 Hz/, 2,38 /iH.dd,- CH/OO/_CH2C02L.. J/_/= /,7 Hz, J/_p= 1,1 Hz/, /,29 //,m, _ lH4CH/OH/CH2_lO2Li/, 5,16+5,18 //H,m, ArC^OP i F-PhC/O-/, 7,11_7,52 /6H,m, aromayczne/.

Przykład VII. Sól jednolioowa k^su /s/_4_/4_ -luoro-3,3’,5_trójmetylo-_l, l'_ li-fnylilo_4/ metyloaminometoriyl-ofinyloJ/^-hydroksymasłowego.

A. Kiws /'-fluoro-3;3',_-tóójmetylo-l,l'-bifenyiakbrl:kkly0owl_2

Do roztworu 1,0 g //,13 milimola/ aldehydu z części Cliii przykładu I w 10,0 m. acetonu, w 0 °C na łaźni z lodem, wkroplono /,1 m /nadmi^r^^ 8,0 n odczynnika Jonesa i uzyskaną bru_ natno_szarą zawiesinę mieszano przez noc w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowj. Nadmiar utleniacza rozłożono dodając 10,0 m. izopropanolu i ^trącono sole chromowe usunięto sącząc zawiesinę przez złoże z celitu o grubości 6,4 ma. Przesącz odparowano, rozpuszczono w octanie etylu, roztwór przemyto 2 razy 1,0 n HCl, 2 razy nasyconym NH/d i raz solanką, wysuszono nad bezwodnym Nż2S0^ i odparu^no, uzyskując 1,011 g zielonej substancji stałej o t.t. 153_15/°C.

Surowy kwas oczyszczono poprzez sól z Zw.^cyłk.rheisyloaminą. Do roztworu surowego k^su w 5,0 m. octanu etylu dodano 823 /ul /1,0 rówrowożnika/ dw^cylk.oheksyloaminl /DCT/a/. Roztwór rozcieńczono heksanem, a wytrąconą sól oddzielono, uzyskując 997 mg /5% wlizż:rorci z aldehydu/ żądanego produktu w postaci krystalicznej prawie białej soli DC/A o t.t. 181_183°C.

Tytułowy wolny k^s loldziflono z soli DCHA mieszając tę sól z 5% K/SO^ i octanem ety20

154 877 lu. Fazę organiczną przemyto solanką, w^suuszoro nad bezwodnym Na₂SO^ i odparowano pod ciśnieneem, otrzymując 554 mg /52% wydjności z aldehydu?/ żądanego tytułowego kwasu. TLC /9:1 CH₂C12 meeanoo/ Rf = 0,37, UV i PMA.

B. 4'-Fluoro-3,3*,5-trδjmetylo-l,l'-'binynylokaΓboramid-2. Do zawiesiny 554 mg /2,14 milimola/ kwisu z części A w 6,0 mL bezwodnego CH₂C12 z 1 kroplą bezwodnego DMF ochłodzonej do 0°C w łaźni z lodem wkroplono za pomacą strzykawki 205 /ul /2,35 milimola, 1,1 równoważnika/ destylowanego chlorku oksalilu i przejrzysty żółty roztwór mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano pod zmnejszony ciśnieniem, dwUtroonie poddano destylacji azeotropowej z benzenem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy chlorek kwasowy w postaci żółtego oleju.

Do ochłodzonej w łaźni z lodem do 0°C mieszaniny 3,0 mL THF i 2,0 /nadmiar/ stężonego NH^OH wkroplono roztwór surowego chlorku kwasowego w 3,0 ml THF i powstały jasnopomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1,0 godzinę. Mieszaninę zmieszano z wodą i octanem etylu, po czy fazę organiczną przemyto nasyconym NaHCOo» wodą i solanką, wysuszono nad bezwodny Na2S0^ i odparowano, uzyskując 528 mg /96,1%/ surowego amidu w postaci jasnopomarańczowej substancji stałej. Po jednej rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan otrzymano 435 mg /79,1%/ oczyszczonego tytułowego amidu w postaci jasnożółtych igieł o t.t. 197-198°C.

TLC /1:1 eter etylowy-aceton/ R_f»0,83, UV i PMA.

C. 2-Aminometylo-4- fluoro-3,3,5-trójmetylOol,l'-bifenylo.

Do ochłodzonego do 0°C w łaźni z lodem 5,0 mL bezwodnego THF dodano 125 mg /3,3 milimola/ stałego LiAl= i do szarej zawiesiny wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 424 mg /1,65 milimooa/ amidu z części B w 5,0 ml THF. Pow^ałą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 2r5 godziny, po czy ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem i reakcję przerwano dodając kolejno 125 /ul wody, 125 /ul 15% NaOH i 375 /il wody. Wyrącone sole gHncwe usunięto sącząc za wiesinę przez bezwodny Na₂S0^ na warstwie celitu. Przejrzysty przesącz odparowano pod zimaóejszonym ciśnieniem, uzyskując surową aminę w postaci przejrzystego oleju. TLC /7:3 eter etylowy-aceton/ Rj=0,60, UY i PMA. Aminę oczyszczono poprzez chlorowodorek.

Do roztworu około 1,65 milimola surowej aminy w 8,0 ml absolutnego etanolu dodano 152 /ul /1,82 stężonego HC1 i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej w aym>łferze argonu. Mieszaninę odparowano pod zmniejszony ciśnieneem, uzyskując krystaliczną białą substancję stałą. Po roztarciu z zimnym eterem etylowym, odsączeniu i wysuszeniu pod zmńejszonym ciśnieniem otrzymano 426 mg /92,4%/ chlorowodorku tytułowej aminy w postaci drobnych białych kryształów.

D. Ester metylowy k^su /S/-4-// 4'-fluoro-3,3^,,5-trójeeeylOll,l'-bifenyli0o-2/metylljminoπmto0sylolSioylo 7-3 -ΪII-Γzęd.-UulyOodwufeollltililoklmπaslowegl.

Do roztworu około 2,0 milimoli estru metylowego z części E/6/ przykładu I w 5,0 ml bezwodnego CH2C12 dodano 758 /ul /4,0 miimole, 2,0 równolajηOki/ destylowanej trójmeeyllotlilo-dwueyyloaeiol i przejrzystą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano pod zmnóejszonym ciśnieneee, poddano destylacji jziotroplwej z 15 ml benzenu i wysuszono pod zmniejszony ciśoieniem.

Do ochłodzonego do 0°C roztworu surowego tili0o0ss0onjanu w 7,0 ml bezwodnego CH2CI2 z 1 kroplą DMF wtopiono 192/jl /2,2 eilimala, 1,1 dettylowjoego chlorku oksalilu. Zaobserwowano wyiązywnie się gazu z przejrzystej żółtej mieszaniny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, odparowano pod zmnóejszonym ciśnieniem, poddano destylacji azeotropowej z dwiema porcjami po 15 ni benzenu i wysuszono pod zeniejslonym οϊί^ηϊι^ηϊη, uzyskując surowy fotfonochloridao w postaci lepkiego żółtego oleju.

Do ochłodzonego do 0°C roztworu chlorku tarasu fosforowego i 416 eg /1,49 eilieola/ chlorowodorku bifeπyloamiol z części C w 10 ml suchego CH₂C1₂ dodano 641 /ul /4,6 milimola,

2,3 ^ϋονΗηόΚβ/ trój eylloamiol i 24 mg /0,2 milimola, 0,1 róinowijηOka/ 4-DMAP, po czym

154 877 uzyskaną przejrzystą żółtą mieszaniną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę zmieszano z 5% KHSO^ i octanem etylu, po czym fazę organiczną przemyto solanką, ^suszono nad bezwodnym Ns^SO^ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,19 g żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromttggrfii rzutowej na 60 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 7:3 heksan-aceton. Frakcje produktu odparowano, otrzymjąc 588 mg /59,%/ żądanego tytuoowego fosfoionamidu w postaci lepkiego Jasnożółtego oleju. TLC: Rf=0,20 /heksan-aceton 7:3, UV i —M/.

E. Ester metylowy krosu /s/-4-/’/4'-fjuoro-3,3',5-tΓÓJmetylo-l,l*-biienyliSo2//metylsaminometoksyffofinyls „/-S-hydnoksymasłowego.

Do roztworu 588 mg /0,888 milimole/ eiliSoeteIjι z części D w 10,0 mL bezwodnego THF dodano 203 /ul /3,55 milimola, 4,0 równoważnik/ lodowatego'kwa.su octowego i 2,88 ml /2,68 miiimola, 3,0 rówiiroaniki/ 1,0 m roztworu fluorku czteΓobutySaamsniowego w Tlff, po czym powitały roztwór mieszano przez noc w atmosferze argonu, w temperaturze pokojoiwj. Mieszaninę wlano do zimnej wody i ^ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym NaHCOp a następnie solanką, ^suszono nad bezwodnym Na₂S0^ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 605 mg pomarańczowego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chroraatogaaii rzutowej na 38 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:1 heksan-aceton. Frakcje produktu połączono i odparowano, otizymując 198 mg /50,%/ żądanego tytułowego alkoholu w postaci jasnopsmrit^czsrogs oleju.

TLC /1:1 heksan-aceton/ R^=0,18, UV i W/.

F. Sól jednoHoGNa krosu /4'-fUuoro-3,3*,5-trójmeiyllo-,l'-biiinyliO-22/metylsaminometoksyfosfinyls _-7-3-hydrsksy®asłowigs

Do roztworu 105 mg /0,2140 milirala/ dwiustru z części E w 2,0 ml dioksanu dodano 288 ^il /1,2 równowaarn.ta/ 1,0 n LiOH i białą zawiesinę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez 4,0 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wolą, przesączono, a przesącz odparowano pod zlm^iejszonym ciśnieniem. Pozostałość chroratografowano na 100 mL złoża z H-20, eluując mieszaninami woda-CH-jCN o linOaww gradiencie stężeń. Frakcje produktu połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody, roztwór przesączono przez przeponę poliwęglanową o porach 0,4 /w i liofilizwrono, otrzymując 70 mg /82,% w przeliczeniu na rasę hydratu/ żądanej tytułowej soli litowej w postaci białej substancji stałej.

TLC /20:1:1 CHC^-metanol-kwas octowy/ Rf-0,19, UV i PMA.

Arrnliza elementarna dla Cgj^gNO^PFLi.E.ąi HgO /masa cząstecztowa 472,75/'.

Obliczono: c 53,35 , H 6,57, N 2,96 , F 4,02, P 80,55

Stwierdzono: C 53,35, H 6,52, N 2,98, F 4,05, P 6,59 ¹H JAR /400 Miz/: T/ppm/ 1,79-1,97 /2H,m,-P/0/OOC3/CH2-/, 2,29-2,44 /2H,^m,CH2C0₂Li/, 2,29 /3^H, g^rupa ratylowy przy ^pierścieniu a ro ma tycz nym/^{, 2,}31. /3H, Ar-CH^dSw stosunku ^do ^F, J-j^l^l-Iz/, ^2,4⁷ /¾. 3^,4⁹+3^,5° /3^ 2x<i, ² stereoizomery^ <1^=10,5ΗζΛ ^3,9⁹ z'2H, m, ^i⁵łCH2N^^^Oj{bCH3/-/, 4,17 /lH,m, /-CH2CH/°H/CH₂C0₂Li/, 9,84-7,21 /5H, m, protony aromtyczne/.

^Frzykład VIII. Ester metylowy ^krosu /^S/-4-dłwuizopprp^ploksyfasoinylo-3-/-/l,l^dwumetylootylo/dwufer:ⁿlooilil.ocksy ./masłowego ^21,7° g /4⁵,1 milimola/ jodku z części E/³/ przygada I mieszano w rorankach bardzo niskiego ciśnienia przez 30 minut. Po dodaniu w jednej porcji 93,92 g /0,451 mola, 113,37 mJ świeże destylowanego fosforynu trójizoproyylowego mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu ogrzewając ją na łaźni olejowej w 1⁵⁵°^ przez 16,5 ^godzin^y, ^po cz^yra ochłodzono ją ^do temperatury pokojowej. Madrnia.!- fosforynu trój izopropylu i lotne produkty reakcji usunięto na drodze destylacji mletailarnej pod ciśnieniem 1,33 kpa, a następnie destylacji z użyciem chło^dnic^y kulkowej w temperaturze 1°°^OC ^po^d cUśnieniern ⁹7 ^pa ^przez 8 ^godzir.. Produkt ocz^yszczono metodą chroraatogaaii rzutowej w kolumnie o średnicy 95 mm z warstwą żelu krzemionkowego Merck o wysokości 15° mm. Kolumnę eluowano mieszaniną 9:3:1 heksan-aceton-toluen z szyb22

154 977 kością liniową 50 m/minutę, zbierając frakcje po 50 Otrzymano 17,68 g /33,96 milimoli,

75% wydajnuicć/ tytułowego izopropylofosfouiant w postaci przejrzystego lepkiego oleju.

TLC /żel krzemionkowy, 6:3:1 heksan-aceton-toluen/ R/=0,32.

¹H NMR /270 M!z, CCCI-/: 7,70-7,65 '/, bHĄ 7,45-7,35 '/^, 6h/, 4,57-4,44 ^mm, 3H/, 3,59 /s, 3H/, 2,94+ 2,88 /2xd, 1H, J=3,7 Hz/, 2,65+2,60 /2xd, 1H, J=7,4 Hz/, 2,24-1,87 /szereg m, 2h/, 1,19+1,12 /2xd, 12h, J«6,3 Hz/, 1,01 /s, 9H/.

P rzykład DC. Sól estru metylowego k«su ms/-4hyddroksymetoksyfosfinylo-3-/'/ ml,d-WummetyloetyOodWvulfenylosililoksy/ιαasOowego i dwicylO.oheksyloamlny /1:1/.

10,66 /30,5 milimola/ izopropylofosfoniant z przykładu XXI mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, w 80 ml bezwodnego CHHgC₂· Co roztworu tego wkroplono w ciągu 5 minut 8,71 ml /8,44 g, 32,8 /ill/oH/ bistrójmetylosilii.otrójtluoraccea/πlidt /BSTFA/, a następnie wkroplono w ciągu 10 minut 6,75 / /7,84 g, 51,3 /ili/oH/ bromku trójmetylosililu /TMSSr/. Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając 200 ml 5% wodnego KHSO^ i całość intensywnie mieszano przez 15 minut. Warstwę wodną ^ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto raz solanką, wysuszono nad NagSO^ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano destylacji azeotropowej dwa razy z porcjami po 50 ml toluenu. Wytrącony osad zdyspergowano w toluenie i zawiesinę przesączono. Przesącz zatężono i ponownie przeprowadzano destylację azeotrapową sączenie. Uzyskany przesącz odparowano pod zzn.ejszonym ciśnieniem, a następnie suszono przez 5 godzin pod bardzo niskim ciśnieniem z zastosowaniem pompy próżniowej. Uzyskany lepki, przejrzysty olej zmieszano w atmasferze argonu w temperaturze pokojowej z 50 /i bezwodnej pirydyny. Co roztworu tego dodano w jednej porcji 4,65 g /22,6 milimla/ dMuykJ.oheteylo^kar^bodiimidu /DCC/, a następnie 1,67 /. /1,31 g, 41,0 mili/di/ metanolu. Po /.eszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin /.eszaninę reakcyjną przesączono przez wkład centowy na lejku ze spłakanego szkła. Celit prze^to octanem etylu i połączone przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu i przemyto razy 5% wodnym roztworem KHHO^ i raz solanką. Ekstrakt organiczny w^uszono nad Na₂SO^, przesączono, a przesącz zatężono i poddano destylacji azeotroiuwej 2 razy z toluame/, zdyspergowano w toluenie i zawiesinę przesączono. Uzyskany przesącz ponownie zatężono, poddano destylacji azeot ropowej,przesączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieni/m i umieszczono pod bardzo niskim ciśniene// na 6 godzin, otrzymując 10,2 g /ponad 10C% wydjności/ jednoestru krasu fosfonowego w postaci przejrzystego lepkiego oleju. TLC: Rf=0,50 /żel krzemionkowy, n/p/lIa^no-^HĄ-wldα 7:2:1/. Próbkę jednoestru krasu fosfonowego w ilości 1,21 g suszono pod bardzo niski/ ciśnieniem Jeszcze przez 4 godziny z zastooowaniem pompy próżniowij, uzyskując 1,16 g /2,57 /.li/oa/ produktu, który rozpuszczono w 10 /l bezwodnego eteru etylowego. Co roztworu tego wkupiono 0,528 /l /0,481 g, 2,65 mili/oa/ dwiuylk.oheks^Ha/iny. Powtały Jednorodny roztwór odstawiono na 7 godzin w temperaturze pokojowej, w wyniku czego postała znaczna ilość kryształów. Mieszaninę odstawiono na 16 godzin w -20^OC, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i przesączono. foyształy przemyto zimnym, bezwodny/ eterem ityOow/> i suszono pod wsokim podciśnieniem nad P₂0- przez 18 godzin. Kryształy suszono następnie pod bardzo niski/ ciśnieniem w 45°C przez 4 godziny, otrzymując 1,25 g /i,98 milimola, 77% wyddrnuiśi/ tytułowej soli z dw.ιtyklohekstlor/iną w postaci białego proszku o t.t. 155-156°C. TLC żel krzemionkowy, 20% roztwór metanolu w (C₂C1₂/ R 2=0,57.

¹H fJMR '270 MHz, CID1-/: 7,71-7,65 //.W, 7,40-7^,32 //,6h/, 4,02 /m, M/, 3^,52 /a, 3hĄ

3,28+3,22 zm, 1h/, 3,11 /d, 3H, J=llHz/, 2,77-2,64 /m, 2h/, 2,62-2,56 //, 1H/, 1,92-1,08 /szereg / 22Η/, 1,00 /s, 9H/.

*'id/o /^sowe /FA3/: 632 /m+H/+

IR /K^i//: 3466-3457 /szerokie/, 3046, 3016, 2997, 2937, 2858 , 2336 , 2798, 2721, 2704,

2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051,

820 ^cn:~¹.

154 877

Analiza elementarna dla ^c22H3l°6^PSi’Cl2^H23N

Obliczono: C 64,63 , H θ,61 , N 22,22

Stwierdzono: C 64,51, H 8,49, N 2,18.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   6. Sposób wytwirzanla nowych pochodnych kwasu 3-hydroksymasłowego o ogólnym ^orze 6, w którym R oznacza grupę hydroksylową, niższy alkoksyl lub niższy alkil, X oznacza atom tlenu lub grupę ——Η—, n oznacza liczbę 6 lub 2, z oznacza kotwicę hydrofobową o ogólnym wzorze 2, w którym R , R i R są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trójfluorometyl, niższy alkil, chlorowcoalkil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę o wzorze 0Ry, w którym R^ oznacza atom wodoru, alkanoH, bernoil, fenyl, chlorowcofenyl, trójfluoromeeylofenyl, fenylo-niższy alkil, niższy alkil, cynamyl, chlirowccolkil, allil, cykloalkiloγ

   -niższy alkil, adaιMltyllirnższy alkil lub podstawiony fenylo-niższy alkil, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, w postaci wolnego kwisu lub w postaci hydrolizującego w warunkach fijioOogCzznych i fizjologicznie dopuszczalnego estru ewentnanie w postaci soli, a także soli tych związków, znamienny tym, że eter siUoow/ o ogólnym wzorze 3, w którym X, Z i n w/żej podane znaczenie, a rc oznacza niższy alkil lub niższy alkoksyl, poddaJe się reakcji rozszczepiania eteru silioowego i poiwtały ester o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza alkil, a R , X, n i Z mją w^^ej podane znaczenie, ewentullnie- przeprowadza się w sól o ogólnym wzorze 5, w którym R oznacza niższy alkil lub niższy alkoksyl, a X, n i Z mają wy&^ej podane znaczenie, w kwas o ogólnym wzorze 6, w którym R, X, ni Z myją wyżej podane znaczenie, w sól o ogólnym wzorze 7, w którym X, n i Z mją w^*ej podane znaczenie, lub w kwas o ogólnym wzorze 1, w którym X, n i Z mj w^^ej podane znaczenie.
2. 2. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Rc oznacza alkoksyl, X oznacza atom tlenu, n oznacza 6 lub 2, a Z oznacza grupę o wzorze 2.
3. 3. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w ktc-rym rc oznacza alkoksyl, X oznacza grupę -NH-, n oznacza 6, a Z oznacza grupę o wzorze 2.

   9 9

   R P CH₂ C-CH? CCRR* ? ÓH (ęH₂)ⁿ

   Z Wzór 1 o

   R-f- CH^CH-CHz-CCR* 0 ÓH (CH₂) n Z

   Wzór 1o

   R-ę- CH^CH-CH^-CO^ NH ÓH (CHj>)n

   Wzór 1b

   Wzór 2

   154 877 ρ

   RCp —CH2—ęH-CH^CC^alkil ^{χ δ} (CH₂)_n /J-CCCtCj)» ^{Z ó}&^Hs ^Ce^Hs

   Wzór 3

   C

   R P-CHg-CH-CHgCOz metal alkaliczny * OH (^CH₂)„

   Wzór 5

   R^c i-CH2-CH-C^Hr^CC2^RX X &H (CHa)n

   Z Wzór 4 p

   R- ^c>-^ch2 ^{c h - c H}2~ ^CC0^H x Ch (CH₂)ⁿ

   7 Wzór 6 o

   alkoiczny O-^ę~^CH;rCH-CHCĄ (J^⁰^ * OC (CHzin

   Z Wóćr 7

   O

   SS* — 5 CHg- ęH-C^r co₂atkil

   CH C • Si- C OCH^ θδ^Η5 (^5

   W^r 12 a

   C

   RO- PCH₂CHCH£O₂aKil ÓH C

   Si-C(^CH3)3

   CeH CeHs

   Wzór 13

   X CH (^CH0«

   Z Wzór 8

   C ^H° - ζ> CH2-CH-^CH2-^C°²a^lki^l CH C ^Si

   CHs CelHs

   Wzór 12 b pH ^{Br ch}2^Ch—HCCalkrt

   Wzór 14

   CHs ch ^XZ Z ^λ rci-CCCIHH^

   Br-CH^IC-CH^alkil

   Wzór 15

   154 877

   Wzór 16

   Wzór 17

   Ri

   R^2a~O5M^CH^nNH₂ ^R²

   Wzór 18 ^R5a

   R5

   Wzór 2A

   154 877

   -CHC^CHCHgCOOfy OH OH

   Wzór 27

   C«O?

   OH

   Wzór 28

   II

   O

   Wzór 35

   8 7 6 5

   OC-C;C

   W^cór 31 #-CI ch '3

   Wzór 33

   R⁶· CH

   Wzór 3z

   Rs

   R₂ R3 Wzór 38 Wzór 37 4 fci 1 CH₂-C-CłYC00H OH Lox SO)n E 1 Wzór 39 Wzór 40

   154 877 ^OR, rOoc-ch₂- c-ch₂-³

   OH

   Wzór *3 ^xOR4

   E

   I

   Z

   Wzór 44

   O

   II <?

   -f-CHjrCH-CHj-CO* OH (CHjln

   Wzór 48

   R1O.

   R”

   Ce^H5

   OSi-CęCH^ | CgHs

   J-C^C-CH^Cąalkil

   H

   Wzór 10

   R^a- PfOalkil) ₂

   Wzór 11

   Λ

   Reakcja Arbuzowa p

   R^a- P-CH₂ pH-CI-tCąalkil Óalkil j^ShCCCH^ę

   CfiHs 0θΗ₅

   1(CH^3-Sl Br_zCH₂CI₂ 2. H₂0_~

   Rozszczepienie estru kwasu fosfinowegc/ fosfonowego

   O Wzór 9

   R^a - p-CH^ęH-CHg COfcalkil OH Ó

   Śi-C(CH₃)₃ '6ⁿ5 «Ms

   Schemat 1

   Wzór 12

   154 877

   Związek o wzorze 12b

   RhOH-DCC

   Pirydyna (Estryfikacja )

   Schemat 2

   RhO PCHz CH-CHgCO^lkil OH 9 ^-CCHik CeHs C₆Hs

   Wzór 13 ^Z—--sj SSSSSŻr— Uch),

   Z G \

   CHs CgHj

   Wzór 3

   z) oh; dioksan (hydrolizo)

   Schemat 3 (ĆH^£)n

   Z

   OH

   Wór 1

   Ri

   Schemat 4

   R*SO°X
4. 4/0

   Wzór 30

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 ega.

   Cena 3000 zł