BE1004478A4

BE1004478A4 - Nouvelle association medicamenteuse.

Info

Publication number: BE1004478A4
Application number: BE9000656A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1990-06-27
Publication date: 1992-12-01
Also published as: JPH0344321A; IT9048106A0; GB9014705D0; DE4020133A1; IE902409A1; IT9048106A1; FR2649320A1; CH679641A5; GB8915315D0; IT1241456B; GB2235382A

Abstract

La présente inention a pour objet une association médicamenteuse comprenant a) un activateur des canaux potassiques ( voir formule) dans laquelle les synboles ont des significations variées, et b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ladite association médicamenteuse peut être utilisée pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.

Description


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  Nouvelle association   médicdmenteuse   
La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse destinée au traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale. 



   L'invention concerne en particulier une association médicamenteuse contenant, comme substances actives, a) un activateur des canaux potassiques et b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angio- tensine (inhibiteur   ECA).   



   L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant a) un activateur des canaux potassiques et b) un inhibiteur ECA. 



   Les activateurs des canaux potassiques [ou composant a)] représente une classe de substances physiologiquement actives qui augmentent la perméabilité au potassium de la membrane cellulaire des muscles lisses. Un grand nombre de ces composés sont à présent connus et ont une application thérapeutique étendue, en particulier pour le traitement des troubles ou des maladies cardio-vasculaires, par exemple pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique, et pour le traitement de l'asthme et des troubles obstructeurs du système respiratoire, de l'hypertension et des troubles du tractus gastro-intestinal. On utilise en général les activateurs des canaux potassiques comme vasodilatateurs, par exemple pour le traitement de l'hypertension. 



   On a peu publié de documents sur les propriétés pharmaceutiques et biopharmaceutiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ou composant b). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont des composés connus qui influencent la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II et sont utiles pour abaisser la 

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 pression sanguine élevée lorsque celle-ci provient de l'action de l'angiotensine II. Les inhibiteurs ECA, lorsqu'ils sont administrés seuls, doivent être utilisés en doses relativement élevées pouvant provoquer des effets secondaires indésirables. 



   La Demanderesse a trouvé de façon surprenante et inattendue que l'association médicamenteuse de l'invention comprenant le composant a) et le composant b) possède des propriétés pharmaceutiques avantageuses ainsi qu'un profil   pharmacologique/thérapeutique   spécialement favorable ou amélioré. On a trouvé en particulier que la co-administration d'un composant a) et d'un composant b) tels que décrits plus haut provoque une amélioration inattendue de l'activité antihypertensive et, de façon surprenante, une activité puissante contre l'insuffisance cardiaque globale. 



   Le composant a) provoque une augmentation de la pression veineuse centrale et réduit donc l'augmentation du débit cardiaque chez les animaux pré-traités avec le composant b). L'augmentation de la pression veineuse centrale en l'absence de dépression cardiaque (la contractilité cardiaque est évaluée avec précision en cousant une jauge de contrainte sur le myocarde) indique une augmentation du retour veineux provoqué par la dilatation artériolaire. L'effet réducteur du composant a) indique donc une compliance veineuse augmentée après inhibition de   l'ECA.   



   L'activateur des canaux potassiques utilisé dans la composition de l'invention comme composant a) est de la classe des benzo [b] pyrannes et despyrannopyridines de formule 

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 EMI3.1 
 dans laquelle A) V signifie R1-C, T signifie R2-C et W signifie H-C, où Ri signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe éthynyle, hydroxy, cyano ou un groupe de formule -NR6R8, -CO2R6 ou -CONR6R7, et R2 signifie l'hydro- gène, un halogène, un groupe alcoxy en   Ci-&num;

  4,   hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, R6 et   R ?   signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et Ra signifiant l'hydrogène ou un groupe alkyle en
Cl-C4, formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou bien l'un des symboles Ri et R2 signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien B) V signifie N, T signifie R2-C où R2 a la signifi- cation indiquée plus haut et W signifie HC ;

   ou bien C) V signifie R1'-C, T signifie H-C et   W   signifie N, où Ri'signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou bien D)   V   signifie N, T signifie H-C et W signifie N, R3 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en   CI-C4   ou bien R3 et R4 forment ensemble un   groupe- (CH2) n-   dans lequel n signifie 2,3, 4 ou 5, Rs signifie l'hydrogène ou un groupe OR8 dans lequel
Ra a la signification indiquée plus haut, Rg et Rio signifient l'hydrogène ou un groupe méthyle 

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 ou forment ensemble un groupe oxo ou thioxo, m signifie 1,2 ou 3, X signifie l'oxygène ou un groupe NR11 dans lequel
Rll signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4, formyle, acétyle ou hydroxyméthyle, y signifie CH, C-halogène, N,

   C-formyle ou C-hydro- xyméthyle et Z signifie CH2, 0, S, CH-halogène ou NR6 où R6 a la signification indiquée plus haut, et leurs N-oxydes, ainsi que leurs sels d'additions d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables ; 
 EMI4.1 
 Les composés préférés de formule I répondent 
 EMI4.2 
 à la formule Ia a a (CH2) /'" (CH 2) a - x = /--Y Xa'9 va OH la 0H T), ot R4 0 R % l 4 Ra " dans laquelle   A')   Va signifie R1a-C, Ta signifie R2a-C et Wu signifie
H-C, où   Ri*   signifie l'hydrogène, un halogène ou un 
 EMI4.3 
 groupe cyano,-NRgR, ëthynyle ou un groupe-C02R6 ou-CONRgR ? et R* signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, hydroxy ou un groupe de formule u - NRgRe, où Re, R- ? et Rs ont la signification indiquée plus haut,

   ou bien l'un des symboles   Ri*   et R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien 
 EMI4.4 
 Ba) va signifie N, T* signifie R : *-C où R :' a la signi- fication indiquée plus haut et   W8   signifie   H-C ;

     ou bien   ca)     va signifie R18'-C, T8   signifie H-C et Wu signifie 

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N, où R1a' signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou bien Da) va signifie N, Ta signifie H-C et wa signifie N, R3a et R4a signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien
R3a et R4a forment ensemble un groupe de formule -(CH2)na dans lequel na signifie 2,3 ou 4,   Rga     et Rio* signifient   respectivement l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo, ma signifie 1 ou 2,   xa   signifie 0 ou   Null,   où   Rll   a la signification indiquée plus haut,   ya   signifie CH, C-halogène,   C-hydroxyméthyle,  
C-formyle ou N et   za   signifie 0,

     NR6,   où R6 a la signification indiquée plus haut,   CH2, CH-halogène   ou S, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables. 



   Les composés spécialement préférés de 
 EMI5.1 
 formule I, sont ceux répondant à la formule Ib 
 EMI5.2 
 . b \=o \=V /b Ib X OH viz Yb Rb 4 R dans laquelle 3 
 EMI5.3 
 Ab) Vb signifie Rlb-C, Tb signifie R2b¯C où Rlb signi- fie l'hydrogène ou un groupe éthynyle, cyano ou un groupe de formule -NR6R8, -CO2R6 ou -CONR6R7 et R2b signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, où R6, R7 et Ra ont les 

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 significations indiquées plus haut, ou bien l'un des symboles   Rlb   et R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien Bb) Vb signifie N, Tb signifie R2b-C où R2b a la signi- fication indiquée plus haut,

     R3b   et R4b signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien
R3b et R4b forment ensemble un groupe de formule   - (CH2) nb- dans   lequel nb signifie 2,3 ou 4, mb signifie 1 ou 2, et   Xb   signifie 0 ou NRll, où Ru a la signification indiquée plus haut,   yb   signifie CH, C-halogène,   C-hydroxyméthyle,  
C-formyle ou N et zb signifie   CH, CH-halogène, 0, S   ou NR6, où R6 a la signification indiquée plus haut, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables. 



   Dans la formule I, par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor, le brome ou l'iode, spécialement le fluor ou l'iode ; par groupe alcoxy en   Cl-C4   on entend un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy ou tert.-butoxy, spécialement un groupe méthoxy ; par groupe alkyle en C1-C4, on entend un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle ou tert.-butyle, spécialement un groupe méthyle ou éthyle. 



   Les composés de formule I et leurs N-oxydes sont choisis de préférence dans le groupe comprenant les composés suivants : 

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 EMI7.1 
 (1) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (3oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6carbonitrile (2) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (3oxo-l-cyclohex-l-ényloxy) -2H-l-benzopyranne-6- carbonitrile (3) Le   trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (4-   iodo-3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzo- pyranne-6-carbonitrile (4) Le   trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (3-   oxo-1-cyclopent-1-énylamino)-2H-1-benzopyranne-6- carbonitrile 
 EMI7.2 
 (5) Le (+)- (3R, 4S)-trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2diméthyl-4- (3-oxo-l-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1benzopyranne-6-carbonitrile (6) Le (-)- (3S, 4R)-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,

   2-diméthyl-4- (3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile (7) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [2-oxofuranne-4 (5H)-ylamino]-2H-benzopyranne-6carbonitrile (8) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [2-oxofuranne-4 (5H)-yloxy]-2H-l-benzopyranne-6- carbonitrile (9) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4-   [N-méthyl-N- (3-oxo-cyclopent-1-ényl) amino]-2H-l-   benzopyranne-6-carbonitrile   (10)   Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [N-méthyl-N-(2-oxyfuranne-4(5H)-yl)amino]-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (11) le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- 
 EMI7.3 
 [N-méthyl-N- (N- thy1 -2-oxo-pyrrol-4 (5H) -yl) amino]- 2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile (12) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-[2oxothiophène-4 (5H)

  -yloxy]-2H-l-benzopyranne-6carbonitrile 

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 (13) Le   trans-4-[N-formyl-[N- (3-oxo-cyclopent-1-ényl) -     amino-3,   4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile 
 EMI8.1 
 (14) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-4- [N- (2-hydroxyméthyl-3-oxo-cyclopent-1-ényl) amino]2, 2-diméthyl- 2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile (15) Le trans-3, 4-dihydro-4- (2-formyl-3-oxo-cyclopent-1-ényl-amino) -3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (16) Le   trans-4-[N- (2-fluoro-3-oxo-cyclopent-1-ényl) -   amino]-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,   2-diméthyl-2H-1-   benzopyranne-6-carbonitrile 
 EMI8.2 
 (17) Le trans-4-[N- (2-chloro-3-oxo-cyclopent-1-ényl) amino]-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-l- benzopyranne-6-carbonitrile (18)

   Le   trans-4-[N- (2-bromo-3-oxo-cyclopent-1-ényl) -   amino]-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,   2-diméthyl-2H-1-   benzopyranne-6-carbonitrile (19) La 3-amino- [N- (trans-3, 4-dihydro-2, 2-diméthyl-3- hydroxy-6-nitro-2H   (l)-benzopyranne-4-yl)]-cyclo-     pent-2-ène-1-one   (20) L'ester méthylique de l'acide trans-3,4-dihydro- 
 EMI8.3 
 3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4-[N-méthyl-N- (2-oxofuranne-4 (5H) -yl) -amino]-2H-1-benzopyranne-6- carboxylique (21) Le diméthylamide de l'acide trans-3,4-dihydro-3- 
 EMI8.4 
 hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [N-méthyl-N- (2-oxo-furanne- 4 (5H) -yl) amino]-2H-1-benzopyranne-6-carboxylique (22) Le trans-2, 2-diéthyl-3, 4-dihydro-3-hydroxy-4- (3oxo-cyclopent-1-ényloxy) -2H-1-benzopyranne-6carbonitrile (23) Le trans-3,

   4-dihydro-3-hydroxy-4- (3-oxo-cyclopent- 1-ényloxy-spiro[2H-l-benzopyranne-2, l'-cyclo-   hexane]-6-carbonitrile   (24) Le trans-3,4-dihydro-2, 2-diméthyl-4- (3-oxo-cyclo-   pent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile   

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 EMI9.1 
 (25) La 3-amino-N- (trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-pyranno[3, 2-c]pyridine-4-yl) cyclopent-2- ène-1-one (26) Le N-oxyde de la 3-amino-N- (trans-3, 4-dihydro-3hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-pyranno [3, 2-c] pyridine- 4-yl) cyclopent-2-ène-1-one (27) Le trans-N-acétyl-2, 2-diéthyl-7-amino-3, 4-dihydro- 3-hydroxy-4- (3-oxo-cyclopent-l-ényloxy)-2H-1benzopyranne-6-carbonitrile (28) La 3- (trans-N-acétyl-6-amino-3, 4-dihydro-3hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-1-benzopyranne-4-oxy) -   cyclopent-2-ène-1-one.   



   Les composés de formule I, leurs N-oxydes, leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmacologiquement acceptables sont connus d'après la demande de brevet allemand 3815325. 



   Les composés de formule I utilisés selon l'invention se présentent sous forme racémique ou sous forme optiquement active. Lorsque dans les composés de formule I   Rg   a une signification autre que l'hydrogène, 
 EMI9.2 
 le groupe X-C = Y-est en position trans par rapport à Rg. 



   Les composés de formule I peuvent être utilisés sous forme de bases libre ou de sels. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par réaction des composés de formule I avec par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide malonique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide campho-sulfonique, l'acide formique, l'acide oxalique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique et l'acide   trifluoro-méthane-   sulfonique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple par réaction avec de 

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 l'iodure de méthyle.

   Il est entendu que les sels d'addition d'acides, les sels d'ammonium quaternaires et les N-oxydes des composés de formule I sont tous pharmacologiquement acceptables. 



   Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine particulièrement préférés pour l'association médicamenteuse de l'invention sont les suivants : Le captopril (Merck) Le spirapril (Schering-Plough) Le CI-925 (Warner-Lambert) Le CI-906 (Warner-Lambert) Le pivalopril (Revlon) (Rev 3659) Le MC-838 (Chugai) Le Hoe 498 (Hoechst) Le S 9490-3 (Servier) Le fentiapril (Santen) Le zofenopril (Squibb) (SQ 26 991) Le MK-521 (Merck) L'alacepril (Dainippon) Le cilazapril (Roche) L'énalapril (Merck) et l'énalaprilate   (Merck)   Le lisinopril (Merck) Le RO 312 201 (Roche) Le CV 3317 (Takeda) Le EU 4867 (Morton Norwick) Le Sch 31-846 (Schering) Le CGS 13928 (Ciba-Geigy) Le CGS 13945 (Ciba-Geigy) Le CGS 14824 (Ciba-Geigy) Le CGS 14831 (Ciba-Geigy) L'indolapril (Warner-Lambert) Le SQ 28555 (Squibb), spécialement le captopril, l'énalapril, le pivalopril, le CI-925,

   le MC-838, le S9490-3 et le spirapril, en particulier le spirapril. 

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 Le Spirapril est la dénomination commune de 
 EMI11.1 
 l'acide 7- (N- [1- (S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]- (S) Alanyl)-l, 4-dithia-7-azaspiro [4. 4]-nonane-8- (S)carboxylique ou acide [8S- [R*)], 8R*]]-7- [2- [ [l- (éthoxycarbonyl)-3-phényl-propyl] amino]-l-oxo-propyl]-l, 4-   dithia-7-azaspirol   [4. 4] nonane-8-carboxylique. Il est également identifié par la firme Schering comme SCH-33844. Ce composé est décrit à l'exemple 3 du brevet américain nO 4 470 972. Dans ce brevet américain il est indiqué que le composé exerce une activité antihypertensive. On peut utiliser un sel pharmaceutiquement acceptable. L'hydrate peut être utilisé. 



  Dans ce brevet américain, on décrit différents sels qui peuvent être utilisés à la place de la base libre, par exemple le chlorhydrate tel que décrit à l'exemple 4 de ce brevet ou l'hémimaléate tel que décrit à l'exemple 5 de ce brevet. La forme préférée est le monochlorhydrate monohydraté. 



   Les nouvelles compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon les méthodes connues à l'aide des excipients pharmaceutiques habituels. 



   On sait que les activateurs des canaux potassiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont utiles pour le traitement de l'hypertension. 



   Des associations médicamenteuses contenant les deux substances actives devraient également être utiles pour le traitement de l'hypertension. Contre toute attente, les recherches ont montré que les associations médicamenteuses spécifiques des deux substances actives ont des propriétés inconnues jusqu'à présent, ce qui les rend particulièrement intéressantes et appropriées pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale. 



   Les composants a) et b) peuvent se présenter 

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 sous forme de base libre ou, si nécessaire, sous forme de sel, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acide. 



   La co-administration d'un activateur des canaux potassiques comme composant a) et d'un composant b) exerce une activité antihypertensive puissante et une activité contre l'insuffisance cardiaque globale comme il ressort des essais pharmacologiques. 



   L'activité de l'association médicamenteuse de l'invention dans le traitement de l'hypertension peut être mise en évidence chez les rats éveillés spontanément hypertendus selon la méthode décrite par Tschirki et coll., (Arzneimittelforsch. Drug Res. 18 (1968), 1285, et l'activité de l'association médicamenteuse de l'invention dans le traitement de l'insuffisance cardiaque globale peut être mise en évidence dans la méthode décrite par Salzmann et coll., dans Journal of Cardiovascular Pharmacology 7 (1985) 588-596. 



   Les associations médicamenteuses de l'invention sont donc appropriées pour une utilisation dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale. 



   L'activateur des canaux potassiques peut être administré par exemple de 1/3 à 100 % de la dose normale pour le traitement par exemple de l'hypertension ou de l'insuffisance cardiaque globale. La dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 0,1 mg et environ 5 mg, en particulier entre environ 0,25 et 5 mg, avantageusement sous forme fractionnées 1 à 4 fois par jour, sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 0,06 mg et environ 5 mg, ou sous une forme à libération prolongée. Le composé préféré est le composé (6) décrit plus haut. La dose appropriée est comprise entre environ 0,25 et environ 1 mg 1 à 2 fois par jour, par voie orale. Le composant b) peut être administré par exemple de 1/3 à 

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 100% de la dose normale pour le traitement de l'hypertension ou de l'insuffisance cardiaque globale.

   Les doses appropriées sont 2,5 mg, 5 mg et 15 mg, spécialement 2,5 et 5,0 mg. On utilise avantageusement 0,25 mg du composé a) et de 0,5 à 25 mg du composé b). 



   Le rapport pondéral approprié du composant a) au composant b) calculé par rapport à la base libre est compris par exemple entre environ 1 : 5 et environ 1 : 20, en particulier entre environ 1 : 10 et environ 1 : 15. C'est ainsi que pour le composé (6) en tant que composant a) et le spirapril en tant que composant b), le rapport pondéral préféré est compris entre environ 1 : 10 et environ 1 : 15. 



   Avantageusement, on administre les composants a) et b) sous forme d'une composition pharmaceutique contenant les substances actives en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique. 



  De telles compositions peuvent être avantageusement formulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme d'une solution telle qu'une solution ou une suspension injectable, ou de préférence sous une forme solide, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules. Si nécessaire, un composant ou les deux peuvent se présenter sous une forme à libération prolongée. 



   Si nécessaire, les substances actives peuvent être disposées dans un emballage afin de faciliter l'administration d'une dose particulière, par exemple dans un ordre particulier dans un blister. 



   Une composition appropriée peut également être placée dans un emballage contenant séparément le composant a) et le composant b) jusqu'à ce qu'ils soient utilisés pour une administration concomitante, ledit emballage contenant également le mode d'emploi pour une administration concomitante d'une quantité pré-déterminée du composant a) et du composant b). 

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   Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée EXEMPLE 1 : Gélules destinées à une administration par voie orale
Des gélules contenant les ingrédients suivants peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et peuvent être administrées une fois par jour pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale. 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Ingrédients <SEP> Poids
<tb> Composé <SEP> (6) <SEP> 0,25 <SEP> mg
<tb> Spirapril <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 167,0 <SEP> mg
<tb> Laurylsulfat <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 5,75 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 130,0 <SEP> mg
<tb>  rosil <SEP> 200 <SEP> 1,5 <SEP> mg
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 6000 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 315,0 <SEP> mg
<tb> 
 EXEMPLE 2 : Comprimés destinés à une administration par voie orale
On mélange des quantités appropriées des composants selon les méthodes habituelles et on forme des comprimés que l'on administre 1 fois par jour pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale. 

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 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Ingrédients <SEP> Poids
<tb> Composé <SEP> (6) <SEP> 0,25 <SEP> mg
<tb> Spirapril <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 224,0 <SEP> mg
<tb> Laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2,25 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 8,4 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 15,0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,6 <SEP> mg
<tb> 255,0 <SEP> mg
<tb> 
 EXEMPLE 3 :

   Co-administration séparée
On peut préparer des gélules du composé (6) ayant la composition suivante : 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> Ingrédients <SEP> Poids
<tb> Composé <SEP> (6) <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avacel) <SEP> 47 <SEP> mg
<tb> Palmitate <SEP> de <SEP> cétyle <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose
<tb> (Methocel <SEP> E4M) <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> 150,5 <SEP> mg
<tb> 
 et des gélules de Spirapril ayant la composition suivante :

   
 EMI15.3 
 
<tb> 
<tb> Ingrédients <SEP> Poids
<tb> Spirapril <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 349 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> (colloïdale) <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> maléique <SEP> (broyé) <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 16 <SEP> mg
<tb> 385 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
On place les gélules dans un emballage à calendrier d'administration. Si nécessaire, on peut préparer des gélules combinées contenant les deux substances actives.

Claims

REVENDICATIONS 1. Une association médicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle contient, comme substances actives, a) un activateur des canaux potassiques répondant à la formule l EMI17.1 dans laquelle A) V signifie Ri-C, T signifie R2-C et W signifie H-C, où Ri signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe éthynyle, hydroxy, cyano ou un groupe de formule EMI17.2 - NRRs-CORg ou-CONRgR ?, et R signifie l'hydro- gène, un halogène, un groupe alcoxy en Cl-C4, hydroxy ou un groupe de formule-NRgRs, Rg et R ? signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 et Ra signifiant l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, formyle, acétyle ou trifluoroacétyle,

ou bien l'un des symboles Ri et R2 signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien B) V signifie N, T signifie R2-C où R2 a la signifi- cation indiquée plus haut et W signifie HC ; ou bien C) V signifie Rl'-C, T signifie H-C et W signifie N, où Ri'signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou bien D) V signifie N, T signifie H-C et W signifie N, R3 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, <Desc/Clms Page number 18> l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe- (CHz) n- dans lequel n signifie 2,3, 4 ou 5, Rs signifie l'hydrogène ou un groupe ORs dans lequel Ra a la signification indiquée plus haut,

Rg et R10 signifient l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo ou thioxo, m signifie 1,2 ou 3, X signifie l'oxygène ou un groupe NRll dans lequel Rll signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, formyle, acétyle ou hydroxyméthyle, y signifie CH, C-halogène, N, C-formyle ou C-hydro- xyméthyle et Z signifie CH2, 0, S, CH-halogène ou NR6 où R6 a la signification indiquée plus haut, et ses N-oxydes, ainsi que ses sels d'additions d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, et b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
2-diméthyl-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (18) Le trans-4-[N- (2-bromo-3-oxo-cyclopent-l-ényl) - amino]-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (19) La 3-amino- [N- (trans-3, 4-dihydro-2, 2-diméthyl-3- hydroxy-6-nitro-2H (l)-benzopyranne-4-yl)]-cyclo- pent-2-ène-1-one (20) L'ester méthylique de l'acide trans-3,4-dihydro- EMI22.3 3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4-[N-méthyl-N- (2-oxofuranne-4 (5H)-yl)-amino]-2H-l-benzopyranne-6- carboxylique (21) Le diméthylamide de l'acide trans-3,4-dihydro-3- EMI22.4 hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [N-méthyl-N- (2-oxo-furanne- 4 (5H)-yl) amino]-2H-l-benzopyranne-6-carboxylique (22) Le trans-2, 2-diéthyl-3, 4-dihydro-3-hydroxy-4- (3- oxo-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6carbonitrile EMI22.5 (23) Le trans-3,

2-diméthyl-[2oxothiophène-4 (5H) -yloxy]-2H-1-benzopyranne-6- <Desc/Clms Page number 22> carbonitrile (13) Le trans-4-[N-formyl-[N- (3-oxo-cyclopent-1-ényl) - amino]-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile EMI22.1 (14) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-4- [N- (2-hydroxyméthyl-3-oxo-cyclopent-1-ényl) amino]2, 2-diméthyl- 2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile (15) Le trans-3, 4-dihydro-4- (2-formyl-3-oxo-cyclo- pent-1-ényl-amino)-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile EMI22.2 (16) Le trans-4-[N- (2-fluoro-3-oxo-cyclopent-1-ényl) amino]-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (17) Le trans-4-[N- (2-chloro-3-oxo-cyclopent-l-ényl) - amino]-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,

2. Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'activateur des canaux potassiques répond à la formule Ia EMI18.1 a a ,,, e Z 10 (CH 2) a à / Xa 10 OH va Il Ta a , OH rr 0Ra dans laquelle Ra EMI18.2 Aa) V* signifie Ri'-C, T* signifie R'-C et W signifie H-C, où Ri* signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe cyano,-NRgRs, êthynyle ou un groupe-CORg <Desc/Clms Page number 19> ou-CONRgR ? et Rz* signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, hydroxy ou un groupe de formule - NRgRs, où Rg, R ? et Ra ont la signification donnée à la revendication 1, ou bien l'un des symboles Rla et R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien Ba) Va signifie N,

Ta signifie R2a-C où Rua la signi- fication indiquée plus haut et Wa signifie H-C ; ou bien Ca) Va signifie Rl*'-C, T'signifie H-C et W signifie N, où Rla'signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou bien Da) Va signifie N, Ta signifie H-C et Wa signifie N, R3a et R4a signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 ou bien R3a et R4a forment ensemble un groupe de formule - (CH2) na dans lequel na signifie 2,3 ou 4, Rga et R10a signifient l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo, ma signifie 1 ou 2, Xa signifie 0 ou Null, où Ru a la signification donnée à la revendication 1, ya signifie CH, C-halogène, C-hydroxyméthyle, C-formyle ou N et Za signifie 0, NR6,

où R6 a la signification donnée à la revendication 1, CH2, CH-halogène ou S, ainsi que ses N-oxydes et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables.
3. Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'activateur des canaux potassiques répond à la formule Ib <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 20 Zb (CH2) b \, m -0 OH v OH Ib b Vu IIb dans laquelle 3 EMI20.2 Ab) Vb signifie Rlb-C, T signifie Rz-C où Ri"signifie l'hydrogène ou un groupe éthynyle, cyano ou un groupe de formule -NR6R8, -CO2R6 ou -CONR6R7, et R2b signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, où R6, R7 et Rs ont les significations données à la revendication 1, ou bien l'un des symboles Rlb et R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien Bb) Vb signifie N, Tb signifie R2b-C où R2b a la signi- fication indiquée plus haut,

R3b et R4b signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 ou bien R3b et R4b forment ensemble un groupe de formule - (CH2) nb- dans lequel nb signifie 2,3 ou 4, mb signifie 1 ou 2, et Xb signifie 0 ou NRll, où Rll a la signification donnée à la revendication 1, Y signifie CH, C-halogène, C-hydroxyméthyle, C-formyle ou N et EMI20.3 Zb signifie CH2, CH-halogène, 0, S ou NR6, où R6 a la signification donnée à la revendication 1, ainsi que ses N-oxydes et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables.
4-dihydro-3-hydroxy-4- (3-oxo-cyclopentl-ényloxy-spiro[2H-1-benzopyranne-2, l'-cyclo- hexane]-6-carbonitrile (24) Le trans-3,4-dihydro-2, 2-diméthyl-4- (3-oxo-cyclo- <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 pent-l-ényloxy) -2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile (25) La 3-amino-N- (trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-di- méthyl-2H-pyranno [3, 2-c] pyridine-4-yl) cyclopent-2- ène-1-one EMI23.2 (26) Le N-oxyde de la 3-amino-N- (trans-3, 4-dihydro-3hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-pyranno[3, 2-c]pyridine- 4-yl) cyclopent-2-ène-l-one (27) Le trans-N-acétyl-2, 2-diéthyl-7-amino-3, 4-dihydro- 3-hydroxy-4- (3-oxo-cyclopent-l-ényloxy)-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (28) La 3- (trans-N-acétyl-6-amino-3, 4-dihydro-3- hydroxy-2, 2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-4-oxy) - cyclopent-2-ène-l-one.

4. Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendication 1 à 4, caractérisée en ce que l'activateur des canaux potassiques est <Desc/Clms Page number 21> choisi parmi les composés suivants : (1) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (3- oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6- carbonitrile EMI21.1 (2) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, Z-diméthyl-4- (3oxo-1-cyclohex-1-ényloxy} -2H-1-benzopyranne-6carbonitrile (3) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (4iodo-3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy) -2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile (4) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (3oxo-1-cyclopent-1-énylamino) -2H-1-benzopyranne-6- carbonitrile (5) Le (+)- (3R, 4S)-trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2- diméthyl-4- (3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)

-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile EMI21.2 (6) Le (-)- (3S, 4R)-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile (7) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [2-oxofuranne-4 (5H)-ylamino]-2H-benzopyranne-6- carbonitrile (8) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [2-oxofuranne-4 (5H) -yloxy]-2H-1-benzopyranne-6- carbonitrile (9) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [N-méthyl-N-(3-oxo-cyclopent-1-ényl)amino]-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (10) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- [N-méthyl-N-(2-oxyfuranne-4(5H)-yl)amino]-2H-1- benzopyranne-6-carbonitrile (11) le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- EMI21.3 [N-méthyl-N- (N-méthyl-2-oxo-pyrrol-4 (SH) -yl) amino]-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile (12) Le trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,
5. Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'activateur des canaux potassiques est le (-)- (3S, 4R)-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl-4- (3- oxo-l-cyclopent-l-ényloxy-2H-l-benzopyranne-6- carbonitrile.
6. Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de EMI23.3 l'angiotensine est l'acide 7- (N- [ (1- (S)-éthoxycarbonyl- 3-phénylpropyl]- (S) -alanyl) -l, 4-dithia-7-azaspiro- [4. 4] nonane-8- (S)-carboxylique.
7. Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'utilisation dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.
8. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend a) un activateur des canaux potassiques tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, et b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, en association avec des diluants ou véhicules pharma- <Desc/Clms Page number 24> ceutiquement acceptables.
9. Une composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est le composé spécifié à la revendication 6.
10. Une composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'activateur des canaux potassiques à l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est compris entre 1 : 5 et environ 1 : 20.
11. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'activateur des canaux potassiques à l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est compris entre 1 : 10 et 1 : 15.
12. L'utilisation de l'association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.