CH679641A5

CH679641A5 -

Info

Publication number: CH679641A5
Application number: CH2176/90A
Authority: CH
Inventors: Robert Paul Dr Hof; Ulrich Dr Quast
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1992-03-31
Also published as: JPH0344321A; IT9048106A0; GB9014705D0; DE4020133A1; BE1004478A4; IE902409A1; IT9048106A1; FR2649320A1; GB8915315D0; IT1241456B; GB2235382A

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die wirksam ist gegen Bluthochdruck und chronische Herzinsuffizienz und ihre Herstellung.

Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung enhält als Wirkstoffe a) einen Kaliumkanal-Aktivator und b) einen Angiotensin-Converting Enzym (ACE)-Hemmer

Die Komponente a), der Kaliumkanalaktivator, umfasst eine Klasse von physiologisch aktiven Substanzen, die eine Erhöhung der Kaliumdurchlässigkeit von Zellmembranen der glatten Muskulatur bewirken. Eine grosse Zahl solcher Substanzen ist bereits bekannt und hat eine weite therapeutische Verwendung gefunden, insbesondere bei der Behandlung von cardiovaskulären Störungen oder Krankheiten, beispielsweise bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, ferner bei der Behandlung von Asthma und obstruktiven Störungen des Atmungssystems, Bluthochdruck und Störungen des gastrointestinal Traktes. Typischerweise werden Kaliumkanalaktivatoren als Vasodilatatoren beispielsweise bei der Behandlung des Bluthochdruckes verwendet. Die Komponente b) ist ein Angiotensin-Converting Enzym (ACE)-Hemmer. Bisher wurde über die pharmakologischen und biopharmazeutischen Eigenschaften dieser Substanzen wenig berichtet. Von ACE-Hemmern ist bekannt, dass sie die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II beeinflussen und sie verwendet werden können zur Senkung des erhöhten Blutdruckes falls dieser durch Angiotensin II verursacht wird. ACE-Hemmer müssen, sofern sie allein verabreicht werden in vergleichsweise hohen Dosen gegeben werden, was zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann.

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung als auch die gemeinsame Verabreichung der Komponente a) und der Komponente b) besitzen überraschenderweise und unerwarteterweise vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften mit einem besonders vorteilhaften oder verbesserten pharmakologischen/therapeutischen Profil. Insbesondere wurde gefunden, dass die gemeinsame Verabreichung einer Komponente a) und einer Komponente b) zu einer unerwarteten Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führt und überraschenderweise eine starke Wirkung gegen chronische Herzinsuffizienz besitzt.

Die Komponente a) bewirkt eine Erhöhung des zentralen, venösen Druckes, wodurch die Erhöhung des Herzminutenvolumens bei mit der Komponente b) vorbehandelten Tieren gebremst wird. Die Erhöhung des zentralen, venösen Druckes bei Abwesenheit einer Reduktion der Herzleistung (das Kontraktionsvermögen des Herzens wurde mittels eines Belastungs-Messinstrumentes, das in den Mycocard eingeführt wurde, gemessen) bewirkt einen erhöhten Rückfluss des venösen Blutes, der durch eine Erweiterung der Arterien hervorgerufen wird. Die bremsende Wirkung der Komponente a) zeigt eine erhöhte venöse Verträglichkeit nach ACE-Hemmung an.

Der Kaliumkanalaktivator, der in der erfindungsgemässen Kombination als Komponente a) verwendet wird, stammt aus der Klasse der Benzo[b]pyrane oder Pyranopyridine der Formel worin entweder

A) V für Ri-C, T für R2-C und W für H-C stehen, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Ethynyl, Hydroxy, Cyano oder die Gruppen der Formeln -NRsRs, -CO2R6 oder -CONR6R7 und R2 Wasserstoff, Halogen, (Ci_4)Alkoxy, Hydroxy oder die Gruppe der Formel -NRsRs bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder eine (Ci-4)Alkylgruppe stehen und Rs Wasserstoff, eine (Ci-4)Alkyigruppe, eine Formyl, Acetyl oder Trifluoroacetylgruppe bedeutet - oder eines von Ri und R2 Nitflo bedeutet und das andere von Ri und R2 obige Bedeutung besitzt oder

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B) V für N oder das entsprechende N-Oxid und T für R2-C, wobei R2 obige Bedeutung besitzt, und W für H-C stehen, oder

C) V für Ri'C, worin R1' Wasserstoff, eine Cyano- oder Nitro-Gruppe bedeutet, T für H-C und W für N stehen, oder

D) V für N, T für H-C und W für N stehen,

R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (Ci_4)Alkylgruppe stehen oder R3 und R4 zusammen eine Gruppe -(CH2)n- bedeuten, wobei n für 2, 3, 4 oder 5 steht,

Rs Wasserstoff oder ORs bedeutet, worin Rs obige Bedeutung besitzt,

Rg und R10 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder zusammen eine Oxo- oder Thiogruppe bedeuten,

m für 1,2 oder 3 steht,

X O oder NR11 bedeutet, worin R« Wasserstoff, eine (Ci_4)Alkyl-, Formyi-, Acetyi- oder Hydroxyme-thylgruppe bedeutet,

Y CH, C-Halogen, N, C-Formyl oder C-Hydroxymethyl bedeutet und Z für CH2, O, S, CH-Halogen oder NR6 steht, worin F?6 obige Bedeutung besitzt,

sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder qua-ternären Ammoniumsalze.

Die innerhalb der Verbindung der Formel I bevorzugten Verbindungen besitzen die Formel la,

worin entweder

Aa) Va für Ria-C, Ta für R2a-C und Wa für H-C stehen, worin Ria Wasserstoff, Cyano, Halogen, Ethynyl oder eine Gruppe der Formel NRsRs, -CO2R6 oder -CONR6R7 bedeutet und R2a für Wasserstoff, Methoxy, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NRsRs steht, wobei R6, R7 und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder eines von Ria und R2a für Nitro steht und das andere von Ria und R2a obige Bedeutung besitzt, oder

Ba) Va für N oder das entsprechende N-Oxid, Ta für R2a-C, wobei R2a obige Bedeutung besitzt, und Wa für H-C stehen, oder

Ca) va für Ria'-C, worin Ria' Wasserstoff, Cyano oder Nitro bedeutet, Ta für H-C und Wa für N stehen, oder Da) Va für N Ta für H-C und Wa für N stehen,

Rsa und R4b unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (Ci-t)Alkylgruppe stehen oder R3a und

R4a zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)na bedeuten, wobei na für 2, 3 oder 4 steht,

Rga und Rioa jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder zusammen für O stehen ma für 1 oder 2 steht,

Xa O oder NRn bedeutet, wobei,

R11 die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Ya CH, C-Halogen, C-Hydroxymethyl, C-Formyl oder N bedeutet und

Za für O, CH2, CH-Halogen, S oder NR6 steht, wobei R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Ib,

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Ib worin entweder

Ab) vb für Rib-C und "P3 für R2b-C stehen, worin Rib Wasserstoff, Ethynyi, Cyano oder eine Gruppe der Formel -NRsRs, -CO2R6 oder CONR6R7 bedeutet und R2b für Wasserstoff, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NRsRs steht, wobei R6, R7 und Rs jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder eines von Rib und R2b Nitro bedeutet und das andere von Rib und R213 obige Bedeutung besitzt, oder

Bb) Vb für N oder das entsprechende N-Oxid und Th für R2b-C wobei R213 obige Bedeutung besitzt, stehen,

R3b und R*b unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (Ci^)Alkylgruppe stehen oder R3b und R4b zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)nb bedeuten, wobei nb für 2, 3 oder 4 steht,

mb für 1 oder 2 steht

Xb O oder NRn bedeutet, wobei Rh die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Yb CH, C-Halogen, C-Hydroxymethyl, C-Formyl oder N und

Z15 CH2, CH-Halogen, O, S oder NR6 bedeutet, wobei R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt.

In der Formel I steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor oder Jod, eine (Ci^)Alkoxygruppe für Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isoprop-oxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert-Butoxy, insbesondere für Methoxy, eine (Ci^t)Alkylgruppe für Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, insbesondere für Methyl oder Äthyl.

VERBINDUNGEN DER FORMEL I UND IHRE N-OXIDE SIND VORZUGSWEISE AUSGEWÄHLT AUS:

(1 ) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1 -cyclo pent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(2) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1 -cyclohex-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-carbonitril

(3) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-iodo-3-oxo-1 -cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(4) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1 -cyclopent-1 -enylamino)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(5) (+)-(3R,4S)-trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1 -cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(ß) (-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1 -cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(7) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-oxofuran-4 (5H)-yl-amino]-2H-benzopyran-6-carbonitril

(8) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyI-4-[2-oxo-furan-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyran-6-carbonitril

(9) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(10) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(2-oxy-furan-4(5H)-yl)amino]-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(11) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(N-methyl-2-oxo-pyrrol-4(5H)-yl)amino]-2H-1-benzopyran-6-carbonitril

(12) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-[2-oxothiophen-4(5H)-yloxy]-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(13) trans-4-[N-formyl-[N-(3-oxo-cyclopent-1 -enyl)amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

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(14) trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-[N-(2-hydroxymethyl-3-oxo-cyclopent-1 -enyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril

(15) trans-3,4-Dihydro-4-(2-formyl-3-oxo-cycloperit-1 -enyl-amino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(16) trans-4-[N-(2-Fluoro-3-oxo-cyclopent-1-enyl)-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(17) trans-4-[N-(2-Chloro-3-oxo-cyclopent-1-enyl)-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(18) trans-4-[N-(2-Bromo-3-oxo-cyclopent-1-enyl)-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(19) 3-Amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-nitro-2H(1 )-benzopyran-4-yl)]-cyclopent-2-en-1 -on

(20) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino]-2H-1-benzopyran-6-carbonsâure-methylester

(21) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino]-2H-1-benzopyran-6-carbonsäure-dimethylamid

(22) trans-2,2-Diethyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(23) trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-1 -enyloxy)-spiro[2H-1 -benzopyran-2,1 '-cyclohexan]-6-carbonitril

(24) trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(25) 3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)cyclopent-2-en-1 -on

(26) 3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)cycIopent-2-en-1-on-N-oxide

(27) trans-N-Acetyl-2,2-diethyl-7-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril

(28) 3-(trans-N-Acetyl-6-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-oxy)-cyclopent-2-en-1 -on

Die Verbindung der Formel I, ihre N-Oxide und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sind aus der DE-OS 3 815 325 bekannt.

Die Verbindungen der Formel I, die gemäss der Erfindung benutzt werden, scheinen sowohl in racemi-scher als auch in optisch aktiver Form auf. Falls in den Verbindungen der Formel I Rs eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, dann befindet sich die Gruppe X-C=Y- in Transstellung zu Rs.

Die freien Basen der Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxide können in Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säue und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsul-fonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansul-fonsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.

Nachfolgend sind besondere interessante ACE-Hemmer, die für die Verwendung in der erfindungs-gemässen Kombination geeignet sind, aufgeführt:

Captopril (Merck)

Spirapril (Schering-Plough)

CI-925 (Warner-Lambert)

CI-906 (Warner-Lambert)

Pivalopril (Revlon) (Rev 3659)

MG-838 (Chugai)

Hoe 498 (Hoechst)

S 9490-3 (Servier)

Fentiapril (Santen)

Zofenopril (Squibb) (SQ 26 991 )

MK-521 (Merck)

Alacepril (Dainippon)

Cilazapril (Roche)

Enalapril (Merck) und Enalaprilate (Merck)

Lisinopril (Merck)

R0 312 201 (Roche)

CV 3317 (Takeda)

EU 4867 (Morton Norwick)

Sch 31-846 (Schering)

CGS 13 928 C (Cigy)

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CGS 13 945 (Cigy)

CGS 14 824 (Cigy)

CGS 14 831 (Cigy)

Indolapril (Warner-Lambert)

SQ 28 555 (Squibb)

Insbesondere bevorzugt sind Captopril, Enalapril, Pivalopril, CI-925, MC-838, S9490-3 und Spirapril, ganz besonders Spirapril.

Spirapril ist der generische Name einer Verbindung mit der chemischen Bezeichnung 7-(N-[1(S)-Ethoxy-carbonyI-3-phenylpropyl]-(S)alanyI)-1,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonan-8-(S)-car-bonsäure oder [8S-[7[R*,8R*)]]-7-[2-[(1 -Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino] 1 -oxo-propyl]-1,4-dit-hia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carbonsäure. Sie wird von der Firma Schering ebenfalls mit SCH-33 844 bezeichnet. Diese Verbindung wird im Beispiel 3 der US-Patentschrift Nr. 4 470 972 beschrieben. In diesem US-Patent ist ebenfalls ausgeführt, dass die Verbindung antihypertensive Wirkung besitzt. Überdies werden in diesem US-Patent verschiedene Salzformen der Verbindung beschrieben, die anstelle der freien Base verwendet werden können, beispielsweise ist in Beispiel 4 dieses Patents das Mo-no-hydrochlorid und in Beispiel 5 das Hemmimaleat der Verbindung erwähnt. Die bevorzugte Form ist das Monohydrochlorid monohydrat.

Die neue pharmazeutische Zusammensetzung kann dadurch hergestellt werden, dass ein Kaliumkanalaktivator als Komponente a) und ein ACE-Hemmer als Komponente b) in einer für pharmazeutische Annehmbarkeit genügenden Reinheit zusammen vermischt werden. Gegebenenfalls können übliche pharmazeutische Zusätze wie Träger und Verdünnungsmittel mit verwendet werden. Sowohl die Kaliumka-nalaktivatoren als auch die ACE-Hemmer sind dafür bekannt, dass sie verwendbar sind bei der Behandlung des erhöhten Blutdruckes. Kombinationen, die beide Wirkprinzipien enthalten, könnten erwartungs-gemäss bei der Behandlung des erhöhten Blutdruckes ebenfalls von Wert sein. Tatsächlich haben Untersuchungen ergeben, dass die spezifische Kombination der beiden Wirkstoffe bisher unbekannte Eigenschaften besitzt, die sie beachtlicherweise geeignet macht für die Behandlung des erhöhten Blutdrucks und der chronischen Herzinsuffizienz. Beide Komponenten a) und b) können sich in Form der freien Basen oder wo zweckmässig in Salzform beispielsweise in Form von Säureadditionssalzen befinden.

Die gemeinsame Verabreichung eines Kaliumkanalaktivators als Komponente a) und eines ACE-Hem-mers als Komponente b) führt zu einer starken blutdrucksenkenden Wirkung und einer Wirkung gegen chronische Herzinsuffizienz, wie dies pharmakologischen Untersuchungen zu entnehmen ist.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung des erhöhten Blutdrucks kann unter Verwendung der Methode von Tschirki et al. (Arzneimittelforschung Drug. Res. 18, [1968], 1285) und bei der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz unter Verwendung der Methode von Salzmann et. al. (Journal of Cardiovascular Pharmacology 7 [1985] 588-96) gezeigt werden.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist deshalb angezeigt zur Venwendung bei der Behandlung des erhöhten Blutdrucks und der chronischen Herzinsuffizienz.

Die Komponente a), der Kaliumkanalaktivator, kann verabreicht werden in Dosen von beispielsweise einem Drittel bis zu 100% einer Normaldosis zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks oder der chronischen Herzinsuffizienz. Die empfohlenen täglichen oral zu verabreichenden Dosen der Komponente a) betragen von ca. 0,1 mg bis ca. 5 mg, im besonderen von ca. 0,25 bis 5 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teildosen 1 bis 4 mal täglich in Einheitsdosisform enthaltend die Komponente in einem Anteil von 0,06 mg bis ca. 5 mg beispielsweise in Retardform. Die bevorzugte Verbindung ist das (-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1 -cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril, die

Verbindung (6) auf Seite 7 des vorliegenden Textes. Eine empfohlene Dosis beträgt von 0,25 bis ca. 1 mg zweimal oder einmal täglich p.o.

Die Komponente b),der ACE-Hemmer, kann verabreicht werden in Dosen von beispielsweise einem Drittel bis zu 100% einer normalen Dosis zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks oder der chronischen Herzinsuffizienz. Dosisformen enthalten 2,5 mg, 5 mg und 15 mg insbesondere 2,5 und 5,0 mg der Komponente b). Es ist empfehlenswert für 0,25 mg der Komponente a) 0,5 bis 25 mg der Komponente b) zu verwenden.

Ein angezeigtes bevorzugtes Gewichtsverhältnis der Komponente a) zur Komponente b) berechnet auf Basis der freien Basen beträgt von ca. 1:5 bis ca. 1:20 insbesondere von ca. 1:10 bis ca. 1:15.

Für die o.e. Verbindung (6) als Komponente a) und Spirapril als Komponente b) beträgt das bevorzugte (Gewichts)Verhältnis von ca. 1:10 bis ca. 1:15.

Zweckmässigerweise werden die Komponenten a) und b) in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und können sich beispielsweise ebenfalls in Form einer Lösung wie beispielsweise einer Injektionslösung oder Suspension, aber ebenfalls in fester Form als Tablette oder Kapsel befinden. Falls erwünscht, können sich die Verbindungen in Retardform befinden.

Falls erwünscht, können die Wirkstoffe in einer Packung z.B. einem «Blisterpack» angeboten werden, was die Verabreichung erleichtert.

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Eine geeignete Zusammensetzung kann ebenfalls aus einer Doppelpackung bestehen, worin ein Teil aus der Komponente a) und der andere Teil aus der Komponente b) besteht und eine Anweisung zur Verwendung enthält.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäss bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen.

BEISPIEL 1

Hartgelatinekapsel zur oralen Verabreichung

Eine Hartgelatinekapsel, die die unten aufgeführten Bestandteile enthält, kann auf sich bekannte Weise hergestellt werden und einmal täglich zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffizienz verabreicht werden.

Bestandteil

Gewicht

Verbindung (6)

• 0,25 mg

Spirapril

2,5 mg

Lactose

167,0 mg

Natriumlaurylsulfat

5,75 mg

Maisstärke

130,0 mg

Aerosil 200

1,5 mg

Polyäthylenglykoi 6000

8 mg

315,0 mg

BEISPIEL 2

Kapsel und Tabletten, die für orale Verabreichung geeignet sind

Eine genügende Menge der Bestandteile wird auf die an sich bekannte Weise vermischt und in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten verpresst. Diese werden 1mal täglich zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffizienz verabreicht.

Bestandteil

Gewicht

Verbindung (6)

0,25 mg

Spirapril

2,5 mg

Lactose

224,0 mg

Natriumlaurylsulfat

2,25 mg

Polyvinylpyrrolidon

8,4 mg

Maisstärke

15,0 mg

Magnesiumstearat

2,6 mg

255,0 mg

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BEISPIEL 3

Getrennte Zusammensetzungen gegebenenfalls in Form von Tabletten oder Kapseln, die gemeinsam verabreicht werden

ZUSAMMENSETZUNG 1 :

Bestandteil

Gewicht

Verbindung (6)

0,5 mg

Mikrokristalline Cellulose (AV1CEL)

47,0 mg

Cetylpalmitat

10,0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose

90,0 mg

(METHOCEL E4M)

Kolloidales Silicium

1,0 mg

Magnesiumstearat

2,0 mg

150,5 mg

ZUSAMMENSETZUNG 2:

Bestandteil Gewicht

Spirapril 5,0 mg

Lactose 349,0 mg

Kolloidales Silicium 10,0 mg

Gemahlene Maleinsäure 5,0 mg

Stearinsäure 16,0 mg

385,0 mg

Diese Zusammensetzungen, die jeweils zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt werden, können gemeinsam verpackt und gemeinsam verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend a) einen Kaliumkanalaktivator der Formel worin entweder

A) V für Ri-C, T für R2-C und W für H-C stehen, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Ethynyl, Hydroxy, Cyano oder die Gruppen der Formeln -NReRs, -CO2R6 oder -CONR6R7 und R2 Wasserstoff, Halogen, (Ci-4)Alkoxy, Hydroxy oder die Gruppe der Formel -NReRs bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder eine (Ci-4)Alkylgruppe stehen und Rs Wasserstoff, eine (Ci^t)Alkylgruppe, eine Formyi, Acetyi oder Trifiuoroacetylgruppe bedeutet - oder eines von Ri und R2 Nitro bedeutet und das andere von Ri und R2 obige Bedeutung besitzt oder

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B) V für N oder das entsprechende N-Oxid und T für Fte-C, wobei Ffe obige Bedeutung besitzt, und W für H-C stehen, oder

C) V für Ri'C, worin Rt' Wasserstoff, eine Cyano- oder Nitro-Gruppe bedeutet, T für H-C und W für N stehen, oder

D) V für N, T für H-C und W für N stehen,

R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (Ci-+)Alkylgruppe stehen oder R3 und R4 zusammen eine Gruppe -(CHz)n- bedeuten, wobei n für 2, 3, 4 oder 5 steht,

R5 Wasserstoff oder ORs bedeutet, worin Rs obige Bedeutung besitzt,

Rg und R10 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder zusammen eine Oxo- oder Thiogruppe bedeuten,

m für 1,2 oder 3 steht,

X O oder NR11 bedeutet, worin R11 Wasserstoff, eine (Ci-4)Alkyl-, Formyi-, Acetyi- oder Hydroxyme-thylgruppe bedeutet,

Y CH, C-Halogen, N, C-Formyl oder C-Hydroxymethyl bedeutet und Z für CH2, O, S, CH-Halogen oder NRß steht, worin R6 obige Bedeutung besitzt,

sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder qua-

ternären Ammoniumsalze und b) einen Angiotensin-Converting Enzym (ACE)-Hemmer.

2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente a) die Formel besitzt, worin entweder

Aa) Va für RiMD, Ta für und Wa für H-C stehen, worin Ria Wasserstoff, Cyano, Halogen,

Ethynyl oder eine Gruppe der Formel NReRs, -CO2R6 oder -CONR6R7 bedeutet und R2a für Wasserstoff, Methoxy, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NReRs steht, wobei R6, R7 und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder eines von Ria und R2a für Nitro steht und das andere von Ria und R2a obige Bedeutung besitzt, oder

Ba) Va für N oder das entsprechende N-Oxid, Ta für R2a-C, wobei R2a obige Bedeutung besitzt, und Wa für H-C stehen, oder

Ca) Va für Ria'C, worin Ria' Wasserstoff, Cyano oder Nitro bedeutet, Ta für H-C und Wa für N stehen, oder

Da) Va für N Ta für H-C und Wa für N stehen,

R3a und R4a unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (Ci-4)Alkylgruppe stehen oder R3a und

R4a zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)na bedeuten, wobei na für 2, 3 oder 4 steht,

Rga und Rio3 jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder zusammen für O stehen ma für 1 oder 2 steht,

Xa O oder NR11 bedeutet, wobei

R11 die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Ya CH, C-Halogen, C-Hydroxymethyl, C-Formyl oder N bedeutet und

Za für O, CH2, CH-Halogen, S oder NRe steht, wobei R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt.

3.) Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente a)

(-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril oder dessen Salze und als Komponente b)

3

Ia g

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 679 641 A5

7-(N-[1-(S)-Ethoxy-carbonyi-3-phenylpropyi]-(S)alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonan-8-(S)-car-bonsäure oder deren Salze verwendet werden.

4.) Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Komponente a) zur Komponente b) von 1:5 bis 1:20 beträgt.

5.) Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Komponente a) zur Komponente b) von 1:10 bis 1:15 beträgt.

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