BE1004906A3 - Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Abstract
Les nouveaux dérivés substitués du styrène représentés par la formule générale 1 dans laquelle : A représente un groupe alkylène en C2-4 à chaine droite ou ramifiée; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C1-5 ou cycloalkyle en C3-6 ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau de 4 à 7 chaînons qui peut contenir comme élément de cycle supplémentaire, un atome d'oxygène ou de soufre et un autre atome d'azote, le dernier atome d'azote pouvant éventuellement porter un substituant alkyle en C1-3 ou benzyle ainsi que leurs sels d'addition acides et leurs sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique possèdent d'intéressantes propriétés thérapeutiques et exercent en particulier d'utiles effets tranquillisant et sédatif, antidépresseur , antiépiliptique, antiparkinsonien, analgésique, anesthésique local, inhibant la sécrétion gastrique et/ou antiangineux.
Description
i
Nouveaux dérivés substitués du styrène, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
La. présente invention est relative à de nouveaux dérivés substitués du styrène, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques les contenant
Selon un aspect de la présente invention, on fournit des nouveaux dérivés substitués du styrène représentés par la Formule générale I,
ainsi que leurs sels d'addition acides et leurs sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique (dans laquelle A représente un groupe alhylène en C2-4 à chaîne droite ou ramifiée;
Qi QtP2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alhyle inférieur ou alhoxy inférieur; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy; P3 ot P4 peuvont être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alhyle en Ci-s ou cycloalhyle en C3-6 ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel iis sont attachés, un noyau de 4 à 7 chaînons qui peut contenir comme élément de cyclo supplémentaire, un atome d'oxygène ou de soufre et un autre atome d'azote, le dernier atome d'azote pouvant éventuellement porter un substituant alhyle en Ci-3 ou benzyle).
Le terme "inférieur" désigne des groupes ayant 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "alhyle" se réfère à des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés è chaîne droite ou ramifiée (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle,. isopropyle, etc). Le terme "alkoxy" se réfère à des groupes de type éther alkylique dans lesquels le terme "alkylique" se rapporte à la définition ci-dessus. Le terme "halogène" englobe les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode et est de préférence un atome de chlore ou de brome. Le noyau hétérocyclique -NR3R4 peut être de préférence un cycle pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, N-benzyl-pipérazinyle, morpholino, pyrrolidino ou pipéridino.
"A" est de préférence un radical éthylène, triméthyiène ou 2-méthyi-triméthyiène.
R1 et R2 peuvent être de préférence identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthoxy.
R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent de préférence chacun un groupe méthyle ou éthyle. Le groupe -NR3R4 peut être de préférence un groupe diméthylamino, diéthylamino, méthyi-éthylamino, pipérazino, N-méthyl-pipérazino, N-benzyl-pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou pipéridino.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de Formule générale I, peuvent être des sels formés avec des acides organiques et inorganiques acceptables du point de vue pharmaceutique (par exemple des halogénures d'hydrogène comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique; ou l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citriquo, l'acide tantrique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propionique, l'acide malique, etc). Les 2-(E)-butènedioates sont des sels particulièrement avantageux.
Les sels d'ammonium quaternaire peuvent être des sels quaternaires généralement utilisés en thérapie.
La présente invention englobe tous les stéréoisomères et les isomères optiques de Formule générale I et tous leurs mélanges.
Selon un autre aspect de la présente invention, on 3
fournit un procédé pour la préparation dos composés de Formule générale I (dans laquelle A, R1, P2, P3 et P4 sont tels que définis plus haut] et de leurs sels d'addition acides et de leurs sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend la réaction d'un dérivé du stilbène de Formule générale II
(H)
(dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et Y représente un atomes d'oxygène, de soufre ou bien un groupe de formule =N-GH) avec un dérivé aminoaihyle de Formule générale III
(III) (dans laquelle A, R3 et R4 sont tels que définis plus haut et X représente un atome d'halogène ou un groupe de formule -O-NH2) dans un solvant ou un mélange de solvants inertes en présence d'un agent de condensation basique, et si cela est désiré, la conversion du composé de Formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition acide ou un sel d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique, ou si cela est désiré, la libération d'un composé de Formule générale I à partir d'un sel de celui-ci.
La réaction d'un dérivé de stilbène de Formule générale Il avec un composé de Formule générale lll peut être de préférence réalisée dans un solvant ou un mélange de solvants inertes. Le milieu de réaction est par exemple, un alcool (par exemple l'éthanol), la pyridine, une alhyl pyridine, la triéthylamine, un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le crésol etc), un éther (par exemple le tétrahydrofurane, l'éther i diisopropylique, l'éther dibutylique), le diméthyl formamide, le diméthyl acétamide ou un mélange de ceux-ci (par exemple un mélange de diméthyl sulfoxyde et d'eau).
La réaction est accomplie en présence d'un agent de condensation basique. L'agent de condensation est choisi en I fonction de la définition des symboles X et Y. A ce propos, on peut utiliser par exemple, un métal alcalin (de préférence le sodium), un amidure de métal alcalin (par exemple l'amidure de sodium), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple (‘hydroxyde de sodium ou de potassium ou leur mélange), ou une base organique (par exemple la pyridine, la picoline ou la triéthylamine).
La température de réaction varie entre de larges limites. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ 25*C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. On peut de préférence travailler entre 50 et 13Q*C.
Les composés de Formule générale I ainsi obtenus peuvent être convertis en sels d'addition acides ou sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vuq pharmaceutique. Cette réaction peut être accomplie de façon connue en elle-même par la réaction du composé de Formule générale I dans un solvant convenable avec l'acide correspondant. Les composés d'ammonium quaternaire peuvent aussi être préparés d'une façon connue en elle-même par la réaction du composé de Formule générale I avec un halogénure d'aiHyie convenable ou un méthanesulfonate convenable pour la quatemarisation.
Les dérivés du stilbène de Formule générale II utilisés comme matières de départ, peuvent être préparés par des méthodes connues, par réaction d'une isophorone avec un aldéhyde aromatique.
Les matières de départ de Formule générale III dans laquelle X représente un groupe -O-NHg, peuvent être préparées 5 pan la méthode décrite dans J. Pharm. Sel. §8, 138-140 (1969).
Los matiaros de départ da Formula générale III dans laquelle X représente un atome d'halogène, sont des composés connus et des produits industriels.
Les composés de Formule générale l possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Las composés ont une faible toxicité (les valeurs de DLçq sont dans la gamme de 1000 à 2000 mg/Hg) et se révèlent biologiquement actifs dans divers tests. Les composés de Formule générale I sont particulièrement efficaces dans les tests de potentialisation de la narcose induite par l'hexobarbital, d'inhibition de la motilité d'antagonisme à la ptôsïs induite par la tétrabénazine, de toxicité de la yohimbine, d'inhibition des spasmes dus au pentétrazole, d'inhibition des électro-chocs maximum, des "contorsions" dues à l'acide acétique et des spasmes dus à la nicotine.
Les composés de Formule générale I présentent en particulier, d'intéressantes activités tranquillisante et sédative, antidépressive, antiépileptique, antiparkinsonienne, analgésique, anesthésique locale, d’inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et antiangineuse.
Toxicité aiguë
On utilise des souris blanches mâles et femelles (souche CFLP, 18 à 22 g), à raison de 10 animaux par dose. Les composés d'essai sont administres par voie oraleen un volumede 20 ml/Hg. Après l'administration, les souris sont observées pendant une période de 7 jours. Les animaux sont maintenus dans des boîtes en plastique, sur une litière de bois, à la température ambiante. Les animaux reçoivent de la nourriture pour souris et de l'eau du robinet ad libitum. Les données de toxicité sont déterminées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J, L. Litchfield et F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)]. Les données de DL50 ainsi obtenues sont dans la gamme de 1000 à 2000 mg/kg.
Effet de potentialisation de la narcose induite par I hexobarbitot
Lq test est effectué sur des souris blanches. Des groupes de six souris sont utilisés pour chaque dose et composé d'essai. Le composé d'essai est administré par voie orale et une heure après ce traitement une narcose est induite par une dose i.v. de 40 mg/kg d'haxobarbital. Le groupa témoin reçoit la support à la place du composé d'essai.
Evaluation □n considère que les souris dont la narcose a une durée au moins 2,5 fois supérieure à celle du groupe témoin, ont une réaction positive. Les valeurs de DL50 ainsi transformées sont alors calculées. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I.
Tableau I
Effet de potentialisation de la narcose induite par l'hexobarbital
Composé d'essai DL50 mg/kg DE50 Indice thérapeutique Exemple No. DL50/DE50
16 1850 40 46,0 17 1600 13 123,0 15 2000 25 80,0 13 1800 9 200,0 11 >2000 21,5 >93,0 29 >2000 21,5 >93,0
Méprobamate 1100 260 4,2
Chlordiazépoxyde .620 .10 62,0
7
Inhibition de la motilité chez la souris
Lq test est accompli solon la méthode da Bonsy Qt coll. dans l'équipement d'un système Dews à dix canaux, avec 3 souris par canal. Le composé d'essai ou le support respectivement, est administré par voie orale et, une heure après ce traitement, les animaux sont places dans l'appareil et le nombre d'interruptions du rayonnement infra-rouge est enregistré pendant 30 minutes.
Evaluation
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau II et documentés au moyen des statistiques convenables pour chaque expérience.
Tabieau II
Inhibition de la motilité chez la souris
Antagonisme a la otosis due a la tétrabenazine Méthode
Le test est effectué pan la méthode de Hoffmeister et coil. adaptée aux souris. Des groupes de 10 à 20 animaux sont traités oralement avec chaque dose du composé d'essai. Le groupe témoin est traité oralement avec te support Trente minutes plus tard, une dose i.p. de 50 mg/kg de tétrabenazine est administrée, puis les animaux ayant les paupières doses sont dénombrés dans chaque groupe après des périodes de 30,60,90 et 120 minutes. Evaluation
La ptôsis moyenne est calculée pour chaque groupe à partir de toutes les mesures et exprimée en pourcentage d'écart (inhibition) par rapport au groupe témoin. Les valeurs de DE50 sont calculées à partir des données ainsi obtenues. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau III.
Tableau lil
Composé d'essai DL50 mg/kg DE50 Indice thérapeutique Exemple No. DL50/DE50
18 2000 40,0 50,0 20 2000 8,5 235,3
Amitriptyline 225 12,0 18,7
IF. Hoffmeister, W. Wuttke et G. Kroneberg : Arzneim.-Forsch. (Drug. Res.) J9, 846 (1969)1.
Toxicité de ia yohimbine chez la souris Méthode
Le test est effectué selon la méthode de Quinton. Des groupes de 10 souris sont utilisés pour chaque dose. Les groupes d'animaux sont traités avec tes doses convenables des composés d'essai, tandis que le groupe témoin reçoit le support Une heure 9 après le traitement, une dose suoiétale de yohimbine est administrée par voie intrapéritonéale à raison d'un volume de 20 ml/hg· Les animaux ayant péri sont dénombrés après des périodes de 1 et 24 heures. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau IV.
Tableau IV
Toxicité de la yohimbine
Composé d'essai DLgo mg/Hg DEgo Indice thérapeutique Exemple No. DL50/DE50
11 2000 40 50 . 10 1000 40 25 9 2000 50 40 8 2000 35 57,1 7 2000 60 33,3
Viloxazino 440 20 22
Imipramine 320 21 15,2
Amitriptyline 225 12,5 18
{R. M. Quinton : Brit J. Pharmacol. 21, 51(1963)].
Inhibition des spasmes dus au pentétrazole chez la souris Méthode
La méthode modifiée de Benziger et Hane est employée sur des souris blanches. Des groupes de 6 animaux sont utilisés pour chaque dose. Les spasmes toniques avec extension des extrémités postérieures induits par une dose i.p. de 125 mg/Hg de pentétrazole sont notés. Les composés d'essai sont administrés oralement avant le traitement avec le pentétrazole,* les animaux du groupe témoin reçoivent le support par voie orale aux mêmes moments. Les résultats sont décrits dans le Tableau V.
Tableau v
Inhibition das spasmas dus au pontétrazole chez la souris
Composé d'essai DL50 mg/Hg DE50 Indice thérapeutique Exemple No. DL5Q/DE5Q
2 2000 140 14,3 1 1300 56 23,2 3 1000 68 14,7 16 1850 185 10,0 17 1600 148 10,8 18 2000 190 10,5 4 2000 180 11,1 5 2000 125 16,0 15 2000 120 16,6 14 2000 70 28,5 12 1000 23 43,5 11 2000 78 25,6 9 2000 160 12,5 8 2000 58 34,5 7 2000 80 25,0 23 1000 58,0 17,2 25 1300 15,5 83,9 33 >1000 63,0 > 15,9 24 >1000 110,0 >9,1 34 >2000 180,0 >11,0
Triméthadione 2050 490 4,3 IP. Bensiger, D. Hane : Arch. Int Pharmacodyn. 167. 245 ( 1967]].
Inhibition maximum de l'électro-choc chez la souris blanche Méthode
Le test est effectué sur des souris blanches pesant 20 à 25 g. Les animaux reçoivent un choc électrique à travers des 11 électrodes coméennes (50 Hz, 45 mA, 0,4 seconde). On considère quQ l'inhibition totale des spasmes toniques avec extension des extrémités postérieures constitue le critère de l'effet anticonvulsif. Le composé d'essai et le support respectivement, sont administrés oralement une heure avant l'électrochoc. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau VI.
Tableau VI
Inhibition de l'électrochoc maximum chez la souris
Composé d'essai DLgo mg/kg DE50 Indice thérapeutique Exemple No. DLgg/DEgo 1 1300 110 * 11,8 3 1000 88 11,4 13 1800 64 28,1
Triméthadione 2050 400 501 (Swinyard et coll. ; J. Pharmocol. Exp. Ther. 106. 319 (1952)].
T est des "contorsions” induites par l'acide acétique chez la souris Méthode
Le test est effectué selon la méthode de Newbould sur des souris blanches, sauf que la quantité d'acide acétique administrée par voie intrapéritonéale est modifiée. On obtient des réponses plus sûres en utilisant une concentration de 0,75%, une dose de 20 mg/kg et un volume de 20 ml/kg. Pendant la période comprise entre les Sème et lOème minutes suivant l'administration de l'acide acétique, on compte le nombre de réponses caractéristiques de "contorsions" pour chaque animal et exprime le "nombre total de contorsions" (en 5 minutes) en pourcentage de la valeur obtenue pour les animaux du groupe témoin. Les souris sont traitées oralement avec le composé d'essai et le support respectivement, une heure avant l'administration d'acide acétique.
uouze animaux sont utilises par dose. Les résultats sont rassemoies dans la Tableau VII.
T ableau VII
Test des "contorsions" par l'acide acétique chez la souris
Composé d'essai DLgo mg/kg DEgo Indice thérapeutique Exemple No. OLgo/DEgo 1 1300 160 8,1 5 2000 155 12,9 12 1000 50 20,0 10 1000 153 6,5 8 2000 178 11,2 25 1300 env.200 65 29 >2000 env. 160 >12,5 34 >2000 env.200 >10,0
Paracétamol 510 180 2,8 [B.D. Newbould : Brit. J. Pharmacol. 35,487 (1969)].
Inhibition des spasmes et de la mortalité induits par la nicotine chez des souris Méthode
Le test est effectué selon la méthode de Stone. Les composés d'essai et le support respectivement, sont administrés par voie orale; une heure plus tard, les animaux reçoivent une dose i.v. de 1,4 mg/kg de nicotine et les spasmes et la mortalité sont notés pendant une heure dans les groupes traités et le groupe témoin. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau VIII.
13
Tableau Vlll
Composé d'ossai DLgg mg/kg DEgg Indice thérapoutiquo Exemple No. DLqo/DEöo 2 2000 78 25,6 1 1300 12 108,0 3 1000 33 30,3 16 1850 70 26,4 17 1600 40 40,0 18 2000 88 22,7 15 2000 70 28,6 8 2000 35 57,1 7 2000 80 25
Trihexylphénidyle 365 20 18,3 [C. C. Stone, K. L. Mecklenburg, M. L. Torchiana: Arch. Int Pharmcodyn. 117, 419 (1958)1.
Effet antiandineux chez les rats Méthode
Le test est effectué sur des rats mâles pesant 180 à 200 g. Les animaux sont narcotisés avec du chloralose uréthane (70 à 700 mg/kg i.p.). L'ECG est enregistré au moyen d'électrodes à aiguille reliées à la sortie standard II. L'effet antiangineux est évalué selon la méthode de Nieschultz. Une insuffisance coronaire expérimentale est induite par l'administration de vasopressine (1 lU/kg i.v.) à 10 - 12 animaux pour chaque dose. L'importance de l'onde en T avant et après l'administration de la vasopressine est mesurée .dans les groupes traités et le groupe témoin. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau IX.
Tableau IX
Composé d'essai
Exemple No. Dose en mg/Hg % d’inhibition 28 2 -31 30 2 -45 33 2 -47,1 20 2 -54,4
Prénylamine 2 -32,0
Inhibition de la sécrétion tfastrique chez les rats Méthode
Le test est effectué selon la méthode de Nahamura sur les rats (souche Wistar) pesant 150 à 230 g et à jeun depuis 46 heures. Chaque groupe d'essai comprend 4 mâles et 4 femelles. Le jour do l'expérience, ie pylore des animaux est lié et la dose correspondante du composé d’essai est administrée oralement immédiatement après l'opération. Les animaux sont tués à l'éther 5 heures après l'opération, leur estomac est prélevé, coupé le long de la grande courbure et placé sur des plaques en matière plastique. Les résultats sont résumés dans le Tableau X.
Tableau X
Composé d'essai DLgo mg/hg DE50 Indice thérapeutique Exemple No. DL50/DE50 26 >1000 env. 50 >20 30 >2000 env. 150 >13,3 29 > 2000 env. 200 > 10,0 34 > 2000 env. 240 > 20,0
Trithiozine >200 env. 240 >8,3 15 lqs données d'indice thérapeutique fournies dans les Tabioaux précédents sont calculées par l'équation suivante:
Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant comme composant actif au moins un composé de Formule générale I ou un sel d’addition acide ou un se! d’ammonium quaternaire de celui-ci. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention conviennent pour l'administration orale, rectale ou parentérale. Le composant actif peut être mis sous une forme finale solide (par exemple un comprimé, une pilule, une pilule enrobée, une dragée, une capsule, un suppositoire), semi-solide (par exemple une pommade) ou liquide (par exemple une solution, une émulsion, une suspension). Les compositions pharmaceutiques contiennent des supports classiques convenables, solides ou liquides, organiques ou inorganiques, (par exemple, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, l'eau, des polyalbylène glycois, etc). Les compositions peuvent aussi contenir des adjuvants classiques convenables (par exemple, des agents conservateurs, stabilisants, de suspension, émulsifiants, mouillants, de désagrégation, tampons, des sels pour modifier la pression osmotique, etc.). Les compositions peuvent aussi contenir en plus des composés de Formule générale I, d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes de l'industrie pharmaceutique connues en elles-mêmes, par mélange d'un composé de Formule générale I ou d'un sel d'addition acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci avec des supports pharmaceutiques inertes convenables, liquides ou solides, et mise du mélange sous forme galénique.
Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation des composés de Formule générale l ou des sels d'addition acide ou des sels d'ammonium quaternaire de ceux-ci, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant des effets tranquillisant et sédatif, antidépresseur, antiépileptique, antiparhinsonien, analgésique, anesthésique local, d'inhibition de la sécrétion gastrique et/ou antiangineux.
Il est préféré de mettre les composés de Formule générale I sous des formes d'administration finales ayant une teneur en composant actif de 0,6 à 600 mg.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, on fournit une méthode de traitement tranquillisant-calmant, antidépresseur, antiépileptique, antiparkinsonien, analgésique, anesthésique iocai, inhibant ia sécrétion d'acide gastrique et/ou antiangineux, qui comprend l'administration au malade d'une quantité efficace d'un composé de Formule générale I ou d'un sel d'addition acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
L'invention est davantage illustrée par les exemples non-limitatifs suivants.
EXEMPLE 1 5.5-Diméthul-3-fE)-phénulvinyl-1 -(E)-(3'-diméthylamino-propoxqiminoi-2-cyclohexène
Une suspension de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium et de 60 ml de xylène anhydre à 60"C, est additionnée d'une solution de 22,9 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(E)-phénylvinyl-2-cyclohexène-1-one-(E)-oxime dans 150 mi de xylène anhydre, sous agitation constante. Le mélange réactionnel est agité à 60"C, puis additionné d'une solution de 13,3 g (0,11 mole) de 1 -diméthylamino-3-chloropropane et de 20 mi de xylène sous agitation constante. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures supplémentaires à 13û"C, puis refroidi à 30*C. Le mélange est lavé avec 100 ml d'eau et ensuite extrait avec une solution aqueuse de 15 g d'acide tartrique ou un mélange de 11,0 g (0,11 moie) d'acide chlorhydrique aqueux à 36,5% et de 50 ml d'eau. La solution aqueuse est refroidie à 0-5‘C, puis alcaiinisée à un pH de 10 avec une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée. La base huileuse précipitée est extraite 17 avec du dichloroéthane, Le solvant est évaporé et le résidu est fractionné sous vide. On obtient ainsi 23,3 g du composé désiré, avec un rendement de 71,5%. P.é. : 178-180Ό/25 Pa.
2-fEl-Butènedioate (1/11 22,8 g (0,07 mole) de la base ci-dessus sont dissous dans 200 ml d'acétone, puis additionnés de 8,1 g (0,07 mole] d'acide fumarique sous vigoureuse agitation. Après dissolution de l'acide fumarique, des cristaux floconneux jaunes précipitent en quelques minutes. Le mélange est laissé cristalliser à 0‘C pendant 3 heures, Iqs cristaux précipités sont filtrés ot séchés. On necuoiilQ 29,9 g du sel désiré, avec un rendement de 96,4%, p.f. i 152-154"C.
Analyse pour la Formule CegF^NgOg (442,5)
Valeurs calculées; G% = 57,85; H% = 7,74; N% = 6,33;
Valeurs trouvées; C%= 67,93; H% = 7,97; N% = 6,19.
U.V. : Xmaxl = 320 nm (C = 48363) et Äma*2 = 328 nm (¢ = 38973).
EXEMPLE 2 5.5- Diméthifl-3-fEl-ohénulvinql-1 -fE)-f4'-méthul- ) '-pipérazinql-propoxL|imino)-2-cuclohexène . On répète la procédure de l'exemple I en remplaçant le l-diméthylamino-3-chloropropane par 19,4 g (0,11 mole) de l-(4‘-méthyl-pipérazinyl)-3-chloropropane. On obtient ainsi 32,2 g du composé désiré, rendement de 87,0%, sous forme d'huile visqueuse.
Le 2-(E)-butènedioate (1/2) fond à 218-220’C.
Analyse pour la Formule CgeH^NgOg (613,7)
Valeurs calculées: G% = 62,63; H% = 7,06; N% = 6,85;
Valeurs trouvées: C%= 63,07; H% = 7,12; N% = 6,87.
U.V. ; Xmax = 318 nm (ε = 48388).
EXEMPLE 3 5.5- Oiméthyl-3-fEl-phénulvinyi-1 -(El-O'-diméthulamino-éthoxyimino)-2-cyclohexène
Une suspension de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium et de 100 ml de benzène anhydre à 50*G, est additionnée d'une solution de 22,9 g 10,1 mole) de 5,5-dimethyl-3-(E)-phénylvinyl-2-cydohexènö-1-ono-(El-oximQ dans 50 mi de diméthylformamide anhydre, sous agitation constante. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes, puis à 60*C additionné d'un mélange de 11,8 g (0,11 mole) de 1 -diméthylamino-2-chloroéthane et de 20 ml de benzène anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à ébullition, refroidi et ensuite extrait avec une solution de 16,5 g (0,11 mole) d'acide tartrique et de 100 ml d'eau. La phase aqueuse est refroidie à 0-5"G, puis alcalinisée à un pH de 10 avec de 1 l'hydroxyde d'ammonium, extraite avec du dichioroéthanQ et le solvant est évaporé. On obtient 29,8 g du composé désiré, rendement de 95,3%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 216-219'C.
Analyse pour la Formule C24H32N2O5 (428,5) p Valeurs calculées: C% = 67,26; H% = 7,53; N% = 6,54;
Valeurs trouvées; C% = 67,73; H% = 7,67; N% = 6,64.
U.V. : Am** = 318 nm (¢=48475).
EXEMPLE 4 I 5.5-ΠΐΓη6ϋ·η^-3-{Ε)-Κ4*-οηΐθΡθρη6η^11-νΐη^11-1-(Εΐ-(4"-
mathul-1 "-piparazinyl-propoxyirninol-2-cijclohexànQ
On répète la procédure de l'exemple 2 en remplaçant la 5,5-diméthyl-3-(E)-phénylvinyl-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime par 26,4 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(EÎ-i(4'-chlorophényl)-vinyl)-2-> cyclohexène-1-one-(E)-oximQ. On obtient ainsi 48,1 g du composé désiré, (93,2%)
Le 2-(EÎ-butènedioate (1/2) fond à 218-220"C.
Analyse pour la Formule C32H42CIN3O9
Valeurs calculées: C% = 59,59; H% = 6,53; Cl% = 5,47; N% = 6,48; 1 Valeurs trouvées: C% = 59,61; H%=6,62; Cl%=5,50; N% = 6,42, U.V. : Antâx ~ 324 nm (S — 50099).
EXEMPLE 5 5,5-Diméthul-3-f El-Ff ^-chloroohénull-vinyll-1-ÎEI-Î3"-1 diméthylamino-propoxyiminol-2-cuclohexène 19
Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 9,2 g (0,4 mole) de sodium et de 200 mi d'éthanol anhydre à la température ambiante, est additionnée de 26,4 g (0,1 mole] de de 5,5-diméthyl-3-(E]-I(4'-chlorophényl]-vinyi]-2-cyclohexène-l-one-(E)-oxime et de 23,7 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 1-dimâthylamino-3-chloropropane. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 4 heures, puis refroidi à la température ambiante, le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est mélangé avec 100 ml d'eau, extrait avec du chloroforme et évaporé. On obtient ainsi 128,8 g du composé désiré, rendement de 89,2%.
Le 2-{E)-butènedioate (1/1) fond à 178-180'C.
Analyse pour la Formule GasHggCINaOç (477,0)
Valeurs calculées: C% = 62,96; H% = 6,97; Cl% = 7,43; N% = 5,87; Valeurs trouvées: C% = 63,05; H% = 7,03; Cl% = 7,47; N% = 5,84. U.Vi : Amax 1 = 229 nm (δ =13517) et
Amax 2 = 322 nm fe = 53312).
EXEMPLE 6 5.5-Diméthyl-3-(El-[(3‘.4‘~dichlorophényl)-vinyl1-1 -fEl-(3"-diméthylamino-propoxyimino)-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 1, sauf qu’on remplace l'hydrure de sodium par 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium et la 5,5-diméthyl-3-(E)-phénylvinyl-2-cyclohexâne-1 -one-(E)-oxime par 29,8 g (0,1 mole] de 5,5-diméthyl-3-(E)-((3',4'-dichlorophénylî-vinylJ-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime. On obtient ainsi 34,9 g du composé désiré, rendement de 88,3%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 164-166'C.
Analyse pour la Formule CegHaeCleNeQs (511,4)
Valeurs calculées: C% = 58,71; h% = 6,31; Cl% = 13,86; N% = 5,48; Valeurs trouvées: C% = 58,92; H% = 6,51; Cl% = 13,83; N% = 5,41. U.V. : Xmax 1 = 322 nm (c = 25500) et
Antax 2 = 240 nm (£ = 6923).
EXEMPLE 7 5.5- Oiméthql-3-tE)-I(2',6'-dichiorophénpl)-vinql1-1 -fEl-f3”-diméthplamino-pnopoxqiminol-2-cuclohexèna
On répète la procédure de l'exemple 1, sauf qu'on > remplace l'hydrure de sodium par 5,5 g (0,1 mole) d'amidure de potassium et la 5,5-diméthyl-3-(E)-phénylvinyl-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime par 29,8 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(EH(2',6'-dichlorophényl)-vinyl]-2-cyclohexène-1-one-(E)-oxime. On obtient ainsi 37,1 g du composé désiré, rendement de 93,8%,
Le 2-(E)-butènedioate ( 1 /1 ) fond à 135-137Ό.
Analyse pour la Formule CasHegCteNgOs (511,4)
Valeurs calculées: C% = 58,71; H% = 8,31; Cl% = 13,86; N% = 5,48; Valeurs trouvées: C% = 58,87; H% = 6,42; Ci% = 13,78; N% = 5,40. U.V. : Amax = 308 nm fe = 34345).
EXEMPLE 8 5.5- Diméthul-3-(E1-[(3'-chlorophényn-vinpn-1 -fEl-f3''-diméthylamino-prQpoxijimino)-2-cyclohexène
Un mélange de 24,8 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(E)-l(3'-chlorophényl)-vinyll-2-cyciohexène-1-one-(E)-oxime, de 19,1 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1 -diméthylamino-3-propoxyamine, de 200 ml d'éthanol anhydre et de 75 ml de pyridine, est chauffé à ébullition pendant 2 heures puis le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est rendu alcalin avec une solution d'hydroxyde de sodium à pH 10, puis la base est extraite avec du dichloréthane. On obtient ainsi 33,0 g du composé désiré, rendement de 91,4%,
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 150-153'C.
Analyse pour la Formule C25H33CIN£05 (477,0)
Valeurs calculées: C% s 62,95; H% = 8,97; Cl% = 7,43; N% = 5,87;
Valeurs trouvées: C% = 62,87; H% =7,10; Cl% = 7,34; N% = 5,80.
U.V. : Xmax = 322 nm (e= 46681).
EXEMPLE 9
5,5“Diméthyl-3-(El-if2'-chlorophényl)-vinijH-1 -ÎE)-f3”-dLméthuldrojno-propoxüiminol-2-cuciQhexènQ
Une solution de 40 g 11,0 molej d hydroxyde de sodium et dQ 11,2 g (0,2 mole) d'hydroxydo de potassium dans 50 ml d'eau et 20 ml de diméthylsulfoxyde, est additionnée d'une mélange de 26,5 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(EH(2'-chlQrophényl)-vinyl]-2-cyclohexène-1 -one-{E)-oxime et de 13,4 g (0,11 mole) de 1 -diméthylamino-3-chloropropane, puis le mélange est agité pendant 4 heures supplémentaires à 50-60“C sous vigoureuse agitation. Le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau, la base est extraite avec du benzène et le solvant est éliminé sous vide. Dn obtient ainsi 31,2 g du composé désiré, rendement de 86,7%,
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 136-138*C.
Analyse pour la Formule C2SH32GIN2OS (476,0)
Valeurs calculées: G% = 53,08; H% - 5,78; ci% = 7,45; N% = 5,58;
Valeurs trouvées: C% = 62,94; H% = 6,82; Cl%=7,35; N% = 5,82.
U.V. ; Amax = 322 nm (¢ = 41356).
EXEMPLE 10 5.5- Diméthui-S-iEl-ÎO'.^-diméthoxuphénuD-vinull-1 -fEH3"-diméthulamino-propoxL)imino)-g-CL|dQhexène
On répète la procédure de l'exemple 9 sauf que l'oxime Qst constituée par 28,9 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(E)-[i3',4‘-diméthoxyphényl)-vinylJ-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime. On obtient ainsi 34,1 g du composé désiré, rendement de 88,3%.
Le 2-(E)-butènedioate ( 1 /1 ) fond à 135-138’C.
Analyse pour la Formule C27H38N2O7 (502,6)
Valeurs calculées: G% = 64,52; H% = 7,62; N% = 5,58;
Valeurs trouvées: C% = 64,79; h% - 7,66; N% = 5,62.
U.V. : Amax 1 = 839,8 nm (6= 42215) et A-iiiâx 2 “ 253,6 nm (c — 12759).
EXEMPLE 11 5.5- DiméUiLfl-3-fE)-K4l-métho)a|phényl)-vinyl1-1 -fE)-(3"-diméthylamino-propoxyimino)-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 9 sauf que l'oxime est constituée par 25,9 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyi-3-(E)-[(4'- méthoxyphényl)-vinyl}-2-cyclohexène-1 -one-(E}-oxime. On obtient ainsi 32,9 g du composé désiré, rendement de 92,3%.
Le 2-(E)-butènedioate Π/U fond à 163-165'C.
Analyse pour la Formule CggHsçNsOs (472,8}
Valeurs calculées: C% = 66,08; H% = 7,68; N% = 5,93;
Valeurs trouvées: C% = 66,15; H% = 7,76; N% = 5,89.
Li.Va : Amax = nm (6= 45532}.
EXEMPLE 12 5,5-Oiméthyl-3-(El-phéni|lvinul-1 -(El-te'-bis-te''-méthul-éthtjl)-amino-éthoxuimino]-5-cuclohexène
Une suspension de 2,4 g (0,1 mole} d'hydrure de sodium et de 100 ml de benzène anhydre à 50*C, est additionnée goutte-à-goutte d'une solution de 22,9 g (0,1 mole} de 5,5-diméthyl-3-(E)-phénylvinyl-2-cyclohexène-1 -one-(E}-oxime dans 50 ml de dimethyl formamide anhydre, sous agitation constante. Le dégagement gazeux achevé, le mélange réactionnel est additionné de 15,7 g (0,1 mole} de l-bromo-2-chloroéthane à 60*C, puis la suspension est chauffée à ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé à l'eau et évaporé sous vide. On obtient ainsi 28,5 g de S,5-diméthyl-3-(E)-phénylvinyl-1-(E)-(2'-chloro-éthoxyimino}-2-cyclohexène (rendement de 93,2%}. Ce produit est additionné de 250 mi d'éthanol anhydride et de 20,2 g (0,2 mole} de diisopropyiamine. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 10 heures. La solution brune est évaporée sous vide, puis additionnée de 200 ml d'eau et de 20 mi d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée. Le mélange est extrait à deux reprises avec 100 ml de benzène à chaque fois, séché et évaporé sous vide, □n obtient 29,9 g du composé désiré, rendement de 81,3%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 123-125’C.
Analyse pour la Formule C28H40N2O5 (484,6)
Valeurs calculées: C% = 69,39; H% = 8,32; N% = 5,78;
Valeurs trouvées: C% = 69,55; H% = 8,25; N% = 5,75.
U.V. : Amax = 320 nm (e = 53413).
EXEMPLE 13 D,L-5,5-Diroéthgl-3-{E)-phénLflvinyh 1 -(E)-(3'-diméthyl-amino-g'-méthul-propoxyiminQl-g-cijclQhexène ün répète la procédure de l'exemple 3 en remplaçant le 1 -diméthylamino-3-chloropropane par 14,9 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino-2-méthyl-3-chloropropane. On obtient ainsi 29,0 g du composé désiré, rendement de 85,2%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 173-175'C.
Analyse pour la Formule CggHseNgOg (456,6)
Valeurs calculées: C% = 69,39; H% = 7,95; N% = 6,15;
Valeurs trouvées: C% = 69,12; H% = 8,04; N% = 6,04.
U.V. : Amax 1 = 227 nm (ε= 13848).
Amax 2 = 318 nm (ε = 52267).
EXEMPLE 14 S.S-Oiméthul-S-fEl-ÎU'-chlorQPhQnuD-vinyll-1 -(E)-Î2“‘-bis-{2l,-méthul-éthyll-amino-éthoxuiminoï--2-cuclQhexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir S6,4 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(EH(4‘-chlorophénylî-vinyl]-2-cyclohexène-1-one-(E)-oxime avec 18,0 g (0,11 mole) de 1-diisopropylamino-2-chloroéthane. On obtient ainsi 34,2 g du composé désiré, rendement de 84,9%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 150-151'C.
Analyse pour la Formule CasHaeCINaOs (519,1 )
Valeurs calculées: C%= 64,78; H%=7,57; Cl% = 6,83; N%=5,39;
Valeurs trouvées: C%= 64,37; H%=7,44; Cl% =6,66; N% = 5,32.
U.V. : Ajnax = 325 nm (¢=53228).
EXEMPLE 15 s.s-Diméthui-B-fEl-îi^-chioroohénutl-vtniili-1 -fEl-Î2,,~ diméthulamino-éthoxuiminol-2-cuclohexène
On répété la procédure de l'exemple 5, sauf qu'on remplace le 1 -diméthylamino-3-chloropropane par 11,8 g (0,11 mole) de 1 -diméthyIamino-2-chioroéthane. On obtient ainsi 29,5 g du composé désiré, rendement de 84,9%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 176-178‘C.
Analyse pour la Formule C24H31CIN2QS (463,01 Valeurs calculées: C% = 62,26: H% = 6,74; Cl% = 7,65; N%=6,05;
Valeurs trouvées: C% = 62,26; H% = 6,38; Cl% = 7,57; N% = 5,99.
U.V, Antax = 325 nm (0 = 55759).
EXEMPLE 16 5.5- Diméthyl-3-fEl-Dhénylvinifl-1 -fEI-te'-N-oioéndyl-éthuoxuiminol-2-cuclohQxène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu’on remplace le 1 -diméthylamino-2-chloroéthane par 16,2 g (0, Π mole) de N-pipéridyl-2-chloroéthane. On obtient ainsi 26,2 g du composé désiré, rendement de 74,3%.
Le 2-ÎE}-butènedioate (1/1) fond à 157-159’C.
Analyse pour la Formule C27H3gN20g (468,6)
Valeurs calculées: G% = 69,19; H% = 7,75; N% = 5,98;
Valeurs trouvées: C% = 68,92; H% = 7,82; N% = 5,95.
U.V. : Amax = 318 nm (ε = 47116).
EXEMPLE 17 5.5- Dirnéthyl-3-(E]-phénylvintjl-1 -fEl-ÎN-morpholino-éthoxyimino)-2-cuclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on remplace le 1 -diméthylamino-2-chloroóthane par 16,5 g (0,11 mole) de 1 -morpholino-2-chloroéthane. On obtient ainsi 30,0 g du composé désiré, rendement de 87,8%.
Le 2-(EÎ-butènedioate (1/1) fond à 154-155‘C.
Analyse pour la Formule C2sH34N20e (458,5)
Valeurs calculées: C% = 65,48; H% = 7,47; N% = 6,11;
Valeurs trouvées: C% = 65,73; H% = 7,56; N% = 6,05.
U.V. : Xmax = 318 nm (C=42172).
EXEMPLE 18 D.L-5.5-Diméthyl-3-fEl-ff4‘-chlQrophényl)-vinijfl-1-ÎE1-(3"-diméthylamino-2”-méthijl-propoxyimino)-2-CLfclohexène
On répète la procédure de l’exemple 3, sauf qu’on fait réagir 26,4 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(E]-l(4'-chlôrophényl)-vinyl]-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime avec 14,91 g (0,11 mole] de l-diméthylamino-2-méthyl-3-chloropropane. On obtient ainsi 34,2 g du composé désiré, rendement de 91,3%, p.f. : 65-67*0.
Lq 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 180-183*0.
Analyse pour la Formule C26H35CIN2O5 (491,0)
Valeurs calculées; C% = 63,59; H% =7,19; Cl% = 7,22; N% = 5,71;
Valeurs trouvées: C% = 63,53; H% = 7,23; Cl%=7,19; N% = 5,43.
U.V. : Xmax =238nm (ε= 13867).
EXEMPLE 19 5.5- Oiméthyl-3-fEl-ff4'-chlorophényl1-vinyll-1 -fE)—(3,t— bis-f2‘-méthul-éthull-amino-pnopoxyiminol-2-cuclohexène
On répète la procédure de l'exemple 12, sauf qu'on fait réagir 26,4 g (0,1 mole] de 5,5-diméthyl-3-(E)-l(4’-chlorophényl)-vinyl]-2-cyciohexène-1 -one-(E)-oxime en tant qu'oxime de départ On obtient ainsi 34,1 g du composé désiré, rendement de 81,8%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 104-109*0.
Analyse pour la Formule C29H41GIN2O5 (533,1 )
Valeurs calculées: CX = 65,33; HX = 7,75; Cl% = 6,66; N% = 5,26;
Valeurs trouvées: C%= 65,29; H%=7,92; Cl%=6,65; N% = 5,22.
U.V. ! Amax = 323 nm (0= 53985)· EXEMPLE 20 5.5- Diméthyl-3-(E)-((4*-chlorophényl)-vinyl]-1 ~(E)-((4"-ohénulméthyl-1 "-pipérazinLjl)-propoxyiminol-2-cuclohexène
On répète la procédure de l'exemple 1, sauf qu'on fait réagir 26,4 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-{E)-l(4'-chlonophénylî-vinyl]-2-cyclohexène-l-one-(E)-oxime avec 27,8 g (0,11 mole) de 1 -l4‘-phényl-méttujl-1 ’-pipérazinyl)-3-chioropropane. On obtient ainsi 48,0 g du composé désiré, rendement de 97,6%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/2) fond à 218-219*0.
Analyse pour la Formule G38H46CIN3Q9 (724,2)
Valeurs calculées! C%= 63,02; H% = 6,40; Cl% = 4,90; N% = 5,80; Valeurs trouvées: C% = 63,10; H% = 6,62; Cl% = 4,90; N% = 5,71.
U.V. : Amax = 324 nm (¢ = 52501).
EXEMPLE 21 5.5- Piméthyl-3--(E)-phéntflvinyl-1 -(El-I(4"-phényl-méthyl-1 ''-pipérazinull-oropoxuiminol-g-cuclQhexène
On répète la procédure de l'exemple 1, sauf qu'on remplace le 1 -dirnéthylamino-3-chloropropane par 27,8 g (0,11 mole) de 1 -(4'-phényl-méthyl-1 '-pipérazinyl}-3-chloropropane. On obtient ainsi 43,3 g du composé désiré, rendement de 94,7%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/2) fond à 210-212^.
Analyse pour la Formule C38H47N3O9 (689,8)
Valeurs calculées: C% = 66,16; H% = 6,87 N% = 6,10;
Valeurs trouvées: C% = 66,04; H% = 6,91; N%=5,97.
U.V. : Amax = 319 nm (s = 50887).
EXEMPLE 22 O.L-5,5-Oiméthul-3-(E]-phénylvinL|l-1 -(EH(2'-diméthyl-amino-2'-méthun~éthoxuiminol-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on remplace le l-diméthylamino-2-chloroéthane par 13,3 g (0,11 mole) de D,L-2-diméthylamino-2-méthyl-l-chloroéthane. On obtient ainsi 26,3 g du composé désiré, rendement de 80,5%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 142-144’G.
Analyse pour la Formule 025^)34^05 (442,5)
Valeurs calculées: C% = 67,85; H% = 7,75; N% = 6,33;
Valeurs trouvées: C%= 67,82; H%=7,81; N% = 6,30.
U.V. : Amax = 318 nm (S = 47946).
EXEMPLE 23 5.5- Oiméthyl-3-fEl-ff4'-méthoxyphényll-vinLfll-1 —(El— (2“-diéthulamino-éthoxyiminol-2-_cuclohexène
On répète la procédure de ('exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,1 g [0,1 mole] de SÆ-diméthyl-S-iEMM'-méthoxyphényl)-vinyl]-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime avec 14,91 g (0,11 mole] de l-diéthylamino-2-chloroéthane. On obtient ainsi 32,5 g du composé désiré, rendement de 87,7%,
Le 2-lEJ-butènedioate (1/1] fond è 138-14rc.
Analyse pour la Formule CstHssNeOs (486,61
Valeurs calculées; G% = 66,64; H% = 7,87; N% = 6,76;
Valeurs trouvées: G% = 66,75; H% = 7,75; N% = 5,84.
U.V. : 1 =331 nm (S = 38142) et A(nâx 2 = 243 nm (c — 12940).
EXEMPLE 24 5.5-Diméthyl-3-ÎE)-ÎÎ4'-chlQrophényn-vinL)il·-1 —(El—(N— morpholino-propoxuimino)-2-cijclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,5 g (0,1 molo) de 5,5-diméthyl-3-(E)-l(4'-chlorophényl)-vinyl]-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime avec 18,01 g (0,11 mole) de 1-chioro-3-morpholino-propane. On obtient ainsi 38,28 g du composé désiré, rendement de 95%.
Le 2-{E)-butènedioate (1/1) fond à 186-191'C.
Analyse pour la Formule C27H35CIN2O6 (419,02)
Valeurs calculées: G% = 62,47; H% = 6,79; Cl% = 6,83; N% = 5,39;
Valeurs trouvées: C% = 62,51; H%= 6,63; Ci% = 6,76; N% = 5,35.
U.V. : Amax 1 =327 nm (£ = 47821 Jet
Amax 2 - 340 nm (ε = 37664).
EXEMPLE 25 D.L-5.5-Diméthul-3-(E)-((4'-méthoxuphényl)-vinull-1 -fE]-f2“-méthyl-3“-diméthylamino-propoxyiminol-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,1 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyi-3-(EHÎ4'-méthoxyphényl)-vinyi]-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime avec 14,9 g (0,11 mole) de 1-diméthylamino-2-méthyl-3-chloropropane. On obtient ainsi 30,46 g du composé désiré, rendement de 82,2%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 160-167“C.
Analyse pour la Formule C27H38N2O6 (486,6)
Valeurs calculées: C% = 66,64; H% = 7,87; N% = 5,76;
Valeurs trouvées: C% = 66,56; H% = 7,86; N% = 5,77.
U.V. : Amax 1 = 330 nm (8 = 42345) et
Xmax2 = 244 nm (ε= 12199).
EXEMPLE 56 5.5- Diméthyl-3-fEl-If2'-chlorophénLfl)--vinijl1-1 -fEl-fN-pipéridinul-éthoxqimino1-2-cyclohexène
Gn répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,5 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(EH(2'-chlorophényl)-vinyl]-2-cyclohexène-l-one-(E)-oxime avec 14,3 g (0,11 mole) de 1-chloro-2-pipéridinyl-éthane. On obtient ainsi 31 g du composé désiré, rendement de 80,3%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 147-149'C.
Analyse pour la Formule C27H35CIN2O5 (503,02)
Valeurs calculées: C% = 64,46; H%=7,01; Cl% = 7,04; N% = 5,57;
Valeurs trouvées: C% = 64,55; H% = 6,97; Cl% = 7,06; N% = 5,55.
U.V. : 1 =235 nm (0=12600) et A-niax 2 ” 322 nm (8 ” 41487).
EXEMPLE 27 5.5- Diméthyl-3-fE)-f(4'-chlorophényll-vinull-1 -(E)-(N-morpholino-éthoxuimino)-2-cuclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,5 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(E)-((4'-chlorophényl)-vinyl]-2-cyclohexène-l-one-(E)-oxime avec 16,46 g (0,11 mole) de 1 -chloro-2-morpholino-éthane. On obtient ainsi 36,56 g du composé désiré, rendement de 94%.
Le 2-(E)-butènedioate ( 1 /1 ) fond à 154-157Ό.
Analyse pour la Formule C26H33CIN2O6 (504,99)
Valeurs calculées: C% = 61,83; H% = 6,58; Cl% = 7,01; N% = 5,54;
Valeurs trouvées: C% = 61,81; H% = 6,53; Gl% = 6,95; N% = 5,59.
U.V. : Amax 1 = 327 nm (8 = 48132) et
Amax 2 — 340 nm (c — 36921 ).
EXEMPLE 28 5.5- Oiméthyi--3-(E)-{f3l-chlorophényii-vinull-1 -(F)-fN-monphQlinQ-QthoxyiminQ)-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,5 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(E)-l(3'-chlorophényl)-vinyll-2-cyclohexène-1-one-(E)-oxime avec 16,4 g (0,11 mole) de 1-chloro-2-morphoiino-éthane. On obtient ainsi 33,91 g du composé désire, rendement de 87,2X
Le 2-(E)-butènedioate (l/l) fond à 136-138'C.
Analyse pour la Formule Cg$H33CIN£Qe (504,99)
Valeurs calculées; C% = 61,83; H% = 6,58; Gl% = 7,01; N% = 5,54;
Valeurs trouvées: C% = 61,62; H% = 6,59; Cl% = 6,96; N% = 5,49.
U.V. : Xmax 1 =324 nm (£=43152) et λπίάχ 2 = 337 nm (& = 33209)· EXEMPLE 29 5.5- Oiméthul-3-(E)-l(3l-méthoxuphényl1-vinyll-1 -(E)-(N-morpholino-éthoxyimino)-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,1 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyi-3-(E)-I(3’-méthoxyphényl)-vinyll-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime avec 16,46 g (0,11 mole) de 1-chloro-2-morpholino-éthane. On obtient ainsi 31,8 g du composé désiré, rendement de 82,7%,
Le 2-(E)-butènedioate (1/1) fond à 123-125eC.
Analyse pour la Formule Cg7H3eNg07
Valeurs calculées: C% = 64,77; H% = 7,24; N% = 5,59;
Valeurs trouvées: C% = 64,52; H% = 7,17; N% = 5,56.
U.V. : Xmax = 327 nm (& = 42260) EXEMPLE 30 S^-DimQthyl-S-tEl-IO'-méthoxuphénuD-vinijll-1 -(E)-(N-moppholino-propoxyiminQ)-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,1 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(E)-[(3‘-méthoxy-phényl)-vinyl]-2-cyc!ohexène-1 -one-(E)-oxime avec 18,01 g (0,11 mole) de 1-chloro-3-morpholino-propane. On obtient ainsi 35,78 g du composé désiré, rendement de £9,8%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/13 fond à 125-130‘C.
Analyse pour la Formule C28H32N207 1514,6}
Valeurs calculées: C% = 65,34; H% = 7,14; N% = 5,44;
Valeurs trouvées: C%= 66,74; H%=7,75; N%=5,47.
U.V. : Àmax =327 nm (¢ = 41736} EXEMPLE 31 5.5- Diméthul-S-tEl-ii^-chlorophénull-vinyll-1 -(El-(2“-diéthulamino-éthoxuirnino)-2-cyclQhexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,5 g (0,1 mole} de 5,5-diméthyl-3-iE)-{(4'-chlörophényl}-vinyi]-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime avec 14,91 g (0,11 mole} de 1 -diéthylamino-2-chloro-éthane. On obtient ainsi 33,45 g du composé désiré, rendement de 89,2%.
Le 2-(E)-butènedioate (1/1} fond à 134-137*0.
Analyse pour la Formule CeeHasCINgOg (491,0}
Valeurs calculées: C%= 63,59; H%=7,19; Cl%=7,22; N%=5,7;
Valeurs trouvées: C%= 63,50; H% = 7,13; Gl% = 7,20; N% = 5,65.
U.V. : Xmax 1 =323 nm (¢ = 51805} et
Amax 2 — 239 nm (ε = 13375).
EXEMPLE 32 5.5- Oiméthyl-3-ÎE)-i(2*-méthoxyphényl}-vinyl}-1 ~(E)~ f2"-diisopropytamino-éthoxyimino1-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,1 g (0,1 mole} de 5,5-diméthyl-3-(E)-I(2’-méthoxyphényl}-vinylJ-2-cyclohexène-1 -one-(E}-oxime avec 18,8 g (0,11 mole} de l-diisopropylamino-2-chloro-éthane. On obtient ainsi 34,64 g du . composé désiré, rendement de 87%.
Le 2-{E}-butènedioate (1/1) fond à 131-133*C.
Analyse pour la Formule C29H42N2O6 (514,2}
Valeurs calculées: C% = 67,71; H% = 8,17; N% = 5,44;
Valeurs trouvées: C% = 67,57; H% = 8,22; N%=5,56.
U.V. ! Atnax 1 =336 nm (6=30963) et Ainax ^ “ 240 nm fe — 11878).
EXEMPLE 33 5.5- Diméthijl-3-(E)-[(2,-méthoxijphénijll-vintjH-1 -(E)-(N-pîpéridinyl-éthoxyimino)-2-cyclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu'on fait réagir 27,1 g (0,1 mole) de S,5-diméthyl-3-(E)-((2'-méthoxyphényl)-vinyl]-2-cyclohexène-l-one-(E)-oxime avec 14,3g (0,11 mole) de 1-chioro-2-pipén'dinyl-éthane. On obtient ainsi 34,78 g du composé désiré, rendement de 91%.
Le 2-(E)-butènedioate ( 1 /1 ) fond à 146-148’C.
Analyse pour la Formule CeeHaeNgQe (498,6)
Valeurs calculées: C%= 67,44; H%=7,66; NX = 5,61;
Valeurs trouvées: CX = 67,29; H% = 7,77; NX = 5,59.
U.V. : Xmax =338 nm (¢=37914).
EXEMPLE 34 5.5- OimQthyl~3-(E)-{(3‘~chlorophényn~vinyll-1 -ÎE)-fN-morpholino-propoxuimino)-2-cuclohexène
On répète la procédure de l'exemple 3, sauf qu’on fait réagir 27,5 g (0,1 mole) de 5,5-diméthyl-3-(EM(3'-chlorophényl)-vînyll-2-cyclohexène-1 -one-(E)-oxime avec 18,81 g (0,11 mole) de 1 -chloro-3-morpholino-propane. On obtient ainsi 37,56 g du composé désiré, rendement de 93,4%,
Le 2-(E)-butènedioate (l/i) fond à 141-145‘C.
Analyse pour la Formule CÊ7H35NÊO6 (519,02)
Valeurs calculées; G% = 62,47; H% = 6,79; Cl%=6,83; NX = 5,39;
Valeurs trouvées: CX= 62,61; HX=6,71; CIX = 6,85; NX = 5,33.
U.V. : Xmâx 1 = 320 nm (ε = 43529) et
Amax 2 = 239 nm (& = 12868)· EXEMPLE 35
Compositions injectables auant une teneur en composant actif de 25 mg.
Une ampoule a la composition suivante:
Composant Quantité
Composant actif 25,0 mg
Eau bistillée 5 mi EXEMPLE 36
Comprimés ayant une teneur en composant actif de 25 mg On prépare des comprimés ayant la composition suivante: Composant Quantité, mg
Composant actif 25,0
Amidon de maïs 97,0
Polyvinyl pyrrolidone 175,0
Stéarate de magnésium 3,0
Poids total 300,0
Un mélange du composant actif et d'amidon de maïs est soumis à une granulation humide avec une solution aqueuse à 10-15% de polyvinyl pyrrolidone. Les granules sont séchés, mélangés avec le stéarate de magnésium et empastiilés.
EXEMPLE 37
Dragées ayant une teneur en composant actif de 25 mg
On prépare des noyaux de dragées ayant la composition suivante:
Composant Quantité, mg
Composant actif 25,0
Amidon de maïs 245,0 Gélatine 8,0
Talc 18,0
Stéarate de magnésium 4,0
Poids total 300,0
Un mélange du composant actif et de l'amidon de maïs est mouillé avec une solution aqueuse de gélatine à 10%, granulé à travers un tamis et les granules sont séchés à 40-45'C. Les granules secs sont à nouveau envoyés à travers un tamis, homogénéisés avec le taie et le stéarate de magnésium et comprimas an noyaux do dragées pesant 300,0 mg.
Les noyaux de dragées sont enduits d'une couche consistant en sucre et en talc de façon connue. Les dragées ainsi obtenues sont colorées avec un colorant alimentaire atoxique en une couleur souhaitée et polies à la cire d'abeille.
EXEMPLE 38
Dradées auant une teneur en composant actif de 50 mg □n prépare des noyaux de dragées ayant la composition suivante*.
Composant Quantité, mg
Composant actif 50,0
Lactose 97,0
Polyvinyl pyrrolidone 2,0
Stéarate de magnésium 1,0
Poids total 150,0
La préparation, l’enduction et le polissage des noyaux de dragées sont effectués suivant la procédure de l'exemple 37, EXEMPLE 39
Capsules de gélatine auant une teneur en composant actif de 100 mg . ............. ·|Μ·ΙΙΙΙΙΙ|ϋ«Μ—Μ»——— ün prépare des capsules de gélatine ayant la composition suivante:
Composant Quantité, mg
Composant actif 100,0
Amidon de maïs 190,0
Aerosil 6,0
Stéarate de magnésium , 4,0
Poids total 300,0
Les composants ci-dessus sont homogénéisés et le mélange est introduit dans des capsules en gélatine de dimension convenable.
Claims (12)
1. Dérivés substitués du styrèno caractérisés par la Formule générale I,
(dans laquelle A représente un groupe alkylène en Ü2-4 à chaîne droite ou ramifiée; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle ou alhoxy inférieur; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C1-5 ou cycloalkyle en C3-6 ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau de 4 à 7 chaînons qui peut contenir comme élément de cycle supplémentaire, un atome d'oxygène ou de soufre et un autre atome d'azote, le dernier atome d'azote pouvant éventuellement porter un substituant alkyle en Ci-3 ou benzyle) ainsi que leurs sels d'addition acides et leurs sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique.
2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un radical éthylène, triméthylène ou 2-méthyl-triméthylène.
3. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthoxy,
4. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle.
5. Composés suivant i'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R3 et R4 forment avec l'atome d'azote- auquel iis sont attachés, un cycle pipérazinyle, N-méthyi-pipérazinyle, N-benzyl-pipérazinyle, morpholino, pyrrolidino ou pipéridino.
6. Sels de l'un queconque des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'il s'agit des 2-(E}-butènedioates.
7. Procédé de préparation des dérivés substitués du styrène représentés par la Formule générale l, (dans laquelle
A représente un groupe alkylène en C2-4 à chaîne droite ou ramifiée; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d’halogène, un groupe alkyle ou alkoxy inférieur; ou R1 et r2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en Ci-5 ou cycloalkyle en C3-6 ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau de 4 à 7 chaînons qui peut contenir comme élément de cycle supplémentaire, un atome d'oxygène ou de soufre et un autre atome d'azote, le dernier atome d'azote pouvant éventuellement porter un substituant alhyle en G1-3 ou benzyle) ainsi que de leurs sels d'addition acides et de leurs sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé du stilbène de Formule générale ii
(H) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou bien un groupe de formule =N-OH) avec un dérivé aminoalkyle de Formule générale III:
(III) (dans laquelle A, R3 et R4 sont tels que définis plus haut et X représente un atome d'halogène ou un groupe de formule -O-NHê) dans un solvant ou un mélange de solvants inertes en présence d'un agent de condensation basique, et si cela est désiré, la conversion du composé de Formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition acide ou un sel d'ammonium quaternaire acceptable du point do vue pharmaceutique, ou si cela est désiré, la libération d'un composé de Formule générale I à partir de l'un de ses sels.
8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise un alcoolate de métal alcalin, une base organique, un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin comme agent de condensation basique.
9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utiliSQ du méthylate de sodium, de la pyndine, de l'hydrure de sodium, ou de l’hydroxyde de sodium ou de potassium comme agent de condensation basique. ÎO. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme composant actif au moins un composé de Formule générale I ou l'un de ses sels d'addition acides et sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes convenables, solides ou liquides.
11. Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de Formule générale I ou l'un de ses sels d'addition acides et sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des supports pharmaceutiques inertes convenables, solides ou liquides.
12. Utilisation des composés de Formule générale l ou de l'un de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant des effets tranquillisant et sédatif, antidépresseur, antiépileptique, antiparhinsonien, analgésique, anesthésique local,inhibant la sécrétion gastrique et/ou antiangineux.
13. Composés de Formule générale I ainsi que leurs sels d'addition acides et sels d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisés en ce qu'ils sont préparés selon le procédé de l'une quelconque des revendications 7 i 11.
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