BE1008713A3 - Procede pour la preparation d'un isomere optique pur du formoterol. - Google Patents
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Abstract
Procédé pour séparer l'énantiomère R,R du Formoterol à l'état d'isomère optique pur. Cette séparation est réalisée par chromatographie sur une phase stationnaire chirale consistant eun polysaccharide dont les groupes hydroxy libres ont été convertis en groupes 4-méthylbenzoyle, et isolement de l'énantiomère pur recherché à partir de l'éluat de la phase mobile. Le procédé selon l'invention évite l'utilisation de produits de départ et de produits intermédiaires chiraux, eux-mêmes difficiles à préparer.
Description
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Procédé pour la préparation d'un isomère optique pur du Formoterol.
La présente invention a pour objet un procédé avantageux pour la préparation d'un isomère optique pur, l'énantiomère R, R, du Formoterol. Le Formoterol : N- [2-
EMI1.1
hydroxy-5- (1-hydroxy-2- ( (2- (4-méthoxyphényl) -1-méthyl- éthyl)-amino)-éthyl)-phényl-formamide et son fumarate, cf. Merck Index, onzième édition, n 4159, appartiennent au groupe des substances actives (32-sympathicomimétiques sélectives, bronchodilatatrices, qu'on peut utiliser en tant que médicaments anti-asthmatiques. Parmi les formes d'administration qui conviennent tout particulièrement, on mentionnera spécialement les aérosols pour inhalations. Parmi les produits commerciaux connus, on citera l'aérosol doseur Foradil (Ciba) qu'on trouve dans de nombreux pays.
Dans Chem. Pharm. Bull. 26, n 4,1123-1129 (1978), on décrit la paire d'énantiomères (R, R), (S, S) du Formoterol et sa séparation en deux énantiomères purs et deux diastéréoisomères. Dans Chirality 3 : 443-450 (1991), on montre que l'activité de l'énantiomère R, R est supérieure à celle de l'énantiomère S, S. D'une manière générale, pour les bêta-sympathicomimétiques chiraux, on admet que, dans une paire d'énantiomères, un seul antipode est actif. L'autre antipode est inactif ou peut même avoir des effets secondaires : cf. à cet égard également TiPS, Juin 1992 (volume 13), pages 231-232.
L'énantiomère R, R à haute pureté optique est préparé avec de faibles rendements dans plusieurs stades opératoires de synthèse pénibles et coûteux au départ de substances chirales et avec des produits intermédiaires chiraux.
La présente invention vise à la mise au point d'un procédé de préparation simplifié, perfectionné et par conséquent moins coûteux de l'énantiomère R, R, à l'état de base libre, du Formoterol, procédé qui
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donnerait des rendements élevés et un produit à pureté optique particulièrement haute.
Ce but a été atteint contre toute attente, conformément à l'invention, dans un procédé pour la
EMI2.1
préparation du (R, R) -N- [2-hydroxy-S- (1-hydroxy-2- ( (2- (4méthoxyphényl)-l-méthyléthyl)-amino)-éthyl)-phényl- formamide à l'état d'isomère optique pur et du fumarate de ce composé.
Ce procédé se caractérise en ce que l'on soumet le mélange racémique ou le mélange de diastéréoisomères du composé libre à séparation chromatographique dans une phase mobile contenant un solvant non polaire et le cas échéant un autre solvant polaire, protonique ou aprotonique, sur une phase stationnaire chirale consistant en un polysaccharide dont les groupes hydroxy libres ont été dérivés à l'état de groupes 4- méthylbenzoyle, et le cas échéant une matière de support inerte, et à partir de l'eluat de la phase mobile, on isole le composé en R, R à l'état d'isomère optique pur et on le convertit en le fumarate.
Un avantage essentiel de ce procédé réside dans sa combinaison avec des procédés de préparation connus et peu coûteux pour le Formoterol racémique. On prépare le Formoterol racémique de manière connue en soi et on le soumet ensuite aux opérations de séparation chromatographiques selon l'invention. En un seul stade opératoire, le mélange racémique du Formoterol est séparé en les énantiomères à l'état d'isomères optiques purs. Il n'est nullement nécessaire de procéder à une synthèse pénible et coûteuse de produits intermédiaires à l'état d'isomères optiques purs.
Les expressions utilisées dans la description de l'invention ont de préférence les significations suivantes : L'expression "isomère optique pur", appliquée à une substance définie contenant au moins un centre de
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chiralité, indique une teneur de plus de 95% en poids, de préférence de plus de 99% et plus spécialement de plus de 99, 9% en un antipode à configuration définie, par exemple selon les règles de séquence connues de Kahn, Ingold, Prelog.
L'expression"mélange racémique"appliquée à une substance définie possédant au moins un centre de chiralité, désigne un mélange environ 1 : 1 de deux antipodes à configuration définie.
L'expression "mélange de diastéréoisomères" appliquée à une substance définie contenant au moins deux centres de chiralité, indique une configuration définie relativement à un centre de chiralité, la configuration étant racémique relativement à l'autre centre de chiralité.
L'expression "phase mobile" désigne un solvant ou mélange solvant dans lequel le mélange racémique ou un mélange de diastéréoisomères du Formoterol, à séparer en les antipodes optiques purs, est dissous. On notera que l'on peut également utiliser en tant que phase mobile un gaz inerte, par exemple l'argon, lorsqu'on procède à une chromatographie en phase gazeuse de préparation.
Les solvants qui conviennent pour la phase mobile sont des mélanges d'un solvant non polaire et d'un solvant polaire, protonique ou aprotonique.
Parmi les solvants non polaires qui conviennent, on citera par exemple le n-pentane, l'isooctane, l'éther de pétrole, le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le cyclopentane, l'éther isopropylique, le cyclohexène, le diméthoxyéthane ou l'éther éthylique.
Parmi les solvants polaires, protoniques ou aprotoniques qui conviennent, on citera par exemple l'alcool amylique, l'acétonitrile, l'isopropanol, le npropanol, le n-ou le tert-butanol, l'éthanol, le méthanol, l'éthylène-glycol, l'acide acétique ou l'eau.
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On préfère les mélanges d'un solvant non polaire tels que le n-pentane, l'iso-octane, l'éther de pétrole. le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane ou le cyclopentane et d'un solvant protonique polaire comme l'isopropanol ou l'éthanol.
On apprécie tout spécialement les mélanges du nhexane ou du n-heptane d'une part, de l'éthanol d'autre part, ou du n-hexane ou du n-heptane d'une part, du nou de l'isopropanol d'autre part.
L'expression "séparation chromatographique" désigne des opérations connues de séparation de mélanges de substances en solution dans la phase mobile. Par absorption ou réaction chimique sur une phase stationnaire, il s'établit un équilibre particulier pour la substance recherchée, avec des durées de rétention caractéristiques de la substance qu'on veut séparer.
Les procédés de séparation chromatographiques qui conviennent sont connus sous les noms de chromatographie par adsorption, par exemple chromatographie sur colonne ou chromatographie d'adsorption sur des résines adsorbantes, chromatographie sur papier, chromatographie sur couche mince ou chromatographie en phase gazeuse de préparation.
On apprécie plus spécialement les procédés de séparation chromatographiques désignés couramment par les notations abrégées HPLC (High Performance Liquid Chromatography) et SMBA (Simulated Moving Bed Adsorption). Dans ces procédés, on utilise une phase stationnaire chirale consistant en un polysaccharide dont les groupes hydroxy libres ont été convertis en groupes 4-méthylbenzoyle. On peut appliquer ce polysaccharide en revêtement sur une matière de support inerte.
Les matières de support inertes convenant pour la phase stationnaire chirale sont de préférence macroporeuses et il s'agit par exemple d'un polystyrène
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réticulé, d'un polyacrylamide, d'un polyacrylate, de quartz, de kieselguhr, d'alumine, d'un xérogel d'aluminosilicate, d'un silicate de magnésium acide, de magnésie, de dioxyde de titane ou de kaolin. On préfère le gel de silice.
La dimension de grain de la matière de support inerte peut varier dans des limites étendues et par exemple d'environ 1 pm à 1 mm, de préférence d'environ 1 à 300 um. La matière de support est de préférence poreuse, à une largeur moyenne de pore d'environ 1, 0 x 10'm à 1,0 x la m.
Le revêtement de la matière de support inerte par le polysaccharide chimiquement modifié est réalisé de manière connue en soi, par exemple en ajoutant la matière de support inerte, par exemple un gel de silice macroporeux, à une solution du polysaccharide modifié dans un solvant organique tel que l'éthanol ou un mélange chlorure de méthylène/tétrahydrofuranne, puis en évaporant le solvant. On connaît de nombreux autres modes opératoires, par exemple le traitement dans un réacteur à lit tourbillonnaire, l'application par pulvérisation, la précipitation, etc. Avant l'application du polysaccharide modifié, le gel de silice macroporeux peut être activé par réaction avec du 3-aminopropyltriéthoxysilane en solution dans du benzène.
Le polysaccharide peut être mis dans l'état voulu par exemple par réaction avec le chlorure de 4méthylbenzoyle. La cellulose du commerce de marque Avicel de la firme Merck convient tout spécialement.
Le polysaccharide utilisé pour la réaction avec le chlorure de 4-méthylbenzoyle peut consister en un polysaccharide naturel ou chimiquement modifié possédant l'activité optique, par exemple la cellulose microcristalline ou naturelle, des linters de coton ou de la cellulose provenant de fibres végétales telles que les
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fibres de coton, de lin, de chanvre, de jute ou de ramie.
Le polysaccharide, en particulier la cellulose, est modifié par conversion de 1 à 3, de préférence 3 groupes hydroxy libres, en groupes 4-méthylbenzoyle et il peut alors être utilisé en revêtement sur une matière de support inerte ou même à l'état de"beads" : cf. demande de brevet européen publiée sous n 186 133.
Les matières qui conviennent pour la phase stationnaire chirale sont connues et existent dans le commerce ; on citera en particulier le produit du commerce Chiralcel (Daicel) OJ qui consiste en gel de silice revêtu de cellulose estérifiée. Le groupe ester est le groupe 4-méthylbenzoyle.
Pour la séparation chromatographique par HPLC, on pourra utiliser en particulier des colonnes de séparation à l'échelle de semi-préparation ou de préparation, par exemple à des diamètres de 1 à 10 cm et des longueurs de 20 à 60 cm. Les dimensions de particules moyennes qui conviennent tout spécialement pour la matière de support sont par exemple de 10 à 20 pm pour l'HPLC et de 10 à 60 pm pour la SMBA.
La conversion du composé libre en son fumarate est réalisée lorsqu'on le désire de manière connue en soi par une réaction classique entre le composé libre et l'acide fumarique ou entre le sel de sodium ou de potassium du composé et l'acide fumarique ou son chlorure d'acide.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
On applique 2 g d'une solution à 2, 5% de Formoterol racémique dans un mélange hexane/éthanol, 85 : 15 en volume, sur une colonne chirale pour HPLC de CHIRALCEL OJ (Daicel Chem. Ind., Japon) (10 x 50 cm, dimension de grain 20 pm). La matière de support consiste en un gel de silice revêtu de p-méthylbenzoylcellulose. A
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un débit d'environ 150 ml/minute et avec un mélange hexane/éthanol, 85 : 15 en volume en tant qu'éluant, on procède à la séparation des énantiomères à un facteur de séparation alpha = 1,54, de la manière suivante : à partir de 2 g de racémate on obtient des fractions possédant la pureté optique qu'on concentre.
Elles donnent 0,9 g du premier énantiomère élué à une pureté optique supérieure ou égale à 99,9% et 1,15 g du deuxième énantiomère élué à une pureté optique supérieure ou égale à 98%. Les fractions enrichies en le deuxième énantiomère élué sont à nouveau chromatographiées jusqu'à obtention d'une pureté optique d'au moins 99,5%. Les deux fractions sont encore purifiées par chromatographie rapide ("Flash"). Cette purification est faite sur gel de silice (34 g, dimension de grain 40 à 63 um, colonne de verre de 2,5 x 30 cm) successivement avec des mélanges de a) 250 ml d'hexane/éthanol, 2 : 1 en volume, b) 250 ml d'hexane/éthanol, 1 : 3 en volume et c) 250 ml d'hexane/éthanol, 1 : 6 en volume pour l'élution à une pression d'environ 0,2 bar.
Les fractions purifiées de l'énantiomère particulier sont combinées puis concentrées. On redisperse ensuite chacun des résidus dans l'éther, on concentre à nouveau et on sèche. Le premier (0,730 g) et le deuxième (0,780 g) énantiomères sont isolés chacun à l'état de poudre blanche.
Pour l'étude de l'activité biologique, on convertit les deux énantiomères en leurs fumarates. A cet effet, on dissout 1,72 g de chacun des énantiomères purs dans 10 ml de méthanol et on ajoute la quantité équimoléculaire (0,29 g) d'acide fumarique. Après 1 h de réaction à température ambiante, on concentre la solution
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limpide à l'évaporateur rotatif à 40 C puis on sèche pendant 6 h à 40 C sous haut vide. Les fumarates sont isolés et caractérisés à l'état d'hémi-fumarates monohydratés :
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a) énantiomère pur élué en premier : (-)- (R, R)-Formoterol : Ict 1 D=-44, 72, 30 ; b) énantiomère pur élué en second : (+)-(S,S)-Formoterol: #α#D=+47,0¯0,2 .
EXEMPLE 2 Séparation des énantiomères du Formoterol par"Simulated Moving Bed Adsorption" Conditions expérimentales Appareil : Prep-SMB-System L de la firme UOP (Universal Oil Products, Des Plaines Illinois 60017-5017, USA).
Colonnes : seize colonnes (lits) disposées en manège.
Chaque colonne a un diamètre intérieur de 16 mm et une longueur de 60 mm. Ces colonnes au volume de 0,193 ml sont garnies par le mode opératoire en dispersion.
Matière de support chirale : Chiralcel OJ 20 um ; éluant : heptane/éthanol, 70 : 30.
Mode opératoire de séparation
A une concentration de la solution de racémate de 0,25% dans le mélange heptane/éthanol, 70 : 30 et à un débit d'écoulement de la solution de racémate de 0,52 ml/minute, un débit d'écoulement de la phase mobile de 6,69 ml/minute, une durée de cycle de 90 minutes, un taux d'extraction de 3, 59 ml/minute, un taux de raffinat de 3,62 ml/minute, on parvient pour chaque énantiomère à une production de substance active de 0,44 g par heure et par kg de phase stationnaire chirale. La pureté optique est de 100% pour le raffinat (énantiomère R, R) et de 97, 4% pour l'extrait (énantiomère S, S).
Claims (6)
- REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (R, R)-N- [2-hydroxy- -(1-hydroxy-2-((2-(4-méthoxyphényl)-1-méthyléthyl)- amino)-éthyl)-phényl]-formamide à l'état d'isomère optique pur ou de son fumarate, caractérisé en ce que l'on soumet le mélange racémique ou un mélange de diastéréoisomères du composé libre à séparation chromatographique dans une phase mobile contenant un solvant non polaire et le cas échéant un autre solvant polaire, protonique ou aprotonique, sur une phase stationnaire chirale consistant en un polysaccharide dont les groupes hydroxy libres ont été convertis en groupes 4-méthylbenzoyle, et le cas échéant une autre matière de support inerte, et à partir de l'éluat de la phase mobile, on isole le composé en R, R à l'état d'isomère optique pur et on le convertit en son fumarate.
- 2. Procédé selon revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à séparation chromatographique un mélange racémique du fumarate du N- [2-hydroxy-5- (l- hydroxy-2- ( (2- (4-méthoxyphényl)-l-méthyléthyl)-amino)- éthyl)-phényl-formamide.
- 3. Procédé selon revendication 2, caractérisé en EMI9.1 ce que l'on sépare par HPLC un mélange racémique du fumarate du N- [2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ( (2- (4méthoxyphényl)-l-méthyléthyl)-amino)-éthyl)-phényl]- formamide.
- 4. Procédé selon revendication 2, caractérisé en ce que l'on sépare par SMBA un mélange racémique du EMI9.2 fumarate du N-2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ( (2- (4méthoxyphényl)-l-méthyléthyl)-amino)-éthyl)-phényl- formamide.
- 5. Procédé selon revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on soumet le mélange racémique à séparation chromatographique dans une phase mobile contenant de l'hexane ou du n-heptane en tant que solvant <Desc/Clms Page number 10> non polaire et de l'éthanol en tant que solvant polaire protonique.
- 6. Procédé selon revendication 3, caractérisé en ce que l'on soumet à séparation chromatographique le mélange racémique sur une phase stationnaire consistant en gel de silice en tant que matière de support inerte et cellulose modifiée par des groupes 4-méthylbenzoyle en tant que polysaccharide.
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