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Compositions pharmaceutiques liauides orales contenant une imidazolecarbazolone
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, de la
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1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-1H-imiadole-lyl)-méthyl]-4H-carbazole-4-one lyophilisée, plus particu- lièrement, une composition liquide destinée à l'administration par la voie orale.
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Dans le brevet UK nO 2153821B, on décrit, entre autres, la 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [ (2-méthyl-lHimidazole-l-yl) -méthyl]-4H-carbazole-4-one, que l'on con- naît à présent sous l'appellation d'ondansetron, que l'on peut représenter par la formule (I) :
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et ses sels, solvates physiologiquement acceptables et leurs équivalents physiologiquement acceptables.
Dans le mémoire descriptif du brevet précité, les composés sont décrits comme étant des antagonistes puissants et sélectifs de la 5-hydroxytryptamine (5HT) aux récepteurs de 5HT"neuronaux"du type de ceux qui se
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situent sur les terminaux de nerfs afférents primaires et qui sont également présents dans le système nerveux central. Les récepteurs de ce type sont à présent appelés récepteurs 5HT3. Les composés sont décrits comme étant intéressants pour le traitement d'un être humain ou animal souffrant d'un état provoqué par une perturbation de la fonction 5HT neuronale, par exemple pour le traitement des douleurs migraineuses ou de perturbations psychotiques, comme la schizophrénie.
Il y est également indiqué que les composés peuvent être intéressants pour le traitement d'états, comme l'anxiété, l'obésité et la manie.
Selon la demande de brevet européen publiée nO 226 266, les composés ont été utilisés en tant qu'antiémétiques et peuvent s'employer pour la prévention ou le traitement de la nausée et de l'état émétique. L'utilisation des composés pour le traitement d'un état émétique est également décrite dans le brevet européen nO 201 165, qui se réfère, de surcroît, à l'emploi des composés pour le traitement du syndrome de l'intestin irritable.
De nombreuses études cliniques ont démontré l'efficacité de l'ondansetron pour le traitement de l'état émétique, en pai'iculierde la nausée et de l'état émétique. associé à la radiothérapie et la chimiothérapie du cancer, ainsi que l'état émétique postopératoire. Jusqu'à présent, le médicament a toujours été administré par injection ou par la voie orale.
L'administration par la voie orale sous la forme d'un comprimé, d'une pilule ou d'une gélule classique, constitue le mode d'administration généralement préféré de substances pharmaceutiques, étant donné que cette voie est généralement commode et acceptable pour les patients. Malheureusement, de telles compositions peuvent être tributaires de certains désavantages, en particulier pour le traitement de patients dans le domaine pédiatri-
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que ou gériatrique, qui peuvent ne pas aimer d'avaler ou avoir des difficultés pour avaler de telles compositions, ou bien lorsque l'administration d'un comprimé, d'une pilule ou d'une gélule classique n'est pas réalisable.
Il est extrêmement souhaitable, plus spécialement pour le traitement d'états aigus, que les compositions pharmaceutiques possèdent un commencement d'action rapide et important en combinaison à une activité soutenue et une bonne biodisponibilité. On peut parvenir à une absorption rapide par l'injection parentérale, mais celle-ci est inacceptable pour certains patients, en particulier si le médicament doit être administré sans supervision médicale directe, c'est-à-dire qu'il doit être autoadministré.
Le brevet GB 2 153 821 propose d'autres modes d'administration de l'ondansetron, y compris des compositions liquides destinées à l'administration par la voie orale. Le brevet GB 2 153 821 décrit un certain nombre de compositions pharmaceutiques contenant de l'ondansetron, sous la forme de son chlorhydrate dihydraté, et des compositions à base de saccharose et de sirop dépourvu de saccharose convenant à l'administration par la voie orale et contenant de l'ondansetron sous forme de son chlorhydrate dihydraté y sont spécifiquement décrites.
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique particulièrement avantageuse, non encore décrite à ce jour, qui est une composition liquide d'ondansetron convenant à l'administration par la voie orale.
Par conséquent, la présente invention a pour premier objet une composition liquide convenant à l'administration par la voie orale, comprenant de l'ondansetron ou un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un agent édulcorant et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce que l'agent édulcorant comprend du sorbitol et en ce que le pH de la
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composition varie de 2,0 à 5,0.
Par l'expression "dérivé pharmaceutiquement acceptable", on entend désigner n'importe quel sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de l'ondansetron, ou n'importe quel autre composé qui, par administration au patient, est capable de fournir (directement ou indirectement) de l'ondansetron ou un résidu ou un métabolite actif de celui-ci.
De préférence, les compositions conformes à la présente invention comprennent de l'ondansetron sous forme de son chlorhydrate, plus spécialement, son chlorhydrate dihydraté.
Les spécialistes de la technique comprendront parfaitement que l'ondansetron contient un centre chiral [indiqué par * dans la formule (I)] et que, par conséquent, l'ondansetron existe sous la forme d'isomères optiques (c'est-à-dire d'énantiomères). L'invention s'étend à tous les isomères de l'ondansetron et de ses solvates pharmaceutiquement acceptables, y compris les formes tautomériques et optiques, et leurs mélanges, racémiques inclus.
A la différence des compositions de la technique antérieure, l'agent édulcorant des compositions conformes à la présente invention comprend du sorbitol.
La Demanderesse a découvert que l'utilisation d'un édulcorant comprenant du sorbitol donnait une composition pharmaceutique étonnamment avantageuse en raison de sa bonne stabilité et de son goût acceptable.
De préférence, l'agent édulcorant à utiliser aux fins de la présente invention est constitué de sorbitol et de xylitol ; mieux encore, l'agent édulcorant est constitué de sorbitol.
La teneur totale en sorbitol de la composition liquide, exprimée en terme de solides de sorbitol, se situe commodément dans la plage de 20 à 85% p/v (poids
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par volume), comme 30 à 70% p/v, de préférence 35 à 50% p/v, par exemple environ 40% p/v.
Le sorbitol peut être utilisé sous la forme solide ou sous la forme d'une solution. On l'utilise, de préférence, sous la forme d'une solution, comme solution aqueuse. Par exemple, le sorbitol s'utilise commodément sous la forme d'une solution aqueuse, qui se caractérise en ce que la concentration des solides dans la solution se situe dans la plage de 64 à 72% p/p (poids par poids).
La concentration de l'ondansetron dans la composition liquide, exprimée sous forme de la base libre, varie commodément dans la plage de 0,005 à 1% p/v, comme 0,01 à 0,5% p/v, de préférence 0,02 à 0,2% p/v, par exemple, environ 0,08% p/v.
Le pH de compositions liquides conformes à la présente invention se situe commodément dans la plage de 2,5 à 4,5, comme 3,0 à 4,0, par exemple environ 3,5.
Les compositions conformes à la présente invention peuvent se présenter sous la forme de liquides, de suspensions ou de sirops. De préférence, les compositions se présentent sous forme de liquides.
Des excipients classiques que l'on peut utiliser dans les compositions conformes à l'invention comprennent-des agents conservateurs, des systèmes tampons, des agents d'augmentation de la viscosité, des adjuvants aromatisants, des adjuvants de coloration, des édulcorants supplémentaires, et leurs mélanges.
Des agents conservateurs appropriés comprennent un ou plusieurs alkylhydroxybenzoates, comme les méthyle, éthyle, propyle et/ou butylhydroxybenzoates ; l'acide sorbique ou un sel de celui-ci ; l'acide benzoïque ou un sel de celui-ci, et leurs mélanges. De préférence, les compositions conformes à la présente invention comprennent du benzoate de sodium.
Des systèmes tampons convenables comprennent
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des combinaisons d'acide citrique et de sels et de solvates de celui-ci, par exemple, l'acide citrique (anhydre ou monohydraté) combiné à du citrate de sodium dihydraté.
De préférence, les compositions selon la présente invention comprennent le système tampon formé d'acide citrique anhydre et de citrate de sodium dihydraté.
Des agents d'augmentation de la viscosité convenables comprennent des gommes (par exemple la gomme xanthane) ; le glycérol ; le poly (alcool vinylique) ; la
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polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de la cellulose, comme la carboxyméthylcellulose ou un sel de celle-ci, un éther alkylique en CI à C4 et/ou hydroxyalkylique en C2 à C4 de la cellulose, comme la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hy- droxyéthylméthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellu- lose et leurs mélanges.
Des compositions liquides selon l'invention possèdent commodément une viscosité qui varie de 1 à 100 cps, comme 10 à 75 cps, par exemple, environ 15 à 50 cps.
Des adjuvants aromatisants convenables comprennent des agents aromatisants à base de fraise, de cerise ou de raisin, plus particulièrement un agent aromatisant à base de fraise.
Des agents édulcorants supplémentaires appropriés comprennent, par exemple, des alcools polyhydroxylés, comme le mannitol et le malitol, des sucres comme le glucose ; et le cyclamate et les sels de celui-ci. De préférence, les compositions conformes à la présente invention sont sensiblement dépourvues de fructose ou d'un saccharide contenant du fructose (par exemple, le saccharose), par exemple les compositions contiennent moins de 5% p/v de l'unité fructose, comme moins de 1% p/v de l'unité fructose.
Selon une autre de ses caractéristiques, la
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présente invention a pour objet une composition liquide destinée à l'administration par la voie orale, qui comprend de l'ondansetron sous forme de chlorhydrate dihydraté et du sorbitol.
Selon une autre encore de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet une composition liquide destinée à l'administration par la voie orale, comprenant de l'ondansetron sous forme de son chlorhydrate dihydraté, du sorbitol, du benzoate de sodium, de l'acide citrique anhydre, du citrate de sodium dihydraté et un adjuvant aromatisant à base de fraise.
Parmi les caractéristiques préférées de la présente invention, on apprécie tout particulièrement une composition liquide possédant une concentration en ondansetron, exprimée sous la forme de la base libre, de 0,02 à 0,2% p/v, par exemple, environ 0,08% p/v, une teneur en sorbitol, exprimée en termes de solides de sorbitol, de 30 à 50% p/v, par exemple, environ 40% p/v, et un pH de 3,0 à 4,0, comme environ 3,5.
Les compositions liquides convenant à l'administration par la voie orale sont commodément préparées de manière classique, par exemple en mélangeant une solution aqueuse de l'édulcorant à une suspension aqueuse de l'ondansetron sous forme de son chlorhydrate dihydraté et des excipients.
Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet l'utilisation d'ondansetron ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, d'un édulcorant et d'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'une composition liquide destinée à l'administration par la voie orale en vue du traitement d'un état commandé par l'action de la 5HT aux récepteurs 5HT3, caractérisée en ce que l'édulcorant comprend du sorbitol et le pH de la composition varie dans la plage de 2,0 à
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5,0. Il faut comprendre que toute référence à un traitement vise à inclure la prophylaxie tout comme le soulagement des symptômes établis.
Des états commandés par l'intermédiaire de l'action de la 5HT aux récepteurs 5HT3 comprennent l'état émétique, des troubles cognitifs, comme la démence, en particulier la démence dégénérative (y compris la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson et la maladie de Creutzfeldt-Jakob), et la démence vasculaire (y compris la démence due à des infarctus multiples), comme aussi la démence associée à des infections, des traumatismes, des lésions occupant l'espace intracrânien et des états apparentés (infection à HIV incluse), le métabolisme, les toxines, l'anoxie et la déficience vitaminique ; et des troubles cognitifs modérés, associés au vieillissement, en particulier la perte de mémoire associée à l'âge, des troubles psychotiques, comme la schizophrénie et la manie ;
des troubles d'anxiété, y compris des troubles du type panique, l'agoraphobie, la phobie sociale, la phobie simple, des troubles compulsifs obsessifs, le trouble provoqué par le stress post-traumatique, la dépression et l'anxiété mixtes et des troubles d'anxiété généralisée ; le syndrome de l'excitabilité intestinale et la dépendance de drogues et de l'abus de substances. D'autres états commandés de cette manière comprennent le prurit, en particulier celui induit par la cholestase ; la stase gastrique, les symptômes de mauvais fonction gastro-intestinal, comme ils apparaissent avec l'ulcère peptique, l'oesophagite à reflux, la flatulence et la dyspepsie, la migraine, l'obésité et des états tels que la boulimie, la douleur et la dépression.
L'état émétique, c'est-à-dire la nausée, le haut-le-coeur et le vomissement, comprend l'état émétique aigu, l'état émétique retardé et l'état émétique par
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anticipation. L'ondansetron est intéressant pour le traitement de l'état émétique, même induit.
Par exemple, l'état émétique peut être induit par des substances médicamenteuses, comme des agents chimiothérapeutiques de traitement du cancer, tels que des agents alkylants, par exemple cyclophosphamide, carmustine, lomustine et chlorambucile ; des antiobiotiques cytotoxiques, par exemple dactinomycine, doxorubicine, mitomycine C et bléomycine ; des antimétabolites, par exemple cytarabine, méthotrexate et 5-fluorouracile ; des vincaalcaloïdes, par exemple étoposide, vinblastine et vincristine ; et d'autres encore, tels que cisplatine, dacarbazine, procarbazine et hydroxylurée ; et leurs combinaisons ; la maladie des rayons ; la thérapie par irradiation, par exemple irradiation du thorax ou de l'abdomen, comme pour le traitement du cancer ; des poisons ;
des toxines, comme les toxines provoquées par des troubles métaboliques ou par des infections, par exemple la gastrite, ou libérées au cours d'une infection gastro-intestinale bactérienne ou virale ; la grossesse ; des troubles vestibulaires, comme la maladie du mouvement, les vertiges, les étourdissements et la maladie de Ménière ; la maladie postopératoire ; l'obstruction gastro-intestinale ; la motilité gastro-intestinale réduite ; des douleurs viscérales, par exemple péritonite ou infarctus du myocarde ; la migraine ; la pression intracrânienne accrue ; une pression intracrânienne diminuée (par exemple la maladie de l'altitude) ; les analgésiques opioïdés, comme la morphine ;
et des maladies à reflux gastro-oesophagien, l'indigestion acide, l'abus d'aliments ou de boissons, l'estomac acide, l'estomac sûr, le pyrosis/régurgitation, les aigreurs d'estomac, comme les aigreurs d'estomac épisodiques, les aigreurs d'estomac nocturnes et la dyspepsie et les aigreurs d'estomac induites par les repas.
Les compositions pharmaceutique conformes à la
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présente invention conviennent tout particulièrement bien pour le traitement de l'état émétique, en particulier celui associé à la radiothérapie et à la chimiothérapie du cancer, mais aussi l'état émétique postopératoire.
Il faut comprendre que la dose thérapeutique précise de l'ingrédient actif dépend de l'âge et de l'état du patient, comme aussi de la nature de l'état à traiter et que cette dose dépend de la décision finale du médecin soignant.
Cependant, en général, les doses efficaces pour le traitement d'états commandés par l'action de la 5HT aux récepteurs 5HT3, par exemple l'état émétique, se situent dans la plage de 0,05 à 100 mg, comme 0,1 à 50 mg, de préférence 0,5 à 25 mg, par exemple, 1, 2,4 ou 8 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire, qui pourrait être administrée sous forme de dose unique ou de doses subdivisées, par exemple, 1 à 4 fois par jour.
Le volume d'une dose unitaire de la composition liquide se situe commodément dans la plage de 1 à 15 ml, comme 2,5 à 10 ml, par exemple, environ 5 ml.
Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent la présente invention.
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EXEMPLE 1
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<tb>
<tb> mg/5 <SEP> ml <SEP> % <SEP> p/v
<tb> Ondansetron <SEP> HC1. <SEP> 2H20 <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 0,10
<tb> Solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> (USP, <SEP> EP) <SEP> 3000, <SEP> 02.
<SEP> 3 <SEP> 60, <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre
<tb> (USP, <SEP> EP) <SEP> 25,0 <SEP> 0,50
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> dihydraté
<tb> (USP, <SEP> EP) <SEP> 7,5 <SEP> 0,15
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (USP, <SEP> EP) <SEP> 10,0 <SEP> 0,20
<tb> Aromatisant <SEP> à <SEP> base <SEP> de <SEP> fraise <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 30
<tb> Eau <SEP> purifiée, <SEP> jusqu'à <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 100, <SEP> 00%
<tb>
1 équivalant à 4 mg d'ondansetron, sous forme de base libre 2 équivalant à 2,33 ml 3 équivalent à 38,4% p/v de solides de sorbitol, USP
40,8 à 43,2 p/v de solide de sorbitol, EP
On a mélangé la solution de sorbitol à de l'eau et on a ajouté l'acide citrique anhydre au mélange.
On a ajouté de l'eau à l'ondansetron sous forme de son chlorhydrate dihydraté pour former une suspension aqueuse et on a ajouté la suspension au mélange, puis on a ajouté le citrate de sodium dihydraté. On a dissous le benzoate de sodium dans de l'eau et on a ajouté cette solution au mélange, addition suivie de celle de l'aromatisant à base de fraise. On a amené le mélange à volume avec de l'eau, on l'a filtré et introduit dans des bouteilles.
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EXEMPLE 2
On a préparé une composition contenant 2,5 mg d'ondansetron sous forme de son chlorhydrate dihydraté (2 mg d'ondansetron sous forme de la base libre) dans 5 ml, de la manière décrite ci-dessus dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3
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<tb>
<tb> mg/5 <SEP> ml <SEP> % <SEP> p/v
<tb> Ondansetron <SEP> HC1. <SEP> 2H2O <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 0,10
<tb> Xylitol <SEP> (USP) <SEP> 3000,0 <SEP> 60,00
<tb> Solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> (USP) <SEP> 500, <SEP> 02 <SEP> 10,00
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre
<tb> (USP) <SEP> 25,0 <SEP> 0,50
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> dihydraté
<tb> (USP) <SEP> 7,5 <SEP> 0,15
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (USP) <SEP> 10,0 <SEP> 0,20
<tb> Aromatisant <SEP> à <SEP> base <SEP> de <SEP> fraise <SEP> 15,0 <SEP> 0,30
<tb> Eau <SEP> purifiée, <SEP> jusqu'à <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 100,00%
<tb>
1 équivalant à 4 mg d'ondansetron, sous forme de base libre 2 équivalant à 0,39 ml.
On a dissous l'acide citrique anhydre dans de l'eau et on y a ensuite ajouté l'ondansetron sous forme de son chlorhydrate dihydraté, puis le citrate de sodium.
On a dissous le benzoate de sodium dans de l'eau et on a ajouté la solution au mélange. On a ajouté du xylitol au mélange, puis la solution de sorbitol et finalement l'aromatisant à base de fraise. On a amené le mélange au volume avec de l'eau, on l'a filtré et introduit dans des bouteilles.
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EXEMPLES 4 ET 5
De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 ci-dessus, on a préparé des compositions contenant 1,25 et 10 mg d'ondansetron sous forme de son chlorhydrate dihydraté (1 et 8 mg d'ondansetron, sous forme de la base libre, respectivement) dans 5 ml.