ES2620672T3 - Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina - Google Patents

Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina Download PDF

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ES2620672T3
ES2620672T3 ES09700524.3T ES09700524T ES2620672T3 ES 2620672 T3 ES2620672 T3 ES 2620672T3 ES 09700524 T ES09700524 T ES 09700524T ES 2620672 T3 ES2620672 T3 ES 2620672T3
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Paul Bosse
John Ameling
Bernard Schachtel
Ray Takigiku
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Abstract

Un comprimido de doble capa para su empleo en el tratamiento del dolor que comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación controlada, conteniendo la capa de liberación inmediata prometazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como único agente farmacéuticamente activo y conteniendo la capa de liberación controlada oxicodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como único agente farmacéuticamente activo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina Antecedentes de la invencion
Las medicaciones contra el dolor disponibles pueden tener efectos secundarios, tales como nauseas, vomitos y erupciones cutaneas y sedacion. Como resultado de dichos efectos secundarios, muchos pacientes son incapaces de tolerar dosis recomendadas necesarias para el alivio eficaz del dolor debido a efectos secundarios. Por consiguiente, sigue habiendo necesidad de agentes terapeuticos eficaces con efectos secundarios reducidos. El documento WO 2006/022996 describe curas en frfo que pueden ser en forma de un comprimido de doble capa que contiene mas de un agente farmaceuticamente activo. El documento CA 2.262.267 describe composiciones homogeneas que comprenden un analgesico opioide y ademas un agente activo.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 ilustra una cromatograffa, por ejemplo, de una solucion patron.
La figura 2 ilustra un caso de un comprimido de la invencion. A. Ilustra una vista desde arriba del comprimido (los numeros se refieren a mediciones en milfmetros); B. Ilustra una vista lateral del comprimido.
La figura 3 ilustra un ejemplo de cromatograffa de un blanco de diluyente y de una solucion patron.
La figura 4 ilustra un ejemplo de una cromatograffa de disolucion para una composicion de la invencion.
La figura 5 ilustra un ejemplo de curva de liberacion de la disolucion para una composicion de la invencion.
Compendio
La presente invencion proporciona un comprimido de doble capa para su empleo en el tratamiento del dolor que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada, conteniendo la capa de liberacion inmediata prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como unico agente farmaceuticamente activo y conteniendo la capa de liberacion controlada oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como unico agente farmaceuticamente activo.
En un caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de: (a) un analgesico opioide; (b) un estimulante; (c) un antiemetico; (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de: (a) oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (c) modafinilo o una de sus sales farmaceuticamente aceptable y (d) naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de: (a) morfina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, y (c) modafinilo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que comprenden una cantidad eficaz de butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, acetaminofeno y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de: (a) un agente analgesico opioide; (b) un agente antiemetico y (c) un beta bloqueante, agonista de receptor de serotonina, vasoconstrictor, agente antiplaquetario, antiepileptico, triptan, cornezuelo o antagonista del receptor de peptidos; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico
opioide y (b) sumatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo
farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que consisten en (1) una cantidad eficaz de (a) sumatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (b) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide, (b) un agente inhibidor de Cox-2, un agente antidepresivo, un agente antiepileptico, un agente anticolinergico, un agente antagonista del receptor de NMDA, un agente anestesico o un agente agonista de a2- adrenorreceptor, (c) un agente antagonista opioideo, (d) un agente que reduce o elimina un efecto secundario del agente opioideo; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico
opioide, (b) un agente analgesico no opioide, (c) ciclazacina o levalorfan; (d) un agente que reduce o elimina un
efecto secundario del agente analgesico opioide; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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En otro caso se describe una composicion que comprende (1) una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide, (b) un agente analgesico no opioide, (c) un antiemetico; (d) un agente disuasorio de drogadiccion; y (2) un excipiente farmaceuticamente aceptable. En un caso el agente disuasorio de drogadiccion es niacina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; sulfato de cinc; o lauril sulfato sodico.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide, (b) un agente analgesico no opioide, (c) un agente antagonista opiodeo, (d) aprepitant, perfenazina, acetil- leucina monoetanolamina, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, cleboprida, difenidol, metalatal, metopimazina, oxiperndilo, pipamazina, sulpirida, tietilperazina, tioproperazina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen comprimidos de doble capa que comprenden: (1) una capa de liberacion controlada que comprende desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 8,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y desde aproximadamente 328 a aproximadamente 402 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) una capa de liberacion inmediata que comprende desde aproximadamente 11 mg a aproximadamente 14 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable. En otro caso se describen comprimidos de doble capa que comprenden: (1) una cantidad eficaz de (a) un analgesico opioide o una de sus sales farmaceuticamente aceptable (b) uno o mas antiemeticos o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen comprimidos de doble capa que comprenden: (1) una capa de liberacion controlada que comprende (a) desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 8,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (b) desde aproximadamente 328 a aproximadamente 402 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (c) desde aproximadamente 135 mg a aproximadamente 170 mg de celulosa microcristalina silicificada, (d) desde aproximadamente 17 mg a aproximadamente 23 mg de hidroximetilpropil celulosa, (e) desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de estearato de magnesio, y (f) desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de acido estearico; y (2) una capa de liberacion inmediata que comprende (a) desde aproximadamente 11 mg a aproximadamente 14 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg de celulosa microcristalina silicificada, (c) desde aproximadamente 12 mg a aproximadamente 18 mg de croscarmelosa sodica y (d) desde aproximadamente 0,8 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearato de magnesio.
En otro caso se describen composiciones que comprenden (1) una cantidad eficaz de (a) hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; (b) acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (c) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable y (d) aproximadamente 0,75 mg de naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que consisten en (1) una cantidad eficaz de (a) oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable y (c) naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen composiciones que consisten en (1) una cantidad eficaz de (a) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) propoxifeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (c) Naproxeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso, se describen metodos para tratar o impedir el dolor, que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide, (b) un agente antiemetico o un antihistamfnico, y (c) un agente estimulante.
En otro caso, se describen metodos para tratar o impedir una jaqueca que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide; (b) un agente antiemetico; y (c) un agente estimulante.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir una jaqueca que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide; y (b) un agente antiemetico. En un caso el dolor de cabeza es una jaqueca, cefalea histamfnica o jaqueca continua. En otro caso, la cefalea es una cefalea cronica, una cefalea tensional o una cefalea tensional cronica.
En otro caso se describen metodos para tratar el dolor, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide, (b) un agente antiemetico; y (c) un agente analgesico no opioideo; en donde el paciente tiene aproximadamente 65 anos de edad o mas.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir la fotofobia, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide; y (b) un agente antiemetico. En un caso la fotofobia esta relacionada con la jaqueca.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir cefaleas que comprende: administrar a un paciente que lo necesite (1) una cantidad eficaz de (a) triptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptable y (b) prometazina o
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una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. En un caso el triptan es sumatriptan. En otro caso la cefalea es jaqueca.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir el dolor que comprende: administrar a un paciente que lo necesite (1) una cantidad eficaz de (a) un agente analgesico opioide, (b) un agente inhibidor de Cox-2, un agente antidepresivo, un agente antiepileptico, un agente anticolinergico, un agente antagonista del receptor NMDA, un agente anestesico o un agente agonista adrenorreceptor a2, (c) un antagonista opioideo, (d) un agente que reduce o elimina un efecto secundario del agente opioideo; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir dolor que comprende administrar a un paciente que lo necesite un comprimido de doble capa que comprende: (1) una capa de liberacion controlada que comprende de aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 8,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y de aproximadamente 328 a aproximadamente 402 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) una capa de liberacion inmediata que comprende de aproximadamente 11 mg a aproximadamente 14 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir el dolor que comprende, administrar a un paciente que lo necesite un comprimido de doble capa que comprende (1) una cantidad eficaz de (a) oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable y (b) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir el dolor que comprenden, administrar a un paciente que lo necesite un comprimido de doble capa que comprende: (1) una capa de liberacion controlada que comprende (a) de aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 8,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) de aproximadamente 328 a aproximadamente 402 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (c) de aproximadamente 135 mg a aproximadamente 170 mg de celulosa microcristalina silicificada, (d) de aproximadamente 17 mg a aproximadamente 23 mg de hidroximetilpropil celulosa, (e) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de estearato de magnesio, y (f) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de acido estearico; y (2) una capa de liberacion inmediata que comprende (a) de aproximadamente 11 mg a aproximadamente 14 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg de celulosa microcristalina silicificada, (c) de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 18 mg de croscarmelosa sodica y (d) de aproximadamente 0,8 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearato de magnesio.
En otro caso se describen metodos para tratar o impedir el dolor que comprenden administrar a un paciente que lo necesite la composicion consistente en (1) una cantidad eficaz de (a) prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (b) propoxifeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, (c) naproxeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptable; y (2) un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe una composicion que esta en forma de un comprimido de doble capa, en donde el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada, en donde cada capa comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria.
Tambien se describe un comprimido de doble capa que comprende una cantidad eficaz de un antiemetico y el antiemetico es capaz de conseguir de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% de disolucion en el estomago de un paciente en aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral.
En otro caso de la invencion, un comprimido de doble capa comprende una cantidad eficaz de un analgesico opioide, o un analgesico no opioide, y el analgesico opioide o el analgesico no opioide es capaz de conseguir una disolucion de aproximadamente 30% a aproximadamente 60% en el estomago de un paciente en aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral.
Descripcion detallada de la invencion
Todas las patentes y publicaciones a que se refiere el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
Esta descripcion se dirige en general a composiciones que comprenden multiples agentes farmaceuticamente activos que son utiles como agentes terapeuticos que alivian, reducen o eliminan una o mas enfermedades en un sujeto que los necesita, como se describe ademas a continuacion en la presente memoria.
Una "cantidad eficaz" de cuando se emplea a proposito de la composicion de la invencion es una cantidad suficiente para producir un resultado terapeutico en un sujeto que la necesita. Por ejemplo, un resultado terapeutico puede incluir, pero no se limita a, tratar o impedir el dolor, nauseas o vomitos en un paciente.
Una "cantidad eficaz" cuando se emplea a proposito de un agente analgesico opioide solo o en combinacion es una cantidad que es eficaz para tratar o impedir el dolor, en donde el agente antagonista se proporciona en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria. En un caso, uno o mas agentes farmaceuticamente activos es un antiemetico.
Una "cantidad eficaz" cuando se emplea a proposito de un agente antiemetico es una cantidad que es eficaz para impedir, reducir o eliminar uno o mas efectos secundarios relacionados con uno o mas agentes farmaceuticamente
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activos descritos en la presente memoria. En varios casos, uno o mas agentes farmaceuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, un analgesico opioide y/o un analgesico no opioide.
En nuevos casos, dichos efectos secundarios que se reducen, impiden o eliminan incluyen, pero no se limitan a incidencia de nauseas o vomitos. Ademas, una "cantidad eficaz" cuando se emplea a proposito de un antihistamfnico es una cantidad que es eficaz para impedir o reducir la incidencia de nauseas o vomitos, o impedir o reducir los efectos secundarios relacionados con un analgesico opioide (p. ej., nauseas y vomitos inducidos por opioides).
Una "cantidad eficaz" cuando se emplea a proposito de un agente estimulante es una cantidad que es eficaz para aumentar el estado de vigilia, o disminuir efectos soporfferos de un agente opioideo, en donde el agente estimulante se encuentra presente en una formulacion sola o en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria. En varios casos, uno o mas agentes farmaceuticamente activos incluyen, pero no se limitan a un agente antiemetico y un barbiturico.
Una "cantidad eficaz" cuando se emplea a proposito de un agente de barbiturico es una cantidad que es eficaz para tratar o impedir el dolor, producir un efecto sedante, un efecto anestesico o un efecto calmante cuando se suministran solos o en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria. En varios casos, uno o mas agentes farmaceuticamente activos incluyen, pero no se limitan a un analgesico opioide, un analgesico no opioide, un antiemetico o una de sus combinaciones.
Una "cantidad eficaz" cuando se emplea a proposito de un agente antagonista opioideo es una cantidad que es eficaz para impedir o inhibir la toxicomania de una formulacion que comprende un agente analgesico opioide, en donde el agente antagonista se suministra en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria. En varios casos, uno o mas agentes farmaceuticamente activos incluyen, pero no se limitan a un agente opioide, un analgesico no opioide, un estimulante, un barbiturico o una de sus combinaciones.
Una "cantidad eficaz", cuando en se emplea a proposito de uno o mas de los agentes descritos en la presente memoria es la cantidad total de uno o mas de los agentes que es util para el tratamiento del dolor.
El termino "aproximadamente" se refiere a la indicacion numerica citada mas o menos 10% de dicha indicacion numerica citada.
Los agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria pueden usarse en una composicion en la presente memoria. Un agente farmaceuticamente activo, tal como un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide, un agente antitusfgeno, un agente antiemetico, un antihistamfnico, un estimulante o un barbiturico, puede estar en forma de una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunos casos en la presente memoria una composicion comprende un agente analgesico (p. ej., un analgesico o dos, tres o mas analgesicos) y un agente (p. ej., uno, dos o mas antihistamfnicos o antiemeticos) que reduce o elimina un efecto secundario de una agente analgesico. En varios casos, una composicion en la presente memoria comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos proporcionados en la Tabla 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Se describe ademas una composicion que comprende, una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, una cantidad eficaz de agente analgesico no opioide, y una cantidad eficaz de un agente que reduce o elimina un efecto secundario de un agente analgesico.
En otro caso de la invencion, una composicion comprende un antiemetico y aproximadamente 70 a
aproximadamente 80% de los antiemeticos se disuelve en el estomago de un sujeto despues de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral. En un caso, aproximadamente el 100% del antiemetico se disuelve en el estomago de un sujeto, aproximadamente 40, aproximadamente 50 o
aproximadamente 60 minutos despues de la administracion oral. En un caso, el agente antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, la sal de prometazina es HCl de prometazina.
En otro caso de la invencion, una composicion comprende un analgesico opioide y de aproximadamente 30% a
aproximadamente 40% del analgesico opioide se disuelve en el estomago de un sujeto despues de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral. En un caso, aproximadamente el 100% del analgesico opioide se disuelve en el estomago de un sujeto, aproximadamente 40, aproximadamente 50 o aproximadamente 60 minutos despues de la administracion oral. En un caso, el analgesico opioide es hidrocodona, oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, la sal de hidrocodona es bitartrato de hidrocodona; o la sal de oxicodona es HCl de oxicodona.
En un caso, las composiciones de la invencion se administran a un sujeto a aproximadamente cada 4 a aproximadamente 6 horas, aproximadamente cada 12 horas, o aproximadamente cada 24 horas. En un caso, una composicion de la invencion se administra una vez al dfa.
En un caso, el agente que reduce o elimina un efecto secundario es un agente antiemetico o antihistamfnico. En mas casos, el efecto secundario reducido o eliminado esta relacionado con un analgesico opioide. En un caso adicional, el efecto secundario esta relacionado con un analgesico no opioide.
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En varios casos, un agente que reduce o elimina un efecto secundario de un agente analgesico opioide o un agente analgesico no opioide incluye pero no se limita a prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, hidroxizina, canabis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol y propofol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso, una composicion descrita en la presente memoria comprende un agente analgesico no opioide que es acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno o flubiprofeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, el agente es el naproxeno sodico o de magnesio.
En un caso, el agente analgesico opioide es hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables derivados de tiosemicarbazona, p-nitrofenilhidrazona, o-metiloxima, semicarbazona o bis(metilcarbamato), (siendo cada uno de los anteriores un agente analgesico opioide o derivado). En otro caso, el agente analgesico opioide es bitartrato de hidrocodona o hidrocloruro de oxicodona.
En otro caso, el agente analgesico opioide es un opioide de origen natural, tal como un alcaloide de la adormidera. En un caso el opioide de origen natural es la morfina, codefna, narcotina, papaverina, narcefna, tebafna; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un analgesico opioide, un analgesico no opioide y un antiemetico o antihistamfnico, en donde la composicion es capaz de proporcionar una concentracion en el plasma eficaz del antihistamfnico antes de una de las concentraciones plasmaticas eficaces del analgesico opioide y no opioide, despues de la administracion oral. Por ejemplo, una composicion que comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un analgesico opioide, analgesico no opioide y un antihistamfnico o antiemetico proporciona una concentracion en el plasma eficaz de este ultimo antihistamfnico o antiemetico en aproximadamente 1 a aproximadamente 20 minutos, que es sustancialmente previa a la concentracion en el plasma eficaz de un analgesico, que puede ser de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 12 horas. En un caso de la invencion, una composicion comprende una cantidad eficaz de cada uno de uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria. En un caso, la composicion es un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion controlada y una capa de liberacion inmediata.
En un caso aproximadamente el 70% a aproximadamente 80% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion inmediata en aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral. En otro caso aproximadamente 70% a aproximadamente 80% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion inmediata en aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues del contacto con un lfquido de disolucion, tal como el lfquido de disolucion descrito en el Ejemplo 15.
En otro caso aproximadamente el 100% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion inmediata en aproximadamente 40 minutos despues de la administracion oral. En otro caso aproximadamente el 100% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion inmediata en aproximadamente 40 minutos despues del contacto con un lfquido de disolucion, tal como el lfquido de disolucion descrito en el ejemplo 15.
En otro caso de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion controlada en alrededor de 5 a alrededor de 10 minutos despues de la administracion oral. En otro caso de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion controlada en alrededor de 5 a alrededor de 10 minutos despues del contacto con un lfquido de disolucion, tales como el lfquido de disolucion descrito en el ejemplo 15.
En otro caso aproximadamente 90% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion controlada en alrededor de 60 minutos despues de la administracion oral. En otro caso aproximadamente 90% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion controlada en alrededor de 60 minutos despues del contacto con un lfquido de disolucion, tales como el lfquido de disolucion descrito en el ejemplo 15.
En otro caso mas, de aproximadamente 90 a aproximadamente 100% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion inmediata en alrededor de 40, alrededor de 50 o aproximadamente 60 minutos despues de la administracion oral. En otro caso mas, de aproximadamente 90 a aproximadamente 100% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion inmediata en alrededor de 40, alrededor de 50 o alrededor de 60 minutos despues del contacto con un lfquido de disolucion, tales como el lfquido de disolucion descrito en el ejemplo 15.
En otro caso mas, desde aproximadamente 90 a aproximadamente 100% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion controlada en alrededor de 40, alrededor de 50 o alrededor de 60 minutos tras la administracion oral. En otro caso mas, desde aproximadamente 90 a aproximadamente 100% de un agente farmaceuticamente activo es capaz de conseguir la disolucion de la capa de liberacion controlada en alrededor de 40, alrededor de 50 o alrededor de 60 minutos despues del contacto con un lfquido de disolucion, tal
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como el liquido de disolucion descrito en el Ejemplo 15. Una curva de disolucion ilustrativa para una composicion de la invencion se representa en la FIG. 5.
En varios casos, la composicion esta en forma de cualquier forma farmaceutica oral descrita en la presente memoria, incluida, pero no limitada a, una pfldora, comprimido o capsula. En un caso, la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada, en donde uno o mas agentes farmaceuticamente activos estan presentes en la capa de liberacion inmediata y uno o mas agentes farmaceuticamente activos estan presentes en la capa de liberacion controlada. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende una o mas antiemeticos, y la capa de liberacion controlada comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria, pero que no son un antiemeticos o antihistamfnicos. En un caso adicional, un antiemetico o antihistamfnico esta presente tanto en la capa de liberacion inmediata como en la de liberacion controlada. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, la sal de prometazina es HCl de prometazina. En otro caso, la capa de liberacion controlada comprende un analgesico opioide. En un caso adicional, el analgesico opioide es hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la sal de hidrocodona es bitartrato de hidrocodona. En otro caso, la sal de oxicodona es HCl de oxicodona. En un caso adicional, la capa de liberacion controlada comprende ademas uno o mas analgesicos no opioides. En un caso, el analgesico no opioide es acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la composicion esta en una forma que consigue una dureza de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 kilopondios y tiene un espesor de aproximadamente 5, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8, aproximadamente 8,5, aproximadamente 9, aproximadamente 9,5 o 10 mm. En un caso, el comprimido tiene una dureza de aproximadamente 9,5 kilopondios. En otro caso, el comprimido tiene una dureza de aproximadamente 12,5 kilopondios. Se comprendera que en cuanto a las mediciones de kilopondios y espesor, incrementos de 0,1 puntos decimales estan dentro del alcance de la invencion.
En un caso, la composicion es capaz de proporcionar una concentracion en el plasma eficaz de un antiemetico en aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos despues de la administracion a un sujeto. En otro caso, el agente antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso adicional, la sal es HCl de prometazina.
En varios casos, una composicion comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de un antihistamfnico; desde aproximadamente 10% a aproximadamente 80% en peso de un analgesico no opioide; y de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de un analgesico opioide. En algunos casos, el antihistamfnico es prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, hidroxizina, canabis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol, o propofol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso, la composicion es capaz de proporcionar una concentracion plasmatica eficaz de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos despues de la administracion a un paciente.
En un caso, se describe un metodo para reducir o eliminar un efecto secundario de un agente analgesico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composicion que comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide y un agente que reduce o elimina un efecto secundario de los agentes analgesicos.
En un caso, se describe un metodo para tratar o impedir el dolor, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composicion que comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un analgesico opioide, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, un analgesico no opioide, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un agente que reduce un efecto secundario relacionado con el agente analgesico opioide o no opioide. En un caso, el agente que reduce un efecto secundario es un antiemetico o un antihistamfnico.
En otro caso, el dolor esta relacionado con el cancer, dolor cronico o agudo, cefalea, cefalea cronica, jaqueca, un procedimiento quirurgico, lesion ffsica aguda o cronica, fractura osea o una lesion por aplastamiento, lesion de la medula espinal, una enfermedad inflamatoria (p. ej., pancreatitis), una neuropatfa no inflamatoria o de dolor disfuncional o una de sus combinaciones. En un caso, el sujeto es un mamffero, p. ej., un ser humano, raton, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano, tal como un mono, chimpance o babuino. En un caso, el sujeto es un humano. En un caso, un estimulante que tiene propiedades antisedantes, que pueden dar alivio del dolor al sujeto con reducidos efectos sedantes comunes para algunas formulaciones analgesicas opioides.
En algunos casos, el agente util para reducir o eliminar un efecto secundario relacionado con la administracion de un agente analgesico opioide o no opioide, es prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, hidroxizina, canabis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol, o propofol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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Una composicion puede estar en cualquier forma descrita en la presente memoria, tal como un comprimido con varias capas (p. ej., un comprimido de doble capa). En un caso, el comprimido con varias capas es un comprimido de doble capa que comprende: (a) una capa de liberacion inmediata que comprende una cantidad eficaz de un agente que reduce o elimina un efecto secundario de un analgesico opioide; y (b) una capa de liberacion controlada que comprende una cantidad eficaz de entre un agente analgesico opioide y un agente analgesico no opioide.
En un caso, el agente que reduce o elimina un efecto secundario relacionado con la administracion de un agente analgesico opioide o no opioide se libera en un sujeto a una velocidad sustancialmente mas rapida que un analgesico opioide o no opioide en una composicion de la invencion. Por ejemplo, en un caso, una concentracion en el plasma del agente que reduce o elimina un efecto secundario de un analgesico opioide se consigue en aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos despues de la administracion oral, en comparacion con una concentracion en el plasma de un agente analgesico, que puede conseguirse en aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 horas despues de la administracion oral. En varios casos, las composiciones de la invencion comprenden un agente que reduce o elimina un efecto secundario relacionado con la administracion de un analgesico opioide o de un analgesico no opioide, donde el agente proporciona una concentracion en el plasma eficaz en aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos despues de la administracion oral.
En un caso, el agente que reduce o elimina un efecto secundario relacionado con un analgesico opioide o no opioide es un antihistamfnico o antiemetico. En varios casos, indicados anteriormente, las composiciones pueden comprender un agente antiemetico incluidos, por ejemplo, aprepitant, dronabinol, perfenazina, palonosetron, trimetiobenzamida, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina, acetil-leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, droperidol, haloperidol, proclorperazina, metoclopramida, difenhidramina, canabis, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, emetrol, propofol y una sal farmaceuticamente aceptable o una de sus mezclas.
En un caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide y un agente que reduce o elimina un efecto secundario relacionado con la administracion del analgesico opioide o no opioide. Un efecto secundario de los agentes analgesicos opioides o no opioides incluye pero no se limita a las nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, una reaccion alergica tal como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia o hematomas infrecuentes, sedacion, depresion del SNC, o depresion respiratoria. En un caso, el efecto secundario que se reduce o elimina son las nauseas, vomitos, estrenimiento o una de sus combinaciones.
En un caso adicional, el agente analgesico opioide es, por ejemplo, hidrocodona, propoxifeno oxicodona o fentanilo, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; el agente analgesico no opioide es, por ejemplo, acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno o aspirina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y el agente util para impedir y/o suprimir un efecto secundario es, por ejemplo, un antihistamfnico tal como prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso de la invencion, la sal farmaceuticamente aceptable de naproxeno es Naproxeno sodico.
En un caso un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide y un agente que reduce o elimina un efecto secundario se formulan en un comprimido de doble capa.
En un caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la Tabla 1 y la capa de liberacion controlada comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la Tabla 1. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende un antiemetico o antihistamfnico y la capa de liberacion controlada comprende un analgesico opioide, un barbiturico, un estimulante, un triptan o una de sus combinaciones. Un comprimido de doble capa ilustrativo se representa en la FIG. 2. En un caso, un comprimido de doble capa de la invencion tiene las dimensiones representadas en la FIG. 2.
En otro caso, las composiciones comprenden una cantidad eficaz de entre un agente analgesico, un agente antitusfgeno y un agente que reduce o elimina un efecto secundario del agente analgesico o el agente antitusfgeno. En algunos casos el antitusfgeno es tambien un analgesico.
En algunos casos, las composiciones comprenden acetaminofeno, hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y un agente antitusfgeno tal como dolasetron, domperidona, meclizina, dronabinol, una benzodiazepina, un anticolinergico, hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso adicional de esta invencion, el agente analgesico opioide es, por ejemplo, hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; el agente analgesico no opioide es, por ejemplo, acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, lidocafna, o aspirina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; el agente antiemetico es, por ejemplo, antagonista del receptor 5-HT3, un antagonista de la dopamina, un antihistamfnico, un canabinoide, benzodiazepinas, un anticolinergico, en donde la totalidad o menos de la cantidad total del agente antiemetico se formula para liberacion inmediata.
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Otro caso de esta invencion esta dirigido a metodos para el tratamiento del dolor, que comprende administrar una cantidad eficaz de cada uno entre un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide y un agente que reduce o elimina un efecto secundario del agente analgesico opioide a un sujeto que lo necesita.
Los metodos permiten usar analgesicos en poblaciones en situacion de riesgo de efectos secundarios tales como nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia o hematomas infrecuentes, erupciones en la piel, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria.
En un caso, las composiciones comprenden una cantidad eficaz de entre cada analgesico opioide, un antiemetico y un antagonista opioide, la composicion es capaz de proporcionar proteccion en una consecuencia metabolica de vomitos, vomitos particularmente graves, en un sujeto particularmente propenso a efectos secundarios relacionados con un analgesico opioide. Un ejemplo de consecuencias metabolicas de los vomitos es la deshidratacion. En un caso adicional, el sujeto al que se administra una composicion de la invencion es de unos 55 anos o mayor, 60 anos de edad o mayor, 65 anos de edad o mayor, o alrededor de 70 anos de edad o o mayor. En un caso, la composicion administrada a un sujeto de este tipo comprende un analgesico opioide y uno o mas agentes antiemeticos. En un caso, la composicion comprende oxicodona, prometazina y naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En varios casos, una formulacion de la invencion proporciona una concentracion en el plasma eficaz de un antiemetico o antihistamfnico a desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos despues de la administracion, tal como aproximadamente 1 min, 2 min, 3 min, 4 min, 5 min, 6 min, 7 min, 8 min, 9 min, 10 min, 11 min, 12 min, 13 min, 14 min, 15 min, 16 min, 17 min, 18 min, 19 min, 20 min, 21 min, 22 min, 23 min, 24 min, 25 min. En algunos casos, la velocidad de liberacion se produce sustancialmente mas rapida en comparacion con las velocidades de liberacion de los agentes analgesicos. Por lo tanto, en un caso, despues de la administracion a un sujeto, el antihistamfnico (p. ej., prometazina dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, hidroxizina, canabis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol o propofol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) se libera, o una concentracion plasmatica eficaz de un antihistamfnico o antiemetico se consigue antes de la liberacion del analgesico opioide o no opioide.
En algunos casos, una formulacion de la invencion proporciona una concentracion en el plasma eficaz de dicho analgesico opioide o dicho analgesico no opioide desde aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 24 horas despues de la administracion, tal como aproximadamente 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 50 minutos, 1 hora, 1,2 horas, 1,4 horas, 1,6 horas, 1,8 horas, 2 horas, 2,2 horas, 2,4 horas, 2,6 horas, 2,8 horas, 3 horas, 3,2 horas, 3,4 horas, 3,6 horas, 3,8 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas o 24 horas despues de la administracion.
En otros casos, el analgesico opioide o no opioide esta presente en una concentracion plasmatica eficaz en un sujeto desde aproximadamente 1 hora a 24 horas o 1 dfa a 30 dfas, incluidos pero no limitados a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 dfas. Ademas, la administracion de las composiciones farmaceuticas puede efectuarse mediante sistemas de administracion de parches que son conocidos en la tecnica.
En un caso las composiciones comprenden una cantidad eficaz de cada uno de entre analgesicos opioides, un agente analgesico no opioide, un antihistamfnico, un antipsicotico, ansiolftico u otro depresor del SNC se administra una dosis reducida de uno o disminuyen los efectos secundarios (p. ej., depresion del SNC). En otro caso, la dosis de uno o mas agentes farmaceuticamente activos se ajusta segun la gravedad del dolor y la respuesta del sujeto.
En sujetos que tienen una enfermedad terminal o una afeccion cronica, el tratamiento del dolor puede ser de interes primordial para la calidad de vida del sujeto.
En algunos de estos sujetos puede desarrollarse tolerancia a analgesicos opioides con el uso continuado. En un caso, se realizan ajustes a las cantidades o caracterfsticas de liberacion prolongada del componente de una composicion, tal como una composicion que comprende una cantidad eficaz de un analgesico opioide, un analgesico no opioide y un antihistamfnico. En este caso, los ajustes pueden proporcionar alivio del dolor a un sujeto con tolerancia a analgesicos opioides. En un caso, la cantidad de analgesico opioide puede aumentarse en la composicion. En otro caso, las caracterfsticas de liberacion en el tiempo del analgesico opioide pueden ajustarse a fin de cambiar la relacion de analgesico opioide de liberacion inmediata a analgesico opioide de liberacion controlada.
En un caso, las composiciones comprenden: hidrocodona, oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 200 mg; acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg; y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg.
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En otro caso, una composicion comprende: oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg; naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 0,75 mg; y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 12,5 mg a aproximadamente 50 mg.
Aun en otro caso, las composiciones comprenden: oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg; y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un intervalo de dosificacion de aproximadamente 12,5 mg a aproximadamente 50 mg. Estas composiciones se pueden formular usando tecnologfas convencionales para proporcionar un tiempo de liberacion prolongado durante un intervalo de dosificacion deseada, tal como 4 horas, 6 horas, 9 horas, 12 horas o 24 horas. En otro caso, las composiciones comprenden de aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona, aproximadamente 325 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y aproximadamente 12,5 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, las composiciones comprenden aproximadamente 7,5 mg de oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 325 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y aproximadamente 12,5 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso las composiciones comprenden una cantidad eficaz de hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; una cantidad eficaz de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y una cantidad eficaz de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, combinado en una sola, pfldora, comprimido o piruleta orales, teniendo la forma niveles de dosificacion que se pueden duplicar con seguridad para combatir el dolor grave.
En un caso adicional toda o menos de la cantidad total de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se formula para la liberacion inmediata en el torrente sangufneo del sujeto.
En un caso adicional toda o menos de la cantidad total de la hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se formula para la liberacion controlada en el cuerpo del sujeto.
En varios casos, los agentes se formulan como una forma farmaceutica (p. ej., comprimido, capsula, gel, piruleta), parenteral, infusion intraespinal, inhalacion, pulverizacion nasal, parche transdermico, transporte por iontoforesis, gel absorbente, lfquidos, tanato lfquido, supositorios, inyeccion, goteo IV, otra formulacion, o una de sus combinaciones para tratar sujetos.
En otro caso, los agentes se formulan como forma farmaceutica oral individual tal como un comprimido, capsula, sello, capsula de gelatina blanda, capsula de gelatina dura, capsula de liberacion prolongada, comprimido de tanato, comprimido de disgregracion oral, comprimido de varias capas, comprimido efervescente, grano, lfquido, suspension oral, pastilla masticable, solucion oral, pastilla, piruleta, jarabe oral, polvo envasado esteril incluidos excipientes farmaceuticamente aceptables, otras formas farmaceuticas orales o una de sus combinaciones.
En otro caso, una composicion de la invencion comprende un agente en formulaciones o patrones de liberacion de liberacion inmediata, de liberacion rapida, de liberacion controlada, de liberacion prolongada, de otras o una de sus combinaciones.
En un caso, una composicion de la invencion comprende tres agentes activos, tales como un descongestionante, un antitusfgeno, un expectorante, un farmaco espesante de mocos, un analgesico o un antihistamfnico. Por ejemplo, en un caso uno de los agentes es un antitusfgeno tal como, p. ej., codefna, dihidrocodefna, hidrocodona, dextrometorfano, dextrorfano, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; el otro agente es un descongestionante, tal como, p. ej., fenilefrina, seudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; el otro agente es un expectorante. Se reconocera que un agente activo puede encajar en mas de una categorfa (p. ej., hidrocodona es un antitusfgeno y analgesico opioide).
En cualquiera de los casos descritos en la presente memoria, una composicion de la invencion puede administrarse empleando una o mas formas farmaceuticas diferentes que se describen ademas en la presente memoria. Por ejemplo, una composicion que comprende varios agentes activos puede administrarse en forma solida, semisolida, de microemulsion, gel, parche o lfquida. Dichas formas farmaceuticas se describen ademas en la presente memoria. Se conocen ejemplos de dichas formas farmaceuticas, tales como formas de comprimidos descritas en las patentes de EE.UU. n° 3.048.526, n° 3.108.046, n° 4.786.505, n° 4.919.939, n° 4.950.484; formas de gel descritas en la patente de EE.UU. n° 4.904.479, n° 6.482.435, n° 6.572.871, n° 5.013.726; parches para la administracion de composiciones farmaceuticas tales como los descritos en la patente de EE.UU. n° 5.741.510, n° 4.624.665, n° 4.626.539, n° 4.834.978, n° 6.469.227, n° 5.919.479, n° 6.261.595, n° 6.303.142, n° 6.341.387, n° 6.465.006, n° 6.613.350, n° 6.780.426, n° 7.094.228, n° 6.756.053; formas de capsula descritas en la patente de los EE.UU. n° 4.800.083, n° 4.532.126, n° 4.935.243, n° 6.258.380; formas lfquidas descritas en la patente de EE.UU. n° 4.625.494, n° 4.478.822, n° 5.610.184; o formas IV descritas en las patentes de EE.UU. n° 4.871.353, n° 4.925.444, n° 5.484.406; cada uno de las cuales se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Liberacion inmediata se refiere sustancialmente a la liberacion de un agente activo inmediatamente despues de la administracion. En un caso, la liberacion inmediata da lugar a la disolucion de un agente en 1-20 minutos despues
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En un caso, las composiciones comprenden un antiemetico en una cantidad capaz de alcanzar una concentracion en el suero Cmax desde aproximadamente 0,2 ng/ml a aproximadamente 1 ng/ml en un Tmax de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas despues de la administracion oral. En un caso, el agente antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, la sal farmaceuticamente aceptable es HCl de prometazina. En un caso adicional, la composicion es un comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. Aun en un caso adicional, la capa de liberacion controlada comprende un agente analgesico opioide o un agente analgesico no opioide. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, las composiciones comprenden prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en una cantidad capaz de alcanzar una concentracion Cmax en el suero de aproximadamente 0,46 ng/ml en un Tmax de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas despues de la administracion oral. En un caso, la prometazina o una sal farmaceuticamente aceptable esta a una dosis (en peso en la composicion) de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg. En otro caso, la sal de prometazina o farmaceuticamente aceptable es a una dosis (en peso en la composicion) de aproximadamente 12,5 mg. En un caso adicional, la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. Aun en otro caso, la prometazina o una sal farmaceuticamente aceptable es el unico agente farmaceuticamente activo en la capa de liberacion inmediata de un comprimido de doble capa de la invencion. En un caso, la prometazina es HCl de prometazina. Aun en un caso adicional, la capa de liberacion controlada comprende un agente analgesico opioide o un agente analgesico no opioide. En un caso adicional, el analgesico opioide es el unico agente farmaceuticamente activo en la capa de liberacion controlada de un comprimido de doble capa, el analgesico no opioide es el unico agente farmaceuticamente activo en la capa de liberacion controlada de un comprimido de doble capa o tanto el analgesico opioide como el analgesico no opioide son los unicos agentes farmaceuticamente activos de la composicion.
En otro caso, la liberacion inmediata se produce cuando hay disolucion de un agente en 1-20 minutos despues de la administracion oral. En otro caso, los resultados de la liberacion inmediata tiene lugar en la disolucion sustancialmente completa en aproximadamente 1 hora despues de la administracion oral. En un caso, una composicion de la invencion es capaz de proporcionar una disolucion aproximadamente al 80% de un antiemetico en aproximadamente 5 minutos (p. ej., FIG. 5).
En varios casos, la liberacion inmediata se produce cuando hay disolucion de un agente en 1-20 minutos despues de la administracion. La disolucion puede ocurrir en el estomago y/o intestino de un sujeto. En otro caso, la liberacion inmediata produce disolucion completa o casi completa en aproximadamente 1 hora despues de la administracion a un sujeto. En otro caso, de liberacion inmediata produce disolucion completa o casi completa en aproximadamente 1 hora despues de la administracion rectal. Cuando se emplea junto con las curvas de disolucion descritas en la presente memoria, la expresion "liberacion inmediata" se refiere a cuando se disuelve la totalidad o casi la cantidad total de una forma farmaceutica.
En algunos casos, la liberacion inmediata es por inhalacion, de manera que la disolucion se produce en los pulmones de un sujeto, tal como se describe ademas en la presente memoria. La disolucion de casi la totalidad de un agente activo incluye pero no se limita a la disolucion de alrededor del 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,35, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% o 99,99% del agente activo. Se conocen metodos para la medicion de curvas de disolucion (p. ej., Ejemplo 15, mas adelante).
Por lo que respecta a una composicion descrita, "liberacion controlada" se refiere a la liberacion de al menos un agente farmaceuticamente activo de una forma farmaceutica en un punto deseado espedfico en el tiempo despues que la forma farmaceutica se ha administrado a un sujeto. En general, la liberacion controlada incluye la liberacion continua pero por lo demas completa. Una liberacion repentina y total en el estomago en un momento deseado y previsto, o una liberacion en los intestinos, tales como mediante el empleo de un recubrimiento enterico, se consideran ambos de liberacion controlada. La liberacion controlada puede producirse en un tiempo predeterminado o en un lugar predeterminado dentro del aparato digestivo. No quiere decir que sea un proceso pasivo, incontrolado como para al ingerir un comprimido normal. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la patente de EE.UU. n° 3.845.770; n° 3.916.899; n° 3.536.809; n° 3.598.123; n° 4.008.719; n° 5.674.533; n° 5.059.595; n° 5.591.767; n° 5.120.548; n° 5.073.543; n° 5.639.476; n° 5.354.556; n° 5.733.556; n° 5.871.776; n° 5.902.632 y n° 5.837.284 cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Una forma farmaceutica de liberacion controlada comienza su liberacion y continua esta liberacion durante un penodo prolongado de tiempo. La liberacion puede producirse comenzando casi de inmediato o puede ser continua. La liberacion puede ser constante, puede aumentar o disminuir a lo largo del tiempo, puede ser pulsada,
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puede ser continua o intermitente y similares. Generalmente, sin embargo, la liberacion de al menos un agente farmaceuticamente activo a partir de una forma farmaceutica de liberacion controlada sera superior a la cantidad de tiempo de liberacion del farmaco tomado como un comprimido de liberacion normal, pasiva. Asf, por ejemplo, mientras que la totalidad de al menos un agente farmaceuticamente activo de un comprimido de aspirina sin recubrimiento deberfa liberarse en, por ejemplo, cuatro horas, una forma farmaceutica de liberacion controlada puede liberar una cantidad mas pequena de aspirina durante un perfodo de seis horas, 12 horas, o incluso mas tiempo. La liberacion controlada segun las composiciones y metodos descritos en la presente memoria significa generalmente que la liberacion se produce durante un perfodo de seis horas o mas, por ejemplo 12 horas o mas.
Liberacion prolongada, o liberacion mantenida, se refiere a la liberacion de un agente, de una composicion o forma farmaceutica en la que el agente se libera segun un perfil deseado durante un perfodo prolongado de tiempo. En un caso, la liberacion controlada da lugar a la disolucion de un agente en 20-720 minutos despues de entrar en el estomago. En otro caso, la liberacion controlada se produce cuando hay disolucion de un agente en 20-720 minutos despues de haber sido ingerido. En otro caso, de liberacion controlada se produce cuando hay disolucion de un agente en 20-720 minutos despues de entrar en el intestino. En otro caso, la liberacion controlada da lugar a la disolucion sustancialmente completa despues de al menos 1 hora tras la administracion. En otro caso, la liberacion controlada produce la disolucion sustancialmente completa despues de al menos 1 hora despues de la administracion oral. En otro caso, la liberacion controlada produce la disolucion sustancialmente completa despues de al menos 1 hora despues de la administracion rectal. Por ejemplo, las composiciones de liberacion controlada permiten la administracion de un agente a un sujeto durante un perfodo prolongado segun una curva predeterminada. Tales velocidades de liberacion pueden proporcionar concentraciones terapeuticamente eficaces de agente durante un perfodo prolongado de tiempo y con ello proporcionar un periodo de respuesta farmacologica o de diagnostico mas largo en comparacion con las formas farmaceuticas de liberacion rapida convencionales. Dichos periodos mas largos de respuesta proporcionan muchas ventajas intrfnsecas que no se consiguen con las dosis de liberacion inmediata. Al utilizar analgesicos para el tratamiento del dolor cronico, pueden emplearse formulaciones de liberacion controlada en lugar de las formulaciones de accion corta convencionales. Cuando se emplean a proposito de las curvas de disolucion expuestas en la presente memoria, la expresion "liberacion controlada" se refiere a cuando toda o casi toda la cantidad de una forma farmaceutica, preparada segun los metodos y composiciones descritos en la presente memoria,libera un agente activo durante un perfodo superior a 1 hora.
En un caso, liberacion controlada se refiere a la liberacion retardada de un agente, de una composicion o forma farmaceutica en la que el agente se libera segun una curva deseada en la que la liberacion se produce despues de un perfodo.
Cuando estan presentes en una forma farmaceutica oral de liberacion controlada, las composiciones descritas en la presente memoria pueden administrarse en una cantidad de dosis diaria sustancialmente menor que las formas de liberacion inmediata. A cantidades de dosis diarias comparables, las formas farmaceuticas solidas orales de liberacion controlada pueden proporcionar mayor alivio del dolor que las formas de liberacion inmediata.
Comprimido de doble capa
En la presente memoria se describen comprimidos con varias capas, tales como comprimidos de doble capa. En un caso, el comprimido de doble capa comprende: (a) una capa de liberacion inmediata; y (b) una capa de liberacion controlada. En varios casos, la capa de liberacion inmediata o la capa liberada controlada comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos. En un caso, un comprimido de doble capa de la invencion tiene una dureza de alrededor de 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5 o 15 kilopondios ( kp). En un caso, el comprimido de doble capa tiene una dureza de aproximadamente 9,5 kp. En un caso adicional, un comprimido de doble capa de la invencion tiene un espesor de aproximadamente 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 o 10 mm. Se comprendera que en cuanto a las mediciones en kilopondios y de espesor, los incrementos de 0,1 puntos decimales estan dentro del alcance de la invencion. Un ejemplo no restrictivo de un comprimido de doble capa de la invencion se representa en la FIG. 2. En varios casos, el comprimido puede ser rectangular, tubular, oblongo (p. ej., FIG. 2), circular, oval o en forma de capsula.
En varios casos, un comprimido de doble capa de la invencion proporciona una cantidad eficaz de uno o mas agentes farmaceuticamente activos durante aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas despues de la administracion oral, aproximadamente 12 horas despues de la administracion oral, aproximadamente 24 horas despues de la administracion oral o 48 horas despues de administracion. En varios casos, se proporcionan uno o mas agentes farmaceuticamente activos en intervalos de dosificacion de 4 a 6 horas, 12 horas, 24 horas o 48 horas. Por lo tanto, un comprimido de doble capa de la invencion es capaz de proporcionar cualquiera de uno o mas agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria en los anteriores intervalos de dosificacion.
En un caso, una composicion comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y aproximadamente 70 a aproximadamente 80% de la prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se disuelve en el estomago de un sujeto despues de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral. En un caso, la prometazina es HCl de prometazina.
En un caso, una composicion comprende hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y aproximadamente 30 a aproximadamente 60% de la hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables
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se disuelve en el estomago de un sujeto despues de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral.
En un caso, la sal de hidrocodona es bitartrato de hidrocodona. En un caso, una composicion comprende acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y 50% a aproximadamente 70% del acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se disuelve en el estomago de un sujeto despues de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral.
En un caso, la composicion comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y al menos 90% de los agentes farmaceuticamente activos en la composicion se disuelven en el estomago de un sujeto despues de aproximadamente 45 minutos despues de la administracion oral. En un caso, la composicion es un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En un caso, la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptable como unico agente farmaceuticamente activo. En otro caso, la capa de liberacion controlada comprende hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable y acetaminofeno o una sal farmaceuticamente aceptable como los unicos ingredientes farmaceuticos.
Aun en otro caso, la capa de liberacion controlada comprende un analgesico opioide o un analgesico no opioide como unico agente farmaceuticamente activo. En otro caso, la capa de liberacion controlada comprende un analgesico opioide y un analgesico no opioide como los unicos agentes farmaceuticamente activos. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende un antiemetico o un estimulante como unico agente farmaceuticamente activo. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende un antiemetico y un estimulante como los unicos agentes farmaceuticamente activos.
Capa de liberacidn inmediata
En un caso, la capa de liberacion inmediata es capaz de liberar aproximadamente 70 a aproximadamente 80% de uno o mas agentes farmaceuticamente activos contenidos en la misma en el estomago de un sujeto en aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral. En un caso, la capa de liberacion inmediata es capaz de liberar aproximadamente 90 a aproximadamente 100% de uno o mas agentes farmaceuticamente activos contenidos en la misma en el estomago de un sujeto en aproximadamente 40 minutos.
En un caso, uno o mas agentes farmaceuticamente activos en la capa de liberacion inmediata es un antiemetico. En un caso, el agente antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, el agente antiemetico es HCl de prometazina.
En un caso, una capa de liberacion inmediata comprende dos o mas agentes, incluyendo un antiemetico y un estimulante.
En algun caso, la capa de liberacion inmediata comprende uno o mas excipientes, incluidos pero no limitados a celulosa microcristalina silicificada (p. ej., HD90), croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol), estearato de magnesio. En un caso, el peso de capa total de la capa de liberacion inmediata es de aproximadamente 100 a aproximadamente 300
mg, tal como aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente
140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180
mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg,
aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, o aproximadamente 300 mg.
En un caso, la capa de liberacion inmediata comprende de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg de celulosa microcristalina silicificada, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de croscarmelosa sodica, estearato de magnesio de aproximadamente 0,5 mg a 2 mg. Aun en un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg de prometazina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende aproximadamente 12,5 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, la sal farmaceuticamente aceptable es HCl de prometazina.
En un caso, la capa de liberacion inmediata comprende aproximadamente 12,5 mg de HCl de prometazina, aproximadamente 121,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 15 mg de croscarmelosa sodica y aproximadamente 1 mg de estearato de magnesio.
En un caso, una composicion que comprende una cantidad eficaz de cada uno de bitartrato de hidrocodona, acetaminofeno y HCl de prometazina es capaz de disolverse en el estomago de un sujeto de modo que una concentracion plasmatica eficaz de cada ingrediente farmaceuticamente activo esta presente en un sujeto desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos.
Capa de liberacion controlada
En un caso, la capa de liberacion controlada es capaz de liberar aproximadamente 30 a aproximadamente 40% de uno o mas agentes farmaceuticamente activos contenidos en la misma en el estomago de un sujeto en
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aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral. En otro caso, la capa de liberacion controlada es capaz de liberar aproximadamente un 90% de los agentes de uno o mas agentes farmaceuticamente activos que se liberan en aproximadamente 40 minutos despues de la administracion oral.
En algun caso, la capa de liberacion controlada comprende uno o mas excipientes, incluidos pero no limitados a la celulosa microcristalina silicificada (p. ej., HD90), croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol), estearato de magnesio. En un caso, el peso de capa total de la capa de liberacion controlada es de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, tal como aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, o aproximadamente 300 mg.
En un caso, una capa de liberacion controlada comprende de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 250 mg de celulosa microcristalina silicificada, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de hidroxilmetilpropil celulosa, de 0,5 mg a 5 mg de estearato de magnesio y de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg de acido estearico.
En un caso, la capa de liberacion controlada comprende aproximadamente 152 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 20 mg de hidroxilmetilpropil celulosa, aproximadamente 2,75 mg de estearato de magnesio, aproximadamente 2,75 mg de acido estearico, aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptable y aproximadamente 325 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Aun en un caso adicional, la capa de liberacion controlada comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 12,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la capa de liberacion controlada comprende de aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, el analgesico opioide es oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la sal farmaceuticamente aceptable es HCl de oxicodona. En otro caso, la sal farmaceuticamente aceptable para la hidrocodona es bitartrato de hidrocodona.
Aun en un caso adicional, la capa de liberacion controlada comprende, ademas, desde aproximadamente 290 mg a aproximadamente 360 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la capa de liberacion controlada comprende aproximadamente 325 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso, la capa de liberacion inmediata comprende HCl de prometazina y la capa de liberacion controlada comprende bitartrato de hidrocodona. En otro caso, la capa de liberacion controlada comprende ademas un analgesico no opioide (p. ej., acetaminofeno).
En un caso, uno o mas agentes farmaceuticamente activos de la capa de liberacion controlada es un analgesico opioide. En un caso, el analgesico opioide es hidrocodona u oxicodona; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la capa de liberacion inmediata tiene aproximadamente 150 mg de peso total y la capa de liberacion controlada tiene aproximadamente 550 mg de peso total.
Ademas, en un caso, la capa de liberacion controlada comprende aproximadamente 325 mg de acetaminofeno, aproximadamente 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona, aproximadamente 152 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 20 mg de hidroxilmetilpropil celulosa (HPMC), aproximadamente 2,75 mg de estearato de magnesio, y aproximadamente 2,75 mg de acido estearico; y la capa de liberacion inmediata comprende aproximadamente 12,5 mg de HCl de prometazina, aproximadamente 121 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 15 mg de croscarmelosa sodica y aproximadamente 1 mg de estearato de magnesio.
En varios casos, un comprimido de doble capa de la invencion puede comprender las combinaciones de agentes farmaceuticamente activos en la Tabla 1, en donde la capa de liberacion controlada comprende uno o mas agentes analgesicos opioides, agentes de triptan, agentes no analgesicos, barbituricos o estimulantes, y la capa de liberacion inmediata comprende uno o mas estimulantes.
En un caso, un estimulante esta presente en la capa de liberacion inmediata, la capa de liberacion controlada o ambas capas; la capa de liberacion inmediata comprende uno o mas antiemeticos o antihistamfnicos; y la capa de liberacion controlada comprende una o mas analgesicos no opioides. Ademas, cualquiera de las capas del comprimido de doble capa puede comprender uno o mas agentes contra la toxicomania descritos en la presente memoria.
En un caso, un comprimido de doble capa de la invencion comprende una capa de liberacion controlada que comprende uno o mas agentes analgesicos como los unicos agentes farmaceuticamente activos en la capa de liberacion controlada. En otro caso, un comprimido de doble capa de la invencion comprende una capa de liberacion inmediata que comprende un agente antiemetico como unico agente farmaceuticamente activo en la capa de liberacion inmediata.
En otro caso, la capa de liberacion controlada comprende, ademas, uno o mas de los siguientes componentes: celulosa microcristalina silicificada, hidroximetilpropil celulosa, estearato de magnesio y acido estearico. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende, ademas, uno o mas de los siguientes componentes: celulosa
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microcristalina silicificada, croscarmelosa sodica y estearato de magnesio. En otro caso el comprimido tiene una dureza de aproximadamente 9,5 kilopondios y un espesor de aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,0 mm. En otro caso la sal de hidrocodona es bitartrato de hidrocodona. En otro caso la sal de prometazina es HCl de prometazina. En otro caso, la capa de liberacion controlada es una capa interna y en donde la capa de liberacion inmediata es una capa externa.
En un caso, el analgesico opioide es oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y uno o mas antiemeticos es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar o impedir el dolor durante un perfodo de aproximadamente 12 horas inmediatamente despues de la administracion a un sujeto. En otro caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende la prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y en donde la capa de liberacion controlada comprende la oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso aproximadamente el 70% de la prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es capaz de disolverse en una solucion lfquida en aproximadamente 5 minutos despues del contacto con la solucion, y en donde aproximadamente el 30% de la oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es capaz de disolverse en una solucion lfquida en unos 10 minutos despues del contacto con la solucion. En otro caso, la capa de liberacion controlada comprende ademas un agente antiemetico.
En un caso, la cantidad eficaz de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es una cantidad eficaz para tratar o impedir el dolor durante un perfodo de aproximadamente 12 horas inmediatamente despues de la administracion a un sujeto. En otro caso, la capa de liberacion controlada comprende aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 360 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 152 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 20 mg de hidroximetilpropil celulosa, aproximadamente 2,7 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 2,7 mg de acido estearico; y la capa de liberacion inmediata comprende aproximadamente 12,5 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 121,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 15 mg de croscarmelosa sodica y aproximadamente 1 mg de estearato de magnesio.
En otro caso la composicion comprende ademas una cantidad eficaz de naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En otro caso la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa. En otro caso, la cantidad eficaz de morfina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es una cantidad eficaz para tratar o impedir el dolor durante un perfodo de aproximadamente 12 horas inmediatamente despues de la administracion a un sujeto.
En un caso, la capa de liberacion controlada comprende de aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y aproximadamente 360 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y ademas en donde la capa de liberacion inmediata comprende aproximadamente 12 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar o impedir el dolor durante un perfodo de aproximadamente 12 horas inmediatamente despues de la administracion a un sujeto.
En un caso, la cantidad eficaz de la sal de oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es una cantidad eficaz para tratar o impedir el dolor durante un perfodo de aproximadamente 12 horas inmediatamente despues de la administracion a un sujeto.
Formulaciones combinadas
Varios casos descritos en la presente memoria van dirigidos a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de entre un analgesico y un agente activo que sirve para reducir un efecto secundario relacionado con uno o mas analgesicos opioides, o uno o mas analgesicos no opioides. En la Tabla 1 se proporcionan varios casos para composiciones de la invencion.
Dichos agentes activos adicionales incluyen antiemeticos y antihistamfnicos. En algunos casos, los analgesicos son analgesicos opioides o no opioides (p. ej., hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En otro caso, el agente activo que reduce los efectos secundarios de dichos analgesicos es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso, una composicion descrita en la presente memoria permite dosis mayores de dichos analgesicos en la composicion, reduciendo los efectos secundarios relacionados con un analgesico opioide o no opioide. Por ejemplo, en un sujeto que si no no podrfa tolerar una dosis determinada de un analgesico opioide, se cree que una composicion de la invencion que comprende una cantidad eficaz de entre un analgesico opioide, un analgesico no opioide y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, reducira los efectos secundarios (p. ej., nauseas o vomitos) relacionados con un analgesico opioide, lo que permite el aumento de las dosis a administrar. Ademas, la administracion puede ser mediante una unica composicion.
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En varios casos, el agente analgesico de la composicion es un agente analgesico opioide tal como hidrocodona, oxicodona, acetildihidrocodeinona, diamorfina, codema, petidina, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codema, dezocina, fentanilo, hidromorfona, acetato de levometadilo, levorfanol, meperidina, metadona, sulfato de morfina, nalbufina, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tramadol, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, el agente analgesico opioide es hidrocodona, oxicodona, propoxifeno, o fentanilo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, una forma farmaceutica comprende un analgesico opioide y uno o mas antiemeticos. En otro caso, una forma farmaceutica comprende hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y uno o mas antiemeticos, que se describen en la presente memoria.
En algunos casos, una composicion de la invencion comprende un agente agente antagonista o un agente disuasorio de toxicomania tal como nalmefeno, naloxona, niacina, naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La composicion puede comprender ademas un antitusfgeno tal como codema o dextrometorfano, dextrorfano o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Como se indico anteriormente, un agente farmaceuticamente activo puede estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Cada agente descrito en la presente memoria puede utilizarse en una composicion de la invencion en forma de su base libre o su sal, profarmaco y complejo, farmaceuticamente aceptable. En varios casos de la invencion, con respecto a un agente farmaceuticamente activo en una composicion, una sal farmaceuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, sales metalicas, tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio y similares; sales de aminas organicas, tales como sales de trietilamina, sales de piridina, sales de picolina, sales de etanolamina, sales de trietanolamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, y similares; sales de acidos inorganicos, tales como sales de hidrocloruro, sales de hidrobromuro, sales de sulfato, sales de fosfato y similares; sales de acidos organicos tales como sales de formiato, sales de acetato, sales de trifluoroacetato, sales de maleato, sales de tartrato y similares; sales de sulfonato tales como sales de metansulfonato, sales de bencensulfonato, sales de p-toluensulfonato y similares; y sales de aminoacidos, tales como sales de arginato, sales de asparginato, sales de glutamato y similares.
Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables incluyen bitartrato, hidrato de bitartrato, hidrocloruro, p- toluensulfonato, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, bitartrato hemipentahidratado, pentafluoropropionato, hidrobromuro, mucato, oleato, fosfato dibasico, fosfato monobasico, acetato trihidratado, bis(heptafluorobutirato), bis(pentafluoropropionato), bis(carboxilato de piridina), bis(trifluoroacetato), hidrocloruro y sulfato pentahidratado. En un caso, el agente es hidrocodona, una sal farmaceuticamente aceptable o su tiosemicarbazona, p- nitrofenilhidrazona, o-metiloxima, semicarbazona o bis(metilcarbamato). En otro caso, el agente es oxicodona, una sal farmaceuticamente aceptable o su tiosemicarbazona, p-nitrofenilhidrazona, o-metiloxima, semicarbazona, o bis(metilcarbamato). En un caso adicional, el agente es acetaminofeno, una sal farmaceuticamente aceptable o su tiosemicarbazona, p-nitrofenilhidrazona, o-metiloxima, semicarbazona, o bis(metilcarbamato). En otro caso un agente es prometazina, una sal farmaceuticamente aceptable o su tiosemicarbazona, p-nitrofenilhidrazona, o- metiloxima, semicarbazona, o bis(metilcarbamato). Otras sales farmaceuticamente aceptables representativas incluyen, p. ej., sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como sales de acetato, amsonato (4,4- diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencensulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, edetato de calcio, canforsulfonato, camsilato, carbonato, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amonica de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3- naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato. Un hidrato es otro ejemplo de una sal farmaceuticamente aceptable.
En algunos casos, una composicion descrita en la presente memoria comprende una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide y un agente analgesico no opioide, donde el agente analgesico opioide/agente analgesico no opioide es codema/acetaminofeno, codema/aspirina, codema/naproxeno, codema/ibuprofeno,
hidrocodona/acetaminofeno, hidrocodona/ibuprofeno, hidrocodona/naproxeno, hidrocodona/aspirina, oxicodona/acetaminofeno, oxicodona/aspirina, oxicodona/naproxeno, oxicodona/ibuprofeno, propoxifeno/aspirina, propoxifeno/ibuprofeno, propoxifeno/acetaminofeno o propoxifeno/naproxeno, en donde el agente analgesico opioide o el agente analgesico no opioide esta opcionalmente en forma de una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la sal de hidrodocona es bitartrato de hidrocodona, la sal de oxicodona es HCl de oxicodona, y la sal de naproxeno es naproxeno Na o Mg.
En algunos casos las composiciones descritas en la presente memoria pueden comprender ademas uno o mas de entre un agente antagonista opioide, un agente disuasorio de toxicomania, un agente barbiturico, un agente estimulante o un agente antiemetico.
Por lo tanto, en algunos casos, una composicion comprende una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide (tal como hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un agente analgesico no opioide (tal como acetaminofeno o naproxeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un agente activo
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util para reducir o eliminar los efectos secundarios, tales como un antihistamfnico (p. ej., prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) o un antiemetico, tal como se describe en la presente memoria. En un caso la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende una o mas de entre un agente opioide, un agente analgesico no opioide y un agente activo util para reducir o eliminar efectos secundarios. En un caso adicional una capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de uno o mas de entre un agente opioide, un agente analgesico no opioide y un agente activo util para reducir o eliminar los efectos secundarios relacionados con la administracion de un agente analgesico opioide o de un agente analgesico no opioide. En algunos casos, una composicion comprende ademas una cantidad eficaz de un agente antagonista opioide o de un agente disuasorio de toxicomania. En un caso especffico, la composicion comprende hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o naproxeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ejemplos de agentes analgesicos no opioides utiles en las composiciones de la invencion incluyen pero no estan limitados a acetaminofeno; un farmaco no esteroideo antinflamatorio (NSAID), tal como un salicilato (incluidos, por ejemplo, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio), un acido arilalcanoico (incluidos, por ejemplo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetazina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina), un profeno (incluidos, por ejemplo, ibuprofeno, carprofeno, fenbuprofeno, flubiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, suprofeno), un acido fenamico (incluido, por ejemplo acido mefenamico, acido meclofenamico), un oxicam (incluido, por ejemplo, piroxicam, lomoxicam, meloxicam, tenoxicam), un derivado de pirazolidina (incluidos, por ejemplo, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; un inhibidor de la Cox-2 (tales como valdecoxib, celecoxib, rofecoxib o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un analgesico local (tal como lidocafna, mexiletina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); un antidepresivo (tal como la amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, amoxapina, clomipramina, desipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, opipramol, protriptilina, trimipramina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un analgesico atfpico (tal como orfenadrina, ciclobenzaprina, escopolamina, atropina, gabapentina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un agente psicotropo (tal como tetrahidrocanabinol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un antagonista del receptor NMDA (p. ej., ketamina, amantadina, dextrometorfano, dextrorfano, ibogafna, fenciclidina, riluzol, tiletamina, memantina, dizocilpina, patiganel, remacimida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un agonista a2-adrenorreceptor (tal como clonidina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un farmaco sintetico que tiene propiedades narcoticas, tal como tramadol. En un caso, el agente analgesico no opioide es acetaminofeno, Naproxeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
El agente util para impedir o aliviar un efecto secundario relacionado con la administracion de un analgesico opioide o un analgesico no opioide, un tripano, barbiturico o narcotico de morfina, incluye, por ejemplo, un antihistamfnico, incluido un agonista y un antagonista de histamina que se clasifica segun el subtipo de receptor.
Dichos antihistamfnicos incluyen agonistas H1 y antagonistas H1. Los agonistas H1 o agonistas parciales incluyen 2- (m-fluorofenil)-histamina, y los antagonistas H1 incluyen clorfeniramina, escopolamina, mepiramina, terfenadina, astemizol y triprolidina. Antagonistas adicionales (que pueden clasificarse ademas por sus estructuras qufmicas) incluyen las carbinoxamina etanolaminas, dimenhidrinato, difenhidramina y doxilamina; las pirilamina etilamindiaminas y tripelenamina; los derivados de piperazina didroxizina, ciclizina, fexofenadina y meclizina; las alquilaminas bromfeniramina y clorfeniramina; y diversos antagonistas ciproheptadina, loratadina, cetrizina. Los agonistas H2 incluyen dimaprit, impromidina y amtamina; y antagonistas H2 (utiles en el tratamiento de la secrecion de acido gastrico) incluyen cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina; agonistas de H3 incluyen R-alfa- metilhistamina, imetit e immepip y los antagonistas H3 incluyen tioperamida, yodofenpropit y clobenpropit; y los agonistas H4 incluyen clobenpropit, imetit y clozapina y los antagonistas H4 incluyen tioperamida.
El agente util para impedir o suprimir un efecto secundario tambien puede incluir un bloqueador de H1, tal como azelastina, bromfeniramina, buclizina, carbinoxamina, cetrizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, ciproheptadina, desloratidina, dimenhidrinato, difenhidramina, emedastina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, levocabastina, loratadina, meclizina, olopatadina, fenindamina, y promoatazina.
En varios casos las composiciones comprenden dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas agentes activos. En un caso al menos uno de los agentes activos es un antiemetico o antihistamfnico. En otro caso, una composicion no comprende prometazina o una sal farmaceuticamente aceptable. Como se indica en la presente memoria, una composicion puede comprender agentes farmaceuticamente activos en las combinaciones proporcionadas en la Tabla 1.
Como se ha indicado anteriormente, las composiciones pueden comprender un agente antiemetico incluidos, por ejemplo, aprepitant, dronabinol, perfenazina, palonosetron, trimetiobenzamida, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina, monoetanolamina acetil-leucina, alizaprida, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, droperidol,
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haloperidol, proclorperazina, metoclopramida, difenhidramina, canabis, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, emetrol, propofol y una sal farmaceuticamente aceptable o una de sus mezclas.
En otro caso, la composicion puede comprender un agente antitusfgeno incluido, por ejemplo, dextrometorfano, dextrorfano, noscapina, etilmorfina, codefna, alcanfor, mentol, la teobromina, la guaifenesina o similares.
En varios casos descritos, en la presente memoria una composicion comprende al menos dos analgesicos; y uno o mas agentes adicionales farmaceuticamente activos descritos en la Tabla 1. En un caso, la composicion comprende ademas un antihistamfnico o un antiemetico.
En algunos casos, una composicion comprende un agente estimulante. Los agentes estimulantes utiles en los metodos y composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, aminofilina, cafefna, difilina, oxitrifilina, teofilina, anfetamina, benzofetamina, dextroanfetamina, dietilpropion, mazindol, metanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato, pemolina, sibutramina, modafinilo, atomoxetina, fendimetrizina, fenteramina, adrafinilo, fenilpropanolamina, seudoefedrina, sinefrina, anfetaminilo, furfenorex o una de sus combinaciones. En algunos casos, las composiciones comprenden un agente estimulante que proporciona un efecto antisedante.
Un agente estimulante puede ser una anfetamina, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a metanfetamina, levoanfetamina, dextroanfetamina, 3,5-metiloxianfetamina, 2,5-dimetoxi-4-metiltioanfetamina, 2,5- dimetoxi-4-etiltioanfetamina, 2,5-dimetoxi-4-(i)-propiltioanfetamina, 2,5-dimetoxi-4-feniltioanfetamina, 2,5-dimetoxi-4- (n)-propiltioanfetamina, Brolanfetamina, 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina, 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina, 2,5- dimetoxi-4-butil-anfetamina, 3,4-dimetil-2,5-dimetoxianfetamina, 2-feniletilamina, propilanfetamina, metilfenidato, lisdexanfetamina, etilanfetamina, MDMA (3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina), MDEA (3,4-metilendioxi-N- etilanfetamina), PMA (p-metoxianfetamina), DMA (2-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-etilamina), benzofetamina, 4-FMP (para-fluoroanfetamina) o 4-MTA (4-metiltioanfetamina) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso, se describe una composicion que comprende una cantidad eficaz de un opioide (tal como hidrocodona, propoxifeno, fentanilo u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un estimulante (tal como modafinilo o cafefna, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En algunos casos, una composicion comprende ademas un antiemetico. En un caso, el agente antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Aun en otro caso, la composicion comprende ademas un agente no analgesico descrito en la presente memoria. En un caso, el analgesico no opioide es acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o naproxeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En una composicion adicional esta en forma de un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada, en donde la capa de liberacion inmediata comprende y/o la capa de liberacion cronica comprende un agente estimulante. En un caso, la capa de liberacion controlada comprende un agente opioide. Aun en un caso adicional, la capa de liberacion controlada comprende ademas una cantidad eficaz de un segundo o mismo agente estimulante en comparacion con la capa de liberacion inmediata. Aun en otro caso, la capa de liberacion inmediata y/o la capa de liberacion controlada comprende ademas un agente antiemetico. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende una cantidad eficaz de uno o mas entre un agente opioide, un agente estimulante y un agente antiemetico. En otro caso adicional de una capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de uno o mas entre un agente opioide, un agente estimulante, y un agente antiemetico. En algunos casos, la composicion comprende ademas una cantidad eficaz de un agente antagonista opioide o un agente disuasorio de toxicomania.
En un caso especffico se proporciona una composicion que comprende hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, modafinilo o cafefna o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunos casos las composiciones comprenden un agente barbiturico activo. Agentes barbituricos utiles en los metodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, Alobarbital, Alfenal, Amobarbital, Aprobarbital, Barbexaclona, Barbital, Brallobarbital, Butabarbital, Butalbital, Butobarbital, Butalilonal, Crotilbarbital, Ciclobarbital, Ciclopal, Etalobarbital, Febarbamato, Heptabarbital, Hexetal, Hexobarbital, Mefobarbital, Metarbital, Metohexital, Metilfenobarbital, Narcobarbital, Nealbarbital, Pentobarbital, Primidona, Probarbital, Propalillonal, Proxibarbal, Proxibarbital, Reposal, Secbutabarbital, Secobarbital, Sigmodal, Talbutal, Tialbarbital, Tiamilal, Tiobarbital, Tiobutabarbital, Tiopental, Valofane, Vinbarbital, Vinilbital, acido 1,3-dimetoximetil 5,5-difenil-barbiturico (DMMDPB), acido 1-monometoximetil 5,5-difenilbarbiturico (MMMDPB), un acido difenil-barbiturico (DPB) y sus precursores, derivados y analogos o una de sus combinaciones y una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, se describe una composicion que comprende una cantidad eficaz de un agente opioide (tal como hidrocodona, propoxifeno, fentanilo u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); un agente no opioide (tal como acetaminofeno o naproxeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); un agente barbiturico (tal como butalbital, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y, opcionalmente, un antiemetico (tal como prometazina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables).
En un caso adicional una composicion esta en forma de un comprimido de doble capa, en el que la composicion comprende una cantidad eficaz de uno o mas de entre un agente opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico y un agente antiemetico. En un caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata
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comprende una cantidad eficaz de uno o mas de entre un agente opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico y un agente antiemetico. En otro caso adicional de una capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de uno o mas de entre un agente opioide, un agente barbiturico, un agente analgesico no opioide, y un agente antiemetico. En algunos casos, una composicion comprende ademas una cantidad eficaz de un agente antagonista opioide o un agente disuasorio de toxicomania. En un caso especifico de una composicion comprende hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un agente opioide (tal como hidrocodona, propoxifeno, el fentanilo u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); un agente barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); un agente estimulante (tal como modafinilo o cafeina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); y opcionalmente un agente no opioide (tales como acetaminofeno o naproxeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En algunos casos la composicion comprende ademas un antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables).
En un caso, dicha composicion esta en forma de un comprimido de doble capa, en donde la composicion comprende una cantidad eficaz de un agente opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente estimulante y opcionalmente un agente antiemetico. En un caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende una cantidad eficaz de uno o mas de entre un agente opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente estimulante y un agente antiemetico. En otro caso adicional de una capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de uno o mas de entre un agente opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente estimulante y un agente antiemetico. En algunos casos, una composicion comprende ademas una cantidad eficaz de un agente agente antagonista opioide o disuasorio de toxicomania. En un caso especifico una composicion comprende hidrocodona, propoxifeno u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; butalbital, naproxeno, cafeina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y opcionalmente prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de un agente opioide (hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); y un agente barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En algunos casos, una composicion comprende ademas un antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En un caso adicional, la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa, en donde la composicion comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un agente analgesico opioide, un agente barbiturico, y, opcionalmente, un agente antiemetico. En un caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende una cantidad eficaz de cada uno de uno o mas de entre un agente analgesico opioide, un agente barbiturico o un agente antiemetico. En otro caso, ademas, una capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de cada uno de uno o mas de entre un agente analgesico opioide, un agente barbiturico o un agente antiemetico. En algunos casos, la composicion comprende ademas una cantidad eficaz de un agente antagonista opioide o agente disuasorio de toxicomania. En un caso especifico de una composicion comprende butalbital, hidrocodona u oxicodona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de un agente no opioide (tal como acetaminofeno, naproxeno o ibuprofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); un agente barbituricos (tal como butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); y un antiemetico (tal como la prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En un caso, la composicion comprende aproximadamente 50 mg de butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 325 mg de N-acetil-p-aminofenol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y aproximadamente 12,5 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la sal de prometazina es HCl de prometazina.
En otro caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un agente no opioide (tal como acetaminofeno, naproxeno o ibuprofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); un agente barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables); y un agente estimulante (tal como modafinilo o cafeina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En algunos casos la composicion comprende ademas un antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En un caso adicional una cantidad eficaz de una composicion esta en forma de un comprimido de doble capa, en donde la composicion comprende una cantidad eficaz de cada uno de entre un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente estimulante y opcionalmente un agente antiemetico. En un caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende una cantidad eficaz de uno o mas de un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente estimulante o un agente antiemetico. En otro caso adicional una capa de liberacion controlada comprende uno o mas de un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente estimulante o un agente antiemetico. En un caso especifico de una composicion comprende butalbital, naproxeno, cafeina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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En otro caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de un agente barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un agente estimulante (tal como modafinilo o cafefna o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En algunos casos la composicion comprende ademas un antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En otro caso, una composicion esta en forma de un comprimido de doble capa, en donde la composicion comprende una cantidad eficaz de un agente de barbiturico, un agente estimulante y opcionalmente un agente antiemetico. En un caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende una cantidad eficaz de cada uno o mas de un agente barbiturico, un agente estimulante o un agente antiemetico. En otro caso, ademas, una capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de cada uno de uno o mas de un agente barbiturico, agente estimulante o un agente antiemetico. En un caso especffico una composicion comprende butalbital o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, cafefna o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de un agente no opioide (tal como ibuprofeno o naproxeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un agente estimulante (tal como modafinilo o cafefna o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En algunos casos la composicion comprende ademas un antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables). En un caso, la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa, en donde la composicion comprende una cantidad eficaz de un agente no opioide, un agente estimulante y opcionalmente un agente antiemetico. En un caso, el comprimido de doble capa comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, la capa de liberacion inmediata comprende una cantidad eficaz de cada uno o mas de un agente no opioide, un agente estimulante o un agente antiemetico. En otro caso adicional, la capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de cada uno o mas de un agente no opioide, un agente estimulante o un agente antiemetico. En un caso especffico una composicion comprende naproxeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y cafefna o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y opcionalmente prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Las presentes composiciones pueden comprender uno o mas bloqueadores beta, agonistas del receptor de serotonina, vasoconstrictores, agentes antiplaquetarios, anticonvulsivos, triptanes, cornezuelo del centeno o antagonistas del receptor de peptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP).
Ejemplos de bloqueadores beta no restrictivos son acebutolol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, butoxamina, carvedilol, carteolol, esmolol, carteolol, carvedilol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metoprolol, nebivolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, propranolol, pindolol, sotalol y timolol. En un caso, el bloqueador beta es propanolol.
Los ejemplos no limitativos de agonistas receptores de serotonina son buspirona, mescalina, psilocibina, cisaprida, triptanes o dietilamida del acido lisergico. Ejemplos de vasoconstrictores no limitativos son mucato de isometepteno, anfetaminas, antihistamfnicos, cocafna, cafefna, seudoefedrina, ergina, metilfenidato, psilocibina, o estimulantes tales como ampaquinas (p. ej., medicamentos eficaces para receptores AMPA glutagatergico y derivados de benzoilpiperidina). Los ejemplos no restrictivos de anfetaminas y antihistamfnicos se describen anteriormente en la presente memoria.
Ejemplos no restrictivos de agentes antiplaquetarios son acido acetilsalicflico, clopidogrel, ticlopidina, cilostazol, abciximab, eptifibatida, tirofiban defibrotida y dipiridamol.
Ejemplos no restrictivos de anticonvulsivos son el topiramato, divaprex, fenobarbital, metilfenobarbital, metarbital, barbexaclona, estiripentol, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, midazolam, lorazepam, nitrazepam, temazepam, nimetazepam, bromuro potasico, felbamato, carbamazepina, oxcarbazepina, vigabatrina, progabida, tiagabina, gabapentina, progabalina, etotofna, fenitofna, mefenitofna, fosfenitofna, parametadiona, trimetadiona, etadiona, benclamida, primidona, brivaracetam, levetiracetam, seletracetam, etsuximida, fesuximida, mesuximida, acetazolamida, sultiame, metazolamida, zonisamida, lamotrigina, feneturida, fenacemida, valpromida, valnoctamida y una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ejemplos no restrictivos de antagonistas receptores del peptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) son MK-0974, CGRP8-37, BIBN 4096 BS, quinina, nitrobenzamida, 4-oxobutanamides, derivados de ciclopropano y benzimidazolinil piperidinas.
Ejemplos no restrictivos de triptanes son naratriptan, almotriptan, sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan o rizatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En algunos casos, se proporciona una forma farmaceutica oral (p. ej., comprimido de doble capa) que comprende uno o mas triptanes y uno o mas antiemeticos. En un caso, el triptan es sumatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y el antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso adicional, la composicion es un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion controlada y una capa de liberacion inmediata, en el que la capa de liberacion controlada comprende una cantidad eficaz de sumatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y la capa de liberacion inmediata comprende una cantidad eficaz de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la sal de sumatriptan es succinato de sumatriptan.
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Ejemplos no restrictivos de cornezuelo del centeno son ergotamina, metisergida, zonisamida y una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, las composiciones comprenden: sumatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en una dosis de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en una dosis de aproximadamente 12,5 mg a aproximadamente 50 mg.
En varios casos, las composiciones de la invencion se administran en una sola forma farmaceutica que comprende agentes activos como se describe en la Tabla 1 y uno o mas bloqueadores beta, agonistas receptores de serotonina, vasoconstrictores, agentes antiplaquetarios, anticonvulsivos, triptanes, alcaloides del cornezuelo de centeno, y antagonistas receptores del peptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
En algunos casos, una sola forma farmaceutica es un comprimido de varias capas que comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos que incluye uno o mas bloqueadores beta, agonistas de receptores de serotonina, vasoconstrictores, agentes antiplaquetarios, anticonvulsivos, triptanes, alcaloides del cornezuelo de centeno o antagonistas receptores del peptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP). En un caso, un comprimido de multiples capas comprende al menos una capa de liberacion inmediata y al menos una capa de liberacion controlada. Las composiciones de la invencion pueden administrarse empleando otras formas farmaceuticas descritas en la presente memoria.
Aun en otros casos, las composiciones que comprenden uno o mas agentes activos descritos en la presente memoria (p. ej., Tabla 1) de la invencion se administran antes, simultaneamente o despues de la administracion de uno o mas bloqueadores beta, agonistas de receptores de serotonina, vasoconstrictores, agentes antiplaquetarios, anticonvulsivos, triptanes, alcaloides del cornezuelo de centeno o antagonistas de receptores de peptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). En algunos casos, los metodos actuales para tratar o impedir el dolor comprenden ademas administrar una cantidad eficaz de uno o mas bloqueadores beta, agonistas del receptor de serotonina, vasoconstrictores, agentes antiplaquetarios, anticonvulsivos, triptanes, cornezuelo del centeno o antagonistas de los receptores CGRP.
Dosis
En varios casos las composiciones descritas en la presente memoria comprenden varios agentes activos a la misma o diferentes dosis. En algunos casos, los componentes analgesicos pueden variar en dosis como ademas se describe en la presente memoria, y la dosis de antihistamfnico o antiemetico puede ajustarse segun los analgesicos especfficos empleados.
Por ejemplo, en varios casos se proporcionan composiciones que comprenden un agente analgesico opioide que esta presente en de aproximadamente una dosis de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 100 mg, incluidas pero no limitadas a 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg,
9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg,
22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 30,5 mg, 31 mg, 31,5 mg, 32 mg, 32,5 mg, 33 mg, 33,5 mg, 36 mg, 36,5 mg, 37 mg, 37,5 mg, 38 mg, 38,5 mg, 39 mg, 39,5 mg, 40 mg, 40,5 mg, 41 mg, 41,5 mg, 42 mg, 42,5 mg, 43 mg, 43,5 mg, 44 mg, 44,5 mg, 45 mg, 45,5 mg, 46 mg, 46,5 mg, 47 mg, 47,5 mg, 48 mg, 48,5 mg, 49 mg, 49,5 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg o 100 mg. En un caso, el agente analgesico opioide es hidrocodona u oxicodona o una de sus sales. En otro caso, el agente analgesico opioide esta presente en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En otro caso se proporciona una composicion que comprende un analgesico no opioide que esta presente en una dosis de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, incluidas pero no limitadas a, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 326 mg, 326,5 mg, 327 mg, 327,5 mg, 328 mg, 328,5 mg, 329 mg, 329,5 mg, 330 mg, 330,5 mg, 331 mg, 331,5 mg, 332 mg, 332,5 mg,

333 mg, 333,5 mg, 334 mg, 334,5 mg, 335 mg, 335,5 mg, 336 mg, 336,5 mg, 337 mg, 337,5 mg, 338 mg, 338,5 mg,

339 mg, 339,5 mg, 340 mg, 340,5 mg, 341 mg, 341,5 mg, 342 mg, 342,5 mg, 343 mg, 343,5 mg, 344 mg, 344,5 mg,

345 mg, 345,5 mg, 346 mg, 346,5 mg, 347 mg, 347,5 mg, 348 mg, 348,5 mg, 349 mg, 349,5 mg, 350 mg, 350,5 mg,

351 mg, 351,5 mg, 352 mg, 352,5 mg, 353 mg, 353,5 mg, 354 mg, 354,5 mg, 355 mg, 355,5 mg, 356 mg, 356,5 mg,

357 mg, 357,5 mg, 358 mg, 358,5 mg, 359 mg, 359,5 mg, 360 mg, 360,5 mg, 361 mg, 361,5 mg, 362 mg, 362,5 mg,

363 mg, 363,5 mg, 364 mg, 364,5 mg, 365 mg, 365.5 mg, 366 mg, 366,5 mg, 367 mg, 367,5 mg, 368 mg, 369,5 mg,

370 mg, 370,5 mg, 371 mg, 371,5 mg, 372 mg, 372,5 mg, 373 mg, 373,5 mg, 374 mg, 374,5 mg, 375 mg, 375,5 mg,

376 mg, 376,5 mg, 377 mg, 377,5 mg, 378 mg, 378,5 mg, 379 mg, 379,5 mg, 380 mg, 380,5 mg, 381 mg, 381,5 mg,

382 mg, 382,5 mg, 383 mg, 383,5 mg, 384 mg, 384,5 mg, 385 mg, 385,5 mg, 386 mg, 386,5 mg, 387 mg, 387,5 mg,

388 mg, 388,5 mg, 389 mg, 389,5 mg, 390 mg, 390,5 mg, 391 mg, 391.5 mg, 392 mg, 392,5 mg, 393 mg, 393,5 mg,

394 mg, 394,5 mg, 395 mg, 395,5 mg, 396 mg, 396,5 mg, 397 mg, 397,5 mg, 398 mg, 398,5 mg, 399 mg, 399,5 mg,

400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg,

465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg,

530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg,

595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg,

660 mg, 665 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg,
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730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg,

795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg,

860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg,

925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg,
990 mg, 995 mg o 1000 mg. En un caso, el agente analgesico no opioide esta presente en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En otro caso, las composiciones comprenden un agente antiemetico o antihistamfnico (p. ej., prometazina) presente en una dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, incluidas pero no limitadas a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg,
17.5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg. En un caso, el agente antiemetico o antihistamfnico esta presente en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En un caso, las composiciones de la invencion comprenden un agente analgesico opioide (tal como hidrocodona), una sal farmaceuticamente aceptable o su tiosemicarbazona, p-nitrofenilhidrazona, o-metiloxima, semicarbazona o bis (metilcarbamato) (siendo cada uno de los anteriores un agente o derivado de hidrocodona); acetaminofeno; y prometazina o una de sus sales. Ademas, el agente analgesico opioide esta presente en un intervalo de dosis desde aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 100 mg, incluidas pero no limitadas a 1 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg,
4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg,
25.5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 30,5 mg, 31 mg, 31,5 mg, 32 mg, 32,5 mg, 33 mg, 33,5 mg, 36 mg, 36,5 mg, 37 mg, 37,5 mg, 38 mg, 38,5 mg, 39 mg, 39,5 mg, 40 mg, 40,5 mg, 41 mg, 41,5 mg, 42 mg, 42,5 mg, 43 mg, 43,5 mg, 44 mg, 44,5 mg, 45 mg, 45,5 mg, 46 mg, 46,5 mg, 47 mg, 47,5 mg, 48 mg, 48,5 mg, 49 mg, 49,5 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg o 100 mg.
Ademas, en varios casos, las composiciones de la invencion comprenden acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables esta presente en la composicion en un intervalo de dosis de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, incluidas pero no limitadas a, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 326 mg, 326,5 mg, 327 mg, 327,5 mg, 328 mg, 328,5 mg, 329 mg, 329,5 mg, 330 mg, 330,5 mg, 331 mg, 331,5 mg, 332 mg, 332,5 mg, 333 mg, 333,5 mg, 334 mg, 334,5

mg, 335 mg, 335,5 mg, 336 mg, 336,5 mg, 337 mg, 337,5 mg, 338 mg, 338,5 mg, 339 mg, 339,5 mg, 340 mg, 340,5

mg, 341 mg, 341,5 mg, 342 mg, 342,5 mg, 343 mg, 343,5 mg, 344 mg, 344,5 mg, 345 mg, 345,5 mg, 346 mg, 346,5

mg, 347 mg, 347.5 mg, 348 mg, 348,5 mg, 349 mg, 349,5 mg, 350 mg, 350,5 mg, 351 mg, 351,5 mg, 352 mg, 352,5

mg, 353 mg, 353,5 mg, 354 mg, 354,5 mg, 355 mg, 355,5 mg, 356 mg, 356,5 mg, 357 mg, 357,5 mg, 358 mg, 358,5

mg, 359 mg, 359,5 mg, 360 mg, 360,5 mg, 361 mg, 361,5 mg, 362 mg, 362,5 mg, 363 mg, 363,5 mg, 364 mg, 364,5

mg, 365 mg, 365,5 mg, 366 mg, 366,5 mg, 367 mg, 367,5 mg, 368 mg, 369,5 mg, 370 mg, 370,5 mg, 371 mg, 371,5

mg, 372 mg, 372,5 mg, 373 mg, 373.5 mg, 374 mg, 374,5 mg, 375 mg, 375,5 mg, 376 mg, 376,5 mg, 377 mg, 377,5

mg, 378 mg, 378,5 mg, 379 mg, 379,5 mg, 380 mg, 380,5 mg, 381 mg, 381,5 mg, 382 mg, 382,5 mg, 383 mg, 383,5

mg, 384 mg, 384,5 mg, 385 mg, 385,5 mg, 386 mg, 386,5 mg, 387 mg, 387,5 mg, 388 mg, 388,5 mg, 389 mg, 389,5

mg, 390 mg, 390,5 mg, 391 mg, 391,5 mg, 392 mg, 392,5 mg, 393 mg, 393,5 mg, 394 mg, 394,5 mg, 395 mg, 395,5
mg, 396 mg, 396,5 mg, 397 mg, 397,5 mg, 398 mg, 398.5 mg, 399 mg, 399,5 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg,

485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg,

550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg,

615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 675 mg, 680 mg,

685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg,

750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg,

815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg,

880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg,
945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg, 995 mg o 1000 mg. Ademas, la prometazina o una de sus sales esta presente en la composicion en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, incluidas pero no limitadas a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg,
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49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg. En un caso, hidrocodona o una de sus sales, acetaminofeno o una de sus sales y prometazina o una de sus sales estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales y la capa de liberacion controlada comprende hidrocodona o una de sus sales y acetaminofeno o una de sus sales.
En varios casos, las composiciones de la invencion comprenden un agente analgesico opioide (tal como hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la composicion comprende los respectivos agentes, agente analgesico opioide: acetaminofeno o una de sus sales: prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en una relacion en peso de aproximadamente (1 a 2):(40 a 45):(1 a 2), tal como aproximadamente 1:40:1, 1:40:1,1, 1:40:1,2, 1:40:1,3, 1:40:1,4, 1:40:1,5, 1:40:1,6, 1:40:1,7, 1:40:1,8, 1:40:1,9, 1:40:2, 1,1:40:1, 1,2:40:1, 1,3:40:1, 1,4:40:1, 1,5:40:1, 1,6:40:1, 1,7:40:1, 1,8:40:1, 1,9:40:1, 2:40:1, 1:41:1, 1:41:1,1, 1:41:1,2, 1:41:1,3, 1:41:1,4, 1:41:1,5, 1:41:1,6, 1:41:1,7, 1:41:1,8, 1:41:1,9, 1:41:2, 1,1:41:1, 1,2:41:1, 1,3:41:1, 1,4:41:1, 1,5:41:1, 1,6:41:1, 1,7:41:1, 1,8:41:1, 1,9:41:1, 2:41:1, 1:42:1, 1:42:1,1, 1:42:1,2, 1:42:1,3, 1:42:1,4, 1:42:1,5, 1:42:1,6, 1:42:1,7, 1:42:1,8, 1:42:1,9, 1:42:2, 1,1:42:1, 1,2:42:1, 1,3:42:1, 1,4:42:1, 1,5:42:1, 1,6:42:1, 1,7:42:1, 1,8:42:1, 1,9:42:1, 2:42:1, 1:43:1, 1:43:1,1, 1:43:1,2, 1:43:1,3, 1:43:1,4, 1:43:1,5, 1:43:1,6, 1:43:1,7, 1:43:1,8, 1:43:1,9, 1:43:2, 1,1:43:1, 1,2:43:1, 1,3:43:1, 1,4:43:1, 1,5:43:1, 1,6:43:1, 1,7:43:1, 1,8:43:1, 1,9:43:1, 2:43:1, 1:43,1:1, 1:43,1:1,1, 1:43,1:1,2, 1:43,1:1,3, 1:43,1:1,4, 1:43,1:1,5, 1:43,1:1,6, 1:43,1:1,7, 1:43,1:1,8, 1:43,1:1,9, 1:43,1:2, 1,1:43,1:1, 1,2:43,1:1, 1,3:43,1:1, 1,4:43,1:1, 1,5:43,1:1, 1,6:43,1:1,
1,7:43,1:1, 1,8:43,1:1, 1,9:43,1:1, 2:43,1:1, 1:43,2:1, 1:43,2:1,1, 1:43,2:1,2, 1:43,2:1,3, 1:43,2:1,4, 1:43,2:1,5,
1:43,2:1,6, 1:43,2:1,7, 1:43,2:1,8, 1:43,2:1,9, 1:43,2:2, 1,1:43,2:1, 1,2:43,2:1, 1,3:43,2:1, 1,4:43,2:1, 1,5:43,2:1,
1,6:43,2:1, 1,7:43,2:1, 1,8:43,2:1, 1,9:43,2:1, 2:43,2:1, 1:43,3:1, 1:43,3:1,1, 1:43,3:1,2, 1:43,3:1,3, 1:43,3:1,4,
1:43,3:1,5, 1:43,3:1,6, 1:43,3:1,7, 1:43,3:1,8, 1:43,3:1,9, 1:43,3:2, 1,1:43,3:1, 1,2:43,3:1, 1,3:43,3:1, 1,4:43,3:1,
1,5:43,3:1, 1,6:43,3:1, 1,7:43,3:1, 1,8:43,3:1, 1,9:43,3:1, 2:43,3:1, 1:43,4:1, 1:43,4:1,1, 1:43,4:1,2, 1:43,4:1.3,
1:43,4:1,4, 1:43,4:1,5, 1:43,4:1,6, 1:43,4:1,7, 1:43,4:1,8, 1:43,4:1,9, 1:43,4:2, 1,1:43,4:1, 1,2:43,4:1, 1,3:43,4:1,
1,4:43,4:1, 1,5:43,4:1, 1,6:43,4:1, 1,7:43,4:1, 1,8:43,4:1, 1,9:43,4:1, 2:43,4:1, 1:43,5:1, 1:43,5:1,1, 1:43,5:1,2,
1:43,5:1,3, 1:43,5:1,4, 1:43,5:1,5, 1:43,5:1,6, 1:43,5:1.7, 1:43,5:1,8, 1:43,5:1,9, 1:43,5:2, 1,1:43,5:1, 1,2:43,5:1,
1,3:43,5:1, 1,4:43,5:1, 1,5:43,5:1, 1,6:43,5:1, 1,7:43,5:1, 1,8:43,5:1, 1,9:43,5:1, 2:43,5:1, 1:43,6:1, 1:43,6:1,1,
1:43,6:1,2, 1:43,6:1,3, 1:43,6:1,4, 1:43,6:1,5, 1:43,6:1,6, 1:43,6:1,7, 1:43,6:1,8, 1:43,6:1,9, 1:43,6:2, 1,1:43,6:1,
1,2:43,6:1, 1,3:43,6:1, 1,4:43,6:1, 1,5:43,6:1, 1,6:43,6:1, 1,7:43,6:1, 1,8:43,6:1, 1,9:43,6:1, 2:43,6:1, 1:43,7:1,
1:43,7:1,1, 1:43,7:1,2, 1:43,7:1,3, 1:43,7:1,4, 1:43,7:1,5, 1:43,7:1,6, 1:43,7:1,7, 1:43,7:1,8, 1:43,7:1,9, 1:43,7:2,
1,1:43,7:1, 1,2:43,7:1, 1,3:43,7:1, 1,4:43,7:1, 1,5:43,7:1, 1,6:43,7:1, 1,7:43,7:1, 1,8:43,7:1, 1,9:43,7:1, 2:43,7:1,
1:43,8:1, 1:43,8:1,1, 1:43,8:1,2, 1:43,8:1,3, 1:43,8:1,4, 1:43,8:1,5, 1:43,8:1,6, 1:43,8:1,7, 1:43,8:1,8, 1:43,8:1,9,
1:43,8:2, 1,1:43,8:1, 1,2:43,8:1, 1,3:43,8:1, 1,4:43,8:1, 1,5:43,8:1, 1,6:43,8:1, 1,7:43,8:1, 1,8:43,8:1, 1,9:43,8:1,
2:43,8:1, 1:43,9:1, 1:43,9:1,1, 1:43,9:1,2, 1:43,9:1,3, 1:43,9:1,4, 1:43,9:1,5, 1:43,9:1,6, 1:43,9:1,7, 1:43,9:1,8,
1:43,9:1,9, 1:43,9:2, 1,1:43,9:1, 1,2:43,9:1, 1,3:43,9:1, 1,4:43,9:1, 1,5:43,9:1, 1,6:43,9:1, 1,7:43,9:1, 1,8:43,9:1,
1,9:43,9:1, 2:43,9:1, 1:44:1, 1:44:1,1, 1:44:1,2, 1:44:1,3, 1:44:1,4, 1:44:1,5, 1:44:1,6, 1:44:1,7, 1:44:1,8, 1:44:1,9, 1:44:2, 1,1:44:1, 1,2:44:1, 1,3:44:1, 1,4:44:1, 1,5:44:1, 1,6:44:1, 1,7:44:1, 1,8:44:1, 1,9:44:1, 2:44:1, 1:45:1, 1:45:1,1, 1:45:1,2, 1:45:1,3, 1:45:1,4, 1:45:1,5, 1:45:1,6, 1:45:1,7, 1:45:1,8, 1:45:1,9, 1:45:2, 1,1:45:1, 1,2:45:1, 1,3:45:1, 1,4:45:1, 1,5:45:1, 1,6:45:1, 1,7:45:1, 1,8:45:1, 1,9:45:1 o 2:45:1. Por ejemplo, en un caso, la relacion de cantidades para cada agente activo es de aproximadamente (1 ):(43,33):(1,67) para hidrocodona o una de sus sales: acetaminofeno o una de sus sales: prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, respectivamente. En un caso, se proporciona una sal farmaceuticamente aceptable de hidrocodona, acetaminofeno o prometazina. En un caso un agente analgesico opioide (tal como hidrocodona u oxicodona o una de sus sales), acetaminofeno o una de sus sales; y prometazina o una de sus sales estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En otro caso, la composicion comprende oxicodona, una sal farmaceuticamente aceptable o su tiosemicarbazona, p- nitrofenilhidrazona, o-metiloxima, semicarbazona, o bis (metilcarbamato) (siendo cada uno de los anteriores un agente o derivado de hidrocodona); acetaminofeno o una de sus sales; y prometazina o una de sus sales. Ademas, la oxicodona o una de sus sales esta presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 200 mg, incluidas pero no limitadas a 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5
mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg,
13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg,
19.5 mg o 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 130 mg, 160, 190 mg, 200 mg. Ademas, el acetaminofeno o una de sus sales esta en un intervalo de dosis entre aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, incluidas pero no limitadas a, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg,
315 mg, 320 mg, 325 mg, 326 mg, 326,5 mg, 327 mg, 327,5 mg, 328 mg, 328,5 mg, 329 mg, 329,5 mg, 330 mg,

330.5 mg, 331 mg, 331,5 mg, 332 mg, 332,5 mg, 333 mg, 333,5 mg, 334 mg, 334,5 mg, 335 mg, 335,5 mg, 336 mg,

336.5 mg, 337 mg, 337,5 mg, 338 mg, 338,5 mg, 339 mg, 339,5 mg, 340 mg, 340,5 mg, 341 mg, 341,5 mg, 342 mg,

342.5 mg, 343 mg, 343,5 mg, 344 mg, 344,5 mg, 345 mg, 345,5 mg, 346 mg, 346,5 mg, 347 mg, 347,5 mg, 348 mg,

348.5 mg, 349 mg, 349,5 mg, 350 mg, 350,5 mg, 351 mg, 351,5 mg, 352 mg, 352,5 mg, 353 mg, 353,5 mg, 354 mg,

354.5 mg, 355 mg, 355,5 mg, 356 mg, 356,5 mg, 357 mg, 357,5 mg, 358 mg, 358,5 mg, 359 mg, 359,5 mg, 360 mg,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
360.5 mg, 361 mg, 361,5 mg, 362 mg, 362,5 mg, 363 mg, 363,5 mg, 364 mg, 364,5 mg, 365 mg, 365,5 mg, 366 mg,
366.5 mg, 367 mg, 367,5 mg, 368 mg, 369,5 mg, 370 mg, 370,5 mg, 371 mg, 371,5 mg, 372 mg, 372,5 mg, 373 mg,
373.5 mg, 374 mg, 374,5 mg, 375 mg, 375,5 mg, 376 mg, 376,5 mg, 377 mg, 377,5 mg, 378 mg, 378,5 mg, 379 mg,
379.5 mg, 380 mg, 380,5 mg, 381 mg, 381,5 mg, 382 mg, 382,5 mg, 383 mg, 383,5 mg, 384 mg, 384,5 mg, 385 mg,
385.5 mg, 386 mg, 386,5 mg, 387 mg, 387,5 mg, 388 mg, 388,5 mg, 389 mg, 389,5 mg, 390 mg, 390,5 mg, 391 mg,
391.5 mg, 392 mg, 392,5 mg, 393 mg, 393,5 mg, 394 mg, 394,5 mg, 395 mg, 395,5 mg, 396 mg, 396,5 mg, 397 mg,
397.5 mg, 398 mg, 398,5 mg, 399 mg, 399,5 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435

mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500

mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565

mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630

mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700

mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765

mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830

mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895

mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960
mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg, 995 mg o 1.000 mg. Las composiciones pueden comprender, ademas, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 200 mg de un antihistamfnico (p. ej., prometazina o una de sus sales), incluidas pero no limitadas a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg,
17.5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg. En un caso, oxicodona o una de sus sales, acetaminofeno o una de sus sales y prometazina o una de sus sales estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En un caso, la composicion comprende prometazina o una de sus sales en una cantidad de 12,5 mg. En un caso, las composiciones de la invencion comprenden oxicodona o una de sus sales, acetaminofeno o una de sus sales y prometazina o una de sus sales, en donde la composicion comprende los agentes en una relacion en peso de aproximadamente (1 a 2):(40 a 45):(1 a 2), respectivamente. En un caso, se proporciona una sal farmaceuticamente aceptable de oxicodona, acetaminofeno o prometazina. Por ejemplo, en un caso, la relacion en peso de las cantidades de cada agente activo es de aproximadamente (1):(43,33):(1,67) para oxicodona o una de sus sales, acetaminofeno o una de sus sales y prometazina o una de sus sales, respectivamente. En un caso, las composiciones de la invencion comprenden un antihistamfnico (p. ej., prometazina o una de sus sales) a una dosis inferior a la que se administra solo el antihistamfnico. En un caso, el antihistamfnico se proporciona en la composicion en una dosis para evitar la sedacion, que puede observarse con dosis relativamente altas de prometazina o una de sus sales. Asf, en algunos casos, se proporciona prometazina a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg,
22.5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg. Por lo tanto, puede proporcionarse un antihistamfnico o un antiemetico (p. ej., prometazina o una de sus sales) a una dosis que es eficaz para la reduccion de efectos secundarios relacionados con el analgesico opioide o el analgesico no opioide, pero es a una dosis relativa lo suficientemente baja (p. ej., dado el peso del sujeto) para evitar la sedacion relacionada con el antihistamfnico o antiemetico. Los ejemplos de efectos secundarios incluyen toxicidad hepatica aguda, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, nauseas, hemorragia infrecuente o hematomas. En un caso oxicodona o una de sus sales, acetaminofeno o una de sus sales; y prometazina o una de sus sales estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En un caso, las composiciones de la invencion comprenden 6-8 mg de hidrocodona o una de sus sales (tal como aproximadamente 6,0 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7,0 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg u 8,0 mg,), 310-330 mg de acetaminofeno (tal como aproximadamente 310 mg, 315 mg, 320 mg o 325 mg), y 5-13 mg de prometazina o una de sus sales (tal como aproximadamente 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0, mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg o 15 mg). En un caso adicional se proporciona una sal farmaceuticamente aceptable de hidrocodona, acetaminofeno o prometazina. La hidrocodona y el acetaminofeno pueden formularse empleando tecnologfas convencionales para proporcionar un tiempo de liberacion prolongado durante un intervalo de dosificacion deseada. Toda o algo de prometazina puede formularse para la liberacion inmediata para ayudar a reducir los efectos secundarios comunes relacionados con la hidrocodona y acetaminofeno por ejemplo nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos,
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erupciones en la piel, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia infrecuente o hematomas, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria. En un caso hidrocodona, acetaminofeno y prometazina estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En un caso, las composiciones de la invencion comprenden de 1% a 20% en peso de un antihistamfnico (tal como 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5 %, 14%, 14,5%, 15%, 15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5%, o 20%); de 10% a 80% en peso de un analgesico no opioide (tal como 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15%, 15,5 %, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5%, 20%, 20,5%, 21%, 21,5%,
22%, 22,5%, 23%, 23,5%, 24%, 24,5%, 25%, 25,5%, 26%, 26,5%, 27%, 27,5%, 28%, 28,5%, 29%, 29,5%, 30%,
30,5%, 31%, 31,5%, 32%, 32,5%, 33%, 33,5%, 34%, 34,5%, 35%, 35,5%, 36%, 36,5%, 37%, 37,5%, 38%, 38,5%, 39%, 39,5%, 40%, 40,5%, 41%, 41,5%, 42%, 42,5%, 43%, 43,5%, 44%, 44,5%, 45%, 45,5%, 46%, 46,5%, 47%, 47,5%, 48%, 48,5%, 49%, 49,5%, 50%, 50,5%, 51%, 51,5%, 52%, 52,5%, 53%, 53,5%, 54%, 54,5%, 55%, 55,5%, 56%, 56,5%, 57%, 57,5%, 58%, 58,5%, 59%, 59,5%, 60%, 60,5%, 61%, 61,5%, 62%, 62,5%, 63%, 63,5%, 64%,
64,5%, 65%, 65,5 %, 66%, 66,5%, 67%, 67,5%, 68%, 68,5%, 69%, 69,5%, 70%, 70,5%, 71%, 71,5%, 72%, 72,5%,
73%, 73,5%, 74%, 74,5%, 75%, 75,5%, 76%, 76,5%, 77%, 77,5%, 78%, 78,5%, 79%, 79,5%, 80%); y desde 1% a 20% en peso de un analgesico opioide (tal como 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15%, 15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5% o 20%). En un caso un agente analgesico opioide, un analgesico no opioide y un antihistamfnico estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada.
En un caso, las composiciones de la invencion comprenden 6-8 mg de HCl de oxicodona (tal como aproximadamente 7,5 mg), 310-330 mg de acetaminofeno (tal como aproximadamente 325 mg), y 6-15 mg de HCl de prometazina (tal como aproximadamente 12,5 mg). El HCl de oxicodona y el acetaminofeno se pueden formular empleando tecnologfas convencionales para proporcionar un tiempo de liberacion prolongado durante un intervalo de dosificacion deseada. Toda o algo de la prometazina puede formularse para su liberacion inmediata. En un caso la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata que comprende HCl de prometazina y una capa de liberacion controlada y una capa de liberacion controlada que comprende acetaminofeno y oxicodona o una de sus sales.
En un caso, la administracion de la composicion descrita en la presente memoria que comprende un agente antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales) puede producir un resultado en un sujeto, tal como efectos secundarios reducidos, disminuidos o eliminados relacionados con la administracion de un agente opioide o un agente no opioide, tal como HCl de oxicodona, bitartrato de hidrocodona y acetaminofeno. Los efectos secundarios reducidos, disminuidos o eliminados incluyen, pero no se limitan a incluir nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia infrecuente o hematomas, sedacion, depresion del SNC, o depresion respiratoria o cualquiera de sus combinaciones.
Las dosis y concentraciones de agentes activos en las composiciones pueden variar segun se desee, como se describe ademas en la presente memoria. Dependiendo del sujeto y/o la enfermedad a tratar y de la via de administracion, el agente activo en una composicion en general puede administrarse en dosis de 0,01 mg a 500 mg por kg de peso corporal al dfa, p. ej. aproximadamente 20 mg/dfa para una persona media. La dosis puede ajustarse basandose en el modo de administracion. Una dosis tfpica diaria puede ser una administracion al dfa o varias administraciones al dfa.
Desde luego, para las formas farmaceuticas de liberacion controlada, la dosis individual puede disenarse para la administracion durante un perfodo de tiempo definido. En algunos casos, la dosis para uno o una combinacion de agentes puede ser de aproximadamente 0,01 a 5 mg, 1 a 10 mg, 5 a 20 mg, 10 a 50 mg, 20 a 100 mg, 50 a 150 mg, 100 a 250 mg, 150 a 300 mg, 250 a 500 mg, 300 a 600 mg o de 500 a 1000 mg de V/kg de peso. Los niveles de dosis pueden variar en funcion del compuesto especffico, la gravedad de los sfntomas y la sensibilidad del sujeto a los efectos secundarios.
En otro caso, una composicion comprende varios agentes activos a la misma o diferentes dosis, donde la composicion comprende una cantidad eficaz de: un analgesico opioide; un antiemetico o antihistamfnico; y un estimulante. En algunos casos, la composicion puede comprender, ademas, un barbiturico o un agente activo no opioide o ambos. La dosis se puede ajustar segun los agentes activos especfficos seleccionados.
En un caso, una composicion comprende una cantidad eficaz de: un analgesico opioide; un antiemetico o antihistamfnico; y un estimulante. En este caso, el antiemetico o un antihistamfnico (p. ej., prometazina o una de sus sales), que esta presente en aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 60 mg, como por ejemplo pero no limitado a una dosis de aproximadamente 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg,
5.0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg,
12.0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg,
25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50
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mg, 55 mg, 60 mg. En un caso, el antiemetico o antihistamfnico es prometazina o una de sus sales. En otros varios casos, el antihistamfnico o antiemetico es el descrito en la presente memoria anteriormente. Como se describe en la presente memoria, en algunos casos, el antihistamfnico o antiemetico es un componente de una formulacion de liberacion inmediata. Por ejemplo, en un caso adicional, la liberacion inmediata esta en una capsula, un comprimido, un medio transdermico, o se consigue por inyeccion, administracion intramuscular o por otros medios descritos en la presente memoria. En un caso un agente analgesico opioide, un estimulante y un antihistamfnico estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso, el estimulante y un antihistamfnico estan presentes en la capa de liberacion inmediata y el agente analgesico opioide esta presente en la capa de liberacion controlada. En otro caso un agente analgesico opioide, un analgesico no opioide, un estimulante y un antihistamfnico estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso, el estimulante y un antihistamfnico estan presentes en la capa de liberacion inmediata y el agente analgesico opioide y un analgesico no opioide estan presentes en la capa de liberacion controlada.
En un caso adicional, una composicion de la invencion comprende: una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide; un antiemetico o agente antihistamfnico; y un agente estimulante o un agente no opioide, o ambos. En un caso, cada agente esta presente en una dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, 5 mg a 30 mg, 10 mg a 100 mg, incluidas pero no limitadas a aproximadamente 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg,
12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg. En un caso un agente analgesico opioide, un estimulante y un antihistamfnico estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso, el estimulante y un antihistamfnico estan presentes en la capa de liberacion inmediata y el agente analgesico opioide esta presente en la capa de liberacion controlada.
Aun en un caso adicional, la composicion comprende: una cantidad eficaz de un analgesico opioide, un estimulante y opcionalmente un antiemetico o antihistamfnico. En un caso, la composicion comprende un estimulante a una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 350 mg, 5 mg a 25 mg, 10 mg a 50 mg, 25 a 100 mg, 50 a 150 mg, 100 mg a 250 mg, 75 mg a 350 mg, incluidas pero no limitadas a aproximadamente 1,0 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg,
11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, o 350 mg. En un caso un agente analgesico opioide, un estimulante y un antihistamfnico estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso, el estimulante y un antihistamfnico estan presentes en la capa de liberacion inmediata y el agente analgesico opioide esta presente en la capa de liberacion controlada.
En varios casos, una composicion de la invencion comprende: un analgesico opioide, un estimulante y un antiemetico o antihistamfnico, en donde la proporcion relativa en peso de cada uno de entre un opioide:un estimulante:un antihistamfnico o antiemetico es aproximadamente (1 a 2):(40 a 45):(1 a 2), tal como aproximadamente 1:40:1, 1:40:1,1, 1:40:1,2, 1:40:1,3, 1:40:1,4, 1:40:1.5, 1:40:1,6, 1:40:1,7, 1:40:1,8, 1:40:1,9, 1:40:2, 1,1:40:1, 1,2:40:1, 1,3:40:1, 1,4:40:1, 1,5:40:1, 1,6:40:1, 1,7:40:1, 1,8:40:1, 1,9:40:1, 2:40:1, 1:41:1, 1:41:1,1, 1:41:1,2, 1:41:1,3, 1:41:1,4, 1:41:1,5, 1:41:1,6, 1:41:1,7, 1:41:1,8, 1:41:1,9, 1:41:2, 1,1:41:1, 1,2:41:1, 1,3:41:1,
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1:42:1,5, 1:42:1,6, 1:42:1,7, 1:42:1,8, 1:42:1,9, 1:42:2, 1,1:42:1, 1,2:42:1, 1,3:42:1, 1,4:42:1, 1,5:42:1, 1,6:42:1,
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1,9, 1:43,2:2, 1,1:43,2:1,
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En otro caso, se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un opioide (tal como hidrocodona, fentanilo u oxicodona o una de sus sales); un no opioide (tal como acetaminofeno, naproxeno o una de sus sales); y un barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales). En algunos casos las composiciones comprenden ademas un antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales). En algunos casos, la composicion comprende ademas un agente estimulante. En algunos casos el barbiturico esta presente a una dosis de 1 mg a aproximadamente 350 mg, 5 mg a 25 mg, 10 mg a 50 mg, 25 a 100 mg, 50 a 150 mg, 100 mg a 250 mg, 75 mg a 350 mg, incluidas, pero no limitadas a aproximadamente 1,0 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg,
6.0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg o 350 mg.
En otro caso, las composiciones comprenden una cantidad eficaz de un opioide (tal como hidrocodona, fentanilo u oxicodona o una de sus sales); un agente no opioide (tal como el acetaminofeno o naproxeno o una de sus sales); y un barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales). En un caso, el agente opioide (tal como hidrocodona u oxicodona o una de sus sales) esta presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, incluidas pero no limitadas a 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg,
13.0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg,
19.5 mg o 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 130 mg, 160 mg, 190 mg, 200 mg. Ademas, el agente no opioide (tal como acetaminofeno o naproxeno o una de sus sales) esta presente en un intervalo de entre aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, incluidos pero no limitados a 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 326 mg, 326,5 mg, 327 mg,
327.5 mg, 328 mg, 328,5 mg, 329 mg, 329,5 mg, 330 mg, 330,5 mg, 331 mg, 331.5 mg, 332 mg, 332,5 mg, 333 mg,
333.5 mg, 334 mg, 334,5 mg, 335 mg, 335,5 mg, 336 mg, 336,5 mg, 337 mg, 337,5 mg, 338 mg, 338,5 mg, 339 mg,
339.5 mg, 340 mg, 340,5 mg, 341 mg, 341,5 mg, 342 mg, 342,5 mg, 343 mg, 343,5 mg, 344 mg, 344,5 mg, 345 mg,
345.5 mg, 346 mg, 346,5 mg, 347 mg, 347,5 mg, 348 mg, 348,5 mg, 349 mg, 349,5 mg, 350 mg, 350,5 mg, 351 mg,
351.5 mg, 352 mg, 352,5 mg, 353 mg, 353,5 mg, 354 mg, 354,5 mg, 355 mg, 355,5 mg, 356 mg, 356.5 mg, 357 mg,
357.5 mg, 358 mg, 358,5 mg, 359 mg, 359,5 mg, 360 mg, 360,5 mg, 361 mg, 361,5 mg, 362 mg, 362,5 mg, 363 mg,
363.5 mg, 364 mg, 364,5 mg, 365 mg, 365,5 mg, 366 mg, 366,5 mg, 367 mg, 367,5 mg, 368 mg, 369,5 mg, 370 mg,
370.5 mg, 371 mg, 371,5 mg, 372 mg, 372,5 mg, 373 mg, 373,5 mg, 374 mg, 374,5 mg, 375 mg, 375,5 mg, 376 mg,
376.5 mg, 377 mg, 377,5 mg, 378 mg, 378,5 mg, 379 mg, 379,5 mg, 380 mg, 380,5 mg, 381 mg, 381,5 mg, 382 mg,
382.5 mg, 383 mg, 383,5 mg, 384 mg, 384,5 mg, 385 mg, 385,5 mg, 386 mg, 386,5 mg, 387 mg, 387,5 mg, 388 mg,
388.5 mg, 389 mg, 389,5 mg, 390 mg, 390,5 mg, 391 mg, 391,5 mg, 392 mg, 392,5 mg, 393 mg, 393,5 mg, 394 mg,
394.5 mg, 395 mg, 395,5 mg, 396 mg, 396,5 mg, 397 mg, 397,5 mg, 398 mg, 398,5 mg, 399 mg, 399,5 mg, 400 mg,
405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg,
470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg,
535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg,
600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg,
665 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg,
735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg,
800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg,
865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg,
930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg,
995 mg o 1000 mg. Ademas, el barbiturico (p. ej., butalbital o una de sus sales) esta presente en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, incluidas pero no limitadas a, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11 g, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg,
45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100
mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165
mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg. En un caso un agente analgesico opioide, un agente no opioide, y un agente barbiturico estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una
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capa liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, el comprimido de doble capa comprende un agente antiemetico, tal como un antihistamfnico. En un caso, el antihistamfnico esta presente en la capa de liberacion inmediata y el agente analgesico opioide, el agente no opioide y el agente barbiturico estan presentes en la capa de liberacion controlada.
En otro caso se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un agente barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales); un agente no opioide (tal como acetaminofeno o naproxeno o una de sus sales); y un agente estimulante (tal como cafefna o una de sus sales). En un caso, el agente barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales); esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, incluidos pero no limitados a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg,
5.5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg. Ademas, el agente no opioide (tal como acetaminofeno o naproxeno o una de sus sales) esta presente en un intervalo de entre aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, incluidos pero no limitados a 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 326 mg, 326,5 mg, 327 mg, 327,5 mg, 328 mg, 328,5 mg, 329 mg, 329,5 mg, 330 mg, 330,5 mg, 331 mg,
331.5 mg, 332 mg, 332,5 mg, 333 mg, 333,5 mg, 334 mg, 334,5 mg, 335 mg, 335,5 mg, 336 mg, 336,5 mg, 337 mg,
337.5 mg, 338 mg, 338,5 mg, 339 mg, 339,5 mg, 340 mg, 340,5 mg, 341 mg, 341,5 mg, 342 mg, 342,5 mg, 343 mg,
343.5 mg, 344 mg, 344,5 mg, 345 mg, 345,5 mg, 346 mg, 346,5 mg, 347 mg, 347,5 mg, 348 mg, 348,5 mg, 349 mg,
349.5 mg, 350 mg, 350,5 mg, 351 mg, 351,5 mg, 352 mg, 352,5 mg, 353 mg, 353,5 mg, 354 mg, 354,5 mg, 355 mg,
355.5 mg, 356 mg, 356,5 mg, 357 mg, 357,5 mg, 358 mg, 358,5 mg, 359 mg, 359,5 mg, 360 mg, 360,5 mg, 361 mg,
361.5 mg, 362 mg, 362,5 mg, 363 mg, 363,5 mg, 364 mg, 364,5 mg, 365 mg, 365,5 mg, 366 mg, 366,5 mg, 367 mg,
367.5 mg, 368 mg, 369,5 mg, 370 mg, 370,5 mg, 371 mg, 371,5 mg, 372 mg, 372,5 mg, 373 mg, 373,5 mg, 374 mg,
374.5 mg, 375 mg, 375,5 mg, 376 mg, 376,5 mg, 377 mg, 377,5 mg, 378 mg, 378,5 mg, 379 mg, 379,5 mg, 380 mg,
380.5 mg, 381 mg, 381,5 mg, 382 mg, 382.5 mg, 383 mg, 383,5 mg, 384 mg, 384,5 mg, 385 mg, 385,5 mg, 386 mg,
386.5 mg, 387 mg, 387,5 mg, 388 mg, 388,5 mg, 389 mg, 389,5 mg, 390 mg, 390,5 mg, 391 mg, 391,5 mg, 392 mg,
392.5 mg, 393 mg, 393,5 mg, 394 mg, 394,5 mg, 395 mg, 395,5 mg, 396 mg, 396,5 mg, 397 mg, 397,5 mg, 398 mg,
398.5 mg, 399 mg, 399,5 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445
mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510
mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575
mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640
mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710
mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775
mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840
mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905
mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970
mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg, 995 mg o 1000 mg. Ademas, el agente estimulante (p. ej., cafefna) esta presente en una dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg incluidas, pero no limitadas a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg,
14.5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, o 200 mg. En un caso, un agente estimulante, un agente no opioide, y un agente barbiturico estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso, el estimulante esta presente en la capa de liberacion inmediata y el agente analgesico no opioide y barbituricos estan presentes en la capa de liberacion controlada. En un caso adicional, el comprimido de doble capa comprende un agente antiemetico, tal como un antihistamfnico (p. ej., prometazina). En un caso, el estimulante y un antihistamfnico estan presentes en la capa de liberacion inmediata y el agente analgesico no opioide y barbituricos estan presentes en la capa de liberacion controlada.
En otro caso se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un barbiturico y un estimulante. En un caso, la composicion comprende un estimulante en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 350 mg (tal como 5 mg a 25 mg, 10 mg a 50 mg, 25 a 100 mg, 50 a 150 mg, 100 mg a 250 mg, 75 mg a 350 mg), incluidas pero no limitadas a aproximadamente 1,0 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg,
13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg,
19.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120
5
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mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg o 350 mg. Ademas, el agente barbiturico (tal como butalbital o una de sus sales); esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, incluidos pero no limitados a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5
mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33
mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg,
49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115
mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg. En un caso, un agente de barbiturico, y un estimulante estan presentes en un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso adicional, el comprimido de doble capa comprende ademas un agente antiemetico, tal como un antihistamfnico (p. ej., prometazina o una de sus sales). En un caso, el estimulante y un antihistamfnico estan presentes en la capa de liberacion inmediata y el agente barbiturico esta presente en la capa de liberacion controlada.
En otro caso, las composiciones comprenden una cantidad eficaz de un agente no opioide (tal como naproxeno o ibuprofeno o una de sus sales) y un estimulante (tal como cafefna o una de sus sales). En algunos casos, el agente no opioide (tal como naproxeno o ibuprofeno o una de sus sales) esta presente en un intervalo de entre aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, incluidos pero no limitados a, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 326 mg, 326,5 mg, 327 mg,
327.5 mg, 328 mg, 328,5 mg, 329 mg, 329,5 mg, 330 mg, 330,5 mg, 331 mg, 331,5 mg, 332 mg, 332,5 mg, 333 mg,
333.5 mg, 334 mg, 334,5 mg, 335 mg, 335,5 mg, 336 mg, 336,5 mg, 337 mg, 337,5 mg, 338 mg, 338,5 mg, 339 mg,
339.5 mg, 340 mg, 340,5 mg, 341 mg, 341,5 mg, 342 mg, 342,5 mg, 343 mg, 343,5 mg, 344 mg, 344,5 mg, 345 mg,
345.5 mg, 346 mg, 346,5 mg, 347 mg, 347,5 mg, 348 mg, 348,5 mg, 349 mg, 349,5 mg, 350 mg, 350,5 mg, 351 mg,
351.5 mg, 352 mg, 352,5 mg, 353 mg, 353,5 mg, 354 mg, 354,5 mg, 355 mg, 355,5 mg, 356 mg, 356,5 mg, 357 mg,
357.5 mg, 358 mg, 358,5 mg, 359 mg, 359,5 mg, 360 mg, 360,5 mg, 361 mg, 361,5 mg, 362 mg, 362,5 mg, 363 mg,
363.5 mg, 364 mg, 364,5 mg, 365 mg, 365,5 mg, 366 mg, 366,5 mg, 367 mg, 367,5 mg, 368 mg, 369,5 mg, 370 mg,
370.5 mg, 371 mg, 371,5 mg, 372 mg, 372,5 mg, 373 mg, 373,5 mg, 374 mg, 374,5 mg, 375 mg, 375,5 mg, 376 mg,
376.5 mg, 377 mg, 377,5 mg, 378 mg, 378,5 mg, 379 mg, 379,5 mg, 380 mg, 380,5 mg, 381 mg, 381,5 mg, 382 mg,
382.5 mg, 383 mg, 383,5 mg, 384 mg, 384,5 mg, 385 mg, 385,5 mg, 386 mg, 386,5 mg, 387 mg, 387,5 mg, 388 mg,
388.5 mg, 389 mg, 389,5 mg, 390 mg, 390,5 mg, 391 mg, 391,5 mg, 392 mg, 392,5 mg, 393 mg, 393,5 mg, 394 mg,
394.5 mg, 395 mg, 395,5 mg, 396 mg, 396,5 mg, 397 mg, 397,5 mg, 398 mg, 398,5 mg, 399 mg, 399,5 mg, 400 mg,
405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg,
470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg,
535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg,
600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg,
665 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg,
735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg,
800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg,
865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg,
930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg,
995 mg o 1000 mg. En estos casos, las composiciones comprenden un estimulante en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 350 mg (tal como 5 mg a 25 mg, 10 mg a 50 mg, de 25 a 100 mg, 50 a 150 mg, 100 mg a 250 mg o 75 mg a 350 mg), incluidas pero no limitadas a aproximadamente 1,0 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg,
17.5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg o 350 mg. En un caso, un agente no opioide y un estimulante se formulan como un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un ejemplo el naproxeno y la cafefna se formulan en un comprimido de doble capa. En un caso, la cafefna esta presente en la capa de liberacion inmediata y el naproxeno esta presente en la capa de liberacion controlada.
En un caso, las composiciones de la invencion comprenden una cantidad eficaz de propoxifeno o una de sus sales y un agente no opioide (tal como el naproxeno o una de sus sales). En algunos casos la composicion comprende ademas un antiemetico (tal como prometazina o una de sus sales). En algunos casos, las composiciones comprenden ademas un agente estimulante. En un caso, el propoxifeno o una de sus sales esta presente en un intervalo de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 100 mg, incluidos pero no limitados a 11,0 mg, 1,5 mg,
2.5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg,
11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg,
24.5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 30,5 mg, 31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
mg, 31,5 mg, 32 mg, 32,5 mg, 33 mg, 33,5 mg, 36 mg, 36,5 mg, 37 mg, 37,5 mg, 38 mg, 38,5 mg, 39 mg, 39,5 mg, 40 mg, 40,5 mg, 41 mg, 41,5 mg, 42 mg, 42,5 mg, 43 mg, 43,5 mg, 44 mg, 44,5 mg, 45 mg, 45,5 mg, 46 mg, 46,5 mg, 47 mg, 47,5 mg, 48 mg, 48,5 mg, 49 mg, 49,5 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, o 100 mg. Ademas, el agente no opioide esta en un intervalo de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1.000 mg, incluidos pero no limitados a, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 326 mg, 326,5 mg, 327 mg, 327,5 mg, 328 mg, 328,5 mg, 329 mg, 329,5 mg, 330 mg, 330,5 mg, 331 mg, 331,5 mg, 332 mg, 332,5 mg, 333 mg, 333,5 mg, 334 mg, 334,5 mg,

335 mg, 335,5 mg, 336 mg, 336,5 mg, 337 mg, 337,5 mg, 338 mg, 338,5 mg, 339 mg, 339,5 mg, 340 mg, 340,5 mg,

341 mg, 341,5 mg, 342 mg, 342,5 mg, 343 mg, 343,5 mg, 344 mg, 344,5 mg, 345 mg, 345,5 mg, 346 mg, 346,5 mg,

347 mg, 347,5 mg, 348 mg, 348,5 mg, 349 mg, 349,5 mg, 350 mg, 350,5 mg, 351 mg, 351,5 mg, 352 mg, 352,5 mg,

353 mg, 353,5 mg, 354 mg, 354,5 mg, 355 mg, 355,5 mg, 356 mg, 356,5 mg, 357 mg, 357,5 mg, 358 mg, 358,5 mg,

359 mg, 359,5 mg, 360 mg, 360,5 mg, 361 mg, 361,5 mg, 362 mg, 362,5 mg, 363 mg, 363,5 mg, 364 mg, 364,5 mg,

365 mg, 365,5 mg, 366 mg, 366,5 mg, 367 mg, 367,5 mg, 368 mg, 369,5 mg, 370 mg, 370,5 mg, 371 mg, 371,5 mg,

372 mg, 372,5 mg, 373 mg, 373,5 mg, 374 mg, 374,5 mg, 375 mg, 375,5 mg, 376 mg, 376,5 mg, 377 mg, 377,5 mg,

378 mg, 378,5 mg, 379 mg, 379,5 mg, 380 mg, 380,5 mg, 381 mg, 381,5 mg, 382 mg, 382,5 mg, 383 mg, 383,5 mg,

384 mg, 384,5 mg, 385 mg, 385,5 mg, 386 mg, 386,5 mg, 387 mg, 387,5 mg, 388 mg, 388,5 mg, 389 mg, 389,5 mg,

390 mg, 390,5 mg, 391 mg, 391,5 mg, 392 mg, 392,5 mg, 393 mg, 393,5 mg, 394 mg, 394,5 mg, 395 mg, 395,5 mg,
396 mg, 396,5 mg, 397 mg, 397,5 mg, 398 mg, 398,5 mg, 399 mg, 399,5 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485

mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550

mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615

mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 675 mg, 680 mg, 685

mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750

mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815

mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880

mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945
mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg, 995 mg o 1.000 mg. En un caso propoxifeno o una de sus sales y naproxeno (tal como naproxeno sodico o naproxeno de magnesio) estan presentes en un comprimido de doble capa. En un caso adicional, la composicion comprende un antiemetico o un antihistamfnico (p. ej., prometazina o una de sus sales). En un caso, el antihistamfnico esta presente en la capa de liberacion inmediata y propoxifeno y naproxeno estan presentes en la capa de liberacion controlada.
En otro caso, las composiciones descritas en la presente invencion comprenden una cantidad eficaz de un antiemetico o un antihistamfnico (p. ej., prometazina o una de sus sales), que esta presente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 60 mg, incluidos pero no limitados a una dosis de aproximadamente 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg,
7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 12 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg. En un caso, el antiemetico o antihistamfnico es prometazina o una de sus sales. En varios otros casos, el antihistamfnico o antiemetico es otro descrito anteriormente en la presente memoria. Como se describe en la presente memoria, en algunos casos, el antihistamfnico o antiemetico es un componente de una formulacion de liberacion inmediata. Por ejemplo, en un caso adicional, la liberacion inmediata esta en una piruleta, capsula, un comprimido, un medio transdermico, mediante inyeccion, administracion intramuscular o cualquier otro medio descrito en la presente memoria.
Formas farmaceuticas Formas farmaceuticas orales
En la presente memoria se describen metodos y composiciones formuladas para administracion oral a un sujeto que las necesita. En un caso, se formula una composicion con el fin de administrar uno o mas agentes farmaceuticamente activos a un sujeto a traves de una capa de mucosa en la boca o en el esofago. En otro caso, la composicion se formula para administrar uno o mas agentes farmaceuticamente activos a un sujeto a traves de una capa de mucosa en el estomago y/o intestinos.
En un caso, las composiciones se proporcionan en formas farmaceuticas modificadas de liberacion (tal como, de liberacion inmediata, liberacion controlada o ambas), que comprenden una cantidad eficaz de un analgesico opioide (tal como oxicodona, hidrocodona o una de sus sales), un analgesico no opioide (tal como acetaminofeno, naproxeno o ibuprofeno o una de sus sales) y un antihistamfnico (tal como prometazina o una de sus sales); y uno o mas excipientes que controlan la liberacion como se describe en la presente memoria. Los vehfculos con dosis de liberacion modificada adecuados incluyen, pero no se limitan a, dispositivos con matriz hidrofilos o hidrofobos, recubrimientos de capa de separacion hidrosolubles, recubrimientos entericos, dispositivos osmoticos, dispositivos con multiples partfculas y sus combinaciones. Las composiciones tambien pueden comprender excipientes que no controlan la liberacion.
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En otro caso se proporcionan composiciones en formas farmaceuticas con recubrimiento enterico. Las composiciones tambien pueden comprender excipientes que no controlan la liberacion.
En otro caso se proporcionan composiciones en formas farmaceuticas efervescentes. Las composiciones tambien pueden comprender excipientes que no controlan la liberacion.
En otro caso pueden proporcionarse composiciones en una forma farmaceutica que tiene al menos un componente que puede facilitar la liberacion inmediata de un agente activo, y al menos un componente que pueden facilitar la liberacion controlada de un agente activo. En un caso adicional la forma farmaceutica puede ser capaz de proporcionar una liberacion discontinua del compuesto en forma de al menos dos impulsos consecutivos separados en el tiempo de 0,1 a 24 horas. Las composiciones pueden comprender uno o mas excipientes que controlan la liberacion y que no controlan la liberacion, tales como los excipientes adecuados para una membrana semipermeable rompible y como sustancias hinchables.
En otro caso se proporcionan composiciones en una forma farmaceutica para la administracion oral a un sujeto, que comprenden o uno o mas excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables, contenidos en una capa reactiva intermedia que comprende un material polimerico en capas resistente a los jugos gastricos parcialmente neutralizado con alcali y que tiene capacidad de intercambio cationico y una capa externa resistente a los jugos gastricos.
En un caso, las composiciones estan en forma de granulos con recubrimiento enterico, como capsulas de liberacion controlada para administracion oral. Las composiciones pueden comprender ademas celulosa, fosfato acido disodico, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, lactosa, manitol, y lauril sulfato sodico.
En otro caso, las composiciones estan en forma de bolitas con recubrimiento enterico, como capsulas de liberacion controlada para administracion oral. Las composiciones pueden comprender, ademas, monoestearato de glicerilo 40-50, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, estearato de magnesio, copolfmero de acido metacrflico tipo C, polisorbato 80, esferas de azucar, talco y citrato de trietilo.
En otro caso, las composiciones son comprimidos de liberacion controlada con recubrimiento enterico para administracion oral. Las composiciones pueden comprender, ademas, cera de carnauba, crospovidona, monogliceridos diacetilados, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hipromelosa, estearato de magnesio, manitol, hidroxido sodico, estearil fumarato sodico, talco, dioxido de titanio y oxido ferrico amarillo.
En otro caso las composiciones pueden comprender, ademas, estearato de calcio, crospovidona, hidroxipropilmetil celulosa, oxido de hierro, manitol, copolfmero de acido metacrflico, polisorbato 80, povidona, propilenglicol, carbonato sodico, lauril sulfato sodico, dioxido de titanio y citrato de trietilo.
Las composiciones proporcionados en la presente memoria pueden estar en formas farmaceuticas individuales o formas farmaceuticas multiples. Formas farmaceuticas individuales, como se emplea en la presente memoria, se refieren a unidades ffsicamente discretas adecuadas para la administracion a sujetos humanos o animales no humanos y envasados individualmente. Cada dosis individual puede contener una cantidad predeterminada de un(os) ingrediente(s) activo(s) suficiente para producir el efecto terapeutico deseado, junto con los vehfculos o excipientes farmaceuticos necesarios. Ejemplos de formas farmaceuticas individuales comprenden, pero no se limitan a, ampollas, jeringuillas y comprimidos y capsulas envasados individualmente. Las formas farmaceuticas individuales pueden administrarse en fracciones o sus multiplos. Una forma farmaceutica multiple es un gran numero de formas farmaceuticas individuales identicas envasadas en un unico recipiente, que pueden administrarse en formas farmaceuticas individuales segregadas. Ejemplos de formas farmaceuticas multiples comprenden, pero no se limitan a, viales, frascos de comprimidos o capsulas o frascos de pintas o galones. En otro caso, las formas farmaceuticas multiples comprenden diferentes agentes farmaceuticamente activos. Por ejemplo, puede proporcionarse una forma farmaceutica multiple que comprende un primer elemento de la dosis que comprende una forma de liberacion inmediata de un antihistamfnico (tal com, en una forma lfquida) y un segundo elemento de la dosis que comprende un opioide y/o un analgesico no opioide, que puede estar en una forma de liberacion modificada (tal como de liberacion inmediata, de liberacion controlada, o en forma de liberacion prolongada).
En este ejemplo un par de elementos de la dosis pueden formar una dosis unitaria individual. En un caso se proporciona un equipo que comprende varias dosis individuales, en el que cada unidad comprende un primer elemento de la dosis que comprende una forma de liberacion inmediata de un antihistamfnico (tal como en forma lfquida) y un segundo elemento de la dosis que comprende un opioide o analgesico no opioide o ambos, que puede estar en una forma de liberacion modificada (tal como de liberacion inmediata, de liberacion controlada, o ambos). En otro caso el equipo comprende ademas un conjunto de instrucciones. Aun en otro caso, el antihistamfnico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, el analgesico opioide es oxicodona o hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, el analgesico no opioide es acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un caso las composiciones pueden formularse en varias formas farmaceuticas para administracion oral, parenteral y topica. Las composiciones tambien pueden formularse como una forma farmaceutica de liberacion modificada, incluidas las formas farmaceuticas de liberacion inmediata, retardada, ampliada, prolongada, mantenida, pulsatil, controlada, acelerada y rapida, dirigida, de liberacion programada y de retencion gastrica. Estas formas farmaceuticas pueden prepararse segun metodos y tecnicas conocidas (vease, Remington: The Science and
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Practice of Pharmacy, anteriormente; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, N.Y., 2002; Vol. 126, que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad).
En varios casos descritos en la presente memoria, las composiciones estan en una o mas formas farmaceuticas. Por ejemplo, una composicion puede administrarse en forma solida o lfquida. Ejemplos de formas farmaceuticas solidas comprenden, pero no se limitan a unidades discretas en capsulas o comprimidos, como un polvo o granulo, o presente en un comprimido convencionalmente formado por moldeo por compresion. Dichos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una maquina adecuada tres o mas agentes y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Los comprimidos moldeados pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente, teniendo indicios inscritos en ellos y pueden formularse entonces como para producir la liberacion inmediata, sustancialmente inmediata, lenta, controlada o prolongada de los analgesicos opioides (tal como oxicodona o hidrocodona) y/o los analgesicos no opioides (tal como el acetaminofeno) y o los antihistamfnicos (tal como prometazina). Ademas, las formas farmaceuticas de la invencion pueden comprender vehfculos aceptables o sales conocidas en la tecnica, tales como los descritos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), incorporado por referencia en su totalidad.
En un caso, uno o mas agentes farmaceuticamente activos se mezclan con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que comprende una mezcla homogenea de los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando se hace referencia a estas composiciones como "homogeneas", se entiende que los agentes se dispersan uniformemente por toda la composicion de manera que la composicion puede subdividirse en formas farmaceuticas individuales tales como comprimidos o capsulas. Esta composicion de preformulacion solida se puede subdividir en formas farmaceuticas individuales del tipo descrito anteriormente que comprenden desde, por ejemplo, aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 15 mg de un opioide, tal como hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones pueden formularse, en el caso de capsulas o comprimidos, para tragarse enteras, por ejemplo con agua. La inclusion del agente reductor de efecto secundario tal como un antihistamfnico o antiemetico para disminuir los sfntomas frecuentes de nauseas y vomitos se cree beneficioso por que la prometazina o una de sus sales, o similares eliminara o minimizara la cantidad de malestar. Los efectos secundarios reducidos o eliminados incluyen pero no se limitan a nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia infrecuente o hematoma, depresion del SNC y depresion respiratoria.
Con frecuencia, los sujetos que toman opioides tienen efectos secundarios como vomitos que pueden ocurrir poco despues de tomar una primera dosis o posterior. Como consecuencia de ello, una parte de la dosis de opioide se pierde posteriormente, por lo que es dificil medir con precision las dosis de reemplazo para el sujeto, y para los sujetos fuera de un entorno hospitalario o clfnico, podrfa no ser ninguna forma alternativa de medicacion para el dolor facilmente disponible. Como consecuencia, los sujetos que experimentan molestias gastricas, tales como vomitos careceran de los efectos beneficiosos del analgesico opioide y experimentaran molestias adicionales y aumento del dolor relacionado con los vomitos. Este problema se resuelve administrando tambien prometazina o una de sus sales, lo que reduce los efectos secundarios.
Las formas farmaceuticas descritas en la presente memoria pueden fabricarse empleando procesos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, para la fabricacion de comprimidos de doble capa, los agentes pueden dispersarse uniformemente en uno o mas excipientes, por ejemplo, empleando granulacion de gran cizallamiento, granulacion de bajo cizallamiento, granulacion en lecho fluido, o mediante mezcla, para compresion directa. Los excipientes comprenden diluyentes, aglutinantes, disgregantes, dispersantes, lubricantes, fluidificantes, estabilizantes, tensioactivos y colorantes. Los diluyentes, tambien denominados "cargas", pueden emplearse para aumentar el volumen de un comprimido de manera que se proporciona un tamano practico para la compresion. Ejemplos no restrictivos de diluyentes comprenden lactosa, celulosa, celulosa microcristalina, manitol, almidon anhidro, almidones hidrolizados, azucar en polvo, talco, cloruro sodico, dioxido de silicio, oxido de titanio, fosfato dicalcico dihidratado, sulfato de calcio, carbonato de calcio, alumina y caolfn. Los aglutinantes pueden impartir cualidades cohesivas a una formulacion de comprimidos y pueden emplearse para ayudar a un comprimido a permanecer intacto despues de la compresion. Ejemplos no restrictivos de aglutinantes adecuados incluyen el almidon (como almidon de mafz y almidon pregelatinizado), gelatina, azucares (p. ej., glucosa, dextrosa, sacarosa, lactosa y sorbitol), celulosas, polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sinteticas, p. ej., goma arabiga, tragacanto, alginato sodico, y polfmeros sinteticos tales como polimetacrilatos y polividona. Los lubricantes tambien puede facilitar la fabricacion de comprimidos; ejemplos no restrictivos de los mismos incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, behenato de glicerilo y polietilenglicol. Los disgregantes pueden facilitar la disgregracion del comprimido despues de la administracion, y los ejemplos no limitativos de los mismos incluyen almidones, acido algfnico, polfmeros reticulados tales como, p. ej., polividona reticulada, croscarmelosa sodica, almidon glicolato potasico o sodico, arcillas, celulosas, almidones, gomas y similares. Los ejemplos no restrictivos de fluidificantes adecuados incluyen dioxido de silicio, talco y similares. Los estabilizadores pueden inhibir o retardar las reacciones de descomposicion de farmacos, incluyendo las reacciones oxidativas. Los tensioactivos tambien puede incluir y pueden ser anionicos, cationicos, anfoteros o no ionicos. Si se desea, los comprimidos pueden comprender tambien sustancias auxiliares atoxicas tales como agentes de amortiguamiento del pH, conservantes, p. ej., agentes
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antioxidantes, humectantes o emulsionantes, agentes disolventes, agentes de recubrimiento, agentes aromatizantes y similares.
Las formulaciones de liberacion controlada pueden comprender una o mas combinaciones de excipientes que ralentizan la liberacion de los agentes recubriendo, uniendo temporalmente o disminuyendo su solubilidad de los agentes activos. Ejemplos de estos excipientes comprenden eteres de celulosa tales como hidroximetilpropil celulosa (p. ej., Methocel K4M) o celulosa microcristalina silicificada, excipientes a base de acetato de polivinilo, tales como, por ejemplo, Kollidon SR, y polfmeros y copolfmeros a base de metacrilatos y acido metacrflico tales como, p. ej., Eudragit NE 30D. En un caso de la invencion, los agentes analgesicos opioides o no opioides (p. ej., hidrocodona, oxicodona o una de sus sales, y el acetaminofeno o una de sus sales) se formulan para la liberacion prolongada o controlada mientras que la prometazina o una de sus sales se formula para su liberacion inmediata. En otro caso, todos los agentes se formulan para la liberacion prolongada o controlada.
Las formulaciones de liberacion inmediata pueden comprender una o mas combinaciones de excipientes que permiten una rapida liberacion de un agente farmaceuticamente activo (tal como desde 1 minuto a 1 hora despues de la administracion), tal como un antiemetico o un antihistamfnico. En un caso un excipiente de liberacion inmediata puede ser celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, almidon glicolato sodico, almidon de mafz, sflice coloidal, lauril sulfato sodico, estearato de magnesio, Prosolve SMCC (HD90), croscarmelosa sodica, crospovidona NF, Avicel PH200 y combinaciones de dichos excipientes.
Los excipientes o vehfculos farmaceuticos adecuados para la administracion de los compuestos proporcionados en la presente memoria incluyen todos los excipientes conocidos por los expertos en la tecnica por ser adecuados para el modo concreto de administracion. Ademas, las composiciones pueden hacer que uno o mas componentes no perjudiquen la accion deseada, o con componentes que complementan la accion deseada, o tienen otra accion. Como se senalo anteriormente, las composiciones pueden comprender agentes activos adicionales (p. ej., un cuarto, quinto, sexto, etc.).
En un caso, las composiciones comprenden tres o mas agentes farmaceuticamente activos en donde al menos un agente activo se formula en una forma de liberacion inmediata. En este caso, la forma de liberacion inmediata puede estar incluida en una cantidad que es eficaz para acortar el tiempo hasta su concentracion maxima en la sangre. A modo de ejemplo, determinadas preparaciones farmaceuticas de liberacion inmediata se ensenan en la Publicacion Patente de Estados Unidos US 2005/0147710A1 titulada, "Powder Compaction and Enrobing".
En un caso adicional, un componente de una forma o capa de liberacion inmediata es un componente que reduce, disminuye o elimina y/o suprime un efecto secundario relacionado con uno o mas analgesicos opioides.
Por ejemplo, el agente activo de liberacion inmediata puede ser un antihistamfnico o un antiemetico, que reduce, disminuye o elimina un efecto secundario relacionado con analgesicos opioides y/o no opioides descritos en la presente memoria.
En un caso adicional, la totalidad o menos de la cantidad total del agente antiemetico o antihistamfnico se formula en forma de liberacion inmediata, como se describe en la presente memoria.
Para llevar a cabo la liberacion inmediata se puede emplear varios metodos y materiales conocidos. Por ejemplo, la colocacion del agente a lo largo de la parte exterior de un comprimido (p. ej., recubriendo el exterior o formulando la capa exterior con el agente) y/o en combinacion con la formacion de un comprimido por compresion del polvo utilizando baja compactacion puede producir de liberacion inmediata del agente de la composicion.
En un caso especffico, una cantidad eficaz de la prometazina o una de sus sales en forma de liberacion inmediata puede recubrirse sobre un sustrato. Por ejemplo, cuando la liberacion prolongada de uno o mas analgesicos de una formulacion se debe a un recubrimiento de liberacion controlada, una capa de liberacion inmediata que comprende prometazina o una de sus sales puede recubrir el recubrimiento de liberacion controlada. En otro ejemplo, una capa de liberacion inmediata puede recubrirse sobre la superficie de un sustrato en donde un opioide, un agente no opioide, un barbiturico o un estimulante se incorpora en una matriz de liberacion controlada. Cuando se incorporan un gran numero de sustratos de liberacion controlada (p. ej., sistemas de multiples partfculas incluidos granulos, esferas, perlas y similares) en una capsula de gelatina dura, un compuesto reductor de efectos secundarios puede incorporarse en la capsula de gelatina por inclusion de una cantidad de prometazina de liberacion inmediata o una de sus sales, en forma de polvo o granulado dentro de la capsula. Alternativamente, la propia capsula de gelatina puede recubrirse con una capa de liberacion inmediata de prometazina. Un experto en la tecnica reconoce todavfa otros medios alternativos de incorporacion de un compuesto reductor de efectos secundarios de liberacion inmediata en la dosis individual. Incluyendo una cantidad eficaz del compuesto reductor de efectos secundarios de liberacion inmediata en la dosis individual, la experiencia de efectos secundarios como nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia o hematomas infrecuentes, erupciones en la piel, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria en sujetos pueden reducirse significativamente.
En un caso, la composicion comprende tres o mas agentes activos en donde al menos un agente activo esta en forma de liberacion controlada. La forma de liberacion controlada puede estar en una cantidad que es eficaz para proteger el agente de la rapida eliminacion del cuerpo. Determinadas preparaciones relativas a la liberacion controlada de un producto farmaceutico se dan a conocer en la publicacion de patente de Estados Unidos US
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2005/0147710A1 titulada, "Powder Compactation and Enrobing". Ejemplos de perlas recubiertas de liberacion retardada se describen en la publicacion de la solicitud U.S. n° 20080131517.
En un caso adicional, al menos un agente farmaceuticamente activo en una forma de liberacion controlada es un agente analgesico opioide. En un caso de la invencion, las composiciones comprenden uno o mas vehfculos que protegen los agentes contra la eliminacion rapida del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberacion retardada. Dichos vehfculos incluyen formulaciones de liberacion controlada, como por ejemplo, sistemas de administracion microencapsulados. Los agentes activos pueden estar incluidos en el excipiente farmaceuticamente aceptable en cantidades suficientes para tratar un dolor de un sujeto, con efectos secundarios reducidos.
En determinados casos, las composiciones estan en forma farmaceutica oral y comprenden una matriz que incluye, por ejemplo, un material de liberacion controlada y un opioide o analgesico no opioide. En determinados casos, la matriz puede comprimirse en un comprimido y puede recubrirse opcionalmente con un recubrimiento que puede controlar la liberacion del analgesico opioide o no opioide de la composicion. En este caso las concentraciones sangufneas de analgesicos se mantienen dentro de un intervalo terapeutico durante un perfodo prolongado. En determinados casos alternativas, la matriz se encapsula.
Los comprimidos o capsulas que contienen una composicion descrita en la presente memoria pueden recubrirse o si no componerse para permitir una forma farmaceutica que proporcione la ventaja de una accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o capsula pueden contener un componente de dosificacion interna y de dosificacion externo, estando en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que este controlado en la liberacion. Para la liberacion prolongada controlada, la capsula tambien puede tener microagujeros perforados.
Un recubrimiento que comprende un compuesto reductor de efectos secundarios, en forma de liberacion inmediata, se puede anadir a la parte exterior de un nucleo de comprimido de liberacion controlada para producir una forma farmaceutica final. Dicho recubrimiento puede prepararse mezclando un compuesto como prometazina con polividona (PVP) 29/32 o hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y agua/alcohol isopropflico y acetato de trietilo. Dicho recubrimiento de liberacion inmediata puede ser recubierto por atomizacion sobre los nucleos de comprimido. El recubrimiento de liberacion inmediata tambien puede aplicarse empleando un proceso de recubrimiento en prensa con una mezcla que consiste en 80% en peso de prometazina y 20% en peso de lactosa e hidroxipropilmetil celulosa tipo 2910. Las tecnicas de recubrimiento en prensa son conocidas en la tecnica y estan descritas en la patente U.S. n° 6.372.254.
Las formas farmaceuticas de liberacion inmediata o de liberacion controlada descritas en la presente memoria tambien pueden tomar la forma de un comprimido de doble capa, que comprende una primera capa y una segunda capa. La primera capa comprende un primer farmaco que es un analgesico, antitusfgeno, antihistamfnico y antiemetico. La segunda capa comprende un segundo farmaco que es un analgesico, antitusfgeno, antihistamfnico, y antiemetico. El segundo farmaco es el mismo o diferente del primer farmaco. El comprimido de doble capa puede proporcionar una concentracion en plasma dentro del intervalo terapeutico del segundo farmaco durante un periodo que es dilatado junto con al menos aproximadamente el 70% del perfodo (p. ej., 12 horas) dentro del cual el comprimido de doble capa proporciona una concentracion plasmatica dentro del intervalo terapeutico del primer farmaco.
En un caso adicional del comprimido de doble capa, una capa es una capa de liberacion inmediata y la otra capa es una capa de liberacion controlada. En un ejemplo un comprimido de doble capa se formula usando los metodos descritos en la patente U.S. n° 4.820.522, que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
En un caso del comprimido de doble capa descrito en la presente memoria, ambas capas pueden comprender un analgesico opioide, un analgesico no opioide y un compuesto para reducir o suprimir los efectos secundarios.
En un caso adicional del comprimido de doble capa descrito en la presente memoria, la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales y la capa de liberacion controlada comprende hidrocodona u oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la capa de liberacion inmediata o controlada puede comprender, ademas, acetaminofeno o naproxeno o una de sus sales.
En un caso del comprimido con varias capas, el segundo farmaco puede tener una vida media plasmatica que difiere de la vida media plasmatica del primer farmaco en al menos alrededor de 2 horas.
En otro caso, una cantidad eficaz del agente antiemetico o antihistamfnico en una forma de liberacion inmediata se puede recubrir sobre un sustrato. Por ejemplo, cuando uno o mas analgesicos opioides y uno o mas estimulantes son componentes de una formulacion de liberacion controlada, una capa de liberacion inmediata que comprende el agente antiemetico o antihistamfnico puede recubrir la formulacion de liberacion controlada.
En otro caso, la capa de liberacion inmediata se puede recubrir sobre la superficie de un sustrato que tiene una matriz de liberacion controlada. Cuando un gran numero de sustratos de liberacion controlada que comprende una dosis individual eficaz de un agente farmaceuticamente activo (p. ej., sistemas de multiples partfculas como granulos, esferas, perlas y similares) se incorporan en una capsula de gelatina dura, otro agente puede incorporarse
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en la capsula de gelatina mediante la inclusion de una cantidad de agente de liberacion inmediata como un polvo o granulado dentro de la capsula. Alternativamente, la propia capsula de gelatina puede recubrirse con una capa de liberacion inmediata. Un experto en la tecnica reconoce todavfa otros medios alternativos de incorporar el compuesto reductor de efectos secundarios de liberacion inmediata en la dosis individual. Por lo tanto, en un caso, al incluir una cantidad eficaz de un agente antiemetico o antihistamfnico (y que incluye opcionalmente un estimulante) en la dosis individual, el sujeto se prepara para la liberacion eventual y posterior de uno o mas analgesicos opioides en la capa de liberacion controlada, donde el agente antiemetico o antihistamfnico reduce la incidencia o intensidad de los efectos secundarios relacionados con un agente opioide incluidos, pero no limitados a nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones cutaneas, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia infrecuente o hematomas, erupciones en la piel, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria en sujetos pueden reducirse significativamente.
Las formas farmaceuticas de liberacion inmediata o de liberacion controlada descritas en la presente memoria tambien pueden tomar la forma de un comprimido de doble capa, que puede comprender una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso, la capa de liberacion inmediata comprende un agente antiemetico o antihistamfnico y, opcionalmente, un estimulante, un analgesico no opioide o ambos. En un caso, la primera capa puede comprender uno, dos, tres o mas agentes activos. La capa de liberacion controlada puede comprender un analgesico opioide, un analgesico no opioide o un estimulante. Dichas clases de agentes activos estan descritas en la presente memoria anteriormente.
Las formas farmaceuticas de liberacion inmediata o de liberacion controlada descritos en la presente memoria tambien pueden tomar la forma de partfculas farmaceuticos fabricadas por varios metodos, incluidos pero no limitados a homogeneizacion a alta presion, molienda con bolas en humedo o en seco, o precipitacion de partfculas pequenas (nano spray). Otros metodos para hacer una formulacion en polvo adecuada son la preparacion de una solucion de principios activos y excipientes, seguido de precipitacion, filtracion y pulverizacion, o seguido de la eliminacion del disolvente por liofilizacion, seguido de pulverizacion del polvo al tamano de partfcula deseado.
En un caso las partfculas tienen un tamano final de 3-1000 pM, tal como como maximo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1.000 pM. En otro caso, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 10 a 500 pM. En un caso, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 50 a 600 pM. En otro caso, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 100 a 800 pM. Estas formas farmaceuticas pueden incluir partfculas de liberacion inmediata en combinacion con partfculas de liberacion controlada en una proporcion suficiente util para administrar las dosis deseadas de agentes activos. En un caso alternativo, una dosis individual puede dividirse o estar exclusivamente incluida tanto en partfculas de liberacion inmediata como de liberacion controlada.
En un caso adicional la forma farmaceutica puede ser una forma farmaceutica efervescente. Efervescente significa que la forma farmaceutica, cuando se mezcla con el lfquido, como agua y saliva, produce un gas. Algunos agentes efervescentes (o par efervescente) producen gas mediante una reaccion qufmica que tiene lugar tras la exposicion del agente de disgregacion efervescente al agua y/o a saliva en la boca. Esta reaccion puede ser el resultado de la reaccion de una fuente de acido soluble y una fuente de bicarbonato o carbonato alcalino. La reaccion de estos dos compuestos generales produce gas dioxido de carbono en contacto con agua o saliva. Un par efervescente (o cada acido y base por separado) pueden revestirse con un disolvente protector o un recubrimiento enterico para evitar la reaccion prematura. Dicho par tambien se puede mezclar con partfculas previamente liofilizadas (tales como uno o mas agentes farmaceuticamente activos recubiertos con un disolvente protector o recubrimiento enterico. Las fuentes de acido pueden ser cualquiera que sea segura para el consumo humano y pueden incluir generalmente acidos alimentarios, acidos y antiacidos Hydrite tales como, por ejemplo: cftrico, tartarico, malico, fumarico, adfpico y succfnico. Las fuentes de carbonato incluyen sales solidas anhidras de carbonato y bicarbonato, tales como, por ejemplo, bicarbonato sodico, carbonato sodico, bicarbonato potasico y carbonato potasico, carbonato de magnesio y similares. Tambien estan incluidos los reactivos que producen oxfgeno u otros gases, y que son seguros para el consumo humano. En un caso se emplea acido cftrico y bicarbonato sodico.
En otro caso, la forma farmaceutica puede estar en forma de caramelo (p. ej., matriz), tales como una piruleta o una pastilla. En un caso uno o mas agentes farmaceuticamente activos se dispersan dentro de una matriz de caramelo. En un caso, la matriz de caramelo comprende uno o mas azucares (tales como dextrosa o sacarosa). En otro caso, la matriz de caramelo es una matriz sin azucar. La eleccion de una matriz de caramelo determinada esta sujeta a una amplia variacion. Pueden emplearse edulcorantes convencionales tales como la sacarosa, o podrfan emplearse alcoholes de azucar adecuados, tales como sorbitol o manitol, para su uso con pacientes diabeticos. Otros edulcorantes, tales como los aspartanos, tambien pueden incorporarse facilmente en una composicion segun las composiciones descritas en la presente memoria. La base de caramelo puede ser muy blanda y de disolucion rapida, o puede ser dura y de disolucion mas lenta. Varias formas tendran ventajas en diferentes situaciones.
Una forma farmaceutica que contiene masa de caramelo que comprende al menos un agente farmaceuticamente activo puede administrarse por via oral a un sujeto que la necesita de modo que el agente se libere en la boca del sujeto a medida que la masa de caramelo se disuelve. El medicamento se introduce rapidamente en el torrente sangufneo del sujeto, y sobre todo, en la sangre de las venas que drenan areas desde la boca, la faringe y el esofago pasa a traves de una parte sustancial del cuerpo (de modo que el farmaco pueda absorberse) antes de que
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la sangre pase a traves del hfgado (donde el farmaco puede ser inactivado). Un sujeto que lo necesite puede incluir una persona adulta o un nino en el dolor, como un nino en crisis de celulas falciformes, un nino que se somete a trasplante de medula osea o a un procedimiento de puncion lumbar, un nino con cancer (por ejemplo, cancer metastasico, leucemia o linfoma).
En algunos casos de la invencion, la matriz de caramelo (piruleta o pastilla) comprende una composicion que carece de un estimulante. En un caso, dicha formulacion puede tener un efecto sedante, ademas de proporcionar alivio del dolor a un sujeto que lo necesita. En algunas otros casos, la matriz de caramelo (piruleta o pastilla) comprende una composicion que comprende un estimulante. En estos casos, la composicion proporciona un efecto antisedante ademas de proporcionar alivio del dolor a un sujeto que lo necesita.
En un caso se prepara una masa de caramelo que comprende una o mas capas que pueden comprender diferentes agentes farmaceuticamente activos y o velocidades de disolucion. En un caso, una masa de caramelo con varias capas (tal como una piruleta) comprende una capa externa con una concentracion de uno o mas agentes farmaceuticamente activos vehfculos que difieren de la de una o mas capas internas. Dicho sistema de administracion de farmacos tiene varias aplicaciones. A modo de ejemplo, puede ser deseable para obtener rapidamente una dosis predeterminada de un primer agente farmaceuticamente activo en el torrente sangufneo para obtener un efecto deseado y a continuacion usar una capa interna diferente para administrar uno u otros agentes mas.
Las opciones de matriz y la concentracion del farmaco en la matriz pueden ser factores importantes con respecto a la velocidad de absorcion del farmaco. Una matriz que se disuelve rapidamente puede administrar farmacos en la boca del paciente para absorber mas rapidamente que una matriz que es lento para disolverse. Del mismo modo, una matriz de caramelo que contiene uno o mas agentes farmaceuticamente activos en alta concentracion puede liberar uno o mas agentes farmaceuticamente activos en un perfodo dado que un caramelo que tiene una concentracion baja. En un caso una matriz de caramelo, tal como la descrita en el documento U.S. n° 4.671.953 o la solicitud U.S. 2004/0213828 (que estan incorporados en la presente memoria como referencia en su totalidad) se utiliza para administrar los agentes farmaceuticamente activos descritos en la presente memoria.
Las formas farmaceuticas de liberacion inmediata o de liberacion prolongada descritas en la presente memoria tambien pueden tomar la forma de partfculas farmaceuticas fabricadas por varios metodos, como por ejemplo, pero no limitados a homogeneizacion a alta presion, molienda con bolas en humedo o en seco, o precipitacion de pequenas partfculas (p. ej., Ngimat de NanoSpray). Otros procedimientos utiles para preparar una formulacion en polvo adecuados son la preparacion de una solucion de los principios activos y excipientes, seguida de precipitacion, filtracion y pulverizacion, o seguida de eliminacion del disolvente por liofilizacion, seguida de pulverizacion del polvo en el tamano de partfcula deseado. En un caso, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 3-1000 pM, tal como como maximo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1.000 pM. En otro caso, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 10 a 500 pM. En otro caso, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 50 a 600 pM. En otro caso, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 100 a 800 pM. Estas formas farmaceuticas pueden incluir partfculas de liberacion inmediata en combinacion con partfculas de liberacion controlada en una proporcion suficiente utiles para administrar las dosis deseadas de agentes activos. Por ejemplo, las partfculas de liberacion inmediata pueden comprender aproximadamente 12,5 mg de prometazina o una de sus sales, y las partfculas de liberacion controlada puede comprender aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona u oxicodona o una de sus sales, y alrededor de 325 mg de acetaminofeno o una de sus sales.
En otro caso, los agentes son liberados de un comprimido con varias capas que comprende al menos una primera capa, una segunda capa y una tercera capa. En donde, las capas que contienen un agente farmaceuticamente activo pueden estar opcionalmente separadas por uno o mas capas de materiales inertes. En un caso, las capas que contienen un agente farmaceuticamente activo tienen velocidades similares de liberacion, p. ej., todas son de liberacion inmediata o todas son de liberacion controlada. En un caso alternativa las capas tienen diferentes velocidades de liberacion. En este caso al menos una capa es una capa de liberacion inmediata y al menos una capa es una capa de liberacion controlada. Por ejemplo, en un caso, el comprimido con varias capas comprende al menos tres capas, cada una de las cuales contiene un agente diferente, como por ejemplo: la capa uno contiene prometazina o una de sus sales; la capa dos comprende hidrocodona u oxicodona o una de sus sales; y la capa tres comprende acetaminofeno o una de sus sales. En este caso, la capa de prometazina puede ser de liberacion inmediata, mientras que las otras dos capas pueden ser de liberacion controlada.
Forma farmaceutica transdermica
Se describe tambien en la presente memoria un metodo de uso y un sistema para la administracion transdermica de uno o mas agentes farmaceuticamente activos en un sujeto. En un caso una porcion de la piel de un sujeto se sella con una capa de pelfcula delgada de un material de base para ocluir la piel y transportar una dosis deseada de al menos un agente farmaceuticamente activo a traves de una capa, que puede ser de un sistema que controla la velocidad en contacto con la capa delgada. El sistema que controla la velocidad puede ser una membrana delgada que controla la velocidad interpuesta entre uno o mas agentes y la capa delgada. En otro caso, un deposito administra al menos un agente farmaceuticamente activo a la capa para la administracion a un sujeto. En algunos casos, los agentes farmaceuticamente activos a los que se administra son: un analgesico opioide, un analgesico no
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opioide y un antihistamfnico; o una de sus sales, solvatos, o profarmacos farmaceuticamente aceptables; uno o mas excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables.
En un caso, el sistema o deposito controlador de la velocidad comprende al menos un agente farmaceuticamente activo a administrar, se dispersa en un material de base y esta contenido dentro de un sistema de deposito. En un caso al menos un agente farmaceuticamente activo se disuelve en el material de base. En otro caso al menos un agente farmaceuticamente activo se dispersa uniformemente en el material base. En otro caso, el sistema o deposito controlador de la velocidad comprende micropartfculas de al menos un agente farmaceuticamente activo a administrar en suspension en un material de base y contenidas dentro de un sistema de deposito. En un caso, el material de base es un material viscoso. El sistema de deposito puede comprender una membrana de superficie macroporosa, que no controla la velocidad con un soporte impermeable a formar un deposito o sistema similar a un parche de area de la membrana de superficie deseada de la piscina con la superficie de la membrana colocada sobre y en contacto con la delgada capa, oclusiva y viscosa sobre la piel. La delgada capa viscosa puede recubrirse o colocarse sobre la piel varias veces, y el sistema de parche colocarse encima de la delgada capa, viscosa o la capa viscosa formarse in situ por exudacion a traves de la membrana cuando el sistema de parche o de deposito se coloca en posicion en la piel. En un caso el sistema de deposito de parche o deposito se mantiene generalmente en una posicion transdermica mediante el empleo de una capa adhesiva periferica sobre el parche o deposito. En un caso, la superficie o el area de transporte de la membrana se recubre antes de su uso con una tapa extrafble, tal como una tira desprendible de material de hoja impermeable. En otro caso, las microcapsulas contienen un farmaco para administracion pueden ponerse en suspension en un material de base viscoso, y extenderse luego la composicion como una capa sobre la piel del usuario con o sin un material de recubrimiento.
En otros casos las patentes de EE.UU. n° 4.906.463; n° 4.588.580; n° 4.685.911, n° 4.626.539, n° 4.834.978 y n° 5.635.204 describen parches transdermicos utiles que pueden utilizarse para poner en practica metodos y composiciones descritos en la presente memoria, que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad.
En un caso, las composiciones se administran a un sujeto mediante un parche transdermico.
Forma farmaceutica de supositorio
En otro caso, las composiciones estan en forma de supositorio. En un caso, el supositorio es util para administracion vaginal o rectal. En algunos casos, el supositorio es efervescente.
En algunos casos el material de base de supositorio contiene medios hidrofobos o hidrofilos, cada uno de los cuales puede fundirse a la temperatura corporal. En un caso, el material de base del supositorio usado puede ser manteca de cacao o un material similar. En otro caso, el material de base del supositorio puede ser un polfmero humedo que se mezcla a continuacion con uno o mas agentes farmaceuticamente activos y se comprime en la forma deseada. En un caso al menos un agente farmaceuticamente activo se disuelve en el material de base del supositorio. En otro caso al menos un agente farmaceuticamente activo se dispersa uniformemente en el material de base del supositorio. En otro caso, el material de base de supositorio comprende micropartfculas de al menos un agente farmaceuticamente activo para administrarse en suspension en el material de base del supositorio. En algunos casos (tales como los supositorios vaginales), el supositorio es efervescente. En algunos casos las propiedades efervescentes se imparten con el fin de mejorar las propiedades de disgregacion rapida del supositorio.
En otros casos las patentes de EE.UU. n° 4.265.875 y 4.853.211 describen supositorios utiles que pueden utilizarse para la practica de los metodos y composiciones descritos en la presente memoria, que estan incorporados en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Formas farmaceuticas de proteccion contra adicciones
Agentes con efectos secundarios
En un caso, las presentes composiciones pueden proteger contra la adiccion del agente analgesico opioide. Por ejemplo, una composicion descrita en la presente memoria puede comprender ademas una cantidad eficaz de un agente con efecto secundario o agente antagonista que reduce o elimina uno o mas de los siguientes: (1) la capacidad del agente analgesico opioide para producir el tipo de dependencia ffsica en la que la abstinencia provoca angustia suficiente para provocar un comportamiento de busqueda de drogas; (2) la capacidad de suprimir sfntomas de abstinencia causados por la retirada del agente analgesico opioide; y (3) la induccion de euforia. Los agentes con efectos secundarios utiles incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de los opioides. Cuando hay una posibilidad de una sobredosis, entonces puede emplearse un antfdoto del agente analgesico opioide como agente con efecto secundario.
La frase "agente de efecto secundario" tambien pretende abarcar todas las sales farmaceuticamente aceptables del agente con efecto secundario.
Antagonistas opioides que pueden emplearse como agente con efecto secundario incluyen, pero no se limitan a, naloxona, naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, o una de sus sales, y una de sus mezclas. En determinados casos, el antagonista opioide es naloxona, naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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En algunos casos, el agente opioide y el antagonista opioide estan presentes en una relacion de antagonista opioide a agente opioide (analgesico) que es eficaz como analgesico cuando la combinacion se administra por via oral, pero que es repelente en un sujeto ffsicamente dependiente. De esta manera, el producto combinado (antagonista/agonista) podrfa, en esencia, ser terapeutico para una poblacion (pacientes con dolor), mientras que es inaceptable (repelente) en una poblacion diferente (p. ej., sujetos ffsicamente dependientes) cuando se administra por via oral a la misma dosis o a una dosis mayor que la dosis recetada habitualmente, p. ej., aproximadamente 2-3 veces la dosis recetada habitualmente del opioide. Por lo tanto, la forma farmaceutica oral tendrfa menos potencial para la adiccion por via parenteral asf como por via oral. En un caso donde el opioide es hidrocodona u oxicodona o una de sus sales y el antagonista es naltrexona o una de sus sales, la relacion de naltrexona o una de sus sales a hidrocodona o una de sus sales es de aproximadamente 0,02-0,35:1 en peso, y en algunos casos desde aproximadamente 0,05-0,2:1 en peso. En un caso, la relacion de naltrexona o una de sus sales esta en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 mg por 15 mg de hidrocodona o una de sus sales. En otro caso, la relacion de naltrexona o una de sus sales esta en una cantidad de aproximadamente 0,75 mg a aproximadamente 3 mg por 15 mg de hidrocodona o una de sus sales. En otro ejemplo donde el antagonista opioide es naltrexona o una de sus sales y el agente opioide es hidromorfona o una de sus sales, la relacion de naltrexona o una de sus sales a hidromorfona o una de sus sales puede ser de aproximadamente 0,14:1 a aproximadamente 1,19:1 o de aproximadamente 0,222:1 a aproximadamente 0,889:1. En otro ejemplo donde el antagonista opioide es naltrexona o una de sus sales y el agente opioide es oxicodona o una de sus sales, la relacion de naltrexona o una de sus sales a oxicodona o una de sus sales es aproximadamente 0,03:1 a aproximadamente 0,3:1, o desde aproximadamente 0,056:1 a aproximadamente 0,222:1.
En un caso, el opioide es hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, fentanilo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunos casos, un antagonista de opioide se administra en una cantidad (i) que no causa una reduccion en el nivel de analgesia obtenido de la forma farmaceutica tras la administracion oral a un nivel no terapeutico y (ii) que proporciona al menos una experiencia "repelente" levemente negativa, en sujetos ffsicamente dependientes (p. ej., el sfndrome de abstinencia precipitada) cuando los sujetos intentan tomar al menos el doble de la dosis recetada habitualmente de una vez (y a menudo 2-3 veces esa dosis o mas), en comparacion con una dosis comparable del opioide sin el antagonista opioide presente. En determinados casos, una cantidad de naltrexona o una de sus sales se incluye en la forma farmaceutica oral y se refuerza menos positivamente (p. ej., menos "deseada") para un adicto a los opioides no dependiente ffsicamente que una forma farmaceutica oral comparable sin el antagonista incluido. En un caso, la composicion proporciona analgesia eficaz cuando se administra por via oral.
En algunos casos, la forma farmaceutica oral puede administrarse dos veces al dfa o una vez al dfa.
La composicion puede formularse como una formulacion oral controlada en cualquier comprimido, comprimido recubierto o formulacion de varias partfculas adecuadas, conocida por los expertos en la tecnica. La forma farmaceutica de liberacion controlada puede incluir opcionalmente un excipiente que se incorpora en una matriz o puede aplicarse como un recubrimiento de liberacion controlada.
En casos en los que el analgesico opioide es hidrocodona (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), las formas farmaceuticas oral de liberacion prolongada pueden incluir dosis de analgesico de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 60 mg de hidrocodona o una de sus sales por dosis individual. En unas formas farmaceuticas orales de liberacion controlada donde la hidromorfona o una de sus sales es el opioide terapeuticamente activo, se puede incluir en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 64 mg de hidrocloruro de hidromorfona. Aun en otro caso, el analgesico opioide es oxicodona y las formas farmaceuticas orales de liberacion controlada incluyen de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 800 mg de HCl de oxicodona. Alternativamente, la forma farmaceutica puede contener cantidades equivalentes molares de otras sales de los opioides utiles en las composiciones descritas en la presente memoria.
En otros casos las patentes de EE.UU. n° 6.228.863; n° 6.475.494; n° 7.201.920, n° 7.172.767 y n° 7.201.920, describen formulaciones utiles de agente/opioide/antagonista opioide que pueden emplearse para los metodos y composiciones descritos en la presente memoria, que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad.
En otro caso, uno o mas agentes analgesicos no opioides, ademas del antagonista opioide, pueden estar incluidos en la forma farmaceutica. Dichos farmacos no opioides pueden proporcionar analgesia adicional, e incluyen, por ejemplo, aspirina; acetaminofeno; farmacos antinflamatorios no esteroides ("NSAIDS"), p. ej., ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, etc.; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), p. ej., un morfinano como dextrometorfano o dextrorfano, o ketamina; inhibidores de ciclooxigenasa II ("inhibidores de COX-II") y/o antagonistas del receptor de glicina.
Agentes disuasorios de toxicomania.
En otro caso, las composiciones que comprenden un analgesico opioide protegen contra la toxicomania comprendiendo ademas uno o mas agentes disuasorios de toxicomania. La eleccion de que agente disuasorio de toxicomania incluir en una composicion puede variarse dependiendo de la via de administracion y del metodo de tratamiento previsto. Por ejemplo se pueden usar diferentes agentes disuasorios de toxicomania junto con los mismo agentes farmaceuticamente activos dependiendo de si se formulan como una forma farmaceutica oral o una forma
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farmaceutica transdermica. Asimismo, las composiciones destinadas para el tratamiento del dolor asociado a un cancer en un sujeto pueden comprender un agente disuasorio de toxicomania diferente de una composicion destinada a tratar el dolor asociado a cefalea en un sujeto.
En un caso, el agente disuasorio de toxicomania se formula como un agente formador de gel, y comprende opcionalmente uno o mas irritantes de membrana de la mucosa o irritantes del tejido del conducto nasal. En otro caso, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen una composicion que comprende un analgesico, uno o mas agentes formadores de gel y uno o mas emeticos como se describe en la presente memoria. En otro caso, las composiciones comprenden un analgesico opioide, uno o mas irritantes de membrana de la mucosa o irritantes del tejido del conducto nasal y uno o mas emeticos como se describe en la presente memoria. En un caso concreto, las composiciones comprenden un analgesico, uno o mas agentes formadores de gel, una o mas irritantes de membrana de la mucosa o irritantes del tejido del conducto nasal y uno o mas emeticos.
Los agentes formadores de gel adecuados incluyen compuestos que, tras entrar en contacto con un disolvente (p. ej., agua), absorben el disolvente y se hinchan, formando de esta manera una sustancia viscosa o semiviscosa que reduce de manera significativa y/o minimiza la cantidad de disolvente libre que puede contener una cantidad de farmaco disuelto y que pueden extraerse con una jeringa. El gel tambien puede reducir la cantidad total de farmaco extrafble con el disolvente atrapando el farmaco en una matriz de gel. En un caso, los agentes formadores de gel tfpicos incluyen polfmeros farmaceuticamente aceptables, polfmeros generalmente hidrofilos, tales como hidrogeles.
En algunos casos, los polfmeros presentan un alto grado de viscosidad tras el contacto con un disolvente adecuado. La alta viscosidad puede aumentar la formacion de geles de alta viscosidad cuando un toxicomano intenta triturar y disolver el contenido de una forma farmaceutica en un vehfculo acuoso e inyectarla por via intravenosa.
Mas espedficamente, en algunos casos, el material polimerico descrito en la presente memoria proporciona viscosidad a la forma farmaceutica cuando se manipula. En dichos casos, cuando un toxicomano tritura y disuelve la forma farmaceutica en un disolvente (p. ej., agua o solucion salina), se forma un gel viscoso o semiviscoso. El aumento de la viscosidad de la solucion desalienta al toxicomano de inyectar el gel por via intravenosa o por via intramuscular impidiendo que el toxicomano transfiera cantidades suficientes de la solucion a una jeringuilla para producir un "colocon" deseado, una vez inyectado.
Los polfmeros adecuados incluyen uno o mas polfmeros farmaceuticamente aceptables seleccionados de cualquier polfmero farmaceutico que experimente un aumento de la viscosidad tras el contacto con un disolvente. Los polfmeros pueden incluir oxido de polietileno, alcohol polivimlico, hidroximetilpropil celulosa y carbomeros.
En otro caso, las composiciones comprenden un agente disuasorio de toxicomania que es un irritante de las membranas mucosas o irritante del tejido del conducto nasal o de ambos. Estos irritantes estan disenados para impedir la toxicomania mediante la administracion inadecuada de una forma farmaceutica que comprende un opioide (p. ej., trituracion y esnifado). En un caso, los irritantes de las membranas mucosas adecuados o irritantes del tejido del conducto nasal incluyen compuestos que generalmente se consideran farmaceuticamente inertes, sin embargo, pueden producir irritacion. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a los tensioactivos. En un caso, los tensioactivos adecuados incluyen lauril sulfato sodico, poloxamero, monoesteres de sorbitan y monooleatos de glicerilo. Otros compuestos adecuados se cree que estan dentro del conocimiento de un medico experto en la tecnica relevante, y pueden se en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Ed. (2003).
En un caso, el irritante puede estar presente en cantidad de 1-10 por ciento toxicomano en peso sobre respecto al solido, tal como de aproximadamente 1 a 5 por ciento en peso sobre una base solida. En otro caso, la cantidad de irritante puede estar presente en una cantidad de 1 a 3 por ciento en peso.
En otro caso, el agente irritante puede impedir la toxicomania de una forma farmaceutica cuando un posible toxicomano manipula una forma farmaceutica descrita en la presente memoria. Espedficamente, en dichos casos, cuando un toxicomano tritura la forma farmaceutica, el irritante queda expuesto. El irritante desalienta la inhalacion de la forma farmaceutica triturada produciendo dolor y/o irritacion de la membrana mucosa y/o del tejido del conducto nasal del toxicomano. En un caso, el irritante desalienta la inhalacion (p. ej., por inhalacion a traves de la nariz) produciendo dolor y/o irritacion del tejido conducto nasal del toxicomano.
En un caso, las composiciones descritas en la presente memoria comprenden uno o mas irritantes de las membranas de las mucosas que producen irritacion de las membranas de las mucosas situadas en cualquier lugar o en el cuerpo, incluidas las membranas de la boca, los ojos y los intestinos. Dichas composiciones pueden impedir la toxicomania por via oral, intraocular, rectal o vaginal.
En otro caso, las composiciones comprenden un agente disuasorio de toxicomania que es un agente emetico o que provoca vomitos. En un caso, el agente emetico puede ser un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable que solo provoca vomitos despues de ingerir una determinada cantidad umbral. En otro caso, el emetico puede ser un emetico farmaceuticamente activo.
En un caso, la cantidad de emetico presente en las composiciones descritas en la presente memoria puede estar relacionada directamente con la cantidad de farmaco en la composicion. Por lo tanto, al controlar la cantidad del compuesto emetico en la composicion, puede evitarse el vomito si se siguen las indicaciones de la receta
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normales. Sin embargo, si se produce una sobredosis por la ingestion de mas de una cantidad recetada de un farmaco en una composicion descrita en la presente memoria, la cantidad de emetico ingerido puede exceder la cantidad umbral necesaria para provocar vomitos.
En algunos casos, la cantidad umbral de emetico para provocar vomitos puede alcanzarse cuando las indicaciones de la receta normales aumentan inapropiadamente por factores de 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 veces, o mas. Por lo tanto, en algunos casos, la cantidad de emetico presente en una composicion descrita en la presente memoria es una cantidad tal que la cantidad de emetico ingerida no excede de la cantidad umbral necesaria para provocar vomitos hasta que un sujeto ingiere 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 o mas veces la cantidad de farmaco normalmente recetada. En algunos casos, la emesis puede impedir la muerte o enfermedad grave en el sujeto.
En un caso, el emetico es sulfato de zinc. El sulfato de zinc es un excipiente, que puede provocar vomitos cuando se ingieren mas de aproximadamente 0,6 a 2,0 g, por lo general mas de aproximadamente 0,6 g, o aproximadamente 5 a 25 por ciento en peso respecto al solido, mas en general aproximadamente 5 a 10 por ciento en peso. Por consiguiente, las composiciones descritas en la presente memoria pueden disenarse facilmente para provocar vomitos si se supera una dosis recetada y/o si las indicaciones de la receta no se siguen para formas farmaceuticas que contienen una composicion descrita en la presente memoria. Generalmente, los casos adecuados incluyen menos de aproximadamente 0,6 a 2,0 g de sulfato de zinc.
Por ejemplo, una forma farmaceutica puede provocar vomitos solo despues de ingerir un numero predeterminado de formas farmaceuticas (tal como, 4, 5, 6 o mas), en este caso la cantidad de sulfato de zinc en cada forma farmaceutica no debe exceder de aproximadamente 0,19 g. Por lo tanto, si se ingieren tres formas farmaceuticas, la cantidad de emetico puede ser 0,57 g, que es menor que una cantidad umbral tfpica del emetico especffico. Sin embargo, si se ingiere una cuarta forma farmaceutica que tiene 0,19 g. de sulfato de zinc, la cantidad de emetico excede la cantidad umbral, y se provocan vomitos.
En otro caso, las composiciones comprenden una cantidad eficaz de un agente disuasorio de toxicomania que provoca eritema, (es decir, eritema cutaneo, incluido eritema cutaneo de uno o mas de: la cara, el cuello, el pecho, la espalda y el tronco y las piernas) y/o picazon y/o malestar y/o dolor temporal (un agente productor de eritema/dolor o un agente productor de eritema), y/o prurito generalizado, y/o calor intenso, y/o escalofrios cuando se administra en una cantidad umbral o por encima de ella.
Con respecto a los agentes productores de eritema, incomodidad y dolor, una cantidad umbral es una cantidad por debajo del cual no hay efectos secundarios o por debajo de la cual un sujeto pueden experimentar un efecto beneficioso.
En un caso, el agente productor de eritema o de picazon o de dolor es un farmaco. En determinados casos, el farmaco puede adquirirse por "venta sin receta" y en determinados casos, el medicamento de "venta sin receta" es una vitamina. Aun en otro caso, la vitamina es niacina. En otro caso, la presente invencion incluye vitaminas.
Por consiguiente, en un caso, la cantidad de agente productor de eritema, picazon o dolor presente en una composicion descrita en la presente memoria puede estar relacionada directamente con la cantidad de farmaco en la composicion. Por lo tanto, controlando la cantidad de agente productor de eritema, picazon o dolor en la composicion, puede evitarse el eritema, el picazon o el dolor si se siguen las indicaciones normales de la receta. Sin embargo, si se produce una sobredosis al ingerir mas de la cantidad recetada de un medicamento en una composicion descrita en la presente memoria (p. ej., al ingerir mas de la dosis recetada), la cantidad total de agente productor de eritema, picazon o dolor puede exceder, en determinados casos, la cantidad umbral necesaria para producir eritema, picazon o dolor produciendo con ello eritema, picazon o dolor.
En un caso, las composiciones y metodos descritos en la presente memoria incluye aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg del agente productor de eritema, picazon o dolor. Aun en otro caso, una composicion comprende aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg de un agente productor de eritema, picazon o dolor. En otro caso, una composicion comprende 15, 30, 45, 60, 75, 90 o 105 mg de un agente productor de eritema, picazon o dolor inductor. En un caso, las composiciones y metodos descritos en la presente memoria incluyen un agente productor de eritema, picazon o dolor en una cantidad de aproximadamente 1% a 25%, por lo general de aproximadamente 3% a 15%, mas en general de aproximadamente 1%, 3%, 6%, 9%, 12%, 15% o 20% en peso, incluido o excluido el peso de cualquier analgesico y/u otro farmaco sensible a toxicomania.
En algunos casos de formas farmaceuticas que tienen una capa o formulacion de liberacion controlada, la cantidad de agente productor de eritema (y en otros casos, la cantidad de cualquier componente disuasorio de toxicomania o antagonista opioide descrito en la presente memoria), puede ser superior a la cantidad umbral presente en una forma de liberacion inmediata. Esto es porque en las formulaciones de liberacion controlada, la cantidad de farmaco que es sensible a la toxicomania es generalmente mayor que en una formulacion de liberacion inmediata y el agente productor de eritema (u otro componente disuasorio de toxicomania) se vuelve biodisponible a una velocidad menor que la de la forma de liberacion inmediata. Por lo tanto, la cantidad de componente disuasorio de toxicomania que es biodisponible por lo general tambien se mantiene por debajo de la cantidad suficiente para producir un efecto disuasorio de toxicomania. Sin embargo, si la forma farmaceutica se manipula (p. ej., por molienda, masticacion o trituracion), una gran parte del componente disuasorio de toxicomania se vuelve inmediatamente biodisponible, produciendo asf uno o mas efectos disuasorios de toxicomania.
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Ejemplos de agentes disuasorios de toxicomania que se pueden emplear en las composiciones descritas en la presente memoria se describen en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos n°: US20060177380A1; n°: US20060110327A1 y n°: US20070231268A1.
Disuasion de toxicomania por modificacion qufmica de agentes activos
En otro caso, las composiciones comprenden un agente opioide que esta conjugado a un resto qufmico. El resto qufmico puede ser cualquier sustancia qufmica que pueda unirse al agente opioide de una manera que haga farmacologicamente inactivo. Los analgesicos y estimulantes producen sus efectos farmacologicos mediante la union a receptores especfficos o protefnas de fijacion. La union de determinados restos qufmicos, por tanto, puede evitar que la sustancia activa se una a su(s) receptor(es) o al sitio de reconocimiento en su protefna de fijacion. Ademas, sin pretender imponer ninguna teorfa, se cree que la modificacion covalente evita el efecto farmacologico impidiendo al farmaco cruzar la barrera hematoencefalica. La union del resto qufmico al agente opioide tambien puede impedir o retrasar sustancialmente la absorcion del compuesto, especialmente cuando el compuesto se administra por vfas distintas de la administracion oral.
En un caso de la invencion, el resto qufmico se une al agente opioide de una manera en la que no se libera facilmente por condiciones que se encuentran en la boca (saliva), la cavidad intranasal, la superficie de los pulmones o en el suero. Las condiciones acidas extremas encontradas en el estomago no estan presentes en otros lugares en los seres humanos. Por lo tanto, cualquier mecanismo de liberacion dependiente del acido se producira solamente despues de la administracion oral. Aunque, enzimas de degradacion estan presentes en los ambientes antes mencionados, no estan presentes generalmente en las altas concentraciones que se encuentran en los intestinos. Por lo tanto, la liberacion del agente opioide por escision enzimatica no se producira rapidamente cuando se administran nuevos compuestos por vfas distintas de la administracion oral.
En otro caso de la invencion, el agente opioide esta unido a un polfmero de serina (u otro aminoacido que contiene una cadena lateral con hidroxilo p. ej., treonina, tirosina) por grupos hidroxilo en la cadena lateral. Alternativamente, la union es a un polfmero de acido glutamico por el grupo carboxilo del carbono delta del acido glutamico. Los enlaces (carbonato) del ester resultante pueden ser hidrolizados por lipasas (esterasas) encontradas en el intestino delgado. Las esterasas no estan presentes en grandes concentraciones en la saliva o en las superficies de la mucosa de la cavidad nasal, los pulmones o la cavidad oral. Asf, los agentes opioides unidos al acido poliglutamico por este metodo no serfan liberados rapidamente por la saliva o cuando se administran por via intranasal o por inhalacion.
En otro caso de la invencion, el agente opioide esta unido a un oligopeptido, que puede constar de uno a cinco aminoacidos. En un caso adicional de la invencion, los aminoacidos son una mezcla heterogenea de los veinte aminoacidos de origen natural. Los aminoacidos hidrofilos tenderan a evitar la absorcion pasiva del conjugado del peptido analgesico a traves de las membranas nasales. En un caso de la invencion estos aminoacidos hidrofilos estan incluidos en el oligopeptido. En otro caso de la invencion estos aminoacidos lipofilos estan unidos mas cerca al analgesico para una estabilidad optima. Tanto las propiedades lipofilas como las hidrofilas (es decir, anfffilas) pueden satisfacerse con entre tres y cinco aminoacidos. En un caso adicional de la invencion el oligopeptido que esta unido al analgesico puede ser un tripeptido anfffilo.
Los aminoacidos/oligopeptidos anfffilos pueden contener (i) aminoacidos hidrofobos, situados en posiciones junto al agente activo para proporcionar una mayor estabilidad; (ii) secuencias de aminoacidos disenadas para ser escindidas por enzimas intestinales (p. ej. pepsina, tripsina, quimiotripsina, elastasa, carboxipeptidasas A y B, etc.) proporcionan mayor biodisponibilidad; (iii) peptidos con mas de tres aminoacidos para mayor estabilidad, aumento de la lucha contra la toxicomania p. ej. menos permeabilidad de la membrana, y digestion intestinal posiblemente mas eficaz p. ej. las principales enzimas intestinales se dirigen a protefnas y polipeptidos, (iv) o una de sus mezclas. En un caso, la parte portadora del conjugado esta disenada para la escision intestinal.
En otro caso, la especificidad de escision se refiere a la pepsina y/o quimotripsina. Los ejemplos de excipientes incluyen XXXAA o XXAAA, donde X se selecciona entre cualquier aminoacido, excepto Arg, Lys, His, Pro y Met y A se selecciona entre Tyr, Phe Trp o Leu. Ejemplos de otros excipientes se seleccionan de entre XXXPheLeu en donde X es Glu; XXXPheLeu en donde X es Gly; XXPheLeuLeu en donde X es Glu; y XXPheLeuLeu la que X es Gly.
En otro caso, la especificidad de escision se refiere a la tripsina. Los ejemplos de mas excipientes incluyen XXXAA o XXAAA en donde X es cualquier aminoacido excepto Pro y Cys y A es Arg o Lys. Ejemplos de aun mas excipientes se seleccionan de entre XXXArgLeu en donde X es Glu; XXXArgLeu en donde X es Gly; XXArgLeuLeu en donde X es Gly; XXXArgLeuLeu en donde X es Gly.
Ejemplos de modificaciones qufmicas a agentes opioides que se pueden usar en las composiciones descritas en la presente memoria se describen en la solicitud de patente U.S. n°: 20050080012.
En otro caso, uno o mas agentes activos reductores de efectos secundarios ademas del agente antagonista opioide o componente disuasorio de toxicomania, puede incluirse en la forma farmaceutica. Los agentes activos reductores de efectos secundarios incluyen pero no se limitan a prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida,
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ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, hidroxizina, canabis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol y propofol.
Aditivos
Las presentes composiciones pueden comprender ademas aditivos adecuados, incluidos, pero no limitados a, diluyentes, aglutinantes, tensioactivos, lubricantes, fluidificantes, materiales de recubrimiento, plastificantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes o materiales farmaceuticamente inertes. Ejemplos de diluyentes comprenden, por ejemplo, celulosa; derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina y similares; almidon; derivados de almidon tales como almidon de mafz, ciclodextrina y similares; azucar; alcohol de azucar tal como lactosa, D-manitol y similares; diluyentes inorganicos, tales como gel de hidroxido de aluminio anhidro, carbonato de calcio precipitado, aluminometasilicato de magnesio, fosfato de calcio dibasico y similares.
Ejemplos de aglutinantes incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, povidona, dextrina, pululano, hidroxipropil almidon, alcohol polivinflico, goma arabiga, agar-agar, gelatina, tragacanto, macrogol y similares.
Ejemplos de tensioactivos incluyen, por ejemplo, esteres de sacarosa de acidos grasos, estearato de polioxilo, polioxietileno aceite de ricino hidrogenado, polioxietileno polioxipropilenglicol, sesquioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, polisorbato, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato sodico, lauromacrogol y similares.
Ejemplos de lubricantes incluyen, por ejemplo, acido estearico, estearato de calcio, estearato de magnesio, talco y similares.
Los ejemplos de fluidificantes incluyen, por ejemplo, gel de hidroxido de aluminio anhidro, silicato de magnesio y similares.
Ejemplos de materiales de recubrimiento incluyen, por ejemplo, hidroximetilpropilcelulosa 2910, metacrilato de aminoalquilo copolfmero E, dietilaminoacetato de polivinilacetal, macrogol 6000, oxido de titanio y similares. Ejemplos de plastificantes incluyen, por ejemplo, citrato de trietilo, triacetina, macrogol 6000 y similares.
Administracion
Se describen en la presente memoria procedimientos para impedir efectos secundarios tales como nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, picazon, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, dolor abdominal, hemorragia o hematoma infrecuentes, erupciones en la piel, sedacion, depresion del SNC, o depresion respiratoria en un sujeto receptor, o en necesidad de, terapia analgesica con opioides. La prevencion de un efecto secundario puede conseguirse mediante la administracion de una cantidad eficaz de prometazina u otro antihistamfnico con el agente o agentes analgesicos elegidos. En un caso, la invencion proporciona metodos para tratar el dolor, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, una agente estimulante. En un caso, el agente analgesico no opioide es acetaminofeno. En otro caso, el agente que reduce un efecto secundario es prometazina. En otro caso, la invencion proporciona metodos para el tratamiento del dolor, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y opcionalmente un agente estimulante. En otro caso, la invencion proporciona metodos para el tratamiento del dolor, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante. En otro caso, la invencion proporciona metodos para tratar el dolor, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, una agente estimulante. En otro caso, la invencion proporciona metodos para el tratamiento del dolor, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante.
La administracion puede continuar solo durante un tiempo relativamente corto en el caso de una enfermedad aguda que requiere tratamiento con opioides o durante largos perfodos en el caso de enfermedades que requieren el empleo cronico de analgesicos opioides. La administracion de analgesicos puede depender de la afeccion a tratar, la percepcion individual del dolor por el sujeto y el empleo del opioide en un programa de tiempo establecido como profilactico para impedir la aparicion de dolor o segun sea necesario en respuesta al dolor percibido. La opcion de seleccionar una dosis de una composicion que contiene una cantidad adecuada de prometazina puede depender de la extension y gravedad de los efectos secundarios como nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de de garganta, dolor abdominal, hemorragia o hematoma infrecuentes, erupciones en la piel, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria en un sujeto, de la sensibilidad a los compuestos reductores de efectos secundarios tal como prometazina en un sujeto, de la probabilidad de la perdida de medicacion en sujetos vomitos, y/o en funcion de las necesidades en respuesta a los efectos secundarios percibidos. La dosis puede ser evaluada por un profesional que receta evaluando al sujeto, la enfermedad tratada, el analgesico que se emplea, la dieta y la duracion prevista de la terapia.
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En un caso, las composiciones y metodos descritos en la presente memoria proporciona un metodo para tratar a un sujeto que padece o es propenso al dolor, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composicion que comprende una cantidad eficaz de un primer componente que es un analgesico no opioide, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, una cantidad eficaz de un segundo componente que es un analgesico no opioide, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y una cantidad eficaz de un tercer componente que es un antihistamfnico.
En otro caso, se proporciona un metodo para tratar a un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de una composicion que comprende: una cantidad eficaz de un primer agente farmaceuticamente activo que es un analgesico opioide, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; una cantidad eficaz de un segundo agente farmaceuticamente activo que es un analgesico no opioide, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y una cantidad eficaz de un tercer agente farmaceuticamente activo que es un antihistamfnico o un antiemetico. En un caso, al menos un efecto secundario son nauseas, vomitos, otros trastornos gastricos, erupciones en la piel, reacciones alergicas tales como hinchazon, dificultad respiratoria, cierre de la garganta, picazon, dolor abdominal, hemorragia o hematoma infrecuentes, erupciones en la piel, sedacion, depresion del SNC o depresion
respiratoria. En un caso, el analgesico no opioide es acetaminofeno o uno de sus analogos. En un caso, el antihistamfnico es prometazina. En un caso, el analgesico opioide es hidrocodona. En otro caso, el analgesico opioide es oxicodona. En otro caso, la invencion proporciona metodos para impedir o mejorar un efecto secundario relacionado con la administracion de un analgesico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide, un agente que reduce efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante. En un caso, el agente analgesico no opioide es acetaminofeno. En otro caso, el agente que reduce un efecto secundario es
prometazina. En otro caso, la invencion proporciona metodos para impedir o mejorar un efecto secundario relacionado con la administracion de un analgesico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante. En otro caso, la invencion proporciona metodos para impedir o mejorar un efecto secundario relacionado con la administracion de un analgesico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante. En otro caso, la invencion proporciona metodos para impedir o mejorar un efecto secundario relacionado con la administracion de un analgesico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico un no opioide, un agente
barbiturico, un agente que reduce efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente
estimulante. En otro caso, la invencion proporciona metodos para impedir o mejorar un efecto secundario relacionado con la administracion de un analgesico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un agente analgesico opioide, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante.
En otro caso, las composiciones y metodos descritos en la presente memoria proporcionan un metodo para impedir un efecto secundario tal como nauseas, vomitos y una erupcion cutanea en un sujeto que recibe o necesita terapia con opioides mediante la administracion de una cantidad eficaz de acetaminofeno o uno de sus analogos y prometazina con el agente analgesico opioide. En un caso, el analgesico opioide es hidrocodona. En otro caso, el analgesico opioide es oxicodona. En un caso, la administracion de una composicion que comprende un analgesico no opioide y un antihistamfnico aumenta la reduccion o eliminacion de los efectos secundarios relacionados con un analgesico opioide. Por ejemplo, la adicion de prometazina y el acetaminofeno/ibuprofeno reduce o elimina un efecto secundario relacionado con un analgesico opioide de manera sinergica.
Se cree que la administracion de una composicion descrita en la presente memoria se traducirfa en el tratamiento del sujeto que comprende la eliminacion o reduccion de un efecto secundario relacionado con analgesicos (p. ej., opioides) y aumenta los usos beneficiosos de dichos analgesicos. De otro modo dicho efecto secundario puede hacer intolerable la administracion de determinados analgesicos, debido a, por ejemplo, vomitos, nauseas y erupciones en la piel. Por lo tanto, varios casos de los metodos de la invencion estan dirigidos a poblaciones destinatarias de sujetos que son propensos a dicho(s) efecto(s) secundario(s), permitiendo asf que dichos sujetos se beneficien de los efectos de alivio del dolor a base de analgesicos, cuya administracion serfa de otro modo intolerable.
Por ejemplo, al reducir el riesgo de vomitar, se reduce al mfnimo el riesgo de que el sujeto pierda los analgesicos (y que pierda los efectos beneficiosos de alivio del dolor de los analgesicos) al vomitar. Ademas, la administracion se puede ajustar para proporcionar la dosis de compuesto reductor de efectos secundarios para que coincida con la ingestion de analgesicos del sujeto sin la intervencion separada por profesionales de atencion sanitaria. La adicion de uno o mas agentes activos adicionales, tales como prometazina, a las presentes composiciones se cree que se traduce en una composicion que tiene potencial reducido de toxicomania y remision.
Vfas de administracion
En varios casos, los agentes activos se formulan para ser administrados mediante formas farmaceuticas orales (p. ej., comprimidos, capsulas, geles, piruletas), inhalaciones, aerosoles nasales, parches, absorbentes de geles, lfquidos, tanatos lfquidos, supositorios, inyecciones, goteos I.V., otros metodos de administracion, o una de sus
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combinaciones para tratar sujetos. La administracion puede realizarse de varias maneras, incluidas, pero no limitadas a via oral, subcutanea, intravenosa, intranasal, intraotica, transdermica, topica (p. ej., geles, pomadas, lociones, cremas, etc.), por via intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar (p. ej., la tecnologfa inhalable AERx® disponible en el mercado de Aradigm, o Inhance, sistema de administracion pulmonar disponible en el mercado de Inhale Therapeutics), vaginal, parenteral, rectal o intraocular.
Para preparar las presentes composiciones, puede mezclarse una cantidad eficaz de agentes activos con un excipiente adecuado farmaceuticamente aceptable. Tras la mezcla de los compuestos, la composicion resultante puede ser un solido, un semisolido, una solucion, suspension, o una emulsion. Dichas composiciones pueden prepararse segun metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Las formas de las composiciones resultantes pueden depender de varios factores, como por ejemplo el modo deseado de administracion y la solubilidad de los compuestos en el excipiente o vehmulo seleccionado. La concentracion eficaz de los analgesicos es suficiente para reducir o aliviar el dolor. En un caso de la invencion, los componentes de las presentes composiciones son al menos un agente analgesico opioide (p. ej., hidrocodona/oxicodona), un agente analgesico no opioide (p. ej., acetaminofeno) y un agente antihistammico (p. ej., prometazina). En otros casos, la administracion comprende la administracion de un antihistammico (p. ej., prometazina) por separado, antes de, o durante la administracion de las formulaciones analgesicas descritas en la presente memoria (p. ej., que comprende hidrocodona y acetaminofeno). En otro caso, los componentes de las presentes composiciones son al menos un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y un agente estimulante. En otro caso, los componentes de las presentes composiciones son al menos un agente analgesico opioide, un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante. En otro caso, los componentes de las presentes composiciones son al menos un agente analgesico opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante. En otro caso, los componentes de las presentes composiciones son al menos un agente analgesico no opioide, un agente barbiturico, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante. En otro caso, los componentes de las presentes composiciones son al menos un agente analgesico opioide, un agente que reduce los efectos secundarios del agente analgesico opioide y, opcionalmente, un agente estimulante.
Tratamiento o prevencion del dolor
Las presentes composiciones y metodos son utiles para tratar o impedir el dolor. Por consiguiente, se describen metodos para tratar o impedir el dolor, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composicion de la invencion. El dolor tratable o prevenible comprende, pero no se limita a, dolor relacionado con el cancer, dolor cronico o agudo, dolor por cefalea, jaqueca, cefalea cronica, procedimiento quirurgico, lesion ffsica aguda o cronica, fractura osea o lesiones por aplastamiento, lesion de la medula espinal, enfermedad inflamatoria (p. ej., pancreatitis), enfermedades no inflamatorias con dolor neuropaticoo o disfuncional, o una de sus combinaciones.
Para proporcionar una composicion de presente invencion a un sujeto que lo necesita se emplean varios metodos de administracion de farmacos conocidos en la tecnica o descritos en la presente memoria.
En algunos casos, se describen metodos de tratamiento o prevencion que comprenden administracion de una composicion de la invencion para tratar o impedir el dolor. En algunos casos, el dolor tratable o impedible mediante la administracion de una composicion de la invencion incluye pero no se limita al dolor por cefalea, y/o smtomas relacionados con la cefalea como se describe ademas en la presente memoria a continuacion.
Tratamiento o prevencion de la cefalea
Las presentes composiciones y metodos son utiles para tratar o impedir una cefalea. Las cefaleas que se pueden impedir o tratar incluyen, pero no se limitan a los dolores de cabeza por migrana (con o sin aura), cefaleas en racimo, cefaleas cronicas, cefaleas tensionales, hemicranea continua, persistente nueva diaria, cefaleas tensionales cronicas o una cualquiera de sus combinaciones. En un caso, un metodo para tratar o impedir una cefalea comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composicion de la invencion. Cada una de dichas composiciones se describe completamente en la presente memoria.
Tanto las migranas como las cefaleas en racimo son importantes, muy conocidas y los problemas medicos ampliamente estudiados. En muchos casos, incapacitan completamente un paciente durante la cefalea. Sus casos fisiologicos, factores causantes y agravantes y los tratamientos actuales se exponen en detalle en numerosos artroulos cientfficos, y en los libros de texto medicos completos, tales como Headache in Clinical Practice (editado por S. Silberstein et al., Oxford Univ. Press, 1998); The Headaches, por J. Olesen; y Headache Disordes: A Managements Guide formula Practitioners, por A. Rapoport y F. Sheftell (W. B. Saunders, Filadelfia, 1996). Ademas, diversas definiciones, categonas y normas de diagnostico se definen por criterios normalizados que han sido aprobados y publicados por la International Headache Society (IHS), que fueron publicados como un suplemento de la revista Cephalalgia (Cephalalgia 2004; 24 Supl. 1:9-160).
En un caso una composicion de la invencion se administra a un sujeto para tratar, eliminar o impedir al menos un smtoma de cefalea. Una cantidad eficaz es una dosis suficiente para reducir al menos un smtoma relacionado con una cefalea. Los smtomas de cefalea incluyen: (1) la frecuencia, que puede evaluarse en un lapso de tiempo, tal como el numero de dichas cefaleas a la semana, al mes o al ano; (2) la duracion, que evalua (normalmente en
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horas) cuanto dura una cefalea, desde el momento en que comienza a desarrollar una jaqueca o cefalea histamfnica, hasta que se ha resuelto; y (3) la gravedad (tambien denominada intensidad), que se basa en estimaciones subjetivas de la gravedad o la intensidad del dolor o de otros sfntomas (tales como nauseas) sufrido por los pacientes durante dichas cefaleas. En un caso, una composicion se utiliza en un metodo para reducir la frecuencia, la duracion o la gravedad de una cefalea que se puede impedir o tratar.
Tratamiento o prevencion de la fotofobia
Se describen metodos para tratar o impedir la fotofobia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composicion de la invencion. En un caso, la composicion comprende una cantidad eficaz de cada uno de los siguientes: un analgesico opioide y un antiemetico, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. En un caso, el agente antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el analgesico opioide es hidrocodona, oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso adicional, la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En otro caso, la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y la capa de liberacion controlada comprende hidrocodona, oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso adicional, la fotofobia esta relacionada con una jaqueca.
En otro caso, la invencion proporciona metodos para tratar o impedir la fotofobia, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composicion que comprende una cantidad eficaz de un triptan y una cantidad eficaz de un antiemetico. En un caso adicional, el triptan es un sumatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y el antiemetico es prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un caso, la sal de sumatriptan es succinato de sumatriptan.
Aun en un caso adicional, la composicion esta en forma de un comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En otro caso de la invencion, la capa de liberacion controlada comprende sumatriptan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ejemplos
El ejemplo 278 es un ejemplo de la invencion y los demas ejemplos son ejemplos comparativos.
Ejemplo 1
Ejemplo de una composicion analgesica que comprende bitartrato de hidrocodona, acetaminofeno e hidrocloruro de prometazina
Composicion analgesica A Agentes
Bitartrato de hidrocodona Acetaminofeno Hidrocloruro de prometazina Ejemplo 2
En un ejemplo, la composicion del ejemplo 1 se formula en forma de un comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion inmediata que comprende 12,5 mg de hidrocloruro de prometazina y que tiene una capa de liberacion controlada que comprende 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 325 mg de acetaminofeno.
Ejemplo 3
La composicion del ejemplo 1 se administra por via oral con agua a un sujeto que tiene una tendencia para presentar efectos secundarios de la administracion de opioides, tales como molestias gastricas, nauseas, vomitos, erupcion cutanea, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria. Dichos sujetos, tras tomar la composicion expuesta en el ejemplo 1 recibiran una cantidad eficaz de prometazina en su torrente sangufneo. La prometazina reducira los efectos secundarios que si no presentarfa dicha poblacion destinataria.
Ejemplo 4
Ejemplo de una composicion analgesica que comprende hidrocloruro de oxicodona, acetaminofeno e hidrocloruro de prometazina
Composicion analgesica B
Agentes mg/comprimido
mg/comprimido 7,5 mg 325 mg 12,5 mg
HCl de oxicodona Acetaminofeno Hidrocloruro de prometazina
5 mg o 7,5 mg 325 mg 12,5 mg
10
15
20
25
En un ejemplo, la composicion del Ejemplo 4 esta en forma de un comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion inmediata que comprende 12,5 mg de hidrocloruro de prometazina, y que tiene una capa de liberacion controlada que comprende 5 o 7,5 mg de HCl de oxicodona y 325 mg de acetaminofeno.
Ejemplo 6
La composicion del ejemplo 5 se administra por via oral con agua a un sujeto que tiene una tendencia a presentar efectos secundarios de la administracion de opioides, tales como molestias gastricas, nauseas, vomitos, erupcion cutanea, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria. Dichos sujetos, tras tomar la composicion expuesta en el ejemplo 5 recibiran una cantidad eficaz de prometazina que reducira los efectos secundarios que si no presentarfa dicha poblacion destinataria.
Ejemplo 7
Ejemplo de una formulacion farmaceutica de proteccion contra la toxicomania que comprende bitartrato de hidrocodona, acetaminofeno e hidrocloruro de prometazina.
Composicion analgesica C
Agentes
mg/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
7,5 mg
Acetaminofeno
325 mg
HCl de prometazina
12,5 mg
Naltrexona
0,75 mg
Ejemplo 8
En un ejemplo, la composicion del ejemplo 7 esta en forma de comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion inmediata que comprende 12,5 mg de hidrocloruro de prometazina, y que tiene una capa de liberacion controlada que comprende 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 325 mg de acetaminofeno.
Ejemplo 9
La composicion del Ejemplo 7 se administra por via oral con agua a un sujeto que tiene una tendencia a presentar efectos secundarios de la administracion de opioides, tales como molestias gastricas, nauseas, vomitos, erupcion cutanea, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria. Dichos sujetos, tras tomar la composicion expuesta en el Ejemplo 7 recibiran una cantidad eficaz de prometazina en su torrente sangufneo. La prometazina reducira los efectos secundarios que si no presentarfa dicha poblacion destinataria.
Ejemplo 10
Ejemplo de una formulacion farmaceutica de proteccion contra la toxicomania que comprende HCl de oxicodona, acetaminofeno y HCl de prometazina.
Composicion analgesica D
Agentes
mg/comprimido
HCl de oxicodona
5 mg o 7,5 mg
Acetaminofeno
325 mg
HCl de prometazina
12,5 mg
Naltrexona
0,5 mg o 0,75 mg
En un ejemplo, la composicion del ejemplo 10 esta en forma de comprimido de doble capa que tiene una capa de liberacion inmediata que comprende 12,5 mg de hidrocloruro de prometazina, y que tiene una capa de liberacion controlada que comprende 5 o 7,5 mg de HCl de oxicodona y 325 mg de acetaminofeno.
5 Ejemplo 12
La composicion del ejemplo 10 se administra por via oral con agua a un sujeto que tiene una tendencia a presentar efectos secundarios de la administracion de opioides, tales como molestias gastricas, nauseas, vomitos, erupcion cutanea, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria. Dichos sujetos, tras tomar la composicion expuesta en el ejemplo 10 recibiran una cantidad eficaz de prometazina en su torrente sangufneo. La prometazina reducira los 10 efectos secundarios que si no presentarfa dicha poblacion destinataria.
Ejemplo 13
Ejemplo de una composicion analgesica de comprimido de doble capa que comprende hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, acetaminofeno y prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En un ejemplo, un comprimido de doble capa comprende: (1) una capa de liberacion controlada que 15 comprende (a) de aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 8,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, (b) de aproximadamente 328 a aproximadamente 402 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, (c) de aproximadamente 135 mg a aproximadamente 170 mg de celulosa microcristalina silicificada, (d) de aproximadamente 17 mg a aproximadamente 23 mg de hidroximetilpropilcelulosa, (e) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de estearato de magnesio, y (f) 20 de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de acido estearico; y (2) una capa de liberacion inmediata que comprende (a) de aproximadamente 11 mg a aproximadamente 14 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, (b) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg de celulosa microcristalina silicificada, (c) de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 18 mg de croscarmelosa sodica y (d) de aproximadamente 0,8 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearato de magnesio. En otro ejemplo, la capa de 25 liberacion controlada de un comprimido de doble capa comprende aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 360 mg de acetaminofeno o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 152 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 20 mg de hidroximetilpropil celulosa, aproximadamente 2,7 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 2,7 mg de acido estearico; y la capa de liberacion inmediata del comprimido comprende aproximadamente 12,5 mg de 30 prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, aproximadamente 121,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, aproximadamente 15 mg de croscarmelosa sodica y aproximadamente 1 mg de estearato de magnesio.
Composicion analgesica F.1 35 Capa superior - Capa de liberacion inmediata
Ingrediente Cantidad/comprimido (mg)
HCl de prometazina 12,5 mg
Prosolve SMCC (HD90) 121,5 mg

40 Croscarmelosa sodica 15 mg

Crospovidona NF 15 mg
Avicel PH200 21,5 mg

Estearato de magnesio 1 mg
Peso total de la capa superior 186,5 mg
45
Capa inferior - Capa de liberacion controlada
5
10
15
20
25
30
35
Acetaminofeno 89,5%
360,5 mg
Bitartrato de hidrocodona
7,5 mg
Celulosa microcristalina silicificada
150 mg
Hidroximetilpropil celulosa
10 mg
Croscarmelosa sodica
23 mg
Estearato de magnesio
15 mg
Peso total de la capa inferior
566 mg
Composicion analgesica F.2
Capa superior - Capa de liberacion inmediata
Ingrediente
Cantidad/comprimido (mg)
HCl de prometazina
12,5 mg
Celulosa microcristalina silicificada
121,5 mg
Croscarmelosa sodica
15 mg
Estearato de magnesio
1 mg
Peso total de la capa superior
150,0 mg
Capa inferior - Capa de liberacion controlada
Ingrediente___________________Cantidad/comprimido (mg)
Acetaminofeno 89,05%
364,96 mg
Bitartrato de hidrocodona
7,5 mg
Celulosa microcristalina silicificada
152,04 mg
Hidroximetilpropil celulosa
20 mg
Acido estearico
2,75 mg
Estearato de magnesio
2,75 mg
Peso total de la capa inferior
566 mg
Ejemplo 14
La composicion del ejemplo 13 se administra por via oral con agua a un sujeto que tiene tendencia a presentar efectos secundarios de la administracion de opioides, tales como molestias gastricas, nauseas, vomitos, erupcion cutanea, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria. Dichos sujetos, tras tomar la composicion expuesta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
en el ejemplo 13 recibiran una cantidad eficaz de prometazina en su torrente sangufneo. La prometazina reducira los efectos secundarios que si no presentarfa dicha poblacion destinataria.
Ejemplo 15
Datos de disolucion
El aparato para la disolucion fue un USP Rotating Paddle Apparatus 2 con una estacion de muestreo automatizada (p. ej., VK-8000 o equivalente). El lfquido de disolucion fue 900 ml de HCl 0,01 N desaireado, mantenido a 37,0 ± 0,5°C durante el procedimiento de disolucion. El lfquido se preparo diluyendo 5 ml de HCl concentrado en 6.000 ml de agua desaireada, y se mezclo. Para medir picos, se utilizo un detector de longitud de onda doble (p. ej., Hitachi L- 2420), o alternativamente, se pueden utilizar dos sistemas cromatograficos independientes para medir los picos a dos longitudes de onda diferentes.
Preparacion de la solucion patron: Se peso cada ingrediente (p. ej., 21 mg de bitartrato de hidrocodona) en un matraz aforado de 50 ml, y se diluyo a volumen con medios de disolucion. La solucion resultante se mezclo para formar una solucion madre. Se prepararon igualmente diferentes ingredientes para proporcionar soluciones madre (p. ej., HCl de prometazina, acetaminofeno). Se diluyeron 2 ml cada una de las soluciones patron madre con el lfquido de disolucion y se mezclan para conseguir una solucion patron final. Por ejemplo, la concentracion de bitartrato de hidrocodona era aproximadamente de 0,0084 mg/ml, la de HCl de prometazina era aproximadamente de 0,014 mg/ml, y la de acetaminofeno era aproximadamente de 0,36 mg/ml.
Se prepararon soluciones de ensayo de disolucion en 900 ml de HCl 0,01 N usando el USP Rotating Paddle Apparatus a 50 WM. Una parte alfcuota de la solucion de disolucion se filtro y una alfcuota de 50 pl se cromatografio en una columna de 50 mm x 4,6 mm (d. i.) Waters Sunfire™ C18, de tamano de partfcula 3,5 pm utilizando un metodo de HPLC en gradiente. La fase movil A consistio en agua/acetonitrilo/TFA, 950/50/2 (v/v/v) y la fase movil B consistio en agua/acetonitrilo/TFA, 50/950/1,5 (v/v/v). El caudal fue de 2,0 ml/minuto. Por ejemplo, se determino la cantidad de acetaminofeno liberada a 300 nm comparando el area obtenida para el pico debido al acetaminofeno en el cromatograma de la solucion de ensayo de disolucion a la obtenida para el pico correspondiente en un cromatograma de una solucion patron. Se determino a 230 nm la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberada comparando el area obtenida para el pico debido al bitartrato de hidrocodona en el cromatograma de la solucion de ensayo de disolucion a la obtenida con la del pico correspondiente en un cromatograma de una solucion patron. Se determino a 230 nm la cantidad de HCl de prometazina liberado comparando del area obtenida para el pico debido a HCl de prometazina en el cromatograma de la solucion de ensayo de disolucion con la obtenida para el pico correspondiente en un cromatograma de una solucion patron.
La velocidad de las paletas fue de 50 rpm; el volumen de extraccion fue de 10 ml (sin reposicion); puntos de extraccion: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 y 60 minutos. La cantidad de cada componente disuelto en el medio de disolucion se determino por HPLC. El metodo puede utilizar una gran pureza, fase estacionaria C18 unida y una fase movil binaria que consta de un tampon apropiado y el modificador organico.
Procedimiento de disolucion. Se colocaron en cada recipiente 900 ml de lfquido de disolucion precalentado a 37°C. Se pesaron comprimidos de la composicion analgesica F.2 anterior y se colocaron en vasos respectivamente. A intervalos de tiempo prescritos, se extrajeron 5 ml de alfcuota del lfquido de disolucion usando la estacion de muestreo automatizada equipada con un filtro de flujo completo de 35 pm conectado a una sonda de muestreo. El filtrado se dejo enfriar a temperatura ambiente, para producir una solucion de la muestra final. El lfquido retirado no fue reemplazado. Las muestras se inyectaron en HPLC para su analisis a vez se creo un valor de referencia. Se midieron respuestas del area del pico para cada componente: el pico de acetaminofeno eluyo a aproximadamente 1,5 minutos; bitartrato de hidrocodona eluyo a aproximadamente 3,3 minutos y HCl de prometazina eluyo a aproximadamente 4,8 minutos. Se calculo la resolucion entre cada pico, asf como el factor de asimetrfa. Se midieron a 300 nm los valores medios y % de RSD para las areas de los picos de acetaminofeno; HCl de prometazina y bitartrato de hidrocodona a 230 nm. Los cinco inyecciones repetidas no eran mas del 2,0% de RSD. alfcuotas de 50 pl de las soluciones patron y de muestra se sometieron a cromatograffa lfquida. Un cromatograma tfpico de una solucion patron se ilustra en la Fig. 1.
La cantidad de un agente farmaceuticamente activo en un comprimido se determina comparando el area obtenida para el pico debido al agente en un cromatograma de la solucion del ensayo de disolucion a la obtenida para el pico correspondiente en un cromatograma de una solucion patron. Por ejemplo en la Fig. 3 se proporcionan los picos del patron, mientras que en la Fig. 4 se proporcionan las soluciones de ensayo.
Ejemplo 16
Las composiciones de la Tabla 1 se pueden formular en varias formas farmaceuticas (p. ej., comprimidos, capsulas, geles, piruletas), parenteral, infusion intraespinal, inhalaciones, aerosoles nasales, parches transdermicos, transporte por iontoforesis, geles absorbentes, lfquidos, tanatos lfquidos, supositorios, inyecciones, goteos intravenosos, otros metodos de administracion o una de sus combinaciones para tratar sujetos. En algunos casos cada agente descrito en la Tabla 1 puede estar presente en una composicion como su sal farmaceuticamente aceptable. En un caso, la hidrocodona de las composiciones de la Tabla 1 esta en forma de bitartrato de
hidrocodona; en otro caso, la oxicodona de las composiciones de la Tabla 1 esta en forma de hidrocloruro de oxicodona; en otro caso el ibuprofeno de las composiciones de la Tabla 1 esta en forma de ibuprofeno sodico; en otro caso, el naproxeno de las composiciones de la Tabla 1 esta en forma de naproxeno sodico; en otro caso, la prometazina de las composiciones de la Tabla 1 esta en forma de hidrocloruro de prometazina; y en otro caso la 5 naltrexona de las composiciones de la Tabla 1 esta en forma de hidrocloruro de naltrexona. En algunos casos una forma farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se administrara por via oral a un sujeto que tiene tendencia a presentar uno o mas efectos secundarios de la administracion de opioides, tales como molestias gastricas, nauseas, vomitos, erupcion cutanea, sedacion, depresion del SNC o depresion respiratoria en respuesta a la administracion de opioides. En un caso una o mas de 10 las composiciones de la Tabla 1 estan en forma de comprimido de doble capa que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada. En un caso, la capa de liberacion controlada comprende hidrocodona, oxicodona, propoxifeno, ibuprofeno, acetaminofeno, naproxeno o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y la capa de liberacion inmediata comprende prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Tabla 1: Composiciones de varios farmacos
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
1
Hidrocodona Acetaminofeno
2
Hidrocodona Prometazina
3
Hidrocodona Butalbital
4
Hidrocodona Modafinilo
5
Hidrocodona Cafefna
6
Hidrocodona Naltrexona
7
Hidrocodona Niacina
8
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina
9
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital
10
Hidrocodona Acetaminofeno Modafinilo
11
Hidrocodona Acetaminofeno Cafefna
12
Hidrocodona Acetaminofeno Naltrexona
13
Hidrocodona Acetaminofeno Niacina
14
Hidrocodona Prometazina Butalbital
15
Hidrocodona Prometazina Modafinilo
16
Hidrocodona Prometazina Cafefna
17
Hidrocodona Prometazina Naltrexona
18
Hidrocodona Prometazina Niacina
19
Hidrocodona Butalbital Modafinilo
20
Hidrocodona Butalbital Cafefna
21
Hidrocodona Butalbital Naltrexona
22
Hidrocodona Butalbital Niacina
23
Hidrocodona Modafinilo Naltrexona
24
Hidrocodona Cafefna Naltrexona
25
Hidrocodona Modafinilo Niacina
26
Hidrocodona Cafefna Niacina
27
Hidrocodona Naltrexona Niacina
28
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital
29
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
30
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna
31
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Naltrexona
32
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Niacina
33
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo
34
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna
35
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Naltrexona
36
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Niacina
37
Hidrocodona Acetaminofeno Modafinilo Naltrexona
38
Hidrocodona Acetaminofeno Modafinilo Niacina
39
Hidrocodona Acetaminofeno Cafefna Naltrexona
40
Hidrocodona Acetaminofeno Cafefna Niacina
41
Hidrocodona Acetaminofeno Naltrexona Niacina
42
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo
43
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna
44
Hidrocodona Prometazina Butalbital Naltrexona
45
Hidrocodona Prometazina Butalbital Niacina
46
Hidrocodona Prometazina Modafinilo Naltrexona
47
Hidrocodona Prometazina Cafefna Naltrexona
48
Hidrocodona Prometazina Modafinilo Niacina
49
Hidrocodona Prometazina Cafefna Niacina
50
Hidrocodona Prometazina Naltrexona Niacina
51
Hidrocodona Butalbital Modafinilo Naltrexona
52
Hidrocodona Butalbital Cafefna Naltrexona
53
Hidrocodona Butalbital Modafinilo Niacina
54
Hidrocodona Butalbital Cafefna Niacina
55
Hidrocodona Butalbital Naltrexona Niacina
56
Hidrocodona Modafinilo Naltrexona Niacina
57
Hidrocodona Cafefna Naltrexona Niacina
58
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo
59
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna
60
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Naltrexona
61
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Niacina
62
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
63
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna Naltrexona
64
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Niacina
65
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna Niacina
66
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Naltrexona Niacina
67
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
68
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna Naltrexona
69
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
70
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna Niacina
71
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Naltrexona Niacina
72
Hidrocodona Acetaminofeno Modafinilo Naltrexona Niacina
73
Hidrocodona Acetaminofeno Cafefna Naltrexona Niacina
74
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
75
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
76
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
77
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
78
Hidrocodona Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
79
Hidrocodona Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
80
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
81
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
82
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
83
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
84
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
85
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
86
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
87
Hidrocodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
88
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
89
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
90
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
91
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
92
Hidrocodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
93
Hidrocodona Naproxeno
94
Hidrocodona Prometazina
95
Hidrocodona Butalbital
96
Hidrocodona Modafinilo
97
Hidrocodona Cafefna
98
Hidrocodona Naltrexona
99
Hidrocodona Niacina
100
Hidrocodona Naproxeno Prometazina
101
Hidrocodona Naproxeno Butalbital
102
Hidrocodona Naproxeno Modafinilo
103
Hidrocodona Naproxeno Cafefna
104
Hidrocodona Naproxeno Naltrexona
105
Hidrocodona Naproxeno Niacina
106
Hidrocodona Prometazina Butalbital
107
Hidrocodona Prometazina Modafinilo
108
Hidrocodona Prometazina Cafefna
109
Hidrocodona Prometazina Naltrexona
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
110
Hidrocodona Prometazina Niacina
111
Hidrocodona Butalbital Modafinilo
112
Hidrocodona Butalbital Cafefna
113
Hidrocodona Butalbital Naltrexona
114
Hidrocodona Butalbital Niacina
115
Hidrocodona Modafinilo Naltrexona
116
Hidrocodona Cafefna Naltrexona
117
Hidrocodona Modafinilo Niacina
118
Hidrocodona Cafefna Niacina
119
Hidrocodona Naltrexona Niacina
120
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital
121
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Modafinilo
122
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Cafefna
123
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Naltrexona
124
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Niacina
125
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Modafinilo
126
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Cafefna
127
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Naltrexona
128
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Niacina
129
Hidrocodona Naproxeno Modafinilo Naltrexona
130
Hidrocodona Naproxeno Modafinilo Niacina
131
Hidrocodona Naproxeno Cafefna Naltrexona
132
Hidrocodona Naproxeno Cafefna Niacina
133
Hidrocodona Naproxeno Naltrexona Niacina
134
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo
135
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna
136
Hidrocodona Prometazina Butalbital Naltrexona
137
Hidrocodona Prometazina Butalbital Niacina
138
Hidrocodona Prometazina Modafinilo Naltrexona
139
Hidrocodona Prometazina Cafefna Naltrexona
140
Hidrocodona Prometazina Modafinilo Niacina
141
Hidrocodona Prometazina Cafefna Niacina
142
Hidrocodona Prometazina Naltrexona Niacina
143
Hidrocodona Butalbital Modafinilo Naltrexona
144
Hidrocodona Butalbital Cafefna Naltrexona
145
Hidrocodona Butalbital Modafinilo Niacina
146
Hidrocodona Butalbital Cafefna Niacina
147
Hidrocodona Butalbital Naltrexona Niacina
148
Hidrocodona Modafinilo Naltrexona Niacina
149
Hidrocodona Cafefna Naltrexona Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
150
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo
151
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna
152
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Naltrexona
153
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Niacina
154
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
155
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Cafefna Naltrexona
156
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Modafinilo Niacina
157
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Cafefna Niacina
158
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Naltrexona Niacina
159
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
160
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Cafefna Naltrexona
161
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Modafinilo Niacina
162
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Cafefna Niacina
163
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Naltrexona Niacina
164
Hidrocodona Naproxeno Modafinilo Naltrexona Niacina
165
Hidrocodona Naproxeno Cafefna Naltrexona Niacina
166
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
167
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
168
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
169
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
170
Hidrocodona Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
171
Hidrocodona Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
172
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
173
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
174
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
175
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
176
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
177
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
178
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
179
Hidrocodona Naproxeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
180
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
181
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
182
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
183
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
184
Hidrocodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
185
Hidrocodona Ibuprofeno
186
Hidrocodona Prometazina
187
Hidrocodona Butalbital
188
Hidrocodona Modafinilo
189
Hidrocodona Cafefna
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
190
Hidrocodona Naltrexona
191
Hidrocodona Niacina
192
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina
193
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital
194
Hidrocodona Ibuprofeno Modafinilo
195
Hidrocodona Ibuprofeno Cafefna
196
Hidrocodona Ibuprofeno Naltrexona
197
Hidrocodona Ibuprofeno Niacina
198
Hidrocodona Prometazina Butalbital
199
Hidrocodona Prometazina Modafinilo
200
Hidrocodona Prometazina Cafefna
201
Hidrocodona Prometazina Naltrexona
202
Hidrocodona Prometazina Niacina
203
Hidrocodona Butalbital Modafinilo
204
Hidrocodona Butalbital Cafefna
205
Hidrocodona Butalbital Naltrexona
206
Hidrocodona Butalbital Niacina
207
Hidrocodona Modafinilo Naltrexona
208
Hidrocodona Cafefna Naltrexona
209
Hidrocodona Modafinilo Niacina
210
Hidrocodona Cafefna Niacina
211
Hidrocodona Naltrexona Niacina
212
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital
213
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo
214
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna
215
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Naltrexona
216
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Niacina
217
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo
218
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna
219
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Naltrexona
220
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Niacina
221
Hidrocodona Ibuprofeno Modafinilo Naltrexona
222
Hidrocodona Ibuprofeno Modafinilo Niacina
223
Hidrocodona Ibuprofeno Cafefna Naltrexona
224
Hidrocodona Ibuprofeno Cafefna Niacina
225
Hidrocodona Ibuprofeno Naltrexona Niacina
226
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo
227
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna
228
Hidrocodona Prometazina Butalbital Naltrexona
229
Hidrocodona Prometazina Butalbital Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
230
Hidrocodona Prometazina Modafinilo Naltrexona
231
Hidrocodona Prometazina Cafefna Naltrexona
232
Hidrocodona Prometazina Modafinilo Niacina
233
Hidrocodona Prometazina Cafefna Niacina
234
Hidrocodona Prometazina Naltrexona Niacina
235
Hidrocodona Butalbital Modafinilo Naltrexona
236
Hidrocodona Butalbital Cafefna Naltrexona
237
Hidrocodona Butalbital Modafinilo Niacina
238
Hidrocodona Butalbital Cafefna Niacina
239
Hidrocodona Butalbital Naltrexona Niacina
240
Hidrocodona Modafinilo Naltrexona Niacina
241
Hidrocodona Cafefna Naltrexona Niacina
242
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo
243
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna
244
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Naltrexona
245
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Niacina
246
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
247
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna Naltrexona
248
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo Niacina
249
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna Niacina
250
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Naltrexona Niacina
251
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
252
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna Naltrexona
253
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo Niacina
254
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna Niacina
255
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Naltrexona Niacina
256
Hidrocodona Ibuprofeno Modafinilo Naltrexona Niacina
257
Hidrocodona Ibuprofeno Cafefna Naltrexona Niacina
258
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
259
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
260
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
261
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
262
Hidrocodona Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
263
Hidrocodona Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
264
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
265
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
266
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
267
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
268
Hidrocodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
269
Hidrocodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
270
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
271
Hidrocodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
272
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
273
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
274
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
275
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
276
Hidrocodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
277
Oxicodona Acetaminofeno
278
Oxicodona Prometazina
279
Oxicodona Butalbital
280
Oxicodona Modafinilo
281
Oxicodona Cafefna
282
Oxicodona Naltrexona
283
Oxicodona Niacina
284
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina
285
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital
286
Oxicodona Acetaminofeno Modafinilo
287
Oxicodona Acetaminofeno Cafefna
288
Oxicodona Acetaminofeno Naltrexona
289
Oxicodona Acetaminofeno Niacina
290
Oxicodona Prometazina Butalbital
291
Oxicodona Prometazina Modafinilo
292
Oxicodona Prometazina Cafefna
293
Oxicodona Prometazina Naltrexona
294
Oxicodona Prometazina Niacina
295
Oxicodona Butalbital Modafinilo
296
Oxicodona Butalbital Cafefna
297
Oxicodona Butalbital Naltrexona
298
Oxicodona Butalbital Niacina
299
Oxicodona Modafinilo Naltrexona
300
Oxicodona Cafefna Naltrexona
301
Oxicodona Modafinilo Niacina
302
Oxicodona Cafefna Niacina
303
Oxicodona Naltrexona Niacina
304
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital
305
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo
306
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna
307
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Naltrexona
308
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Niacina
309
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
310
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna
311
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Naltrexona
312
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Niacina
313
Oxicodona Acetaminofeno Modafinilo Naltrexona
314
Oxicodona Acetaminofeno Modafinilo Niacina
315
Oxicodona Acetaminofeno Cafefna Naltrexona
316
Oxicodona Acetaminofeno Cafefna Niacina
317
Oxicodona Acetaminofeno Naltrexona Niacina
318
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo
319
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna
320
Oxicodona Prometazina Butalbital Naltrexona
321
Oxicodona Prometazina Butalbital Niacina
322
Oxicodona Prometazina Modafinilo Naltrexona
323
Oxicodona Prometazina Cafefna Naltrexona
324
Oxicodona Prometazina Modafinilo Niacina
325
Oxicodona Prometazina Cafefna Niacina
326
Oxicodona Prometazina Naltrexona Niacina
327
Oxicodona Butalbital Modafinilo Naltrexona
328
Oxicodona Butalbital Cafefna Naltrexona
329
Oxicodona Butalbital Modafinilo Niacina
330
Oxicodona Butalbital Cafefna Niacina
331
Oxicodona Butalbital Naltrexona Niacina
332
Oxicodona Modafinilo Naltrexona Niacina
333
Oxicodona Cafefna Naltrexona Niacina
334
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo
335
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna
336
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Naltrexona
337
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Niacina
338
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
339
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna Naltrexona
340
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Niacina
341
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna Niacina
342
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Naltrexona Niacina
343
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
344
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna Naltrexona
345
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Niacina
346
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna Niacina
347
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Naltrexona Niacina
348
Oxicodona Acetaminofeno Modafinilo Naltrexona Niacina
349
Oxicodona Acetaminofeno Cafefna Naltrexona Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
350
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
351
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
352
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
353
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
354
Oxicodona Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
355
Oxicodona Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
356
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
357
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
358
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
359
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
360
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
361
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
362
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
363
Oxicodona Acetaminofeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
364
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
365
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
366
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
367
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
368
Oxicodona Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
369
Oxicodona Naproxeno
370
Oxicodona Prometazina
371
Oxicodona Butalbital
372
Oxicodona Modafinilo
373
Oxicodona Cafefna
374
Oxicodona Naltrexona
375
Oxicodona Niacina
376
Oxicodona Naproxeno Prometazina
377
Oxicodona Naproxeno Butalbital
378
Oxicodona Naproxeno Modafinilo
379
Oxicodona Naproxeno Cafefna
380
Oxicodona Naproxeno Naltrexona
381
Oxicodona Naproxeno Niacina
382
Oxicodona Prometazina Butalbital
383
Oxicodona Prometazina Modafinilo
384
Oxicodona Prometazina Cafefna
385
Oxicodona Prometazina Naltrexona
386
Oxicodona Prometazina Niacina
387
Oxicodona Butalbital Modafinilo
388
Oxicodona Butalbital Cafefna
389
Oxicodona Butalbital Naltrexona
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
390
Oxicodona Butalbital Niacina
391
Oxicodona Modafinilo Naltrexona
392
Oxicodona Cafefna Naltrexona
393
Oxicodona Modafinilo Niacina
394
Oxicodona Cafefna Niacina
395
Oxicodona Naltrexona Niacina
396
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital
397
Oxicodona Naproxeno Prometazina Modafinilo
398
Oxicodona Naproxeno Prometazina Cafefna
399
Oxicodona Naproxeno Prometazina Naltrexona
400
Oxicodona Naproxeno Prometazina Niacina
401
Oxicodona Naproxeno Butalbital Modafinilo
402
Oxicodona Naproxeno Butalbital Cafefna
403
Oxicodona Naproxeno Butalbital Naltrexona
404
Oxicodona Naproxeno Butalbital Niacina
405
Oxicodona Naproxeno Modafinilo Naltrexona
406
Oxicodona Naproxeno Modafinilo Niacina
407
Oxicodona Naproxeno Cafefna Naltrexona
408
Oxicodona Naproxeno Cafefna Niacina
409
Oxicodona Naproxeno Naltrexona Niacina
410
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo
411
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna
412
Oxicodona Prometazina Butalbital Naltrexona
413
Oxicodona Prometazina Butalbital Niacina
414
Oxicodona Prometazina Modafinilo Naltrexona
415
Oxicodona Prometazina Cafefna Naltrexona
416
Oxicodona Prometazina Modafinilo Niacina
417
Oxicodona Prometazina Cafefna Niacina
418
Oxicodona Prometazina Naltrexona Niacina
419
Oxicodona Butalbital Modafinilo Naltrexona
420
Oxicodona Butalbital Cafefna Naltrexona
421
Oxicodona Butalbital Modafinilo Niacina
422
Oxicodona Butalbital Cafefna Niacina
423
Oxicodona Butalbital Naltrexona Niacina
424
Oxicodona Modafinilo Naltrexona Niacina
425
Oxicodona Cafefna Naltrexona Niacina
426
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo
427
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna
428
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Naltrexona
429
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
430
Oxicodona Naproxeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
431
Oxicodona Naproxeno Prometazina Cafefna Naltrexona
432
Oxicodona Naproxeno Prometazina Modafinilo Niacina
433
Oxicodona Naproxeno Prometazina Cafefna Niacina
434
Oxicodona Naproxeno Prometazina Naltrexona Niacina
435
Oxicodona Naproxeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
436
Oxicodona Naproxeno Butalbital Cafefna Naltrexona
437
Oxicodona Naproxeno Butalbital Modafinilo Niacina
438
Oxicodona Naproxeno Butalbital Cafefna Niacina
439
Oxicodona Naproxeno Butalbital Naltrexona Niacina
440
Oxicodona Naproxeno Modafinilo Naltrexona Niacina
441
Oxicodona Naproxeno Cafefna Naltrexona Niacina
442
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
443
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
444
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
445
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
446
Oxicodona Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
447
Oxicodona Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
448
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
449
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
450
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
451
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
452
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
453
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
454
Oxicodona Naproxeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
455
Oxicodona Naproxeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
456
Oxicodona Naproxeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
457
Oxicodona Naproxeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
458
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
459
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
460
Oxicodona Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
461
Oxicodona Ibuprofeno
462
Oxicodona Prometazina
463
Oxicodona Butalbital
464
Oxicodona Modafinilo
465
Oxicodona Cafefna
466
Oxicodona Naltrexona
467
Oxicodona Niacina
468
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina
469
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
470
Oxicodona Ibuprofeno Modafinilo
471
Oxicodona Ibuprofeno Cafefna
472
Oxicodona Ibuprofeno Naltrexona
473
Oxicodona Ibuprofeno Niacina
474
Oxicodona Prometazina Butalbital
475
Oxicodona Prometazina Modafinilo
476
Oxicodona Prometazina Cafefna
477
Oxicodona Prometazina Naltrexona
478
Oxicodona Prometazina Niacina
479
Oxicodona Butalbital Modafinilo
480
Oxicodona Butalbital Cafefna
481
Oxicodona Butalbital Naltrexona
482
Oxicodona Butalbital Niacina
483
Oxicodona Modafinilo Naltrexona
484
Oxicodona Cafefna Naltrexona
485
Oxicodona Modafinilo Niacina
486
Oxicodona Cafefna Niacina
487
Oxicodona Naltrexona Niacina
488
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital
489
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo
490
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna
491
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Naltrexona
492
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Niacina
493
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo
494
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna
495
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Naltrexona
496
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Niacina
497
Oxicodona Ibuprofeno Modafinilo Naltrexona
498
Oxicodona Ibuprofeno Modafinilo Niacina
499
Oxicodona Ibuprofeno Cafefna Naltrexona
500
Oxicodona Ibuprofeno Cafefna Niacina
501
Oxicodona Ibuprofeno Naltrexona Niacina
502
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo
503
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna
504
Oxicodona Prometazina Butalbital Naltrexona
505
Oxicodona Prometazina Butalbital Niacina
506
Oxicodona Prometazina Modafinilo Naltrexona
507
Oxicodona Prometazina Cafefna Naltrexona
508
Oxicodona Prometazina Modafinilo Niacina
509
Oxicodona Prometazina Cafefna Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
510
Oxicodona Prometazina Naltrexona Niacina
511
Oxicodona Butalbital Modafinilo Naltrexona
512
Oxicodona Butalbital Cafefna Naltrexona
513
Oxicodona Butalbital Modafinilo Niacina
514
Oxicodona Butalbital Cafefna Niacina
515
Oxicodona Butalbital Naltrexona Niacina
516
Oxicodona Modafinilo Naltrexona Niacina
517
Oxicodona Cafefna Naltrexona Niacina
518
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo
519
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna
520
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Naltrexona
521
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Niacina
522
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
523
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna Naltrexona
524
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo Niacina
525
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna Niacina
526
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Naltrexona Niacina
527
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
528
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna Naltrexona
529
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo Niacina
530
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna Niacina
531
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Naltrexona Niacina
532
Oxicodona Ibuprofeno Modafinilo Naltrexona Niacina
533
Oxicodona Ibuprofeno Cafefna Naltrexona Niacina
534
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
535
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
536
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
537
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
538
Oxicodona Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
539
Oxicodona Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
540
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
541
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
542
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
543
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
544
Oxicodona Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
545
Oxicodona Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
546
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
547
Oxicodona Ibuprofeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
548
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
549
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
550
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
551
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
552
Oxicodona Ibuprofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
553
Propoxifeno Acetaminofeno
554
Propoxifeno Prometazina
555
Propoxifeno Butalbital
556
Propoxifeno Modafinilo
557
Propoxifeno Cafefna
558
Propoxifeno Naltrexona
559
Propoxifeno Niacina
560
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina
561
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital
562
Propoxifeno Acetaminofeno Modafinilo
563
Propoxifeno Acetaminofeno Cafefna
564
Propoxifeno Acetaminofeno Naltrexona
565
Propoxifeno Acetaminofeno Niacina
566
Propoxifeno Prometazina Butalbital
567
Propoxifeno Prometazina Modafinilo
568
Propoxifeno Prometazina Cafefna
569
Propoxifeno Prometazina Naltrexona
570
Propoxifeno Prometazina Niacina
571
Propoxifeno Butalbital Modafinilo
572
Propoxifeno Butalbital Cafefna
573
Propoxifeno Butalbital Naltrexona
574
Propoxifeno Butalbital Niacina
575
Propoxifeno Modafinilo Naltrexona
576
Propoxifeno Cafefna Naltrexona
577
Propoxifeno Modafinilo Niacina
578
Propoxifeno Cafefna Niacina
579
Propoxifeno Naltrexona Niacina
580
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital
581
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Modafinilo
582
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Cafefna
583
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Naltrexona
584
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Niacina
585
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Modafinilo
586
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Cafefna
587
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Naltrexona
588
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Niacina
589
Propoxifeno Acetaminofeno Modafinilo Naltrexona
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
590
Propoxifeno Acetaminofeno Modafinilo Niacina
591
Propoxifeno Acetaminofeno Cafefna Naltrexona
592
Propoxifeno Acetaminofeno Cafefna Niacina
593
Propoxifeno Acetaminofeno Naltrexona Niacina
594
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo
595
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna
596
Propoxifeno Prometazina Butalbital Naltrexona
597
Propoxifeno Prometazina Butalbital Niacina
598
Propoxifeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
599
Propoxifeno Prometazina Cafefna Naltrexona
600
Propoxifeno Prometazina Modafinilo Niacina
601
Propoxifeno Prometazina Cafefna Niacina
602
Propoxifeno Prometazina Naltrexona Niacina
603
Propoxifeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
604
Propoxifeno Butalbital Cafefna Naltrexona
605
Propoxifeno Butalbital Modafinilo Niacina
606
Propoxifeno Butalbital Cafefna Niacina
607
Propoxifeno Butalbital Naltrexona Niacina
608
Propoxifeno Modafinilo Naltrexona Niacina
609
Propoxifeno Cafefna Naltrexona Niacina
610
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo
611
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna
612
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Naltrexona
613
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Niacina
614
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
615
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Cafefna Naltrexona
616
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Niacina
617
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Cafefna Niacina
618
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Naltrexona Niacina
619
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
620
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Cafefna Naltrexona
621
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Niacina
622
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Cafefna Niacina
623
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Naltrexona Niacina
624
Propoxifeno Acetaminofeno Modafinilo Naltrexona Niacina
625
Propoxifeno Acetaminofeno Cafefna Naltrexona Niacina
626
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
627
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
628
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
629
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
630
Propoxifeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
631
Propoxifeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
632
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
633
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
634
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
635
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
636
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
637
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
638
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
639
Propoxifeno Acetaminofeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
640
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
641
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
642
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
643
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
644
Propoxifeno Acetaminofeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
645
Propoxifeno Naproxeno
646
Propoxifeno Prometazina
647
Propoxifeno Butalbital
648
Propoxifeno Modafinilo
649
Propoxifeno Cafefna
650
Propoxifeno Naltrexona
651
Propoxifeno Niacina
652
Propoxifeno Naproxeno Prometazina
653
Propoxifeno Naproxeno Butalbital
654
Propoxifeno Naproxeno Modafinilo
655
Propoxifeno Naproxeno Cafefna
656
Propoxifeno Naproxeno Naltrexona
657
Propoxifeno Naproxeno Niacina
658
Propoxifeno Prometazina Butalbital
659
Propoxifeno Prometazina Modafinilo
660
Propoxifeno Prometazina Cafefna
661
Propoxifeno Prometazina Naltrexona
662
Propoxifeno Prometazina Niacina
663
Propoxifeno Butalbital Modafinilo
664
Propoxifeno Butalbital Cafefna
665
Propoxifeno Butalbital Naltrexona
666
Propoxifeno Butalbital Niacina
667
Propoxifeno Modafinilo Naltrexona
668
Propoxifeno Cafefna Naltrexona
669
Propoxifeno Modafinilo Niacina
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679
680 681 682
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
701
702
703
704
705
706
707
708
709
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Naproxeno
Agente Agente Agente barbiturico estimulante antagonista opioide
Agente disuasorio de toxicomania
Cafeina
Niacina
Naltrexona
Niacina
Prometazina
Butalbital
Prometazina
Modafinilo
Prometazina
Cafeina
Prometazina
Naltrexona
Prometazina
Niacina
Butalbital Modafinilo
Butalbital Cafeina
Butalbital
Naltrexona
Butalbital
Niacina
Modafinilo
Modafinilo
Cafeina
Cafeina
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Niacina
Niacina
Niacina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Modafinilo
Cafeina
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
710
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Naltrexona Niacina
711
Propoxifeno Naproxeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
712
Propoxifeno Naproxeno Butalbital Cafefna Naltrexona
713
Propoxifeno Naproxeno Butalbital Modafinilo Niacina
714
Propoxifeno Naproxeno Butalbital Cafefna Niacina
715
Propoxifeno Naproxeno Butalbital Naltrexona Niacina
716
Propoxifeno Naproxeno Modafinilo Naltrexona Niacina
717
Propoxifeno Naproxeno Cafefna Naltrexona Niacina
718
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
719
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
720
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
721
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
722
Propoxifeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
723
Propoxifeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
724
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona
725
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona
726
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Niacina
727
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Niacina
728
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
729
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
730
Propoxifeno Naproxeno Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
731
Propoxifeno Naproxeno Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
732
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Modafinilo Naltrexona Niacina
733
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Cafefna Naltrexona Niacina
734
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Butalbital Naltrexona Niacina
735
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Butalbital Modafinilo Naltrexona Niacina
736
Propoxifeno Naproxeno Prometazina Butalbital Cafefna Naltrexona Niacina
737
Propoxifeno Ibuprofeno
738
Propoxifeno Prometazina
739
Propoxifeno Butalbital
740
Propoxifeno Modafinilo
741
Propoxifeno Cafefna
742
Propoxifeno Naltrexona
743
Propoxifeno Niacina
744
Propoxifeno Ibuprofeno Prometazina
745
Propoxifeno Ibuprofeno Butalbital
746
Propoxifeno Ibuprofeno Modafinilo
747
Propoxifeno Ibuprofeno Cafefna
748
Propoxifeno Ibuprofeno Naltrexona
749
Propoxifeno Ibuprofeno Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
750
Propoxifeno Prometazina Butalbital
751
Propoxifeno Prometazina Modafinilo
752
Propoxifeno Prometazina Cafefna
753
Propoxifeno Prometazina Naltrexona
754
Propoxifeno Prometazina Niacina
755
Propoxifeno Butalbital Modafinilo
756
Propoxifeno Butalbital Cafefna
757
Propoxifeno Butalbital Naltrexona
758
Propoxifeno Butalbital Niacina
759
Propoxifeno Modafinilo Naltrexona
760
Propoxifeno Cafefna Naltrexona
761
Propoxifeno Modafinilo Niacina
762
Propoxifeno Cafefna Niacina
763
Propoxifeno Naltrexona Niacina
764
Propoxifeno Ibuprofeno Prometazina Butalbital
765
Propoxifeno Ibuprofeno Prometazina Modafinilo
766
Propoxifeno Ibuprofeno Prometazina Cafefna
767
Propoxifeno Ibuprofeno Prometazina Naltrexona
768
Propoxifeno Ibuprofeno Prometazina Niacina
769
Propoxifeno Ibuprofeno Butalbital Modafinilo
770
Propoxifeno Ibuprofeno Butalbital Cafefna
771
Propoxifeno Ibuprofeno Butalbital Naltrexona
772
Propoxifeno Ibuprofeno Butalbital Niacina
773
Propoxifeno Ibuprofeno Modafinilo Naltrexona
774
Propoxifeno Ibuprofeno Modafinilo Niacina
775
Propoxifeno Ibuprofeno Cafefna Naltrexona
776
Propoxifeno Ibuprofeno Cafefna Niacina
777
Propoxifeno Ibuprofeno Naltrexona Niacina
778
Propoxifeno Prometazina Butalbital Modafinilo
779
Propoxifeno Prometazina Butalbital Cafefna
780
Propoxifeno Prometazina Butalbital Naltrexona
781
Propoxifeno Prometazina Butalbital Niacina
782
Propoxifeno Prometazina Modafinilo Naltrexona
783
Propoxifeno Prometazina Cafefna Naltrexona
784
Propoxifeno Prometazina Modafinilo Niacina
785
Propoxifeno Prometazina Cafefna Niacina
786
Propoxifeno Prometazina Naltrexona Niacina
787
Propoxifeno Butalbital Modafinilo Naltrexona
788
Propoxifeno Butalbital Cafefna Naltrexona
789
Propoxifeno Butalbital Modafinilo Niacina
790
791
792
793
794
795
796
797
798
799
800 801 802
803
804
805
806
807
808
809
810 811 812
813
814
815
816
817
818
819
820 821 822
823
824
825
826
827
828 829
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Propoxifeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ibuprofeno
Agente Agente barbiturico estimulante
Butalbital
Butalbital
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Prometazina
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Butalbital
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Modafinilo
Cafefna
Agente
antagonista
opioide
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Naltrexona
Agente disuasorio de toxicomania
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Niacina
Composicion n°
Agente opioide Agente no opioide Agente antiemetico Agente barbiturico Agente estimulante Agente antagonista opioide Agente disuasorio de toxicomania
830
Acetaminofeno Modafinilo
831
Acetaminofeno Cafefna
832
Ibuprofeno Modafinilo
833
Ibuprofeno Cafefna
834
Naproxeno Modafinilo
835
Naproxeno Cafefna
836
Acetaminofeno Butalbital Modafinilo
837
Acetaminofeno Butalbital Cafefna
838
Ibuprofeno Butalbital Modafinilo
839
Ibuprofeno Butalbital Cafefna
840
Naproxeno Butalbital Modafinilo
841
Naproxeno Butalbital Cafefna
Nota:----------indica que el agente respectivo no esta en una determinada composicion.
En cuanto a cualquier agente farmaceuticamente activo descrito en la anterior Tabla 1, debe indicarse que cualquier sal farmaceuticamente aceptable del agente farmaceuticamente activo esta comprendido en los diversos casos de la presente invencion. Ademas, en la presente memoria se describen ejemplos de dichas sales farmaceuticamente 5 aceptables.
Resumen de la descripcion
Se proporcionan metodos y composiciones que comprenden cantidades eficaces de analgesicos para tratar a un sujeto, entre ellos el reducir o eliminar un efecto secundario relacionado con el analgesico.
10
Tabla 2: Composiciones de varios farmacos
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
842
naratriptan prometazina
843
naratriptan aprepitant
844
naratriptan dronabinol
845
naratriptan perfenazina
846
naratriptan palonosetron
847
naratriptan trimetiobenzamida
848
naratriptan metoclopromide
849
naratriptan domperidona
850
naratriptan proclorperazina
851
naratriptan Prometazina
852
naratriptan clorpromazina
853
naratriptan trimetobenzamida
854
naratriptan ondansetron
855
naratriptan granisetron
856
naratriptan hidroxizina
857
naratriptan acetil-leucina
858
naratriptan monoetanolamina
859
naratriptan alizaprida
860
naratriptan azasetron
861
naratriptan benzoquinamida
862
naratriptan bietanautina
863
naratriptan bromoprida
864
naratriptan buclizina
865
naratriptan cleboprida
866
naratriptan ciclizina
867
naratriptan dimenhidrinato
868
naratriptan difenidol
869
naratriptan dolasetron
870
naratriptan meclizina
871
naratriptan metalatal
872
naratriptan metopimazina
873
naratriptan nabilona
874
naratriptan oxiperndilo
875
naratriptan pipamazina
876
naratriptan escopolamina
877
naratriptan sulpirida
878
naratriptan tetrahidrocanabinol
879
naratriptan tietilpiperazina
880
naratriptan tioproperazina
881
naratriptan tropisetron
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
882
naratriptan droperidol
883
naratriptan haloperidol
884
naratriptan proclorperazina
885
naratriptan metoclopramida
886
naratriptan difenhidramina
887
naratriptan canabis
888
naratriptan midazolam
889
naratriptan lorazepam
890
naratriptan hioscina
891
naratriptan dexametasona
892
naratriptan emetrol
893
naratriptan propofol
894
a motriptan prometazina
895
a motriptan aprepitant
896
a motriptan dronabinol
897
a motriptan perfenazina
898
a motriptan palonosetron
899
a motriptan trimetiobenzamida
900
a motriptan metoclopromida
901
a motriptan domperidona
902
a motriptan proclorperazina
903
a motriptan prometazina
904
a motriptan clorpromazina
905
a motriptan trimetobenzamida
906
a motriptan ondansetron
907
a motriptan granisetron
908
a motriptan hidroxizina
909
a motriptan acetil-leucina
910
a motriptan monoetanolamina
911
a motriptan alizaprida
912
a motriptan azasetron
913
a motriptan benzoquinamida
914
a motriptan bietanautina
915
a motriptan bromoprida
916
a motriptan buclizina
917
a motriptan cleboprida
918
a motriptan ciclizina
919
a motriptan dimenhidrinato
920
a motriptan difenidol
921
a motriptan dolasetron
922
a motriptan meclizina
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
923
almotriptan metalatal
924
almotriptan metopimazina
925
almotriptan nabilona
926
almotriptan oxiperndilo
927
almotriptan pipamazina
928
almotriptan escopolamina
929
almotriptan sulpirida
930
almotriptan tetrahidrocanabinol
931
almotriptan tietilpiperazina
932
almotriptan tioproperazina
933
almotriptan tropisetron
934
almotriptan droperidol
935
almotriptan haloperidol
936
almotriptan proclorperazina
937
almotriptan metoclopramida
938
almotriptan difenhidramina
939
almotriptan canabis
940
almotriptan midazolam
941
almotriptan lorazepam
942
almotriptan hioscina
943
almotriptan dexametasona
944
almotriptan emetrol
945
almotriptan propofol
946
sumatriptan prometazina
947
sumatriptan aprepitant
948
sumatriptan dronabinol
949
sumatriptan perfenazina
950
sumatriptan palonosetron
951
sumatriptan trimetiobenzamida
952
sumatriptan metoclopromida
953
sumatriptan domperidona
954
sumatriptan proclorperazina
955
sumatriptan prometazina
956
sumatriptan clorpromazina
957
sumatriptan trimetobenzamida
958
sumatriptan ondansetron
959
sumatriptan granisetron
960
sumatriptan hidroxizina
961
sumatriptan acetil-leucina
962
sumatriptan monoetanolamina
963
sumatriptan alizaprida
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
964
sumatriptan azasetron
965
sumatriptan benzoquinamida
966
sumatriptan bietanautina
967
sumatriptan bromoprida
968
sumatriptan buclizina
969
sumatriptan cleboprida
970
sumatriptan ciclizina
971
sumatriptan dimenhidrinato
972
sumatriptan difenidol
973
sumatriptan dolasetron
974
sumatriptan meclizina
975
sumatriptan metalatal
976
sumatriptan metopimazina
977
sumatriptan nabilona
978
sumatriptan oxiperndilo
979
sumatriptan pipamazina
980
sumatriptan escopolamina
981
sumatriptan sulpirida
982
sumatriptan tetrahidrocanabinol
983
sumatriptan tietilpiperazina
984
sumatriptan tioproperazina
985
sumatriptan tropisetron
986
sumatriptan droperidol
987
sumatriptan haloperidol
988
sumatriptan proclorperazina
989
sumatriptan metoclopramida
990
sumatriptan difenhidramina
991
sumatriptan canabis
992
sumatriptan midazolam
993
sumatriptan lorazepam
994
sumatriptan hioscina
995
sumatriptan dexametasona
996
sumatriptan emetrol
997
sumatriptan propofol
998
zolmitriptan prometazina
999
zolmitriptan aprepitant
1000
zolmitriptan dronabinol
1001
zolmitriptan perfenazina
1002
zolmitriptan palonosetron
1003
zolmitriptan trimetiobenzamida
1004
zolmitriptan metoclopromida
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
1005
zolmitriptan domperidona
1006
zolmitriptan proclorperazina
1007
zolmitriptan prometazina
1008
zolmitriptan clorpromazina
1009
zolmitriptan trimetobenzamida
1010
zolmitriptan ondansetron
1011
zolmitriptan granisetron
1012
zolmitriptan hidroxizina
1013
zolmitriptan acetil-leucina
1014
zolmitriptan monoetanolamina
1015
zolmitriptan alizaprida
1016
zolmitriptan azasetron
1017
zolmitriptan benzoquinamida
1018
zolmitriptan bietanautina
1019
zolmitriptan bromoprida
1020
zolmitriptan buclizina
1021
zolmitriptan cleboprida
1022
zolmitriptan ciclizina
1023
zolmitriptan dimenhidrinato
1024
zolmitriptan difenidol
1025
zolmitriptan dolasetron
1026
zolmitriptan meclizina
1027
zolmitriptan metalatal
1028
zolmitriptan metopimazina
1029
zolmitriptan nabilona
1030
zolmitriptan oxiperndilo
1031
zolmitriptan pipamazina
1032
zolmitriptan escopolamina
1033
zolmitriptan sulpirida
1034
zolmitriptan tetrahidrocanabinol
1035
zolmitriptan tietilpiperazina
1036
zolmitriptan tioproperazina
1037
zolmitriptan tropisetron
1038
zolmitriptan droperidol
1039
zolmitriptan haloperidol
1040
zolmitriptan proclorperazina
1041
zolmitriptan metoclopramida
1042
zolmitriptan difenhidramina
1043
zolmitriptan canabis
1044
zolmitriptan midazolam
1045
zolmitriptan lorazepam
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
1046
zolmitriptan hioscina
1047
zolmitriptan dexametasona
1048
zolmitriptan emetrol
1049
zolmitriptan propofol
1050
eletriptan prometazina
1051
eletriptan aprepitant
1052
eletriptan dronabinol
1053
eletriptan perfenazina
1054
eletriptan palonosetron
1055
eletriptan trimetiobenzamida
1056
eletriptan metoclopromida
1057
eletriptan domperidona
1058
eletriptan proclorperazina
1059
eletriptan prometazina
1060
eletriptan clorpromazina
1061
eletriptan trimetobenzamida
1062
eletriptan ondansetron
1063
eletriptan granisetron
1064
eletriptan hidroxizina
1065
eletriptan acetil-leucina
1066
eletriptan monoetanolamina
1067
eletriptan alizaprida
1068
eletriptan azasetron
1069
eletriptan benzoquinamida
1070
eletriptan bietanautina
1071
eletriptan bromoprida
1072
eletriptan buclizina
1073
eletriptan cleboprida
1074
eletriptan ciclizina
1075
eletriptan dimenhidrinato
1076
eletriptan difenidol
1077
eletriptan dolasetron
1078
eletriptan meclizina
1079
eletriptan metalatal
1080
eletriptan metopimazina
1081
eletriptan nabilona
1082
eletriptan oxiperndilo
1083
eletriptan pipamazina
1084
eletriptan escopolamina
1085
eletriptan sulpirida
1086
eletriptan tetrahidrocanabinol
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
1087
eletriptan tietilpiperazina
1088
eletriptan tioproperazina
1089
eletriptan tropisetron
1090
eletriptan droperidol
1091
eletriptan haloperidol
1092
eletriptan proclorperazina
1093
eletriptan metoclopramida
1094
eletriptan difenhidramina
1095
eletriptan canabis
1096
eletriptan midazolam
1097
eletriptan lorazepam
1098
eletriptan hioscina
1099
eletriptan dexametasona
1100
eletriptan emetrol
1101
eletriptan propofol
1102
frovatriptan prometazina
1103
frovatriptan aprepitant
1104
frovatriptan dronabinol
1105
frovatriptan perfenazina
1106
frovatriptan palonosetron
1107
frovatriptan trimetiobenzamida
1108
frovatriptan metoclopromida
1109
frovatriptan domperidona
1110
frovatriptan proclorperazina
1111
frovatriptan prometazina
1112
frovatriptan clorpromazina
1113
frovatriptan trimetobenzamida
1114
frovatriptan ondansetron
1115
frovatriptan granisetron
1116
frovatriptan hidroxizina
1117
frovatriptan acetil-leucina
1118
frovatriptan monoetanolamina
1119
frovatriptan alizaprida
1120
frovatriptan azasetron
1121
frovatriptan benzoquinamida
1122
frovatriptan bietanautina
1123
frovatriptan bromoprida
1124
frovatriptan buclizina
1125
frovatriptan cleboprida
1126
frovatriptan ciclizina
1127
frovatriptan dimenhidrinato
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
1128
frovatriptan difenidol
1129
frovatriptan dolasetron
1130
frovatriptan meclizina
1131
frovatriptan metalatal
1132
frovatriptan metopimazina
1133
frovatriptan nabilona
1134
frovatriptan oxiperndilo
1135
frovatriptan pipamazina
1136
frovatriptan escopolamina
1137
frovatriptan sulpirida
1138
frovatriptan tetrahidrocanabinol
1139
frovatriptan tietilpiperazina
1140
frovatriptan tioproperazina
1141
frovatriptan tropisetron
1142
frovatriptan droperidol
1143
frovatriptan haloperidol
1144
frovatriptan Proclorperazina
1145
frovatriptan metoclopramida
1146
frovatriptan difenhidramina
1147
frovatriptan canabis
1148
frovatriptan midazolam
1149
frovatriptan lorazepam
1150
frovatriptan hioscina
1151
frovatriptan dexametasona
1152
frovatriptan Emetrol
1153
frovatriptan propofol
1154
rizatriptan prometazina
1155
rizatriptan aprepitant
1156
rizatriptan dronabinol
1157
rizatriptan perfenazina
1158
rizatriptan palonosetron
1159
rizatriptan trimetiobenzamida
1160
rizatriptan metoclopromida
1161
rizatriptan domperidona
1162
rizatriptan proclorperazina
1163
rizatriptan prometazina
1164
rizatriptan clorpromazina
1165
rizatriptan trimetobenzamida
1166
rizatriptan ondansetron
1167
rizatriptan granisetron
1168
rizatriptan hidroxizina
Composicion n°
Triptan Agente antiemetico
1169
rizatriptan acetil-leucina
1170
rizatriptan monoetanolamina
1171
rizatriptan alizaprida
1172
rizatriptan azasetron
1173
rizatriptan benzoquinamida
1174
rizatriptan bietanautina
1175
rizatriptan bromoprida
1176
rizatriptan buclizina
1177
rizatriptan cleboprida
1178
rizatriptan ciclizina
1179
rizatriptan dimenhidrinato
1180
rizatriptan difenidol
1181
rizatriptan dolasetron
1182
rizatriptan meclizina
1183
rizatriptan metalatal
1184
rizatriptan metopimazina
1185
rizatriptan nabilona
1186
rizatriptan oxiperndilo
1187
rizatriptan pipamazina
1188
rizatriptan escopolamina
1189
rizatriptan sulpirida
1190
rizatriptan tetrahidrocanabinol
1191
rizatriptan tietilpiperazina
1192
rizatriptan tioproperazina
1193
rizatriptan tropisetron
1194
rizatriptan droperidol
1195
rizatriptan haloperidol
1196
rizatriptan proclorperazina
1197
rizatriptan metoclopramida
1198
rizatriptan difenhidramina
1199
rizatriptan canabis
1200
rizatriptan midazolam
1201
rizatriptan lorazepam
1202
rizatriptan hioscina
1203
rizatriptan dexametasona
1204
rizatriptan emetrol
1205
rizatriptan propofol
Debe entenderse que en la puesta en practica de la invencion pueden emplearse diversas alternativas a las reivindicaciones de la invencion descritas en la presente memoria. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invencion y que los metodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones 5 esten cubiertos por las mismas.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido de doble capa para su empleo en el tratamiento del dolor que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion controlada, conteniendo la capa de liberacion inmediata prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como unico agente farmaceuticamente activo y conteniendo la capa de liberacion controlada oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como unico agente farmaceuticamente activo.
  2. 2. El comprimido de doble capa para su empleo segun la reivindicacion 1 que comprende 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg o 15,0 mg de prometazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. El comprimido de doble capa para su empleo segun la reivindicacion 1 que comprende 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg,
  4. 6.5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg,
  5. 13.5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg o 15,0 mg de oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  6. 4. El comprimido de doble capa para su empleo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la capa de liberacion inmediata contiene una sal de prometazina farmaceuticamente aceptable.
  7. 5. El comprimido de doble capa para su empleo segun la reivindicacion 4, en donde la sal de prometazina farmaceuticamente aceptable es hidrocloruro de prometazina.
  8. 6. El comprimido de doble capa para su empleo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la capa de liberacion controlada contiene una sal de oxicodona farmaceuticamente aceptable.
  9. 7. El comprimido de doble capa para su empleo segun la reivindicacion 6, en donde la sal de oxicodona farmaceuticamente aceptable es hidrocloruro de oxicodona.
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Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2446738C (en) * 2001-05-11 2012-05-29 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
EP2124556B1 (en) 2006-10-09 2014-09-03 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
ES2620672T3 (es) 2008-01-09 2017-06-29 Charleston Laboratories, Inc. Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina
US9226918B2 (en) * 2008-12-04 2016-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating or preventing narcotic withdrawal symptoms
US9498440B2 (en) 2009-05-22 2016-11-22 Inventia Healthcare Private Limited Extended release pharmaceutical compositions
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
FR2949061B1 (fr) 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
US20120302590A1 (en) 2009-08-13 2012-11-29 The General Hospital Corporation Methods and compositions to prevent addiction
USD631537S1 (en) 2009-09-15 2011-01-25 Mcneil-Ppc, Inc. Oral dosage form
HRP20171739T1 (hr) 2009-11-20 2018-03-09 Tonix Pharma Holdings Limited Postupci i kompozicije za liječenje simptoma povezanih s posttraumatskim stresnim poremećajem korištenjem ciklobenzaprina
AU2014202535B2 (en) * 2010-03-11 2016-05-26 Acacia Pharma Limited The use of amisulpride as an anti-emetic
GB201004020D0 (en) * 2010-03-11 2010-04-21 Acacia Pharma Ltd New therapeutic use
AU2016216578B2 (en) * 2010-03-11 2017-11-23 Acacia Pharma Limited The use of amisulpride as an anti-emetic
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
CN103501609A (zh) * 2011-01-26 2014-01-08 尼科环球有限公司 用于偏头痛的治疗
US11998479B2 (en) 2011-02-04 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US12257272B2 (en) 2015-12-24 2025-03-25 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual
US12533312B2 (en) 2011-02-04 2026-01-27 Seed Health, Inc. Method and system for preventing sore throat in humans
US12279989B2 (en) 2011-02-04 2025-04-22 Seed Health, Inc. Method and system for increasing beneficial bacteria and decreasing pathogenic bacteria in the oral cavity
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US11998516B2 (en) 2011-03-07 2024-06-04 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine
US8933092B2 (en) * 2011-05-31 2015-01-13 Qrxpharma Limited Methods and compositions comprising sequential administration opioid receptor agonists
WO2013126552A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Auburn University Buprenorphine nanoparticle composition and methods thereof
KR102196741B1 (ko) 2012-04-17 2020-12-30 퍼듀 퍼머 엘피 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법
EP2664606B1 (en) * 2012-04-25 2016-09-14 Ueno Fine Chemicals Industry, Ltd. An inhibitor of the production of advanced glycation end products
JO3754B1 (ar) 2012-06-04 2021-01-31 Pharmacyclics Llc أشكال كريستالين لمثبط أنزيم كيناز تيروسين بروتون
WO2014004126A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Fleming C Andrew Treating postoperative nausea and vomiting
DK2866797T3 (da) * 2012-07-06 2020-08-03 Pharmathen Sa Stabil injicerbar farmaceutisk sammensætning med neurokinin 1- receptorantagonist og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US10987365B2 (en) * 2012-10-01 2021-04-27 Gm Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of pain
WO2014160077A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Allodynic Therapeutics, Llc Compositions to reduce pain comprising an opioid/toll-like receptor 4 antagonist, dextro enantiomers thereof, and methods of use therefor
JP6310542B2 (ja) 2013-03-15 2018-04-11 トニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロベンザプリン塩酸塩およびアミトリプチリン塩酸塩の共融製剤
US20160058721A1 (en) * 2013-04-01 2016-03-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Formulation for treating equine inflammation
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US12246043B2 (en) 2013-12-20 2025-03-11 Seed Health, Inc. Topical application to treat acne vulgaris
US12329783B2 (en) 2013-12-20 2025-06-17 Seed Health, Inc. Method and system to improve the health of a person's skin microbiome
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US11998574B2 (en) 2013-12-20 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for modulating an individual's skin microbiome
US12005085B2 (en) 2013-12-20 2024-06-11 Seed Health, Inc. Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
KR20150112416A (ko) * 2014-03-28 2015-10-07 주식회사 일화 세레콕시브 고체분산체 및 그 제조방법
US20150290211A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Locl Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2015157729A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Wilmink Michael Pharmaceutical formulations an comprising analgesic agent, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, a gastric acid production suppressant and an anti-nauseant
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
SG11201700849XA (en) 2014-08-07 2017-03-30 Pharmacyclics Llc Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA2960116A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
SG11201701995PA (en) 2014-09-18 2017-04-27 Tonix Pharma Holdings Ltd Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
AU2016280161B2 (en) * 2015-06-19 2019-02-21 Harrow Ip, Llc Pharmaceutical compositions for anesthesiological applications
US20200297734A1 (en) 2015-06-19 2020-09-24 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
US10555952B2 (en) 2015-06-19 2020-02-11 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
US10166240B2 (en) 2015-06-19 2019-01-01 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
US10179136B2 (en) 2015-06-19 2019-01-15 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
US10391102B2 (en) 2015-06-19 2019-08-27 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
KR101710792B1 (ko) * 2015-07-14 2017-02-28 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
ES2925951T3 (es) * 2015-07-22 2022-10-20 John Hsu Composición que comprende un agente terapéutico y un estimulante respiratorio y métodos para su uso
CN105078916A (zh) * 2015-09-15 2015-11-25 青岛华之草医药科技有限公司 一种止吐药物盐酸托烷司琼组合物片剂
ES2954452T3 (es) * 2015-10-09 2023-11-22 Bayer Healthcare Llc Formulación de liberación modificada de naproxeno sódico
US11241412B2 (en) 2015-10-12 2022-02-08 Hk Pharma Tumescent infiltration drug delivery of cannabinoids
US10493024B2 (en) 2015-10-12 2019-12-03 Hk Tumescent Pharma Corporation Tumescent infiltration drug delivery of high subcutaneous drug concentrations with prolonged local and systemic effects and minimal local or systemic toxicity
WO2017066488A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-20 Charleston Laboratories, Inc. Treating pain using a composition comprising an opioid and an antiemetic
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
WO2017087373A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Actavis Elizabeth Llc Modified release abuse deterrent tablet
WO2017112701A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
PT4293009T (pt) 2015-12-22 2025-09-08 Zogenix International Ltd Composições de fenfluramina e métodos de preparação das mesmas
JP2019507181A (ja) * 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
ES2884973T3 (es) * 2016-03-09 2021-12-13 Nls Pharmaceutics Ag Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD)
WO2017184489A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Espero Pharmaceuticals Inc. Higher dose extended release aspirin
US10499584B2 (en) 2016-05-27 2019-12-10 New West Genetics Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles
CA3066113A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an opioid analgesic and an antiemetic to treat pain
IT201600077209A1 (it) * 2016-07-22 2018-01-22 Alberto Chiarugi Trattamento della cefalea
AU2017315273B2 (en) 2016-08-24 2021-04-29 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-HT 2B agonists and methods of using same
WO2018102296A1 (en) * 2016-11-29 2018-06-07 Axim Biotechnologies, Inc. Chewing gum composition comprising cannabinoids and gabapentin
GB201702250D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Acacia Pharma Ltd Method
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
US12459965B2 (en) 2017-10-09 2025-11-04 Compass Pathfinder Limited Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use
US11826321B2 (en) 2017-12-11 2023-11-28 Tonix Pharma Holdings Limited Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions
AU2018390826B2 (en) 2017-12-20 2024-09-12 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
US10369157B1 (en) * 2018-03-29 2019-08-06 Mfkc 200, Llc Multi-agent formulation
US10799138B2 (en) 2018-04-05 2020-10-13 University Of Maryland, Baltimore Method of administering sotalol IV/switch
EP3790537A1 (en) 2018-05-11 2021-03-17 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
EP3806835A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems
US12396970B2 (en) 2021-08-20 2025-08-26 AltaThera Pharmaceuticals LLC Anti-arrhythmic compositions and methods
US10512620B1 (en) 2018-08-14 2019-12-24 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11344518B2 (en) 2018-08-14 2022-05-31 AltaThera Pharmaceuticals LLC Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame
CA3113724A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Visceral Therapeutics Inc. Pharmaceutically active cannabis-based compositions and methods of use for treating gastrointestinal conditions
AU2019384963B2 (en) 2018-11-19 2022-05-26 Zogenix International Limited Methods of treating Rett syndrome using fenfluramine
EP3917507A4 (en) * 2019-01-31 2022-11-09 HK Pharma TUMESCENCE INFILTRATION DRUG DELIVERY OF CANNABINOIDS
KR20220009954A (ko) 2019-04-17 2022-01-25 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 신경인지 장애, 만성 통증을 치료하고 염증을 감소시키는 방법
WO2021016710A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Tassili Life Sciences, Corp. Controlled release formulations of multiple active pharmaceutical agents, and psilocybe-derived agents in combination with cannabis-derived agents and methods for their use
CN114787363A (zh) 2019-10-01 2022-07-22 恩派瑞安神经科学公司 对真菌进行遗传工程化以调节色胺表达
WO2021072530A1 (en) * 2019-10-15 2021-04-22 Tassili Life Sciences, Corp. Controlled release formulations of psilocybe-derived agents and method for their use, and methods and compositions for threating mild traumatic brain injury with post traumatic stress disorder.
US11160799B2 (en) * 2019-10-22 2021-11-02 Cessatech A/S Pediatric combination
CN110898017A (zh) * 2019-12-11 2020-03-24 正大制药（青岛）有限公司 一种琥珀酸呋罗曲坦滴丸及其制备方法
CA3166250A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Gregory G. Plucinski Drug products for intranasal administration and uses thereof
AU2021268204A1 (en) 2020-05-08 2022-12-08 Psilera Inc. Novel compositions of matter and pharmaceutical compositions
KR20240096817A (ko) 2020-05-19 2024-06-26 사이빈 아이알엘 리미티드 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법
WO2021250435A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Beckley Psytech Limited Pharmaceutical composition comprising 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine
EP3928766A1 (en) 2020-06-26 2021-12-29 Usso Barnas Pharmaceutical composition and use thereof
IL299212A (en) * 2020-07-09 2023-02-01 Incannex Healthcare Ltd Preparations for the treatment of respiratory arrest during sleep
CN115835862B (zh) * 2020-07-10 2026-01-02 广东横琴新创益生物医药有限公司 治疗阿尔茨海默病的莫达非尼组合
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
WO2022020209A1 (en) * 2020-07-18 2022-01-27 Hoth Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
US20230241231A1 (en) * 2020-08-03 2023-08-03 Silo Pharma, Inc. Central nervous system delivery of psilocybin
CN116867489A (zh) * 2020-12-06 2023-10-10 透皮镇静溶液有限责任公司 用于牙科手术中镇静的可乐定和咪达唑仑的口服制剂
EP4255424A4 (en) * 2020-12-06 2024-10-09 Transdermal Sedation Solutions, LLC ORAL FORMULATION OF CLONIDINE AND MIDAZOLAM FOR SEDATION IN DENTAL PROCEDURES
EP4126857A1 (en) 2021-01-15 2023-02-08 Beckley Psytech Limited Ergoline analogues
US12534441B2 (en) 2021-01-15 2026-01-27 Beckley Psytech Limited Tryptamine analogues
US11312684B1 (en) 2021-02-10 2022-04-26 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of psilocin and uses thereof
BR112023019407A2 (pt) * 2021-03-25 2023-11-28 Maplight Therapeutics Inc Composições farmacêuticas compreendendo zolmitriptano
CN113209109A (zh) * 2021-05-08 2021-08-06 贵州省人民医院 一种应用于小儿泌尿外科加速康复的药物
US12492178B2 (en) 2021-09-01 2025-12-09 Empathbio, Inc. Stable polymorph of R-MDMA HCl
US11912680B2 (en) 2021-12-28 2024-02-27 Empathbio, Inc. Nitric oxide releasing prodrugs of MDA and MDMA
JP2024545787A (ja) 2021-12-30 2024-12-11 アタイ セラピューティクス， インコーポレイテッド 一酸化窒素送達剤としてのジメチルトリプタミン類似体
EP4457336A4 (en) 2021-12-31 2026-01-14 Empyrean Neuroscience Inc ORGANISMS GENETICALLY MODIFIED TO PRODUCE PSYCHOTROPIC ALKALOIDS
WO2023131606A1 (en) * 2022-01-04 2023-07-13 Immungenetics Ag Specific dosage of phenothiazine compounds for use in treatment or prevention of alzheimer's dementia
WO2023168023A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Reset Pharmaceuticals, Inc. Co-crystals or salts comprising psilocin
CA3247344A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Diamond Therapeutics Inc. AMORPHIC PSILOCYBIN (A-POLYMORPHIC)
US12264131B2 (en) 2022-08-19 2025-04-01 Beckley Psytech Limited Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof
GB202212116D0 (en) 2022-08-19 2022-10-05 Beckley Psytech Ltd Pharmaceutically acceptable salts and Compositions thereof
KR20250065690A (ko) * 2022-09-14 2025-05-13 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 릴랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 이보가 알칼로이드의 조성물 및 치료 방법
WO2024123706A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Lykos Therapeutics, Inc. Compositions comprising mdma and methods of using same
WO2024145663A2 (en) * 2022-12-31 2024-07-04 Empathbio, Inc. Salt forms of r-mdma and methods using the same
US12246005B2 (en) 2023-06-13 2025-03-11 Beckley Psytech Limited 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) formulations
US20250186455A1 (en) * 2023-12-07 2025-06-12 Taghogho Agarin Treatment composition for treating chronic pain and mixed pain sites
US12466883B1 (en) 2024-05-13 2025-11-11 Lumen Bioscience, Inc. Leptin compositions and methods of making and using the same to support weight loss and/or maintenance
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3048526A (en) 1958-08-04 1962-08-07 Wander Company Medicinal tablet
US3108046A (en) 1960-11-25 1963-10-22 Smith Kline French Lab Method of preparing high dosage sustained release tablet and product of this method
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
GB1593261A (en) 1976-07-23 1981-07-15 Inveresk Res Int Controlled release suppository
US4113866A (en) 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
JPS58152809A (ja) 1982-03-05 1983-09-10 Eisai Co Ltd 安定な発泡性「膣」坐剤
US4532126A (en) 1982-05-07 1985-07-30 R. P. Scherer Corporation Masticatory soft elastic gelatin capsules and method for the manufacture thereof
US4625494A (en) 1983-04-28 1986-12-02 Pfrimmer & Co. Pharmazeutische Werke Erlangen Method and apparatus for making mixtures of pharmaceutical liquids
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4717713A (en) 1983-10-31 1988-01-05 Research Corporation Controlled release liquid pharmaceutical
JPS60174716A (ja) 1984-02-21 1985-09-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd パツチ剤
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4626539A (en) 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4834978A (en) 1984-10-01 1989-05-30 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4624665A (en) 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4671953A (en) 1985-05-01 1987-06-09 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics
US4788055A (en) 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
GB8601100D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
US4919939A (en) 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4800083A (en) 1986-10-20 1989-01-24 R. P. Scherer Corporation Sustained release method and product
US4906463A (en) 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
EP0281200B1 (en) 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation
US4871353A (en) 1987-06-24 1989-10-03 John Thomsen Method and apparatus for injecting fluids into IV line
US4820522A (en) 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US4925444A (en) 1987-08-07 1990-05-15 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Closed multi-fluid delivery system and method
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
US5055461A (en) 1989-02-15 1991-10-08 Richardson-Vicks Inc. Anesthetic oral compositions and methods of use
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5013726A (en) 1989-09-12 1991-05-07 Ivy Jeffery W External analgesic lotion containing active ingredients of methyl salicylate and camphor and menthol and method of making such lotion
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
GB9022250D0 (en) 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5468504A (en) 1990-12-21 1995-11-21 Laboratoires Glaxo S.A. Effervescent pharmaceutical compositions
US5929059A (en) 1991-01-19 1999-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical compositions containing granisetron and dexamethasone
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
SK278998B6 (sk) 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
CA2104684A1 (en) 1991-03-04 1992-09-05 Mahdi B. Fawzi Salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
US5827871A (en) 1991-06-26 1998-10-27 Smithkline Beecham Plc Medicaments 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and 5-HT1 agonist use thereof
WO1993000074A1 (en) 1991-06-26 1993-01-07 Sepracor, Inc. Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
GB9113802D0 (en) 1991-06-26 1991-08-14 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CA2095523C (en) 1991-09-06 2004-06-22 Robert B. Raffa Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
DE69222006T2 (de) 1991-10-30 1998-01-22 Glaxo Group Ltd Mehrschichtzusammensetzungen enthaltend Histamin- oder Serotonin- Antagonisten
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
GB9209882D0 (en) 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
JP2567484Y2 (ja) * 1992-11-09 1998-04-02 デュポン アジアパシフィック リミテッド コネクタ装置
US5484406A (en) 1992-11-19 1996-01-16 Baxter International Inc. In-line drug delivery device for use with a standard IV administration set and a method for delivery
US20080075781A1 (en) 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
JPH08509725A (ja) 1993-04-30 1996-10-15 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー コートされた医薬組成物
AU1567795A (en) 1994-01-14 1995-08-01 Lee Shahinian Jr. A method for sustained and extended corneal analgesia
US5635204A (en) 1994-03-04 1997-06-03 Montefiore Medical Center Method for transdermal induction of anesthesia, analgesia or sedation
US5536249A (en) 1994-03-09 1996-07-16 Visionary Medical Products, Inc. Pen-type injector with a microprocessor and blood characteristic monitor
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
GB9423511D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
GB9423588D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5871776A (en) 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
US6245347B1 (en) 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
US6756053B2 (en) 1995-07-28 2004-06-29 Zars, Inc. Controlled heat induced rapid delivery of pharmaceuticals from skin depot
US5658583A (en) 1995-07-28 1997-08-19 Zhang; Jie Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals
US5840731A (en) * 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
EP0770397B1 (en) 1995-10-18 2004-04-21 Akzo Nobel N.V. Newcastle disease virus combination vaccine
GB9523566D0 (en) 1995-11-17 1996-01-17 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6348216B1 (en) 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
US6255502B1 (en) 1996-07-11 2001-07-03 Farmarc Nederland B.V. Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug
US5861174A (en) 1996-07-12 1999-01-19 University Technology Corporation Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6146361A (en) 1996-09-26 2000-11-14 Becton Dickinson And Company Medication delivery pen having a 31 gauge needle
US5891885A (en) 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
US6077539A (en) 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US6160020A (en) 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
BE1011045A3 (fr) 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US6756056B2 (en) 1997-04-08 2004-06-29 Alan A. Rubin Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa
GB9709739D0 (en) * 1997-05-14 1997-07-02 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical formulation
US20040043071A1 (en) 2002-06-21 2004-03-04 Pauletti Giovanni M. Intravaginal mucosal or transmucosal delivery of antimigraine and antinausea drugs
US7744916B2 (en) 1997-06-11 2010-06-29 Umd, Inc. Coated vaginal device for delivery of anti-migraine and anti-nausea drugs
US5895663A (en) 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
US20040136914A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
AU4894697A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US20030185761A1 (en) 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20040136913A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP1041987B1 (en) 1997-12-22 2006-04-19 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and naltrexone
EP1041988A4 (en) 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
US5954700A (en) 1998-01-13 1999-09-21 Minimed Inc. Medication cartridge for an electronic pen-type injector, or the like, and method of making the same
CA2262267C (en) 1998-02-20 2007-05-08 Asta Medica Aktiengesellschaft Anti-migraine pharmaceutical compositions and process of using
DE19807535A1 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US20040019080A1 (en) * 1998-10-13 2004-01-29 Sheftell Fred D. Prevention and treatment of migraine and other recurrent headaches using leukotriene LTD4 receptor blocker drugs
EP1126826B3 (en) 1998-11-02 2019-05-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Multiparticulate modified release composition of methylphenidate
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
JP2000273042A (ja) * 1998-11-27 2000-10-03 Takeda Chem Ind Ltd 医 薬
US7214711B2 (en) 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
FR2787713A1 (fr) * 1998-12-23 2000-06-30 Johan Huysman Composition en tant que medicament et utilisation d'une telle composition pour l'obtention d'un medicament destine a l'anesthesie, notamment medicament analgesique
US6572871B1 (en) 1999-01-06 2003-06-03 W. Edward Church Pain treatment method and apparatus using heating wrap and analgesic cream
US6376550B1 (en) 1999-02-09 2002-04-23 Asta Medica Ag Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000051582A2 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Sepracor Inc. Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron
US6258380B1 (en) 1999-03-05 2001-07-10 Banner Pharmacaps, Inc. Chewable soft capsule
US6183779B1 (en) 1999-03-22 2001-02-06 Pharmascience Inc. Stabilized pharmaceutical composition of a nonsteroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6706892B1 (en) 1999-09-07 2004-03-16 Conjuchem, Inc. Pulmonary delivery for bioconjugation
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US6341387B1 (en) 1999-11-12 2002-01-29 Leif Alexander Zars Safety device and method for swimming pool drain protection
CA2392810A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Natco Pharma Limited A rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
US6469227B1 (en) 1999-12-10 2002-10-22 Lectec Corporation Antipruritic patch
US6261595B1 (en) 2000-02-29 2001-07-17 Zars, Inc. Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device
WO2001089476A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Npd Llc Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements
US20070060500A1 (en) 2000-08-22 2007-03-15 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
GB0104554D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New uses
EP1372702B1 (en) * 2001-04-03 2007-07-18 U-Cytech B.V. Treatment of hypoxia/ischaemia related blood flow resistance using beta-interferon
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US20040156903A1 (en) 2002-05-22 2004-08-12 Abrams Andrew L.. Metering and packaging of controlled release medication
EP1392441B1 (en) 2001-06-05 2008-07-23 Elan Pharma International Limited System and method for milling materials
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
ES2284871T3 (es) 2001-06-22 2007-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas que contienen una dispersion solida de farmaco poco soluble y un polimero potenciador de la solubilidad.
US20030008892A1 (en) 2001-07-09 2003-01-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition and method of modulating cholinergic function in a mammal
US7094228B2 (en) 2001-07-31 2006-08-22 Zars, Inc. Methods and formulations for photodynamic therapy
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030181462A1 (en) 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
WO2003024456A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating and preventing migraines
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US8329217B2 (en) 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
US7029698B2 (en) 2001-11-21 2006-04-18 R.P. Scherer Technologies, Inc. Acetaminophen compositions
US6827946B2 (en) 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
AU2002358270A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same
AU2003209388A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
CA2477004C (en) 2002-02-22 2011-05-10 Thomas Piccariello Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
WO2003072138A1 (en) 2002-02-26 2003-09-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents
JP3821731B2 (ja) 2002-03-11 2006-09-13 富士写真フイルム株式会社 ディスク状磁気記録媒体
US20040167200A1 (en) 2002-03-25 2004-08-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition and method of modulating cholinergic function in a mammal
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US6855332B2 (en) 2002-07-03 2005-02-15 Lyfjathroun Hf. Absorption promoting agent
DK1894562T3 (da) * 2002-08-15 2011-03-28 Euro Celtique Sa Farmaceutiske sammensætninger omfattende en opioidantagonist
US6913768B2 (en) 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
GB0223367D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
WO2004060355A1 (en) 2002-12-26 2004-07-22 Pozen Inc. Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
WO2004064832A2 (en) 2003-01-22 2004-08-05 Pfizer Products Inc. Methods for treating joint pain or improving sleep using an estrogen agonist/antagonist
US20040213828A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Smith David J. Pain relief lollipop compositions and methods
WO2004110458A1 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Phenothiazine enantiomers as agents for the prevention of bone loss
AU2004246837B2 (en) 2003-06-06 2009-07-16 Ethypharm Orally-dispersible multilayer tablet
CA2535803A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof
GB0322358D0 (en) 2003-09-24 2003-10-22 Bioprogress Technology Ltd Improvements in powder compaction and enrobing
NZ546182A (en) * 2003-09-26 2009-08-28 Alza Corp Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics such as hydrocodone and acetaminophen
CA2874604A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US9492541B2 (en) 2004-09-14 2016-11-15 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Phenylepherine containing dosage form
US20050281875A1 (en) 2003-12-17 2005-12-22 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Promethazine containing dosage form
US20050232986A1 (en) 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20060029664A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing carbetapentane and another drug
US20050266032A1 (en) 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20050232987A1 (en) 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7803838B2 (en) 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US20050282879A1 (en) 2004-06-17 2005-12-22 Foad Salehani Methods and composition for treatment of migraine and symptoms thereof
US9592197B2 (en) 2004-12-16 2017-03-14 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Dosage form containing diphenhydramine and another drug
US20070003622A1 (en) 2004-12-16 2007-01-04 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Diphenhydramine containing dosage form
WO2006022996A2 (en) * 2004-08-04 2006-03-02 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
CN101010072A (zh) 2004-09-01 2007-08-01 欧洲凯尔特公司 具有与剂量成比例的稳态Cave和AUC并且小于与剂量成比例的单剂量CMAX的阿片类物质剂量形式
GB0419849D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US20060127479A1 (en) 2004-10-08 2006-06-15 Natrajan Kumaraperumal Solvent free taste masked pharmaceutical compositions
US20060110327A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080227803A1 (en) * 2004-12-14 2008-09-18 Shioonogi & Co., Ltd., A Legal Entity Of Japan Indolomorphinan Derivative Having Carboxy in 6'-Position
DE102004063753A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102005013726A1 (de) 2005-03-22 2006-09-28 Grünenthal GmbH Transdermale therapeutische Systeme mit verbesserter Verträglichkeit
CN101151021A (zh) 2005-03-28 2008-03-26 奥瑞克索股份公司 用于疼痛治疗的新药物组合物
JP2008534562A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 オレクソ・アクチエボラゲット 偏頭痛の治療に有用な新しい製薬組成物
JP2008537961A (ja) 2005-04-15 2008-10-02 ボード、オブ、トラスティーズ、オブ、ミシガン、ステイト、ユニバーシティ Ｇｐｃｒモジュレーター
WO2006126529A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
WO2007036952A2 (en) 2005-07-01 2007-04-05 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel sustained release dosage form
DE102005033942A1 (de) 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für Antiemetikum oder Antimigränemittel
WO2007035573A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Scott Laboratories, Inc. Anesthesia induction and maintenance drug
US20070197573A1 (en) 2005-10-04 2007-08-23 Wolfgang Sadee Compositions and methods in the treatment of bone metabolic disorders
US20070166336A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-19 David Delmarre Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
BRPI0619806A2 (pt) * 2005-12-13 2011-10-18 Biodelivery Sciences Int Inc dispositivo para fornecimento de fármacos transmucosal resistente ao abuso
KR100762847B1 (ko) * 2006-01-27 2007-10-04 씨제이 주식회사 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법
EP1840463A1 (en) 2006-03-27 2007-10-03 Babcock & Wilcox Voelund ApS Combustion grate spanning system
CA2661818A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Kowa Pharmaceuticals America, Inc. Acute pain medications based on fast acting diclofenac-opioid combinations
WO2007143382A2 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Oral liquid loratadine formulations and methods
JP2009543791A (ja) 2006-07-12 2009-12-10 ザ・ユニヴァーシティ・オブ・カンザス 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物
GB0613925D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
US20080057122A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Aaipharma Inc. Acetaminophen pharmaceutical compositions
US20080131517A1 (en) 2006-09-01 2008-06-05 Abdel Fawzy Time-sustained-release formulations comprising a beta-blocker
KR20080027975A (ko) 2006-09-25 2008-03-31 삼성전자주식회사 투-포인트 모듈레이션 장치 및 방법
CA2918576C (en) 2006-10-09 2019-01-08 Paul Bosse Immediate release analgesic and antiemetic combination compositions
EP2124556B1 (en) * 2006-10-09 2014-09-03 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
GB0625322D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
GB0625646D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP2029117A2 (en) 2007-04-04 2009-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapid dissolution of combination products
US20080292699A1 (en) 2007-05-25 2008-11-27 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Solid pharmaceutical dosage unit for alleviating symptoms of rhinorrhea
WO2008146178A2 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Wockhardt Research Centre A novel tablet dosage form
US20090004281A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
CA2705422A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
ES2620672T3 (es) 2008-01-09 2017-06-29 Charleston Laboratories, Inc. Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina
CA2728808A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Vectura Limited Pulmonary formulations of triptans
AU2009241847B2 (en) 2008-04-28 2014-07-10 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
US8632805B2 (en) 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US7794750B2 (en) 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US8715715B2 (en) 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
US9226918B2 (en) 2008-12-04 2016-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating or preventing narcotic withdrawal symptoms
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20100291201A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Cerovene, Inc. Coated pharmaceutical capsule dosage form
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
NZ598622A (en) 2009-08-10 2014-02-28 Nupathe Inc Methods for iontophoretically treating nausea and migraine
US20110105441A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Fmc Corporation Stable Orally Disintegrating Tablets Having Low Superdisintegrant
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
BR112014009033A2 (pt) 2011-10-18 2017-10-17 Purdue Pharma Lp formulações de polímero acrílico
MX354677B (es) 2012-03-02 2018-03-15 Rhodes Pharmaceuticals Lp Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a la manipulacion.
JP5926609B2 (ja) 2012-05-11 2016-05-25 積水化学工業株式会社 水溶性ポリビニルアセタールの製造方法及び水溶性ポリビニルアセタール
CH706733A2 (de) 2012-07-04 2014-01-15 S E Track Ag C O Arnold Legal Ag System zur Nachrüstung dezentralisierter Energiemodule in Bahnnetzen.
US20140073678A1 (en) 2012-09-12 2014-03-13 Monosol Rx, Llc Anti-pain and anti-nausea and/or vomiting combinatorial compositions
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US20150290211A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Locl Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions
CA2960116A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions

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