BE1012819A6

BE1012819A6 - Procede de preparation du maleate de fluvoxamine.

Info

Publication number: BE1012819A6
Application number: BE2000/0717A
Authority: BE
Inventors: Rao C Trinadha Dr; Rajamannar T Dr; Jadav K J Dr; Hemant Shah
Original assignee: Sun Pharmaceutical Ind Ltd
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2001-03-06
Also published as: IN186677B; IT1319242B1; US6433225B1; CH691124A5; ITMI20002324A1

Abstract

Le procédé décrit sert à préparer, à partir de l'oxime adéquat, c'est à dire l'oxime de 5-méthoxyl-4'-trifluorométhylvalérophénome de formule II, du maléate de fluvoxamine de formule I sous une forme essentiellement pure. Le maléate de fluvoxamine étant un antidépresseur important, il est destiné à être utilisé comme ingrédient pharmaceutique actif (IPA). La vitesse de la réaction d'alkylation, avec médiateur basique, de l'oxime II avec le chlorhydrate 2-chloroéthylamine pour obtenir la fluvoxamine-base dans un solvant aprotique inerte immiscible avec l'eau, est augmentée par la présence d'un facilitateur, de telle sorte que le maléate de fluvoxamine essentiellement pur puisse être préparé facilement 'insitu' par addition d'une solution d'acide maléique dans un solvant protique et en procédant ensuite à une recristallisation. Il est préférable d'utiliser comme facilitateur un poly(éthylène) glycol. Le procédé décrit dans cette invention permet de préparer du maléate de fluvoxamine de manière économique sur échelle commerciale car il ne requiert qu'un nombre minimal d'opérations et de solvants.

Description


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   PROCEDE DE PREPARATION DU MALEATE DE FLUVOXAMINE L'invention ici présente concerne un procédé de préparation du sel de maléate de l'oxime de   5-méthoxy-l- [4'- (trifluorométhyl) phényl]-l-   pentanone   O- (2-aminoéthyl)   voire le maléate de fluvoxamine dans une forme essentiellement pure. Le maléate de fluvoxamine est un médicament important utilisé dans le traitement de la dépression. 



  ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION Le brevet américain No. 4,085, 225 révèle le procédé de préparation du maléate de fluvoxamine de formule 1, par réaction d'alkylation de l'oxime 
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 de 5-méthoxy-4'-tri-fluorométhylvalérophénone de formule II avec le chlorhydrate de 2-chloroéthylamine pendant deux jours dans la diméthylformamide, à une température de   25 C,   en présence d'une base telle que l'oxyde de potassium. 
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   Le solvant est éliminé sous vide puis le résidu est acidifié et extrait avec de l'éther afin d'enlever l'oxime non réagi. La fluvoxamine sous forme de base est ensuite obtenue par extraction dans de l'éther après basification et l'extrait d'éther est lavé avec une solution NaHC03. La fluvoxaminebase est ensuite traitée avec l'acide maléique dans l'éthanol et le résidu obtenu par concentration sous vide est recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir le maléate de fluvoxamine I. Nous avons essayé ce processus et nous l'avons trouvé très lent. De plus, la nécessité d'utiliser plusieurs solvants a posé le problème de leur récupération et de leur réutilisabilité. 



  Selon une autre méthode décrite dans le brevet   susmention1 ,   l'oxime II a été converti en I dans un processus en cinq étapes à voir l'alkylation de II avec l'oxyde d'éthylène pour arriver au composé d'hydroxyéthyl, lequel est ensuite converti en mésylate IV avec du chlorure de méthanesulfonyle et la triethylamine, puis aminé avec de l'ammoniac pour obtenir la fluvoxamine-base. 
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 La base est ensuite convertie en sel de maléate I, qui est finalement purifié par recristallisation à partir de l'acétonitrile. 



  Même si, en principe, le processus décrit donne le produit désiré, à savoir le maléate de fluvoxamine I, il ne s'est pas avéré intéressant dans la mesure où il requiert plusieurs opérations, l'utilisation de plusieurs 

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 solvants ainsi que la manipulation de l'oxyde d'éthylène, toxique, explosif et potentiellement carcinogène. Le nombre d'opérations utilisées implique un temps d'occupation élevé des réacteurs et des utilitaires ainsi qu'une importante consommation d'énergie, ce qui, à grande échelle, rend le processus inintéressant sur le plan commercial. Par ailleurs, pour des opérations à grande échelle, l'utilisation le plusieurs solvants différents pose non seulement des problèmes écologiques, mais aussi d'autres problèmes usuels tels que leur stockage, leur récupération et leur réutilisabilité.

   Enfin, la purification de la formule intermédiaire   III   requiert l'utilisation d'une technique complexe, à savoir la chromatographie sur gel de silice. 



  La longue procédure de formation décrite dans le brevet américain NO 4,085, 225 exige la suppression totale des solvants organiques aux différents stades ; un procédé à la fois simple et efficace a été trouvé où : (a) la réaction d'alkylation pourrait avoir lieu très rapidement dans un solvant aprotique inerte immiscible avec l'eau, en présence d'un facilitateur ; (b) les composants non désirés de la réaction, c'est à dire la base excédentaire, les sels et le facilitateur ajouté peuvent facilement être enlevés de l'eau, en une seule étape, en lavant le mélange réactionnel avec de l'eau ; (c) la couche organique contenant la fluvoxamine-base est traitée avec de l'acide maléique et (d) le maléate de fluvoxamine est obtenu dans une forme essentiellement pure, par recristallisation. 

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   OBJET DE INVENTION Un des objets de la présente invention est de fournir un procédé simple de préparation du maléate de fluvoxamine   1   requérant un nombre minimal d'opérations et de solvants et tel que le maléate de   Ì ! uvoxamine 1   produit se présente sous une forme essentiellement pure. 



  Un autre objet de la présente invention consiste à fournir un procédé de préparation du maléate de fluvoxamine   1   dans lequel un seul solvant aprotique immiscible avec l'eau est utilisé en présence d'un facilitateur et dans lequel le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau. e processus n'exige ainsi qu'un temps de réaction très court et permet d'éviter un procédé de formation élaboré faisant appel à plusieurs solvants différents et requérant plusieurs opérations. 



  Un autre objet de la présente invention consiste à fournir un procédé de préparation du maléate de fluvoxamine de formule 1 dans lequel on utilise essentiellement un seul solvant aprotique organique pouvant être régénéré et réutilisé presque sans pertes, ce qui rend le processus très rentable. 



  Un autre objet de la présente invention consiste à fournir un procédé de préparation du maléate de fluvoxamine   1   dans lequel plusieurs étapes ont lieu dans un même réacteur au cours de la   production-'ommerciale,   afin d'obtenir à la fois efficacité et rentabilité. 



  Un autre objet de la présente invention consiste à fournir un procédé de préparation du maléate de fluvoxamine   1   conforme aux spécifications de la pharmacopée britannique (British Pharmacopoeia, 1999, Vol I, British Pharmacopoeia Commission, HMSO Publication, London). 

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   RESUME DE L'INVENTION La présente invention concerne donc un procédé simple et efficace pour préparer le maléate de fluvoxamine 1 dans une forme essentiellement pure : 
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 Ce procédé comprend : a) la réaction de l'oxime de formule II 
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 avec du chlorhydrate   2-chloroéthylamine,   en présence d'une base et d'un facilitateur, dans un solvant aprotique inerte immiscible avec   l'eau   ; b) le lavage du mélange réactionnel avec l'eau ;

   c) le traitement de la couche organique contenant la   fluvoramine-base   avec une solution d'acide maléique dans l'eau ou dans un solvant protique en vue d'obtenir le maléate de fluvoxamine et d) la recristallisation du maléate de fluvoxamine ainsi obtenu 

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Pour former le sel de maléate in situ et à cause de la solubilité limitée de l'acide maléique, son addition sous forme de solution a été expérimenté tant dans des solvants protiques que dans l'eau. Dans les deux cas, le maléate de fluvoxamine exempt de contaminants cristallisait entièrement et pouvait être isolé très facilement car filtration, évitant par la même occasion de nombreuses   opéicdtons   telles que concentrations ou extractions, ainsi que l'utilisation de plusieurs solvants différents. 



  DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Selon le procédé de la présente invention, l'oxime II est mis en réaction avec du chlorhydrate 2-chloroéthylamine, en présence d'une base. Les bases utilisables dans le procédé de la présente invention comprennent un alcoxyde de métaux alcalins d'alcools de Ci à   #5 ; un hydroxyde   de métaux alcalins tel que LiOH, NaOH, KOH, CsOH et un carbonate de métaux alcalins tel que Li2CO3, Na2C03, K2C03 ou   CsaCOs.   Les bases à employer de préférence sont les hydroxydes de métaux alcalins tels que LiOH, NaOH, KOH, CsOH ; le plus recommandé étant KOH A peu près une à dix moles de base à peu près sont utilisées pour une mole d'oxime II. Il est toutefois préférable d'utiliser 4 à 5 moles de base pour une mole d'oxime II. 



  Selon le procédé de la présente invention, l'oxime II est mis en réaction avec du chlorhydrate 2-chloroéthylamine, en présence d'une base, dans un solvant aprotique inerte immiscible avec l'eau. Les solvants aprotiques inertes immiscibles avec l'eau pouvant être utilisés comprennent notamment les éthers comme le   diéthyléther,   le diisopropyléther, le tert-butyl méthyléther, les hydrocarbures aliphatiques de Cs à Cl, ramifiés ou linéaires, ainsi que des solvants 

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 d'hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes. 



  Le solvant est de préférence sélectionné parmi les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou les xylènes, le plus recommandé étant le toluène. 



  La réaction entre l'oxime II et le chlorhydrate   2-chloroéthylamine   se fait en présence d'un facilitateur. Ce facilitateur est sélectionne parmi des substances capables de complexer ou de solvater aes cations métalliques, par exemple un polyéther. Le facilitateur peut toutefois être sélectionné parmi les substances capables d'échanger les cations métalliques avec des cations hydrophobes, par exemple un sel ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire dont les substituant sur l'azote sont choisis parmi les groupes alcoyles ou aralcoyles, par exemple un halogénure de benzyltrialcoylammonium. 



  Le polyéther est de préférence un polyéther cyclique comn. e un éther couronne ou un polyéther acyclique comme un poly (alkylène) glycol. 



  Le poly (alkylène) glycol est de préférence un poly (éthylène) glycol (PEG) et plus particulièrement un poly (éthylène) glycol avec un   poid : moléculaire   moyen entre 200 et 10,000. L'idéal est que le poly (alkylène) glycol soit un poly (éthylène) glycol (PEG) avec un poids moléculaire moyen situé entre 200 et 1000. 
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  La température à laquelle la réaction entre l'oxime II et le chlorhydrate 2chloroethylamine se produit va de 0 C à 140 C, et se situera de préférence entre 200C et   60 C.   La température choisie   dépend   de la composition du mélange réactif et plus particulièrement du solvant et du facilitateur utilisés dans le procédé. 

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 Dans une exécution préférentielle de l'invention, le pr cédé de la présente invention a lieu dans un solvant d'hydrocarbure aromatique, en présence d'une base constituée par un hydroxyde de métal alcalin et d'un facilitateur constitué par un poly (éthylène) glycol d'un poids 
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 moléculaire de 200 à 1000, à une température entre 20 C et 60 C.

   Dans une autre exécution préférentielle de l'invention, le procédé de la présente invention a lieu dans du toluène, en présence de KOH et de poly (éthylène) glycol d'un poids moléculaire de 400, et à une température entre   30 C   et 40 C. 



  Dans une autre exécution préférentielle de l'invention, le procédé de la présente invention a lieu dans du toluène, en présence de KOH et de poly (éthylène) glycol d'un poids moléculaire de 400, et à une Lempérature entre   30 C   et   40 C,   la fraction molaire de KOH par rapport à l'oxime étant de 4 à 5 : 1. 



  Une fois la réaction terminée, l'eau est ajoutée et la couche organique est isolée. La couche organique contenant la fluvoxamine-base est traitée avec une solution d'acide maléique dans l'eau ou dans un soldant protique, entraînant la cristallisation du sel maléate de fluvoxamine. 



  Il est préférable d'utiliser une solution d'acide maléique dans l'eau ou dans un solvant protique sélectionné parmi les alcools Ci à Cs comme le méthanol ou l'éthanol. L'idéal est toutefois d'utiliser une solution d'acide maléique dans l'eau. 



  Le sel produit est purifié par une simple étape de recristallisation dans un solvant adéquat, de préférence l'eau, 2 à 6 volumes, de préférence 3, 

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 afin d'obtenir directement un maléate de fluvoxamine essentiellement pur. 



   Le principal avantage du procédé de la présente invention réside dans sa rapidité, avec une procédure de formation simple permettant de gagner du temps, d'utiliser moins de solvants et d'épargner de l'énergie. Le procédé est rentable et peut-être extrapolé au niveau commercial. 



  Les exemples suivant illustrent l'invention mais ne   lin-ii nt   pas sa portée. 



   EXEMPLE 1 A un mélange agité de toluène (1,20 1), de PEG-400 (0,4 1) et d'hydroxyde de potassium en poudre est ajouté à température ambiante l'oxime de 5méthoxy-4'-trifluorométhylvalérophénone (100 g, 0,363   mc. e),   puis du chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (50,56 g, 0,435 mole). Le mélange est agité à une température de   30-35 C   pendant 2 heures. L'eau (1,2 1) est ensuite ajoutée et le mélange est agité pendant 30 minutes avant de séparer la couche aqueuse. La couche organique est lavée avec l'eau (3 x 500 ml) jusqu'à ce que les lavages soient neutres.

   Une solution d'acide   maléique (14,14 g, 0,363 mole. ) dans de l'eau (65 ml) est ajoutée à la   couche organique lavée et le mélange est agité à une température de 25-   30 C   pendant 2 heures, puis refroidi jusqu'à une   température   de 5-   10 C,   dès que le sel maléate se cristallise. Le maléate de fluvoxamine cristallisé est filtré, lavé avec du toluène (200 ml) et sucé jusqu'à ce qu'il soit sec. Le maléate de fluvoxamine brut ainsi obtenu est dissous dans de l'eau (300 ml) à une température de   50-55 C afin   d'obtenir une solution   claire,-puis   refroidi progressivement jusqu'à   5-8 C   avant d'être agité pendant 2 heures, à cette température.

   Le maléate de fluvoxamine recristallisé est filtré, lavé avec de l'eau refroidie   (5 C,   100 ml) et sucé \ 

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 jusqu'à ce qu'il soit sec. Enfin, le produit est séché à 50-55 C jusqu'à poids constant. Le maléate de fluvoxamine obtenu est conforme aux spécifications de British Pharmacopoeia, 1999. 



   EXEMPLE 2 Dans l'usine pilote, on obtient ainsi à partir de 4 kg de l'oxime de 5-   méthoxy-4'-trifluorométhylvalérophénone,   4,5 kg (71,2 %) de maléate de fluvoxamine qui est conforme aux spécifications de British Pharmacopoeia, 1999.

Claims

Revendications 1) Procédé de préparation de maléate de fluvoxamine de formule 1 sous une forme essentiellement pure, caractérisé par a) la réaction de l'oxime de formule II EMI11.1 avec le chlorhydrate 2-chloroéthylamine, en présence d'une base et d'un facilitateur, dans un solvant aprotique inerte immiscible avec l'eau ; b) le lavage du mélange réactionnel avec l'eau ; c) le traitement de la couche organique contenant le fluvc {amine-base avec une solution d'acide maléique dans l'eau ou dans un solvant protique pour obtenir le maléate de fluvoxamine et d) la recristallisation du maléate de fluvoxamine ainsi obtenu.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est sélectionnée parmi les alcoxydes de métaux alcalins d'alcools Ci à C5, un hydroxyde de métal alcalin et un carbonate de métal alcalin. <Desc/Clms Page number 12>

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est le KOH et la fraction molaire de KOH par rapport à l'oxime i est 4 à 5 : 1.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant aprotique inerte immiscible avec l'eau est un hydrocarbure aromatique comme le toluène.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le facilitateur est un polyéther sélectionné parmi les polyéthers cycliques tel qu'un éther couronne ou un éther acyclique tel qu'un poly (alkylèl : e) glycol.

6. Un processus selon la revendication 5, caractérisé en ce que le poly (alkylène) glycol est sélectionné parmi un poly- (éthylène) glycol (PEG), un poly (éthylène) glycol (PEG) avec un poids moléc. raire moyen entre 200 et 10.000 et un poly (éthylène) glycol (PEG) avec un poids moléculaire moyen entre 200 et 1000.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le facilitateur est un sel ou un hydroxyde quaternaire d'ammonium dont les substituants sur l'azote sont des alcoyles ou des ara1coyle.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est un hydroxyde de métal alcalin, le solvant aprotique inerte immiscible avec l'eau est un solvant d'hydrocarbure aromatique, le facilitateur est un poly (éthylène) glycol (PEG) de poids moléculaire de 200 à 1000 et la réaction est effectuée à une température entre 20 C et 60 C.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est le KOH, la fraction molaire du KOH par rapport à l'oxime est de 4 à <Desc/Clms Page number 13> 5 : 1 ; le solvant aprotique inerte immiscible avec l'eau es : le toluène, le facilitateur est un poly (éthylène) glycol (PEG) de poids moléculaire 400 et la réaction est effectuée à une température entre 30 C et 40 C.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche organique contenant la fluvoxamine-base est traitée avec une solution d'acide maléique dans un solvant protique sélectionné parmi les alcools Ci à C5 OU l'eau.

Il. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le maléate de fluvoxamine est purifié par recristallisation dans l'eau.

12. Le maléate de fluvoxamine préparé selon le procédé conforme à l'une ou l'autre des revendications 1-11.