CH691124A5

CH691124A5 - Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat.

Info

Publication number: CH691124A5
Application number: CH02194/00A
Authority: CH
Inventors: Rao Dr Chitturi; Dr Thennati Rajamannar
Original assignee: Sun Pharmaceutical Ind Ltd
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-11
Publication date: 2001-04-30
Also published as: IT1319242B1; IN186677B; US6433225B1; ITMI20002324A1; BE1012819A6

Description


  



  Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Maleat-Salzes von 5-Methoxy-1-[4 min -(Trifluormethyl)Phenyl]-1-Pentanon O-(2-Aminoäthyl)Oxim in Form von Fluvoxamin-Maleat in einer im Wesentlichen reinen Form. Fluvoxamin-Maleat ist ein wichtiges Medikament, das bei der Behandlung von Depressionen Anwendung findet. 


 Hintergrund der Erfindung 
 



  Das U.S. Patent Nr. 4 085 225 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat mit einer Verbindung der Strukturformel I, bei dem 5-Methoxy-4 min -Trifluormethylvalerophenon-Oxim eine Verbindung der Strukturformel II, mit 2-Chloräthylamin-Hydrochlorid zu Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kalium-Hydroxid, während zwei Tagen bei 25 DEG C alkyliert wird. 
EMI1.1
 
 



  Anschliessend wird das Lösungsmittel evakuiert, der erhaltene Rückstand mit Säure versetzt und mit Äther extrahiert, um das nicht in die Reaktion eingegangene Oxim zu entfernen. Die Fluvoxamin-Base wird nach vorangegangener Alkalinisierung durch Extraktion in Äther gewonnen und der Ätherextrakt mit NaHCO3-Lösung gewaschen. Schliesslich wird die Fluvoxamin-Base mit Maleinsäure in Äthanol versetzt, und der unter Vakuum konzentrierte Rückstand aus Acetonitril rekristallisiert, um Fluvoxamin-Maleat I zu gewinnen. Das Verfahren, welches wir nachvollzogen, wurde als sehr zeitaufwendig beurteilt. Darüber hinaus birgt der Einsatz verschiedener Lösungsmittel Probleme hinsichtlich deren Rückgewinnung und Wiederverwendbarkeit. 



  In einem Alternativverfahren des oben erwähnten Patentes wird das Oxim der Formel II zu Fluvoxamin-Maleat der Formel l in einem fünfstündigen Prozess umgewandelt, indem das Oxim der Formel II mit Äthylenoxid zu einer Hydroxyäthylverbindung der Formel III alkyliert wird, diese zu einem Mesylat-Derivat der Formel IV mit Methansulfonylchlorid und Triäthylamin umgesetzt wird, und sodann mit Ammoniak aminiert wird, was eine Fluvoxamin-Base ergibt. 
EMI2.1
 
 



  Die Base wird nachfolgend in das Maleat-Salz der Formel 1 umgewandelt, und schliesslich durch Rekristallisation aus Acetonitril gereinigt. 



  Obwohl das beschriebene Verfahren zwar das gewünschte Produkt, d.h. Fluvoxamin-Maleat der Formel I liefert, ist es nicht attraktiv, da es eine ganze Reihe verschiedener Operationen, die Verwendung mehrerer Lösungsmittel erfordert, sowie das Umgehen mit giftigem und explosivem Äthylenoxid, einem potenziellen Karzinogen (Krebserreger) erfordert. Die Anzahl der einzelnen Verfahrensschritte führt zu langen Belegungszeiten der Reaktoren und Anlagen sowie einem hohen Energieverbrauch, was eine Grossproduktion unwirtschaftlich macht. Darüber hinaus bringt bei Grossproduktionen die Verwendung von mehreren verschiedenen Lösungsmitteln ökologische und andere bekannte Probleme mit sich. Diese beziehen sich z.B. auf die Lagerung, Rückgewinnung und Wiederverwendbarkeit der Lösungsmittel.

   Weiterhin bedient sich die Reinigung des Zwischenprodukts der Formel lll einer umständlichen Technik wie der der Chromatographie auf Silikagel. 



  Das aufwändige Aufarbeitungs-Verfahren gemäss U.S. Patent Nr. 4 085 225 erfordert ein vollständiges Entfernen organischer Lösungsmittel in verschiedenen Arbeitsschritten; in der vorgelegten Schrift wurde ein einfaches und wirksames Verfahren erarbeitet, in welchem: 



  (a) die Alkylierung in Gegenwart eines Katalysators in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten aprotischen Lösungsmittel sehr schnell erfolgt; 



  (b) die unerwünschten Reaktionskomponenten, wie überschüssige Basen, Salze und der beigegebene Katalysator in einem einzigen Schritt leicht entfernt werden, indem das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgewaschen wird; 



  (c) die organische Phase, welche die Fluvoxamin-Base enthält, mit Maleinsäure behandelt wird; und 



  (d) das Fluvoxamin-Maleat durch Rekristallisation in einer im Wesentlichen reinen Form erhalten wird 


 Zweck der vorliegenden Erfindung 
 



  Der Erfindung liegt demzufolge die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat der Formel I zu schaffen, das eine möglichst geringe Anzahl von einzelnen Arbeitsschritten und Lösungsmitteln erfordert, und welches Fluvoxamin-Maleat der Formel I in einer im Wesentlichen reinen Form liefert. 



  Gegenstand der Erfindung ist weiterhin, ein Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat der Formel I bereitzustellen, welches sich dadurch auszeichnet, dass ein einziges mit Wasser nicht mischbares aprotisches Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators eingesetzt wird, und dieses anschliessend mit Wasser ausgewaschen wird, sodass das Verfahren in kürzerer Zeit durchgeführt werden kann und damit eine aufwändige Aufbereitung unter Verwendung mehrerer verschiedener Lösungsmittel und einer Reihe von Zwischenschritten vermieden werden kann. 



  Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat der Formel 1 anzugeben, bei welchem im Wesentlichen hauptsächlich ein einziges aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet wird, das praktisch vollständig zurückgewonnen und wiederverwendet werden kann, wodurch das Verfahren kostengünstig wird. 



  Darüber hinaus ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat der Formel I bereitzustellen, welches sich dadurch auszeichnet, dass eine Vielzahl von Arbeitsschritten in einem einzigen Reaktor durchgeführt werden können, sodass bei einer kommerziellen Produktion eine gute Rentabilität und Wirtschaftlichkeit erzielt wird. 



  Schliesslich ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen, ein Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat der Formel I bereitzustellen, welches den Anforderungen, die in "British Pharmacopoeia, 1999", Vol I, British Pharmacopoeia Commission, HMSO Publication, London, publiziert sind, genügt. 


 Überblick über die vorliegende Erfindung 
 



  Die vorliegenden Erfindung bezieht sich demnach auf ein einfaches und wirksames Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat gemäss der Strukturformel I in einer im Wesentlichen reinen Form: 
EMI5.1
 
 



  Dabei umfasst das Verfahren die folgenden Schritte: 



  a) Umsetzung des Oxims der Strukturformel ll 
EMI5.2
 
 



  in mit Wasser nicht mischbaren inerten aprotischen Lösungsmittel mit 2-Chloräthylamin-Hydrochlorid in Gegenwart einer Base und eines Katalysators; 



  b) Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser; 



  c) Behandlung der organischen Phase, welche die Fluvoxamin-Base enthält, mit einer Lösung aus Maleinsäure in einem protischen Lösungsmittel, zur Gewinnung von Fluvoxamin-Maleat; und 



  d) Rekristallisierung des auf diese Weise gewonnenen Fluvoxamin Maleats. 



  Zur Bildung von Maleat-Salz in situ wurde, aus Gründen der begrenzten Löslichkeit von Maleinsäure, ihre Beimischung in Form einer Lösung in einem protischen Lösungsmittel sowie in Wasser untersucht. In beiden Fällen kristallisierte Fluvoxamin-Maleat frei von Verunreinigungen aus und konnte sehr leicht durch Filtration gewonnen werden, wodurch viele Arbeitsschritte, wie Konzentrieren, Extraktionen, usw., ebenso wie die Verwendung mehrerer verschiedener Lösungsmittel überflüssig wurden. 


 Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung 
 



  Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung wird das Oxim der Formel II umgesetzt mit 2-Chloroäthylamin-Hydrochlorid in Gegenwart einer Base. Als Base können bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wahlweise ein Alkalimetall-Alkoxid mit einer C1 bis C5 Alkoholgruppe; ein Alkalimetall-Hydroxid, wie LiOH, NaOH, KOH, CsOH; sowie Alkalimetall-Karbonate, wie Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 verwendet werden. Vorzugsweise einzusetzen sind Alkalimetall-Hydroxide, wie LiOH, NaOH, KOH, CsOH; wobei KOH besonders bevorzugt wird. Etwa 1 bis 10 Mol einer Base werden für ein Mol Oxim der Formel ll gebraucht. Es wird jedoch empfohlen, 4 bis 5 Mol Base für ein Mol Oxim der Formel II einzusetzen. 



  Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung wird das Oxim der Formel ll umgesetzt in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten aprotischen Lösungsmittel. Beispiele für mit Wasser nicht mischbare inerte aprotische Lösungsmittel, die für diesen Reaktionsschritt verwendet werden können, sind Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tert-Butyl-Methyläther, aliphatische Kohlenwasserstoffe mit C5 bis C10 Kohlenstoffatomen, die linear oder verzweigt angeordnet sein können, und aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Toluol und Xylol. 



  In der Regel wird als Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol eingesetzt. Von diesen Lösungsmitteln besonders bevorzugt ist Toluol. 



  Die Umsetzung von Oxim der Formel Il mit 2-Chloräthylamin-Hydrochlorid wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator eignen sich Substanzen, welche die Eigenschaft haben, metallische Kationen zu komplexieren oder zu lösen, wie beispielsweise ein Polyäther. Alternativ kann als Katalysator eine Substanz verwendet werden, die metallische Kationen gegen hydrophobe Kationen austauscht, wie beispielsweise ein quarternäres Ammoniumsalz oder ein quaternäres Ammonium-Hydroxid, mit einer Substitution des Stickstoffs durch eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe, wie beispielswiese Benzyltrialkylammonium-Halid. 



  Der Polyäther ist vorzugsweise ein zyklischer Polyäther, wie Primär-Äther, oder ein azyklischer Polyäther, wie Poly(alkylen)glykol. 



  Poly(alkylen)glykol ist vorzugsweise ein Poly(äthylen)glykol (PEG), wobei ein Poly(äthylen)glykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 200 und 10 000 bevorzugt wird. Besonders geeignet ist jedoch ein Poly(äthylen)glykol (PEG), dessen durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 200 und 1000 liegt. 



  Die Temperatur, bei der die Umsetzung des Oxims der Formel II mit 2Chloräthylamin-Hydrochlorid durchgeführt wird, liegt zwischen 0 DEG C und 140 DEG C, vorzugsweise jedoch zwischen etwa 20 DEG C und 60 DEG C. Die Wahl der Temperatur hängt von der Zusammensetzung des Reaktionsgemisches und insbesondere von dem im Verfahren eingesetzten Lösungsmittel sowie dem Katalysator ab. 



  In einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart von einem Alkalimetall-Hydroxid als Base und einem Poly(äthylen)glykol mit einem Molekulargewicht zwischen 200 bis 1000 als Katalysator bei einer Temperatur zwischen 20 DEG C bis 60 DEG C durchgeführt. 



  In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung findet die Umsetzung in Toluol in Gegenwart von KOH und Poly(äthylen)glykol mit einem Molekulargewicht von 400 bei einer Temperatur zwischen 30 DEG C bis 40 DEG C statt. 



  In einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung erfolgt die Umsetzung in Toluol in Gegenwart von KOH und Poly(äthylen)glykol mit einem Molekulargewicht von 400 bei einer Temperatur zwischen 30 DEG C bis 40 DEG C, wobei das Molverhältnis von KOH zu Oxim 4 bis 5:1 beträgt. 



  Nach Abschluss der Umsetzung wird Wasser zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht, welche die Fluvoxamin-Base enthält, wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Wasser oder in einem protischen Lösungsmittel behandelt, wodurch das Maleat-Salz des Fluvoxamins auskristallisiert. 



  Vorzugsweise wird eine Lösung von Maleinsäure in Wasser oder einem protischen Lösungsmittel von C1 bis C5, wie Methanol oder Äthanol eingesetzt, wobei der aprotischen Maleinsäurelösung der Vorzug gegeben wird. 



  Das hergestellte Salz wird durch einen einfachen Rekristallisationsschritt aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, in einem 2- bis 6-fachen Volumen, wobei sich ein dreifaches Volumen als besonders geeignet erwiesen hat, in der Art gereinigt, dass direkt im Wesentlichen reines Fluvoxamin-Maleat gewonnen wird. 



  Der entscheidende Vorteil des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass es schnell abläuft, und dass der einfache Verfahrensablauf Zeit, Lösungsmittel und Energieverbrauch spart. Das Verfahren ist kostengünstig und kommerziell für Grossproduktionen nutzbar. 



  Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne diese jedoch in ihrem Umfang in irgendeiner Weise einzuschränken. 


 Beispiel 1 
 



  Zu einer gerührten Mischung aus Toluol (1,20 l), PEG-400 (0,4 l) und pulverisiertem Kalium-Hydroxid (86,0 g, 100% rein, 1,53 Mol) wird bei Umgebungstemperatur 5-Methoxy-4 min -Trifluormethylvalerophenon-Oxim (100 g, 0,363 Mol) beigefügt, und sodann 2-Chloräthylamin-Hydrochlorid (50,56 g, 0,435 Mol) hinzugegeben. Die Mischung wird bei 30 bis 35 DEG C während 2 Stunden gerührt. Danach wird Wasser (1,2 l) hinzugefügt, und nach 30 Minuten Rühren, die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen ( &tilde&  3 x 500 ml), bis das Waschgut neutral ist. Zur gewaschenen organischen Phase wird eine Lösung von Maleinsäure (14,14 g, 0,363 Mol) in Wasser (65 ml) beigegeben und die Mischung bei einer Temperatur von 25 bis 30 DEG C während 2 Stunden gerührt und dann auf 5 bis 10 DEG C abgekühlt, wobei das Maleat-Salz auskristallisiert.

   Das kristalline Fluvoxamin-Maleat wird filtriert, mit Toluol gewaschen (200 ml) und durch Absaugen getrocknet. Das so gewonnene Rohmaterial an Fluvoxamin-Maleat wird in Wasser (300 ml) bei 50 bis 55 DEG C gelöst, wobei eine klare Lösung erhalten wird, die nach und nach auf 5 bis 8 DEG C abgekühlt und dann bei dieser Temperatur während 2 Stunden weiter gerührt wird. Das rekristallisierte Fluvoxamin-Maleat wird filtriert, mit gekühltem Wasser (5 DEG C, 100 ml) gewaschen und trocken gesaugt. Das Produkt wird abschliessend bei 50 bis 55 DEG C getrocknet bis das Gewicht konstant bleibt. Das auf diese Weise hergestellte Fluvoxamin-Maleat entspricht den Anforderungen der British Pharmacopoeia, 1999. 


 Beispiel 2 
 



  Beim Scale-up des Verfahrens in einer Pilotanlage auf eine 4,0 kg Ausbeute wurde von einer Einwaage von 4,0 kg 5-Methoxy-4 min - Trifluormethylvalerophenon-Oxim 4,5 kg (71,2%) Fluvoxamin-Maleat erhalten, das den Anforderungen der British Pharmacopoeia, 1999 genügte.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Fluvoxamin-Maleat gemäss der Strukturformel I, EMI12.1 gekennzeichnet durch: a) Umsetzung des Oxims der Strukturformel II EMI12.2 mit 2-Chloräthylamin-Hydrochlorid in Gegenwart einer Base und eines Katalysators in einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten aprotischen Lösungsmittel; b) Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser; c) Behandlung der organischen Phase, welche die Fluvoxamin-Base enthält, mit einer Lösung von Maleinsäure in einem protischen Lösungsmittel zur Gewinnung von Fluvoxamin-Maleat; und d) Rekristallisation des auf diese Weise gewonnenen Fluvoxamin Maleats.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem die Base aus Alkalimetall-Alkoxiden von C1 bis C5 Alkoholen, einem Alkalimetall Hydroxid und einem Alkalimetall-Karbonat ausgewählt wird.

3.

Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem die Base KOH ist und das Mol-Verhältnis von KOH zu Oxim der Formel ll 4 bis 5:1 beträgt.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem für das mit Wasser nicht mischbare inerte aprotische Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol, eingesetzt wird.

5. Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem der Katalysator ein Polyäther ist, und dieser entweder ein zyklischer Polyäther wie primärer Äther oder ein azyklischer Polyäther wie Poly(alkylen)glykol ist.

6. Verfahren gemäss Anspruch 5, bei welchem als Poly(alkylen)glykol ein Poly(äthylen)glycol (PEG) gewählt wird, wobei das Poly(äthylen)glykol (PEG) ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 10 000 aufweist oder ein Poly(äthylen)-glykol ist, dessen durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 1000 liegt.

7.

Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem der Katalysator ein quarternäres Ammoniumsalz oder ein quarternäres Ammonium-Hydroxid ist, wobei die Stickstoff-Substituenten ein Alkyl oder ein Aralkyl sind.

8. Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem die Base ein Alkalimetall-Hydroxid ist und das mit Wasser nicht mischbare inerte aprotische Lösungsmittel ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist und der Katalysator ein Poly(äthylen)glykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1000 ist und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 DEG C und 60 DEG C durchgeführt wird.

9.

Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem die Base KOH ist und das Mol-Verhältnis von KOH zum Oxim der Formel ll 4 bis 5:1 beträgt und das mit Wasser nicht mischbare inerte aprotische Lösungsmittel Toluol ist und der Katalysator ein Poly(äthylen)glykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 400 ist und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 30 DEG C und 40 DEG C durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem die organische Phase, welche die Fluvoxamin-Base enthält, mit einer Lösung von Maleinsäure in einem protischen Lösungsmittel behandelt wird, die aus C1- bis C5-Alkoholen oder Wasser besteht.

11. Verfahren gemäss Anspruch 1, bei welchem das Fluvoxamin-Maleat durch Rekristallisation aus Wasser gereinigt wird.

12. Fluvoxamin-Maleat hergestellt gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11.