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SYSTEME DE DELIVRANCE ORALE CONTROLEE D'UN MEDICAMENT DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament pour la carbamazépine.
HISTORIQUE DE L'INVENTION On utilise la carbamazépine, 5H-dibenz-[b,f]azépine-(- carboxamide, comme anti-convulsif et elle est commercialement disponible sous la forme de comprimés, de sirops, de comprimés croquables et de formulations à libération retardée. Elle est utilisée chez les patients épileptiques qui ne répondent pas de façon satisfaisante à d'autres formes de traitements. Il apparaît que le médicament agit en réduisant les réponses polysynaptiques et en bloquant la potentialisation post tétanique.
Les niveaux sanguins thérapeutiques efficaces de la carbamazépine sont de 4 g/ml environ à 12 g/ml environ.
Les niveaux sanguins de carbamazépine inférieurs à 4 g/ml sont inefficaces dans le traitement des troubles cliniques, alors que les niveaux supérieurs à 12 g/ml résultent plus particulièrement en effets secondaires.
On voit les effets secondaires pour la plus grande partie dans les formulations de sirops du fait de la présence de fines particules du produit actif qui se dissolvent rapidement menant à une absorption plus rapide du médicament et à des pics de niveaux plus élevés dans le plasma. Les formulations en comprimés sont relativement exemptes de ce désavantage.
Des formulations modifiées de libération de la carbamazépine produisent une réduction substantielle
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dans les fluctuations intra doses des concentrations en carbamazépine, et on peut ainsi améliorer la tolérance et le contrôle de la prise chez les patients atteints d'épilepsie (Martindale - The Complète Drug Référence ; 32nd édition, ed. by Kathleen Parfitt, Pharmaceutical Press, 1999) .
Le système osmotique oral (OROS, Alza Corp.) décrit par F. Theeuwes dans J. Pharm. Sci., Vol. 64,12, 1987 à 1991 (1975) et dans le brevet U.S. N RE 34990 est composé d'un noyau constitué de carbamazépine et d'un colloïde protecteur, d'une paroi semi-perméable couvrant le c#ur contenant le médicament et d'une voie de passage à travers la paroi. L'eau s'infiltre depuis les fluides entourant le corps à travers la paroi semi perméable et la pression qui est provoquée provoque la mise en suspension du médicament qui est libéré depuis la voie de passage. Un problème rencontré pour la carbamazépine avec le système osmotique est lorsque l'on utilise de fines particules de carbamazépine anhydre, au contact de l'eau de grandes aiguilles de la forme dihydratée de la carbamazépine se forment.
Ces cristaux bloquent l'orifice du système osmotique. Ainsi, le système osmotique du RE 34990 utilise de l'hydroxypropyl méthylcellulose comme colloïde protecteur pour éviter la transformation des fines particules de carbamazépine anhydre en forme dihydratée. Cependant, même avec la résolution de ce problème, le système osmotique présente d'autres inconvénients. Une inquiétude est que la dose désirée de carbamazépine soit poussée à l'extérieur du système osmotique et soit absorbée. La fabrication de systèmes osmotiques de délivrance orale d'un médicament est compliquée, impliquant des modes opératoires telles que des enrobages de type solvant organique pour former la membrane semi-perméable, et la formation de l'orifice de la voie de passage utilisant des techniques mécaniques ou laser.
Particulièrement, l'utilisation
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d'enrobages de type solvant organique est non souhaitée du fait de considérations d'environnement, de sécurité et de coût.
Dans le brevet des Etats-Unis N 5 326 570, on revendique un système de délivrance de médicament constitué d'une combinaison d'une unité à libération immédiate, d'une unité à libération retardée et d'une unité à libération entérique qui contiennent la carbamazépine. On ne décrit pas dans le brevet ni ne donne d'exemple de système de délivrance de médicament constitué de polymères hydrophobes pour la délivrance contrôlée désirée de la carbamazépine.
On revendique dans le brevet des Etats-Unis N 5 980 942 une composition orale érodable pour une délivrance retardée d'un médicament à un taux de libération d'ordre zéro constitué d'un agent pharmaceutique en combinaison avec une matrice polymère érodable, composée d'au moins un polymère hydrophile ou d'un mélange de deux ou plusieurs polymères hydrophiles ayant un poids moléculaire entre 10000 et 246000 ; dans lequel la matrice inhibe la conversion de la carbamazépine en sa forme dihydratée. La matrice polymère érodable du système est ainsi hydrophile par nature et peut contenir de façon facultative un composant hydrophobe.
Le système ne décrit pas de système de délivrance orale contrôlée d'un médicament capable de délivrer de la carbamazépine à un taux contrôlé de délivrance en l'absence d'un colloïde protecteur qui inhibe la conversion de carbamazépine anhydre en sa forme dihydratée.
Dans le brevet des Etats-Unis N 6 162 466, on revendique un comprimé à libération prolongée de carbamazépine, composé (a) d'une quantité pharmaceutiquement efficace de particules de carbamazépine, (b) d'un polymère méthacrylique, et (c)
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d'additifs excipients, dans lequel ledit polymère méthacrylique et au moins un additif excipient forment une seule couche d'enrobage sur lesdites particules de carbamazépine et au moins un additif excipient est présent comme substance extra granulaire. On décrit dans le brevet un système dans lequel on utilise une dispersion hydrophobe d'enrobage du polymère méthacrylique contenant un plastifiant hydrophobe pour former une seule couche d'enrobage sur les particules de carbamazépine, qui sont alors mélangées et compressées avec d'autres excipients.
On précise particulièrement dans la description de ce brevet le besoin de fournir une seule couche d'enrobage avec les polymères méthacryliques sur les particules de carbamazépine. De plus, on montre seulement en exemple des types particuliers d'un polymère d'acide méthacrylique insoluble dans l'eau.
OBJET DE L'INVENTION C'est un objet de la présente invention de fournir un système de délivrance orale contrôlée pour la carbamazépine.
C'est un autre objet de la présente invention de fournir un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament, simple, non compliqué et facile à fabriquer pour des taux contrôlés et souhaités de carbamazépine.
C'est encore un autre objet de la présente invention de fournir un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament capable de délivrer la carbamazépine à un taux souhaité contrôlé dans lequel on convertit la carbamazépine anhydre en cristaux en forme d'aiguilles de sa forme dihydratée. Ainsi, on peut formuler le système sans impératif particulier pour un moyen d'éviter la conversion de la carbamazépine anhydre lors
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de son contact avec l'eau en grands cristaux en forme d'aiguilles de sa forme dihydratée.
C'est aussi un objet de la présente invention de fournir un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament, simple, non compliqué et facile à fabriquer qui soit capable de délivrer de la carbamazépine à un taux de délivrance souhaitée contrôlé, de telle façon que le système soit bio équivalent aux systèmes de délivrance contrôlée de la carbamazépine commercialisés qui libèrent la carbamazépine d'une façon contrôlée d'ordre zéro.
RESUME DE L'INVENTION Le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention est constitué de carbamazépine et de un ou plusieurs polymères hydrophobes dans un adjuvant homogène, dans lequel le système ne comprend aucun moyen capable d'éviter la conversion de carbamazépine en sa forme dihydratée. La présente invention fournit un système de délivrance orale contrôlée pour la carbamazépine et ayant un taux de contrôle désiré de la délivrance de la carbamazépine, lequel système est simple, non compliqué et facile à fabriquer. La présente invention fournit un système de délivrance orale contrôlée qui est bio équivalent avec un système osmotique de délivrance orale contrôlée d'ordre zéro commercialement disponible aux Etats-Unis d'Amérique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention fournit un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament pour la carbamazépine ayant un taux de délivrance souhaité contrôlé de
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carbamazépine, lequel système est simple, non compliqué et facile à fabriquer.
La présente invention est constituée d'un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament composé de carbamazépine et d'un ou plusieurs polymères hydrophobes dans un adjuvant homogène, dans lequel le système n'est composé d'aucun moyen capable d'éviter la conversion de la carbamazépine en sa forme dihydratée.
L'adjuvant homogène de carbamazépine et un ou plusieurs polymères hydrophobes, facultativement avec d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, peut être sous la forme de granulés, pastilles, extrudats, comprimés ainsi que d'autres formes bien connues de ceux qui sont compétents dans la technique. Le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention est formé d'un procédé simple, non compliqué et facile à fabriquer comprenant les étapes de mélange et de pressage.
La carbamazépine que l'on utilise dans la présente invention peut être de la carbamazépine sous la forme cristalline ou amorphe, et cela peut être de la carbamazépine anhydre ou un hydrate de carbamazépine. De préférence, la carbamazépine que l'on utilise est une carbamazépine cristalline anhydre. On peut utiliser de la carbamazépine moulue, ou de la carbamazépine micronisée, ou un mélange de carbamazépine moulue et de carbamazépine micronisée. On peut mélanger les fractions moulue et micronisée de la carbamazépine dans un rapport tel que la distribution de la taille des particules du mélange soit telle qu'au moins 90 % des particules soit inférieur à 50 microns.
Dans les modes de réalisation préférés, on mélange la carbamazépine moulue avec la carbamazépine micronisée dans un rapport de 3 :1 que
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le diamètre moyen des particules du mélange soit de 21 microns environ.
Dans la technique antérieure on a utilisé des colloïdes protecteurs pour éviter la conversion de la carbamazépine anhydre en gros cristaux en forme d'aiguille de sa forme dihydratée lors de son contact avec l'eau. Par exemple, on décrit dans le brevet des Etats-Unis N RE 34990 et dans le brevet des Etats-Unis N 5 284 662, l'utilisation de colloïdes protecteurs choisis parmi le groupe composé d'alkyl cellulose en Cl à C4, d'hydroxypropyl alkyl cellulose en C1 à C4, de carboxyméthyl cellulose de sodium, de carboxyméthyl alkyl cellulose de sodium en Ci à C4, et de gélatine, pour éviter la conversion de la carbamazépine anhydre en gros cristaux en forme d'aiguilles lors de son contact avec l'eau. On décrit dans d'autres techniques antérieures des modificateurs d'habitude du cristal qui permettent la conversion de la carbamazépine anhydre en sa forme dihydratée.
Cependant, la forme dihydratée n'est pas dans la forme de cristaux en forme de grosses aiguilles. Par exemple, dans le brevet des Etats-Unis N 5 122 543, on décrit l'utilisation de vinyl pyrrolidone/copolymère d'acétate de vinyle comme modificateur d'habitude de cristal. Dans le brevet des Etats-Unis N 6 534 090, correspondant à la demande de brevet Indien N 119/MUM/2001, on décrit un système osmotique de délivrance orale de médicament, dans lequel en présence d'un modificateur d'habitude de cristal, on convertit la carbamazépine anhydre en cristaux cuboïdaux et/ou en forme de bâtonnets de la forme dihydratée, restreignant ainsi la formation de cristaux en forme d'aiguille.
Les modificateurs d'habitude de forme de cristal utiles pour l'utilisation comprennent les polymères de la vinyl pyrrolidone, les polymères de la vinyl pyrrolidone/acétate de vinyle, les polymères de l'oxyde de polyéthylène, les copolymères du
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polyoxyéthylène - polyoxypropylène glycol, les dérivés de polyoxyéthylène d'huile de ricin, les glycérides d'acides gras à longue chaîne en C12 à C18 et leurs mélanges. Le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention est capable de délivrer de la carbamazépine à un taux de délivrance souhaité contrôlé sans impératif particulier pour éviter la conversion de carbamazépine en cristaux en forme de grosses aiguilles au contact de l'eau.
On peut utiliser des polymères hydrophobes bien connus de ceux qui sont compétents dans la technique pour préparer le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention. Des exemples de polymères hydrophobes que l'on peut utiliser dans la présente invention comprennent les polymères insolubles tels que les poudres fines de copolymères d'ammoniométhacrylate, les dispersions de latex de copolymères d'ester méthacrylique, les dérivés de polyacrylamide hydrophobe, les dérivés de cellulose tels que l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate propionate de cellulose, et similaires ;
l'alcool stéarylique, le polyéthylène de bas poids moléculaire, le palmitostéarate de glycéryle, le monostéarate de glycéryle, les cires telles que la cire de carnauba, la cire d'abeilles, la cire de candélilla, la cire microcristalline, la cire d'ozocérite, les cires de paraffine, la cire de ricin huile de ricin hydrogénée) ; et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention le polymère hydrophobe est un éther de cellulose, de préférence l'éthylcellulose.
L'éthylcellulose est un éther éthylique de cellulose, avec un polymère à longue chaîne d'unités de ss- anhydroglucose reliées ensemble par des liaisons acétal
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et commercialement disponible dans des catégories différentes, les catégories étant basées sur la viscosité fournie par la solution d'éthylcellulose. Dans la présente invention, on choisit l'éthylcellulose de telle façon que la viscosité d'une solution d'éthylcellulose à 5 % dans un mélange de toluène et d'éthanol soit dans la gamme de 40 mPas environ à 100 mPas environ, de préférence de 40 mPas environ à 60 mPas environ. Diverses marques commerciales d'éthylcellulose qui fournissent ces caractéristiques sont disponibles et on peut les utiliser dans la présente invention.
Dans un mode de réalisation préféré, l'éthylcellulose que l'on utilise est l'Ethocel Standard 45 Premium, en solution à 5 % dans un mélange de 80 % de toluène et 20 % d'éthanol ayant une viscosité de 41 à 49 mPas. On l'utilise dans une quantité dans la gamme de 2 % environ à 50 % en poids du système environ, de préférence de 2 % environ à 10 % en poids du système environ, de façon plus préférée de 2 % environ à 5 % en poids du système environ.
Le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention peut de plus comprendre des polymères hydrophiles. On peut utiliser dans la présente invention les polymères hydrophiles connus de ceux qui sont compétents dans la technique et qui sont les polymères hydrophiles qui n'agissent pas comme colloïdes protecteurs qui évitent effectivement la conversion de la carbamazépine en sa forme dihydratée au contact avec l'eau. Dans des modes de réalisation préférés le polymère hydrophile utilisé est un polymère de vinyl pyrrolidone.
Les polymères de vinyl pyrrolidone ou polyvinylpyrrolidone (PVP), que l'on appelle aussi Povidone, sont des polymères synthétiques composés essentiellement de groupes linéaires de 1-vinyl-é- pyrrolidone, leur degré de polymérisation dépend des
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polymères de poids moléculaires variés, le poids moléculaire étant dans la gamme de 2500 à 3000000 Daltons. Le PVP est commercialement disponible sous le nom de Kollidon (BASF), Plasdone et Peristone (General Aniline).On classe le PVP en différentes catégories sur la base de sa viscosité en solution aqueuse. Différentes catégories de PVP disponibles sont le PVP K-12, PVP K- 15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 et le PVP K-120.
On calcule la valeur K mentionnée dans la nomenclature ci-dessus à partir de la viscosité du PVP dans une solution aqueuse, par rapport à celle de l'eau.
Dans des modes de réalisation préférés le PVP que l'on utilise est le PVP K-30 ayant approximativement un poids moléculaire de 50000 Daltons. On l'utilise dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 10 % en poids du système environ, de façon plus préférée de 1 % environ à 5 % en poids du système environ.
Le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention peut comprendre un agent de pénétration tel que la cellulose microcristalline. La cellulose microcristalline (MCC) est constituée d'une chaîne de 250 molécules de glucose environ sous la forme d'un microcristal, composée primitivement de grains cristallins obtenus en enlevant les régions amorphes d'une source de matériau en cellulose pure par dégradation hydrolytique en utilisant un acide minéral.
La MCC a un poids moléculaire moyen de 36000 Daltons environ et est disponible dans différentes catégories, qui diffèrent selon la masse volumique, la taille de particule et la teneur en humidité. Elle est commercialement disponible sous le nom de Vivapur#, Avicel , Vivacel, Emcocel#, Fibrocel# et Tabulose". Dans les modes de réalisation préférés, la cellulose microcristalline utilisée est l'Avicel# PH 101 ayant une taille de particule classique de 50 m, une masse volumique de 0 , 28 g/cc et une perte au séchage de 4 %.
On l'utilise dans une quantité dans la gamme de 0,5 %
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environ à 40 % en poids du système environ, de préférence de 2 % environ à 20 % en poids du système environ.
Le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention peut aussi comprendre différents excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple des délitants tels que l'amidon, les dérivés de cellulose, les gommes, les polymères réticulés et similaires ; des liants tels que l'amidon, la gélatine, les sucres, les dérivés de la cellulose, la polyvinylpyrrolidone et similaires ; et des lubrifiants.
Dans des modes de réalisation préférés, on utilise l'amidon comme délitant dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 2 % en poids du système environ. Dans d'autres modes de réalisation, le système peut comprendre en plus de la croscarmellose sodique comme adjuvant de l'amidon comme délitant. On peut utiliser la croscarmellose sodique dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 5 % en poids du système environ.
Des exemples des lubrifiants que l'on peut utiliser comme lubrifiants dans la présente invention comprennent le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate d'aluminium, l'acide stéarique, les huiles végétales hydrogénées, l'oxyde de silicium colloïdal, le polyéthylène glycol, les dérivés de cellulose tels que la carboxyalkyl cellulose et ses sels alcalins, ou leurs mélanges. Dans les modes de réalisation préférés, on utilise une combinaison d'oxyde de silicium colloïdal, de croscarmellose sodique, de stéarate de magnésium et de talc comme lubrifiant, on utilise la combinaison dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 5 % en poids du système environ.
L'oxyde de silicium colloïdal est commercialement disponible sous le nom d'Aérosil chez Degussa-Huls, Nippon et Fischer GmbH. La croscarmellose sodique est un polymère réticulé de carboxyméthylcellulose sodique,
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aussi connu sous le nom de Ac-Di-Sol, et est commercialement disponible sous les noms de Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose# ou Solutab#.
Dans un mode de réalisation préféré, le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament comprend (a) de la carbamazépine anhydre cristalline ayant une distribution de taille de particule telle qu'au moins 90 % des particules sont inférieures à 50 microns, dans une quantité dans la gamme de 60 % environ à 85 % en poids du système environ ; (b) de l'éthylcellulose, choisie de telle façon qu'une solution à 5 % dans un mélange de toluène et d'éthanol ait une viscosité de 40 à 60 mPas, dans une quantité dans la gamme de 3 % environ à 10 % en poids du système environ ; (c) un polymère de vinyl pyrrolidone ayant un poids moléculaire approximatif de 50000, dans une quantité dans la gamme de 1 % environ à 5 % en poids du système environ ;
(d) de la cellulose microcristalline dans une quantité dans la gamme de 5 % environ à 25 % en poids du système environ ; #de l'amidon, dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 2 % en poids du système environ ; et (f) de la croscarmellose sodique dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 5 % en poids du système environ.
Dans des modes de réalisation, le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament est dans la forme de comprimés qui se délitent dans le fluide gastrique. On peut couvrir de façon facultative le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention avec un polymère soluble dans l'eau qui n'agit pas comme un polymère contrôlant le taux de libération. Par exemple, on peut enrober le système constitué de carbamazépine avec un film ou un polymère cationique de type méthacrylate de diméthylaminoéthyle et autres esters neutres de l'acide méthacrylique,
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particulièrement le méthacrylate de poly (butyle), le méthacrylate de (2-diméthyl aminoéthyl), le méthacrylate de méthyle) (1: 2:1), disponible partout dans le monde sous la marque Eudragit E 100.
L'Eudragit E 100 fournit un film qui est soluble dans le fluide gastrique en dessous de pH 5, et n'est pas un polymère de contrôle du taux de libération.
La présente invention fournit un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament qui libère la carbamazépine d'une façon contrôlée pour fournir un profil de niveau sanguin souhaité de carbamazépine qui minimise les effets secondaires, lequel fournissant une efficacité. Par exemple, lorsqu'on l'administre en simple dose de façon accélérée à des sujets humains en bonne santé il fournit une aire sous la courbe de concentration du plasma en fonction du temps (AUC) qui est comparable à celle fournie par le système osmotique de délivrance orale contrôlée d'ordre zéro commercialement disponible aux Etats-Unis d'Amérique. En variante, il fournit des pics de niveaux de plasma (Cmax) qui sont comparables avec ceux fournis par le système osmotique de délivrance orale contrôlée d'ordre zéro commercialement disponible aux Etats-Unis d'Amérique.
Ici, le terme capable signifie que 90 pour cent des intervalles de confiance pour le rapport de la moyenne géométrique de la population entre le système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention et le système osmotique de délivrance orale contrôlée d'ordre zéro commercialement disponible aux Etats-Unis d'Amérique, dénommé Tegretol XR, basé sur une donnée résultant deune transformation logarithmique est contenu dans les limites de 70 à 135 pour cent pour AUC et Vmax. Les modes de réalisation les plus préférés de la présente invention sont des bio équivalents des systèmes de délivrance contrôlée du médicament carbamazépine qui sont commercialisés et qui
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libèrent la carbamazépine d'une façon contrôlée d'ordre zéro.
On peut déterminer la bioéquivalence selon les principes et critères de la United States Food and Drug Administration (USFDA).
Un mode de réalisation de la présente invention fournit un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament comprenant 200 mg de carbamazépine, un ou plusieurs polymères hydrophobes et facultativement des excipients pharmaceutiquement acceptables, de telle façon que lors de l'administration orale à des volontaires mâles en bonne santé le système donne une concentration plasmatique par rapport au profil chronologique avec une moyenne de concentration plasmatique restant dans les gammes de concentrations données ci-dessous :
EMI14.1
<tb> Temps <SEP> Gamme <SEP> de <SEP> concentration <SEP> plasmatique
<tb>
<tb> (heures) <SEP> (g/ml)
<tb>
<tb> 8,0 <SEP> 1,1 <SEP> à <SEP> 2,0
<tb>
<tb> 20,0 <SEP> 1,4 <SEP> à <SEP> 2,5
<tb>
<tb> 48,0 <SEP> 1,0 <SEP> à <SEP> 1,8
<tb>
<tb> 120,0 <SEP> 0,3 <SEP> à <SEP> 0,7
<tb>
Dans un mode de réalisation, la présente invention fournit un système de délivrance orale contrôlée d'un médicament comprenant 400 mg de carbamazépine, un ou plusieurs polymères hydrophobes et facultativement des excipients pharmaceutiquement acceptables, de telle façon que lors d'une administration orale à des volontaires mâles en bonne santé le système donne une concentration plasmatique par rapport au profil chronologiques avec une moyenne de concentration plasmatique restant dans les gammes de concentrations données ci-dessous :
EMI14.2
<tb> Temps <SEP> (heures) <SEP> Gamme <SEP> de <SEP> concentration <SEP> plasmatique
<tb>
<tb> (g/ml)
<tb>
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EMI15.1
<tb> 8,0 <SEP> 0,9 <SEP> à <SEP> 3,3
<tb>
<tb> 20,0 <SEP> 2,4 <SEP> à <SEP> 4,4
<tb>
<tb> 48,0 <SEP> 2,0 <SEP> à <SEP> 3,4
<tb>
<tb> 120,0 <SEP> 0,6 <SEP> à <SEP> 1,0
<tb>
Un procédé de préparation du système de délivrance orale contrôlée d'un médicament de la présente invention est constitué d'un mélange de carbamazépine, de polymères hydrophobes et d'excipients pharmaceutiquement acceptables pour obtenir un mélange de poudre sèche. On mélange un polymère hydrophile, lorsqu'il est présent, avec ce mélange de poudre sèche. On granule alors le mélange de poudre sèche en utilisant des moyens conventionnels.
On peut remplir les granulés dans des gélules, ou de préférence les presser en comprimés. En variante, on peut directement presser la poudre sèche en comprimés. On peut alors utiliser une solution filmogène pour enrober les comprimés ainsi obtenus, en utilisant des procédés connus de la personne compétente dans la technique.
Les exemples qui suivent ne limitent pas la portée de l'invention et sont compris dans les illustrations.
Exemple 1 On prépare les comprimés à libération orale contrôlée de la présente invention selon le tableau ci-dessous.
Tableau 1
EMI15.2
<tb> Substances <SEP> Quantité <SEP> Pourcentage <SEP> ( <SEP> %)
<tb>
<tb> (mg/comprimé <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb> Carbamazépine <SEP> 200,0 <SEP> 72,72
<tb>
<tb> Ethylcellulose
<tb>
<tb> (Ethocel <SEP> Standard
<tb>
<tb> 45 <SEP> Premium) <SEP> 11,50 <SEP> 4,18
<tb>
<tb> Cellulose
<tb>
<tb> microcristalline
<tb>
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EMI16.1
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 101) <SEP> 33,75 <SEP> 12,27
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amuidon <SEP> 2,00 <SEP> 0,73
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 10,5 <SEP> 3,82
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> magnésium <SEP> 2,50 <SEP> 0,90
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> silicium
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> colloïdal <SEP> 2,50 <SEP> 0,
90
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Croscarmellose
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sodique <SEP> 2,50 <SEP> 0,90
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Enrobage
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eudragit <SEP> E <SEP> 100* <SEP> 2,50 <SEP> 0,90
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 3,15 <SEP> 1,14
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> 0,36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 2,00 <SEP> 0,73
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> rouge <SEP> 0,10 <SEP> 0,03
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> jaune <SEP> 0,25 <SEP> 0,09
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Polyéthylène
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,50 <SEP> 0,18
<tb>
*-méthacrylate de poly(butyle,
méthacrylate de (2diméthyl aminoéthyl), méthacrylate de méthyle) 1:2:1 On mout séparément et on tamise la carbamazépine et une partie de l'éthylcellulose. On tamise la cellulose microcristalline et l'amidon à travers un tamis ASTM (American Society for Testing and Materials) n 60. On soumet alors les granulés à un broyage à sec. On tamise séparément le talc, le stéarate de magnésium, l'oxyde de silicium colloïdal et la croscarmellose sodique et on les utilise pour lubrifier les granulés broyés. Ceci est suivi par une compression de la masse lubrifiée pour obtenir le comprimé.
On prépare la solution d'enrobage en mélangeant une première solution d'Eudragit E 100 dans l'alcool isopropylique et l'acétone, une deuxième solution de talc, de stéarate de magnésium, de dioxyde de titane, d'oxyde rouge de fer et d'oxyde jaune de fer
<Desc/Clms Page number 17>
dans l'alcool isopropylique, et une troisième solution de polyéthylène glycol 6000 dans l'eau. On utilise la solution d'enrobage ainsi obtenue pour enrober le comprimé.
On soumet les comprimés à libération contrôlée ainsi obtenus à un test de dissolution in vitro en utilisant l'appareil de dissolution de type I selon la Pharmacopée des Etats-Unis, à 100 tpm. Le milieu de dissolution utilisé est constitué par 900 ml d'eau purifiée. Les résultats obtenus sont enregistrés dans le tableau 2 cidessous : Tableau 2
EMI17.1
<tb> Temps <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb>
<tb> 3 <SEP> 39
<tb>
<tb> 6 <SEP> 52
<tb>
<tb> 12 <SEP> 63
<tb> 24 <SEP> 76
<tb>
Exemple 2 On a étudié la biodisponibilité du système de délivrance orale contrôlée de médicament pour la carbamazépine (Exemple 1) et celle de la carbamazépine des systèmes de délivrance orale contrôlée de médicaments trouvés sur le marché.
On a réalisé pour le produit une étude avec une seule dose, au su, randomisée, comparative, croisée à deux voies. On a utilisé comme standard de référence des comprimés de Tegretol# XR de 200 mg (Novartis, lot n IT246507) .
On a basé l'évaluation pharmacocinétique sur les niveaux plasmatiques de la carbamazépine mesurés par échantillonnage sanguin. On a prélevé les échantillons sanguins avant le dosage et aux temps suivants après administration du test médicale et de la référence - 1,
<Desc/Clms Page number 18>
2,4, 6,8, 10,12, 14,16, 18,20, 24,28, 32,36, 48, 72,96, 120,144 et 196 heures.
On a engagé pour l'expérience onze volontaires mâles en bonne santé et tous ont réalisé l'étude croisée à deux voies. On a fait jeûner les sujets une nuit avant le dosage et pendant 4 heures après. On a interdit l'eau de boisson 2 heures avant le dosage et 2 heures après, mais autorisée à volonté à tous les autres moments. On a fourni de la nourriture standard à 4,12, 28 et 36 heures après le dosage et aux heures appropriées après.
Les plans nutritionnels ont été identiques pendant les deux périodes.
On a administré aux sujets un seul comprimé de carbamazépine (200 mg, exemple 1) avec 240 ml d'eau à température ambiante après la nuit de jeûne, comme médication d'essai, pendant que l'on administrait un seul comprimé de Tegretol" II > XR 200 mg (Novartis) comme médication de référence.
On a déterminé la concentration plasmatique de la carbamazépine pour les échantillons récoltés à des temps différents et on a fait la moyenne sur les onze volontaires. Les données sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3
EMI18.1
<tb> Temps <SEP> Concentration <SEP> du <SEP> plasma <SEP> (ng/ml)(moyenneSD)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (h) <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> Tegretol <SEP> XR <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> carbamazépine <SEP> (exemple <SEP> (Novartis)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> CI <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,0 <SEP> 342,69 <SEP> 149,80 <SEP> 72,00 <SEP> 203,29
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2,0 <SEP> 598,39 <SEP> 249,99 <SEP> 412,06 <SEP> 319,65
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4,0 <SEP> 1229,71 <SEP> 299,35 <SEP> 962,21 <SEP> 209,75
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6,0 <SEP> 1460,74 <SEP> 334,49 <SEP> 1385,34 <SEP> ¯ <SEP> 162,69
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<tb> 8,0 <SEP> 1569,64 <SEP> ¯ <SEP> 318, <SEP> 59 <SEP> 1564,67 <SEP> 231,
98
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10,0 <SEP> 1737,42 <SEP> 319,00 <SEP> 1750,93 <SEP> ¯ <SEP> 313,29
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12,0 <SEP> 1810,64 <SEP> 376,12 <SEP> 1788,40 <SEP> + <SEP> 378,10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 14,0 <SEP> 1985,70 <SEP> 328,68 <SEP> 1850,08 <SEP> + <SEP> 361,85
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 16,0 <SEP> 1926,95 <SEP> 296,79 <SEP> 1895,27 <SEP> ¯ <SEP> 342,66
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 18,0 <SEP> 1895,30 <SEP> 284,97 <SEP> 1877,66 <SEP> ¯ <SEP> 282,27
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 20,0 <SEP> 1886,38 <SEP> 317,56 <SEP> 2023,65 <SEP> ¯ <SEP> 338,13
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 24,0 <SEP> 2069,90 <SEP> 413,74 <SEP> 1840,12 <SEP> ¯ <SEP> 276,51
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 28,0 <SEP> 1953,97 <SEP> 328,05 <SEP> 1811,48 <SEP> ¯ <SEP> 354,99
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 32,0 <SEP> 1939,41 <SEP> 156,14 <SEP> 1782,77 <SEP> 306,98
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 36,0 <SEP> 1810,75 <SEP> 277,79 <SEP> 1652,
47 <SEP> 290,34
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 48,0 <SEP> 1558,01 <SEP> 335,06 <SEP> 1402,72 <SEP> + <SEP> 258,80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 72,0 <SEP> 1256,84 <SEP> 306,06 <SEP> 1027,01 <SEP> ¯ <SEP> 168,16
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 96,0 <SEP> 736,57 <SEP> 256,13 <SEP> 686,71 <SEP> ¯ <SEP> 117,29
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 120,0 <SEP> 539,44 <SEP> ¯ <SEP> 212,52 <SEP> 499,06 <SEP> ¯ <SEP> 123,78
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 144,0 <SEP> 393,97 <SEP> 214,22 <SEP> 325,47 <SEP> 117,91
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 196,0 <SEP> 232,30 <SEP> 176,71 <SEP> 163,84 <SEP> ¯ <SEP> 101,00
<tb>
On a trouvé que la composition de la présente invention est bioéquivalente au Tegretol# XR, un système osmotique qui libère la carbamazépine d'une façon contrôlée d'ordre zéro.
Exemple 3 On a préparé un autre mode de réalisation de libération orale contrôlée du comprimé de carbamazépine selon le tableau 4 ci-dessous.
<Desc/Clms Page number 20>
Tableau 4
EMI20.1
<tb> Substance <SEP> Quantité <SEP> Pourcentage
<tb>
<tb> (mg/comprimé) <SEP> de <SEP> poids
<tb>
<tb> Carbamazépine <SEP> (moulue) <SEP> 400,00 <SEP> 74,14
<tb>
<tb> Ethyl <SEP> cellulose <SEP> 5Ethocel
<tb>
<tb> std <SEP> 45 <SEP> premium) <SEP> 23,00 <SEP> 4,26
<tb>
<tb> Cellulose
<tb>
<tb> microcristalline <SEP> (Avicel
<tb>
<tb> PH101) <SEP> 67,00 <SEP> 12,42
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 4,00 <SEP> 0,74
<tb>
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique
<tb>
<tb> (Ac-di-sol) <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> silicium
<tb>
<tb> colloïdal <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb> Talc <SEP> 21,00 <SEP> 3,89
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb> Enrobage
<tb>
<tb> Eudragit <SEP> E <SEP> 100* <SEP> 2,50 <SEP> 0,46
<tb>
<tb> Talc <SEP> 3,15 <SEP> 0,58
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,
00 <SEP> 0,18
<tb>
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 2,00 <SEP> 0,37
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> rouge <SEP> 0,10 <SEP> 0,018
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> jaune <SEP> 0,25 <SEP> 0,046
<tb>
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,50 <SEP> 0,093
<tb>
*méthacrylate de poly(butyl méthacrylate, méthacrylate de (2-diméthyl aminoéthyle), méthacrylate de méthyle) 1:2:1 On obtient les comprimés avec le même procédé que celui donné dans l'exemple 1 ci-dessus.
On soumet les comprimés ainsi obtenus à un essai de dissolution in vitro en utilisant un appareil de dissolution de type 1 selon la Pharmacopée des EtatsUnis à 100 tpm. Le milieu de dissolution utilisé est constitué par 2000 ml d'eau purifiée avec 0,1 %
<Desc/Clms Page number 21>
d'hydroxypropyl méthylcellulose. On a enregistré les résultats obtenus dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5
EMI21.1
<tb> Temps <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb>
<tb> 1 <SEP> 23
<tb>
<tb> 3 <SEP> 42
<tb> 6 <SEP> 57
<tb>
<tb> 12 <SEP> 72
<tb>
<tb> 16 <SEP> 78
<tb>
<tb>
<tb> 2483
<tb>
Exemple 4 On prépare les comprimés de carbamazépine à libération orale contrôlée selon le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6
EMI21.2
<tb> Substances <SEP> Quantité <SEP> Pourcentage <SEP> (
<tb>
<tb> (mg/comprimé) <SEP> %) <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb> Carbamazépine <SEP> (micronisée) <SEP> 400,00 <SEP> 74,14
<tb>
<tb> Ethyl <SEP> cellulose <SEP> (Ethocel
<tb>
<tb> std <SEP> 45 <SEP> premium) <SEP> 23,00 <SEP> 4,26
<tb>
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline
<tb>
<tb> (avicel <SEP> PH101) <SEP> 67,0 <SEP> 12,42
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 4,00 <SEP> 0,74
<tb>
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> (Ac-
<tb>
<tb> di-sol) <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb> Talc <SEP> 21,00 <SEP> 3,89
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb> Enrobage
<tb>
<tb> Eudragit <SEP> E <SEP> 100* <SEP> 2,50 <SEP> 0,46
<tb>
<tb> Talc <SEP> 3,15 <SEP> 0,
58
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> 0,18
<tb>
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 2,00 <SEP> 0,37
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> rouge <SEP> 0,10 <SEP> 0,018
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> jaune <SEP> 0,25 <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> 0,046
<tb>
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,50 <SEP> 0,093
<tb>
* méthacrylate de poly(butyle), méthacrylate de (2- diméthyl aminoéthyle), méthacrylate de méthyle) 1:2:1
On a obtenu les comprimés selon le procédé donné dans l'exemple 1 ci-dessus.
On soumet les comprimés ainsi obtenus à un essai de dissolution in vitro en utilisant un appareil de dissolution de type 1 selon la Pharmacopée des EtatsUnis à 100 tpm. Le milieu de dissolution utilisé est constitué par 2000 ml d'eau purifiée avec 0,1 % d'hydroxypropyl méthylcellulose. On a enregistré les résultats obtenus dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7
EMI22.2
<tb> Temps <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb>
<tb> 1 <SEP> 25
<tb>
<tb> 3 <SEP> 45
<tb>
<tb> 6 <SEP> 59
<tb> 12 <SEP> 73
<tb>
<tb> 16 <SEP> 79
<tb>
<tb> 24 <SEP> 86
<tb>
Exemple 5 On prépare les comprimés de carbamazépine à libération orale contrôlée selon le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8
EMI22.3
<tb> Substances <SEP> Quantité <SEP> Pourcentage <SEP> (
<tb>
<tb> (mg/comprimé) <SEP> %) <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb> Carbamazépine <SEP> (moulue) <SEP> 300,00 <SEP> 55,61
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
<tb> Carbamazépine <SEP> (micronisée) <SEP> 100,00 <SEP> 18,53
<tb>
<tb> Ethyl <SEP> cellulose <SEP> (Ethocel
<tb>
<tb> std <SEP> 45 <SEP> premium) <SEP> 23,00 <SEP> 4,26
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline
<tb>
<tb> (Avicel <SEP> PH101) <SEP> 67,0 <SEP> 12,42
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 4,00 <SEP> 0,74
<tb>
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> (Acdi-sol) <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb> Talc <SEP> 21,00 <SEP> 3,89
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,00 <SEP> 0,
93
<tb>
<tb> Enrobage
<tb>
<tb> Eudragit <SEP> E <SEP> 100* <SEP> 2,50 <SEP> 0,46
<tb>
<tb> Talc <SEP> 3,15 <SEP> 0,58
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> 0,18
<tb>
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 2,00 <SEP> 0,37
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> rouge <SEP> 0,10 <SEP> 0,018
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> jaune <SEP> 0,25 <SEP> 0,046
<tb>
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,50 <SEP> 0,093
<tb>
* méthacrylate de polybutyle, méthacrylate de (2diméthyl aminoéthyle), méthacrylate de méthyle) 1:2:1 On a obtenu les comprimés selon le procédé donné dans l'exemple 1 ci-dessus.
On soumet les comprimés ainsi obtenus à un essai de dissolution in vitro en utilisant un appareil de type 1 selon la Pharmacopée des Etats-Unis à 100 tpm. Le milieu de dissolution utilisé est constitué par 2000 ml d'eau purifiée avec 0,1 % d'hydroxypropyl cellulose. On a enregistré les résultats obtenus dans le tableau 9 cidessous.
Tableau 9
EMI23.2
<tb> Temps <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb> 1 <SEP> 22
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb> 3 <SEP> 42
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> 57
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> 72
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> 78
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ¯¯ <SEP> . <SEP> ¯ <SEP> 24 <SEP> 84
<tb>
Exemple 6 On prépare les comprimés de carbamazépine à libération orale contrôlée selon le tableau 10 ci-dessous.
Tableau 10
EMI24.2
<tb> Substances <SEP> Quantité <SEP> Pourcentage <SEP> (
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (mg/comprimé) <SEP> %) <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbamazépine <SEP> (moulue) <SEP> 300,00 <SEP> 55,61
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbamazépine <SEP> (micronisée) <SEP> 100,00 <SEP> 18,53
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ethyl <SEP> cellulose <SEP> (Ethocel <SEP> std
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 45 <SEP> premium) <SEP> 20,00 <SEP> 3,71
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Avicel <SEP> PH101) <SEP> 60,00 <SEP> 11,12
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 4,00 <SEP> 0,74
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> (PVP
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> K30) <SEP> 15,00 <SEP> 2,
78
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> (Ac-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> di-sol) <SEP> 15,00 <SEP> 2,78
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 6,00 <SEP> 1,11
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,00 <SEP> 0,93
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Enrobage
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eudragit <SEP> E <SEP> 100* <SEP> 2,50 <SEP> 0,46
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 3,15 <SEP> 0,58
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> 0,18
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 2,00 <SEP> 0,37
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> rouge <SEP> 0,10 <SEP> 0,
018
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> jaune <SEP> 0,25 <SEP> 0,046
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,50 <SEP> 0,093
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
* méthacrylate de poly(butyle), méthacrylate de (2diméthyl aminoéthyle), méthacrylate de méthyle) 1 :2:1 On a obtenu les comprimés selon le procédé donné dans l'exemple ci-dessus.
On soumet les comprimés ainsi obtenus à un essai de dissolution in vitro en utilisant un appareil de type 1 selon la Pharmacopée des Etats-Unis à 100 tpm. Le milieu de dissolution est constitué par 2000 ml d'eau purifiée avec 0,1 % d'hydroxypropyl méthylcellulose. On a enregistré les résultats obtenus dans le tableau 11 cidessous.
Tableau 11
EMI25.1
<tb> Temps <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb>
<tb> 1 <SEP> 32
<tb>
<tb> 3 <SEP> 55
<tb>
<tb> 6 <SEP> 71
<tb>
<tb> 12 <SEP> 87
<tb>
<tb> 16 <SEP> 92
<tb> 24 <SEP> 97
<tb>
Exemple 7 On prépare les comprimés de carbamazépine à libération orale contrôlée selon des dosages de 100 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg selon le tableau 10 ci-dessous.
Tableau 10
EMI25.2
<tb> Substances <SEP> Quantité <SEP> par <SEP> comprimé <SEP> (mg/comprimé)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dosage <SEP> Comprimé <SEP> Comprimé <SEP> Comprimé <SEP> Comprimé
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> de <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> de <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> de <SEP> 400 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbamazépine
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (moulue) <SEP> 75,0 <SEP> 150,0 <SEP> 225,0 <SEP> 300,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> Carbamazépine
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<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
<tb> (micronisée) <SEP> 25,0 <SEP> 50,0 <SEP> 75,0 <SEP> 100,0
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ethyl
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<tb> cellulose, <SEP> std
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 45 <SEP> premium <SEP> 5,00 <SEP> 10,00 <SEP> 15,00 <SEP> 20,
00
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> Cellulose
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<tb>
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<tb> microcristallin
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<tb> e, <SEP> Avicel <SEP> PH
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<tb>
<tb>
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<tb> 101 <SEP> 15,25 <SEP> 30,50 <SEP> 45,75 <SEP> 61,00
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<tb>
<tb>
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<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 1,00 <SEP> 2,00 <SEP> 3,00 <SEP> 4,00
<tb>
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<tb> Polyvinylpyrrol
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<tb> idone <SEP> (PVP <SEP> K-
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<tb> 30) <SEP> 3,50 <SEP> 7,00 <SEP> 10,50 <SEP> 14,00
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<tb> Croscarmellose
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<tb>
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<tb> sodique <SEP> 3,75 <SEP> 7,50 <SEP> 11,25 <SEP> 15,00
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 1,50 <SEP> 3,00 <SEP> 4,50 <SEP> 6,
00
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<tb>
<tb>
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<tb> Oxyde <SEP> de
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> silicium
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> Colloïdal <SEP> 1,25 <SEP> 2,50 <SEP> 3,75 <SEP> 5,00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> magnésium <SEP> 1,25 <SEP> 2,50 <SEP> 3,75 <SEP> 5,00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Enrobage
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<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> Eudragit <SEP> E-100* <SEP> 1,08 <SEP> 2,165 <SEP> 3,25 <SEP> 4,33
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 1,37 <SEP> 2,73 <SEP> 4,09 <SEP> 5,46
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
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<tb> Stéarate <SEP> de
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<tb>
<tb>
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<tb> magnésium <SEP> 0,43 <SEP> 0,87 <SEP> 1,29 <SEP> 1,73
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<tb>
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<tb>
<tb>
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<tb> Dioxyde <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> titane <SEP> 0,86 <SEP> 1,72 <SEP> 2,59 <SEP> 3,
45
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<tb>
<tb>
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<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer
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<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> rouge <SEP> 0,016 <SEP> 0,032 <SEP> 0,048 <SEP> 0,064
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<tb>
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<tb>
<tb> Polyéthylène
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<tb> glycol <SEP> (PEG
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<tb> 4000) <SEP> 0,217 <SEP> 0,433 <SEP> 0,65 <SEP> 0,866
<tb>
3 méthacrylate de poly(butyle), méthacrylate de(2- diméthyl aminoéthyle), méthacrylate de méthyle)
1 :2:1
<Desc/Clms Page number 27>
On passe toutes les substances à travers un tamis standard ASTM. On mélange intimement la carbamazépine moulue et micronisée avec la cellulose microcristalline, l'amidon, la PVP K-30 et une partie de l'éthyl cellulose pour obtenir une poudre mélangée. On mélange cette poudre mélangée avec une partie de la croscarmellose sodique.
On granule alors le mélange en utilisant une solution liante contenant le reste de la quantité d'éthyl cellulose. On sèche les granules obtenus puis on les lubrifie avec un mélange de talc, d'oxyde de silicium colloïdal, de stéarate de magnésium et le reste de la quantité de croscarmellose sodique. On compresse alors les granules lubrifiées pour obtenir les comprimés. Pour enrober les comprimés on utilise une solution d'enrobage constituée d'Eudragit E 100, de talc, de stéarate de magnésium, de dioxyde de titane, d'oxyde rouge de fer et de PEG 4000 avec des moyens conventionnels.
Exemple 8 On étudie la biodisponibilité du système de délivrance orale contrôlée d'un médicament pour la carbamazépine (comprimés de 400 mg de l'exemple 7) et celle des systèmes de délivrance orale contrôlée de la carbamazépine commercialisée. On utilise pour réaliser cela une étude avec une seule dose, au su, randomisée, comparative, croisée à deux voies. On a utilisé comme référence standard des comprimés de 400 mg de Tegretol XR (Novartis, lot n 560E0602).
On base l'évaluation pharmacocinétique sur les niveaux plasmatiques de carbamazépine mesurés par échantillonnage sanguin. On prélève les échantillons avant le dosage et aux temps suivants après administration de la référence et de la médication 1, 2,
<Desc/Clms Page number 28>
4,6, 8,12, 16,18, 20,22, 24,28, 32,36, 48,72, 96,
120,144 et 192 heures.
On engage pour l'étude douze volontaires mâles en bonne santé et la totalité d'entre eux réalise l'étude croisées à deux voies. On fait jeûner les sujets pendant une nuit avent le dosage et pendant 4 heures après. On interdit l'eau de boisson 2 heures avant le dosage et 2 heures après, mais on l'autorise à volonté aux autres moments. On fournit des repas standard à 4,6 et 13 heures après le dosage et ensuite aux temps appropriés.
Les plans de nutrition sont identiques pour les deux périodes.
Les sujets reçoivent un seul comprimé de carbamazépine (400 mg, exemple 7) avec 240 ml d'eau à température ambiante après le jeûne d'une nuit, comme médication d'essai, alors que l'on administre un seul comprimé de
Tegretol XR 400 mg (Novartis) comme médication de référence. On permet une période de lavage de 21 jours entre les doses.
On détermine la concentration plasmatique de carbamazépine pour les échantillons récoltés à des heures différentes et on fait la moyenne sur les douze volontaires. On présente les données dans le tableau 11 ci-dessous.
Temps (h) Concentration du plasma (ng/ml)(MoyenneSD)
Comprimé de Tegretol XR 400 carbamazépine mg (Novartis (comprimé de 400 mg, exemple 7) 0 0 0
1,0 0,78 0,28
2,0 1,77 0,89
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
<tb> 4,0 <SEP> 2,91 <SEP> 1,89
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6,0 <SEP> 3,14 <SEP> 2,19
<tb>
<tb>
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<tb> 8,0 <SEP> 3,37 <SEP> 2,54
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<tb> 12,0 <SEP> 3,80 <SEP> 3,27
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<tb> 16,0 <SEP> 3,75 <SEP> 3,44
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<tb> 18,0 <SEP> 3,79 <SEP> 3,51
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<tb> 20,0 <SEP> 3,91 <SEP> 3,57
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<tb> 22,0 <SEP> 3,92 <SEP> 3,65
<tb>
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<tb> 24,0 <SEP> 3,92 <SEP> 3,72
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<tb> 28,0 <SEP> 4,02 <SEP> 3,
68
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<tb> 32,0 <SEP> 3,72 <SEP> 3,41
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<tb> 36,0 <SEP> 3,67 <SEP> 3,38
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<tb> 48,0 <SEP> 3,14 <SEP> 2,82
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<tb> 72,0 <SEP> 2,24 <SEP> 2,10
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<tb> 96,0 <SEP> 1,57 <SEP> 1,50
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<tb>
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<tb> 120,0 <SEP> 1,13 <SEP> 1,07
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<tb> 144,0 <SEP> 0,81 <SEP> 0,80
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<tb>
<tb>
<tb> 192,0 <SEP> 0,43 <SEP> 0,43
<tb>
On a trouvé que la composition de la présente invention est bioéquivalente au Tegretol XR, un système osmotique commercialement disponible aux Etats-Unis d'Amérique, qui libère la carbamazépine d'une façon contrôlée d'ordre zéro.