BE1014328A7 - Composition pharmaceutique orale a liberation controlee. - Google Patents
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Abstract
La présente invention a trait à une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et des excipients exerèant un contrôle sur la vitesse de libération, dans laquelle ladite composition est adaptée en vue de libérer le carvédilol d'une manière contrôlée de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques du carvédilol, de sorte que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, et la durée moyenne de séjour du carvédilol, se trouvent dans une gamme souhaitable pour ladite thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires.
Description
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COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ORALE A LIBERATION CONTROLEE La présente invention a trait à une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires chez les humains et à un procédé pour la préparation de ladite composition.
Plus particulièrement, la présente invention a trait à une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée qui libère le carvédilol d'une manière contrôlée, de sorte à permettre un contrôle sur les taux plasmatiques du carvédilol, de sorte que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration et la durée moyenne du séjour du carvédilol se trouve dans une gamme souhaitable pour ladite thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires.
La présente invention a également trait à un procédé d'obtention du contrôle souhaité sur les taux plasmatiques de carvédilol pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires chez les humains, ledit procédé consistant à administrer par voie orale à des sujets humains ladite composition pharmaceutique orale à libération contrôlée.
Le terme"maladies cardiaques et circulatoires"tel que décrit dans la présente, inclut l'hypertension, l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine, l'hypertrophie du ventricule gauche, les arythmies, l'infarctus du myocarde, la tachycardie réflexe, la maladie cardiaque ischémique, l'athéromatose,
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l'hypertension associé au diabète sucré, l'attaque et l'insuffisance rénale.
CONTEXTE DE L'INVENTION
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Le carvédilol, le 1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3-[[2- (2méthoxyphénoxy) éthyl] amino]-2-propanol, décrit dans le brevet US NO 4 503 067, est un inhibiteur (3-adrénergique non sélectif agissant par compétition et ayant une activité ai-bloquante. L'activité inhibitrice ssadrénergique empêche la tachycardie réflexe dans l'hypertension et l'activité ai-bloquant provoque une vasodilatation. L'activité inhibitrice 3-adrénergique réside dans l'énantiomère S (-), tandis que l'énantiomère R (+) présente une activité ai-bloquante. On emploie le médicament sous forme de son mélange racémique, de sorte que les deux énantiomères agissent ensemble afin d'exercer l'effet pharmacologique du carvédilol.
Le carvédilol est un nouveau médicament à action multiple utile dans le traitement de l'hypertension faible à modérée, et de l'insuffisance cardiaque congestive. On sait également que le médicament fait office d'inhibiteur de canal calcium à des doses élevées. L'effet anti-hypertensif du carvédilol est transmis principalement par une résistance vasculaire périphérique totale décroissante sans provoquer les modifications réflexes concomitantes du pouls cardiaque associées couramment à d'autres agents anti-hypertensifs.
Le carvédilol réduit également de façon marquée la taille de l'infarctus, peut-être à la suite de son action antioxydante en atténuant la péroxydation des lipides amorcée par des radicaux exempts d'oxygène, conduisant ainsi une cardio-protection. Pour l'hypertension, la dose initiale recommandée pour le carvédilol, est de 6,25 mg administrée deux fois par jour, que l'on augmente au bout de 7 à 14 jours, s'il est toléré, jusqu'à 12,5 mg deux fois par jour, cette dose étant augmentée encore à 25 mg deux fois par jour, s'il est toléré et si nécessaire. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 50 mg. Pour
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pas dépasser 50 mg.
Pour l'insuffisance cardiaque congestive, la dose initiale recommandée est de 3,125 mg administrée deux fois par jour, que l'on augmente à 6,25 mg deux fois par jour au bout de deux semaines s'il est toléré. La dose recommandée maximale est de 25 mg deux fois par jour chez les patients pesant moins de 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant moins de 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.
Le carvédilol subit un métabolisme considérable au premier passage après administration orale, et en résultat il présente une faible biodisponibilité absolue de 25 %. Le carvédilol est principalement métabolisé par une oxydation de noyau aromatique et par une glucuronidation. Les métabolites oxydatifs sont encore métabolisés au moyen d'une conjugaison par l'intermédiaire d'une glucuronidation et d'une sulfation. La déméthylation et l'hydroxylation au niveau du noyau phénol produit trois métabolites actifs ayant une activité ss-bloquante. Les concentrations plasmatiques des métabolites actifs sont d'environ un dixième de celles pour le carvédilol et la pharmacocinétique est similaire à celle du carvédilol.
Les formulations à libération contrôlée et à libération retardée du carvédilol peuvent engendrer des formulations uniquotidiennes qui sont capables de prolonger la durée de l'action du carvédilol et d'améliorer ainsi la biodisponibilité du médicament. Donc, il serait avantageux de formuler une composition à libération modifiée pour le carvédilol, dans laquelle la libération modifiée peut être une libération retardée, une libération prolongée ou une libération contrôlée.
Plusieurs effets défavorables rencontrés dans la thérapie médicale, sont liés à un maximum de la concentration plasmatique, survenant souvent quelques heures après administration d'une dose. Une vitesse initiale de libération très rapide de carvédilol aboutit à des taux
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effets plus défavorables. D'autre part, si le carvédilol est libéré trop lentement à partir des comprimés, alors il se produit une absorption incomplète. Dans la présente invention, le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, est dans une gamme souhaitable.
Un rapport plus élevé de la concentration plasmatique maximale du carvédilol à la concentration plasmatique à 24 heures après administration orale, indique un contrôle plus médiocre et une libération plus rapide, tandis qu'un rapport plus faible indique un contrôle de la vitesse de libération au cours d'une durée prolongée. Un rapport plus élevé pour une dose plus faible de 12,5 mg par jour, peut également signifier que des taux plasmatiques efficaces de carvédilol peuvent ne pas être disponibles, à 24 heures après administration, tandis que si le rapport est trop faible, alors les taux plasmatiques efficaces de carvédilol ne pourront pas du tout être atteints.
D'autre part, une conception optimale d'une composition orale à libération contrôlée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires, exige que la composition offre un contrôle sur les taux plasmatiques de sorte que la durée de séjour moyenne (à savoir la durée moyenne passée par le médicament dans le corps) est dans une gamme souhaitable pour ladite thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires.
La demande PCT WO 9924017 ('017) revendique une formulation à matrice comprenant le carvédilol sous une forme posologique orale unitaire. Les systèmes donnés à titre d'exemple incluent trois types différents : le premier est un comprimé à matrice contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose et Carbomer 934P en tant qu'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse ; le deuxième est un noyau à libération immédiate enrobé d'un polymère entérique ou d'un polymère à libération contrôlée ; et le troisième constitue des perles qui sont
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enrobés de monostéarate de glycéryle et de distéarate de glycéryle.
La demande ne suggère pas à l'homme de métier la façon dont on pourrait optimiser et tester la composition en utilisant un critère de performance du test approprié, tel qu'un profil de libération ou de dissolution, de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques de carvédilol, de sorte que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, ainsi que la durée de séjour moyenne du carvédilol, se trouvent dans une gamme souhaitable pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires.
Une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour le carvédilol, qui libère le carvédilol d'une manière contrôlée de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques de carvédilol de sorte que le rapport des taux plasmatiques maximum au taux plasmatiques à 24 heures après administration, et la durée moyenne de séjour du carvédilol, se trouvent dans une gamme souhaitable pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires, est ainsi nécessaire.
Par conséquent, un procédé assurant un contrôle sur les taux plasmatiques du carvédilol chez les humains serait possible, ledit procédé consistant à administrer par voie orale à des sujets humains ladite composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires.
Il s'est avéré que l'on obtient le contrôle souhaité sur les taux plasmatiques pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires en fournissant une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée qui présente un profil de dissolution de telle sorte que-
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(a) pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; (b) pas plus de 70 %, de préférence entre 25 % et 70 %, de manière particulièrement préférée entre 30 % et 60 % du carvédilol n'est libéré au bout de 4 heures ;
(c) pas plus de 90 %, de préférence entre 50 % et 90 %, de manière particulièrement préférée entre 60 % et 80 % du carvédilol n'est libéré au bout de 8 heures ; et (d) pas moins de 60 %, de préférence pas moins de 70 %, du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai dans un appareil Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en employant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et dans un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
BUT DE L'INVENTION C'est un but de la présente invention de fournir une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et des excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, dans laquelle ladite composition est adaptée en vue de libérer le carvédilol d'une manière contrôlée de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques de carvédilol, de sorte que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, se trouve dans une gamme souhaitée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires, de préférence dans une gamme de 25 :
1 à 1 : 1, de manière particulièrement préférée de 10 : 1 à 3 : 1, et de manière tout particulièrement préférée de 7 : 1 à 4 : 1 ; et la durée de séjour moyenne du carvédilol se trouve dans une gamme souhaitable en vue d'une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie
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de maladies cardiaques et circulatoires, de préférence comprise dans une gamme d'environ 10 à environ 24 heures, de manière particulièrement préférée d'environ 15 heures à environ 20 heures.
Un autre but de la présente invention, est encore de fournir un procédé d'obtention du contrôle souhaité sur les taux plasmatiques du carvédilol chez les humains pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires, en administrant par voie orale à des sujets humains, ladite composition pharmaceutique orale à libération contrôlée.
RESUME DE L'INVENTION La présente invention fournit une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique, et des excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, dans laquelle ladite composition est adaptée en vue de libérer le carvédilol d'une manière contrôlée de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques du carvédilol, tel que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, et la durée moyenne de séjour du carvédilol se trouve dans une gamme souhaitable pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires.
La composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention, comprend le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, de sorte que le
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carvédilol est libéré selon le profil de dissolution suivant- (a) pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; (b) pas plus de 70 %, de préférence entre 25 % et 70 %, de manière particulièrement préférée entre 30 % et 60 % du carvédilol, n'est libéré au bout de 4 heures ;
(c) pas plus de 90 %, de préférence entre 50 % et 90 %, de manière particulièrement préférée entre 60 % et 80 % du carvédilol n'est libéré au bout de 8 heures ; et (d) pas moins de 60 %, de préférence pas moins de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai in vitro dans un appareil Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en utilisant HCl O, 1N pendant 1 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures, à 100 tr/mn.
L'invention a trait également à un procédé d'obtention d'un contrôle souhaité sur les taux plasmatiques du carvédilol chez les humains pour une thérapie uniquotidienne dans le traitement et de la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires, ledit procédé consistant à administrer oralement à des sujets humains une composition pharmaceutique à libération contrôlée comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et des excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, dans laquelle ladite composition est adaptée en vue de libérer le carvédilol d'une manière contrôlée de sorte à permettre un contrôle sur les taux plasmatiques de carvédilol, de telle sort que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, et la durée moyenne de séjour du calvedilol,
se trouvent dans une gamme souhaitée pour ladite thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires.
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BREVE DESCRIPTION DES DESSINS La figure 1 présente la concentration plasmatique en fonction du profil temporel obtenu lors de l'administration d'une forme de réalisation de la composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention ayant 12,5 mg de carvédilol, par rapport à ce que l'on obtient pour une dose équivalente d'une composition à libération immédiate.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION On peut employer le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique dans la composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention dans la gamme de quantités équivalentes à environ 5 mg jusqu'à environ 100 mg de carvédilol. En particulier, une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention peut avoir du carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique en une quantité équivalente à 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de carvédilol.
La composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention libère le carvédilol d'une manière contrôlée de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques de carvédilol, de telle sorte que le rapport des taux plasmatiques maximaux de carvédilol aux taux plasmatiques à 24 heures après administration se trouve dans la gamme de 25 : 1 à 1 : 1, de préférence dans la gamme de 10 : 1 à 3 : 1, de manière particulièrement préférée dans la gamme de 7 : 1 à 4 : 1. L'administration orale à laquelle on se réfère dans la présente peut être une administration de la composition en absence ou en présence de nourriture, à savoir, dans le mode à jeun ou dans le mode nourri.
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La composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention, est conçue en vue d'augmenter la durée moyenne du séjour du carvédilol dans le corps jusqu'à une gamme allant d'environ 10 heures à environ 24 heures, de préférence d'environ 15 heures à environ 20 heures. La durée de séjour moyenne est augmentée d'environ 3 à 4 fois par rapport à une composition à libération immédiate. On augmente la demi-vie du carvédilol d'environ 2 à 4 fois par rapport à la composition à libération immédiate.
La composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention comprend le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient de régulation de la vitesse de libération, de sorte que le carvédilol est libéré selon le profil de dissolution suivant- (a) pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; (b) pas plus de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 4 heures ; (c) pas plus de 90 % du carvédilol n'est libéré au bout de 8 heures ; et (d) pas moins de 60 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai in vitro dans un appareil Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en employant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
Plus particulièrement, la présente invention fournit une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, dans laquelle le
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carvédilol est libéré selon le profil de dissolution suivant : (a) pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; (b) entre 25 % et 70 % du carvédilol est libéré au bout de 4 heures ;
(c) entre 50 % et 90 % du carvédilol est libéré au bout de 8 heures ; et (d) pas moins de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai dans un appareil Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis employant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
Encore plus particulièrement, la présente invention fournit une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, dans laquelle le carvédilol est libéré selon le profil de dissolution suivant : (a) pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; (b) entre 30 % et 60 % du carvédilol est libéré au bout de 4 heures ; (c) entre 60 % et 80 % du carvédilol est libéré au bout de 8 heures ;
(d) pas moins de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai dans un appareil Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis employant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
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L'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse est une matière quelconque qui ralentit la vitesse de libération du médicament de la forme posologique. Habituellement, l'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse est un polymère, ou un composé gras, ou un mélange de ceux-ci. Il peut également comprendre une résine échangeuse d'ions.
Des exemples de polymères exerçant un contrôle sur la vitesse que l'on peut employer dans la présente invention, incluent, mais ne s'y limitent pas : * les éthers cellulosiques telle que la méthylcellulose (MC), l'éthylcellulose (EC), l'hydroxyéthylcellulose (HEC), l'hydroxypropylcellulose (HPC), l'hydroxypropyl- méthylcellulose (HPMC), l'hydroxypropyléthylcellulose (HPEC), la carboxyméthylcellulose (CMC), la carboxyméthylcellulose réticulée (croscarmellose) et ses sels alcalins, l'éthylhydroxyéthylcellulose (EHEC), l'hydroxyéthylméthylcellulose (HEMC), l'hydroxyéthylcellulose modifiée de façon hydrophobe (HMHEC), l'éthylhydroxyéthylcellulose modifiée de façon hydrophobe (HMEHEC), la carboxy- méthylhydroxyéthylcellulose (CMHEC), la carboxyléthycellulose modifiée de façon hydrophobe (CMHMHEC), et analogues ;
* les polymères de la vinylpyrrolidone tels que la polyvinylpyrrolidone réticulée ou crospovidone, les copolymères de la vinylpyrrolidone et de l'acétate de vinyle ; 'les homopolymères d'oxyde d'alkylène tels que le poly (oxyde de propylène), de préférence les homopolymères de l'oxyde d'éthylène * un super agent de délitement polymère tel que la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, l'amidon carboxyméthyle, l'amidon carboxyméthyle sodique, le copolymère méthacrylate/divinylbenzène potassique, les poly (alcool vinylique) s, l'amylose, l'amylose réticulée,
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les dérivés d'amidon, la cellulose microcristalline et les dérivés de cellulose, l'alpha-,
la beta-et la gamma-cyclodextrine et les dérivés de dextrine telle que la carboxyméthylcellulose réticulée.
'les gommes d'origine végétale, animale, minérale ou synthétiques telles que (i) l'agar-agar, les alginates, la carraghénine, le furcellaran dérivé de plantes marines, (ii) la gomme de guar, la gomme arabique, la gomme d'adragante, la gomme de karaya, la gomme de caroube, la pectine dérivée de plantes terrestres, (iii) les polysaccharides microbiens tels que le dextran, la gomme de gellan, la gomme de rhamsan, la gomme de welan, la gomme de xanthane, et (iv) les gommes synthétiques ou semi-synthétiques tels que l'alginate de propylèneglycol, l'hydroxypropylguar et les amidons modifiés tels que le glycolate d'amidon sodique, et analogues ;
* un polymère de l'acide acrylique tel que le polymère réticulé disponible sous la dénomination commerciale Carbopol ou les homopolymères et copolymères de monomères acrylate ou méthacrylate, par exemple les polyméthacrylates commercialisés sous les noms de marque, Eudragit, en particulier Eudragit RS et Eudragito RL.
Des exemples de composés gras que l'on peut employer en tant qu'excipients exerçant un contrôle sur la vitesse, dans la présente invention, incluent diverses cires telles que les hydrocarbures digestifs, à longue chaîne (en Cg à C50, en particulier en C12 à C40), substitués ou non substitués, tels que les acides gras, les alcools gras, les esters glycéryliques des acides gras, les huiles et cires minérales et végétales. On préfère les hydrocarbures ayant un point de fusion compris entre 25 et 90 C. Parmi ces matières hydrocarbonées à longue chaîne, on préfère les alcools gras (aliphatiques).
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Dans une forme de réalisation de la présente invention, l'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération est un polymère gonflable hydrophile. Dans une forme de réalisation préférée, le polymère gonflable hydrophile est le poly (oxyde d'éthylène). Le poly (oxyde d'éthylène) est un homopolymère non ionique de l'oxyde d'éthylène, contenant de 2 000 à plus de 100 000 groupes oxyéthylène récurrents. La masse moléculaire du poly (oxyde d'éthylène) est comprise entre 100 000 daltons et 7 000 000 daltons. Il est disponible dans le commerce sous le nom de Polyoxo chez Union Carbide.
Les qualités de poly (oxyde d'éthylène) de masse moléculaire plus élevée
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(masse moléculaire de 3 000 000 à 7 000 000 de daltons), telles que le coagulant Polyox WSR ayant une masse moléculaire approximative de 5 000 000 de daltons, sont utilisés dans des formes de réalisation particulièrement préférées de la présente invention afin d'obtenir une libération de médicament retardée, prolongée ou contrôlée.
Le polymère gonfle lors du contact avec un fluide aqueux de l'environnement d'utilisation en formant une matrice de gel hydrophile. Cette matrice se dilate au cours du temps et provoque une diffusion du médicament à une vitesse prédéterminée, en fonction de la concentration et de la qualité du polymère utilisé. Dans une forme de réalisation particulièrement préférée, on emploie le coagulant Polyol WSR en tant qu'agent de gonflement en une concentration allant d'environ 20 % à environ 60 % en poids du comprimé.
La composition pharmaceutique de cette forme de réalisation peut également inclure divers excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, des agents absorbants par capillarité, tels que la cellulose microcristalline, des agents de délitement tels que l'amidon, les dérivés de la cellulose, les gommes, les polymères réticulés et analogues, les liants, tels que l'amidon, la gélatine, les sucres, les dérivés de la cellulose, la polyvinylpyrrolidone et analogues ; les lubrifiants tels que le talc, le stéarate de magnésium, le
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dioxyde de silicium colloïdal, le polyéthylèneglycol et leurs mélanges.
Dans une forme de réalisation de la présente invention, la cellulose microcristalline est présente en tant qu'agent absorbant par capillarité. La cellulose microcristalline est dispersée dans la matrice du polymère gonflable hydrophile, de préférence le poly (oxyde d'éthylène).
La composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention peut se trouver sous la forme d'une formulation à matrice, d'une composition enrobée, d'une composition à échange d'ions, d'un système osmotique comprenant un noyau recouvert d'une membrane semiperméable, et de divers autres compositions à libération contrôlée connues de l'homme de métier.
Une formulation à matrice pour la présente invention comprend un noyau comprenant le carvédilol et un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de régulation, de préférence un polymère gonflable hydrophile, de manière particulièrement préférée le poly (oxyde d'éthylène), et de manière tout particulièrement préférée un poly (oxyde d'éthylène) ayant une masse moléculaire de 5 000 000 daltons.
On obtient une composition enrobée qui assure une libération contrôlée du carvédilol en enrobant un noyau contenant un médicament et un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de régulation, en employant des techniques connues de l'homme de métier. Le système osmotique pour la libération contrôlée du carvédilol comprend un noyau comprenant le médicament et d'autres excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, recouvert d'une membrane semi-perméable, la membrane ayant un orifice pour libérer le carvédilol d'une manière contrôlée pendant une durée définie.
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On peut préparer les formulations à matrice contenant des excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, en mélangeant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique avec un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération.
On peut également obtenir une composition pharmaceutique à libération contrôlée en enrobant des particules, des pastilles, des granulés ou des comprimés de carvédilol, avec des excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, tels que la gélatine durcie, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, les méthacrylates tel qu'un polymère anionique de l'acide méthacrylique et les méthacrylates avec un groupe carboxylique, un polymère cationique avec un groupe diméthylaminoéthylammonium, les copolymères d'acrylate et de méthacrylate ayant un groupe d'ammonium quaternaire en association avec la carboxyméthylcellulose sodique, les copolymères d'acrylate et de méthacrylate avec un groupe d'ammonium quaternaire et analogues, disponibles dans le commerce sous le nom
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Eudragit"", par exemple Eudragitt RS, Eudragite RL, Eudragito L, Eudragit"'E,
Eudragit""S, Eudragit""RD et analogues ; l'hydroxypropylcellulose, le poly (acétate de vinyle), le poly (acétate phtalate de vinyle), la gomme laque, diverses cires et analogues.
Dans une forme de réalisation de la présente invention, on obtient la composition pharmaceutique orale à libération contrôlée sous la forme d'un comprimé comprenant le carvédilol, un agent de gonflement en tant qu'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, et d'autres excipients acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut choisir l'agent de gonflement que l'on peut employer dans cette forme de réalisation parmi les excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, susmentionnés, tels que les éthers de cellulose, les polymères de la vinylpyrrolidone, les homopolymères d'oxyde d'alkylène, les super agents de
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délitement polymères, les gommes naturelles et les polymères acryliques.
Dans une autre forme de réalisation, on obtient la composition pharmaceutique orale à libération contrôlée de la présente invention, sous la forme d'un système de délivrance orale de médicament à contrôle osmotique comprenant un noyau comprenant le carvédilol, un agent de gonflement polymère se composant d'un ou plusieurs polymères hydrophiles gonflables, des composés hydrosolubles pour induire l'osmose, et d'autres excipients pharmaceutiques ; le noyau étant entouré par une membrane semi-perméable ayant un passage pour la libération du carvédilol.
Des exemples de polymères hydrophiles gonflables que l'on peut employer dans cette forme de réalisation, incluent les dérivés de cellulose, les polymères de la vinylpyrrolidone tels que la polyvinylpyrrolidone réticulée ou la crospovidone, les copolymères de la vinylpyrrolidone et de l'acétate de vinyle, et les gommes d'origine naturelle et synthétique.
On emploie une association de gomme de xanthane et de carboxyméthylcellulose sodique réticulée en tant qu'agent de gonflement polymère préféré dans cette forme de réalisation, en une quantité allant d'environ 5 % à environ 10 % en poids du noyau. Les composés hydrosolubles employés pour induire l'osmose, peuvent inclure un ou plusieurs composés hydrosolubles acceptables sur le plan pharmaceutique et inertes sur le plan pharmacologique, désignés dans les pharmacopées telle que la Pharmacopée des Etats-Unis, ainsi que dans Remington : The Science and Practice of Pharmacy, édition 20 ; Lippincott Williams et Wilkins, Philadelphie (2000), et on les utilise en une quantité allant d'environ 10 % à environ 50 % en poids du noyau. On peut employer un ou plusieurs types d'acétates de cellulose conjointement avec des plastifiants pour former la paroi semi-perméable.
Le passage se compose d'orifices, perforations ou ouvertures et analogues, à travers la paroi semi-perméable préparée à l'aide de
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divers procédés tels que ceux divulgués dans le brevet US NO 3 916 899.
Une forme de réalisation de la composition pharmaceutique de la présente invention peut comprendre les étapes consistant à mélanger le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique, avec les excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération et d'autres excipients acceptables sur le plan pharmaceutique et à former une forme posologique pharmaceutique à l'aide de moyens classiques. Dans une variante de réalisation, on peut former un noyau à partir du mélange du carvédilol ou de son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique, et des excipients acceptables sur le plan pharmaceutiques qui peuvent inclure ou non, un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse ; puis on peut enrober le noyau à l'aide de procédés classiques, d'une composition d'enrobage comprenant l'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse.
On peut former la forme posologique pharmaceutique à l'aide de l'un quelconque des divers procédés connus dans la technique. On peut la transformer en capsules, en introduisant le mélange de carvédilol ou de son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique, et d'excipients acceptables sur le plan pharmaceutique dans des capsules. En variante, on peut transformer le mélange en granulés ou pastilles à l'aide de moyens classiques tels que la granulation à sec, la granulation à l'état humide, l'extrusion, la sphéronisation et analogues. On peut introduire les granulés ou les pastilles dans les capsules, ou bien on peut les comprimer en comprimés.
Dans une forme de réalisation spécifique, la composition pharmaceutique orale à libération contrôlée peut exister sous la forme d'un système de délivrance orale de médicament, à contrôle osmotique. On peut obtenir le système de délivrance orale de médicament à contrôle osmotique pour le carvédilol, en mélangeant le carvédilol
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avec l'agent de gonflement polymère, et les agents hydrosolubles induisant l'osmose, et l'on granule le mélange en utilisant une solution d'un liant. On sèche les granulés et on les mélange avec des lubrifiants, suivi par une compression de la masse lubrifiée afin d'obtenir le noyau, en employant des modes opératoires classiques connus de l'homme de métier. On emploie ensuite une solution d'acétate de cellulose et d'un plastifiant dans un solvant approprié afin de former la membrane semiperméable.
On charge le noyau avec la solution de l'acétate de cellulose, jusqu'à obtenir un gain de poids souhaitable en employant des techniques classiques d'enrobage connues de l'homme de métier. On introduit ensuite un passage dans la membrane semi-perméable en utilisant un forage mécanique ou par laser.
Dans une autre forme de réalisation, la composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour le carvédilol peut être obtenue en mélangeant le carvédilol avec l'éthylcellulose afin d'obtenir un mélange de poudre sèche. Ce mélange est mélangé avec de l'isopropanol et on fait passer la masse mouillée à travers un tamis #20 afin d'obtenir des granulés. On sèche les granulés dans un sécheur à lit fluide à 50 C et on les fait passer à nouveau à travers un tamis approprié afin d'éliminer les fines. On enrobe ensuite ces granulés avec une solution comprenant de l'éthylcellulose, HPMC, du phtalate de dibutyle et du talc, en employant un système de solvant approprié, dans un dispositif d'enrobage à lit fluide. On enrobe les granulés jusqu'à obtenir un gain de poids d'environ 15 % jusqu'à environ 20 % de leur poids.
On encapsule ou on comprime les granulés secs sur une machine de compression rotative afin d'obtenir des comprimés.
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La composition pharmaceutique orale à libération contrôlée telle que décrite dans la présente, est administrée oralement à des humains afin d'obtenir un contrôle souhaitée sur les taux plasmatiques du carvédilol chez les humains en vue d'une thérapie uniquotidienne pour le traitement et la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires. On peut administrer la composition pharmaceutique orale à libération contrôlée au patient ayant un estomac vide ou avec les repas.
Les exemples qui suivent ne limitent pas la portée de l'invention et on les présente à titre illustratif.
Exemple 1 Cet exemple illustre une forme de réalisation de la composition pharmaceutique de la présente invention et d'un procédé pour sa préparation. On prépare les comprimés selon la formule indiquée dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1
EMI20.1
<tb>
<tb> NO <SEP> Ingrédients <SEP> Quantité
<tb> sér. <SEP> (Pourcent <SEP> en <SEP> poids
<tb> du <SEP> comprimé)
<tb> 1. <SEP> Carvédilol <SEP> 5, <SEP> 95
<tb> 2. <SEP> Poly <SEP> (oxyde <SEP> d'éthylène) <SEP> (Coagulant <SEP> Polyox" <SEP> WSR) <SEP> 38,095
<tb> 3. <SEP> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 28, <SEP> 57
<tb> 4. <SEP> Amidon <SEP> 17, <SEP> 62
<tb> 5. <SEP> Polyvinylpyrrolidone <SEP> (PVP <SEP> K-30) <SEP> 4,76
<tb> 6. <SEP> Talc <SEP> 2, <SEP> 38
<tb> 7. <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> 1, <SEP> 43
<tb> 8.
<SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> (Aerosile <SEP> 200) <SEP> 1.19
<tb>
On a mélangé à sec le carvédilol, la cellulose microcristalline et l'amidon dans les quantités citées dans le tableau ci-dessus, après avoir fait passer les
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ingrédients individuels à travers un tamis #60 (tel que défini par l'American Society for Testing and Materials, ASTM). On a ensuite ajouté à ce mélange de poudre sèche du poly (oxyde d'éthylène) après l'avoir fait passer à travers un tamis #20 (tel que défini par l'American Society for Testing and Materials, ASTM). On a utilisé du PVP K-30 dissous en une quantité suffisante d'isopropanol, afin de granuler le mélange de poudre sèche. On a fait passer la masse humide à travers un tamis #20 afin d'obtenir des granulés de la formulation.
On a séché les granulés dans un sécheur à lit fluide et on a fait passer les granulés séchés à nouveau à travers un tamis #20 pour éliminer les fines. On a ensuite utilisé un mélange de talc, stéarate de magnésium et rosil 200, que l'on a fait passer à travers un tamis #60, pour lubrifier les granulés secs. On a ensuite comprimé cette masse lubrifiée en utilisant des poinçons concaves classiques de 7 mm pour obtenir les comprimés finaux.
On a soumis les comprimés ainsi obtenus à des essais de dissolution en utilisant l'appareil de dissolution Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis à 100 tr/mn. Le milieu de dissolution employé était 900 ml de HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et 900 ml de fluide intestinal simulé, à pH 6,8 pendant 2 à 12 heures. On cite les résultats de l'essai de dissolution dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2
EMI21.1
<tb>
<tb> Durée <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb> (+écart <SEP> type)
<tb> 2 <SEP> 25, <SEP> 24 <SEP> 3, <SEP> 03
<tb> 4 <SEP> 39, <SEP> 77 <SEP> 3, <SEP> 19
<tb> 8 <SEP> 72, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 66
<tb> 12 <SEP> 87, <SEP> 98 <SEP> 4, <SEP> 80
<tb>
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Exemple 2 Cet exemple illustre une autre forme de réalisation de la composition pharmaceutique de la présente invention et d'un procédé pour sa préparation. On a réalisé une formulation à libération contrôlée tel que selon la formule indiquée dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3
EMI22.1
<tb>
<tb> Ingrédients <SEP> Quantité
<tb> ? <SEP> sér. <SEP> (Pourcent <SEP> en <SEP> poids <SEP> du
<tb> comprimé)
<tb> 1. <SEP> Carvédilol <SEP> 81, <SEP> 74
<tb> 2. <SEP> Ethylcellulose <SEP> N <SEP> 50 <SEP> 14, <SEP> 99
<tb> 3. <SEP> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> (HPMC <SEP> E5) <SEP> 1, <SEP> 09
<tb> 4. <SEP> Phtalate <SEP> de <SEP> dibutyle <SEP> 1, <SEP> 09
<tb> 5. <SEP> Talc <SEP> 1, <SEP> 09
<tb> Total <SEP> 100, <SEP> 0
<tb>
On a mélangé le carvédilol avec une partie de l'éthylcellulose et on l'a granulé avec de l'isopropanol.
On a fait passer la masse humide à travers un tamis #20 afin d'obtenir les granulés que l'on a séchés dans un sécheur à lit fluide à 50 C, puis on l'a à nouveau tamisée en séchant pour éliminer les fines. On a ensuite enrobé ces granulés dans un dispositif d'enrobage à lit fluide, avec une solution de la quantité restante d'éthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, phtalate de dibutyle et talc, dans un système de solvant approprié, jusqu'à un gain de poids défini.
Exemple 3 Cet exemple illustre la composition pharmaceutique de la présente invention sous la forme de comprimés oraux à libération contrôlée par osmose et un procédé pour sa
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préparation. On a préparé des comprimés oraux de carvédilol à libération contrôlée par osmose selon la formule indiquée dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4
EMI23.1
<tb>
<tb> ? <SEP> sr <SEP> Ingrédients <SEP> Quantité
<tb> (Pourcent <SEP> en <SEP> poids <SEP> du <SEP> noyau)
<tb> Noyau
<tb> 1. <SEP> Carvédilol <SEP> 8, <SEP> 0
<tb> 2. <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 35, <SEP> 83
<tb> 3. <SEP> Mannitol <SEP> 35, <SEP> 83
<tb> 4. <SEP> Gomme <SEP> de <SEP> xanthane <SEP> 7,04
<tb> 5. <SEP> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> (Ac-Di-Sol) <SEP> 7,04
<tb> 6. <SEP> Oxyde <SEP> jaune <SEP> de <SEP> fer <SEP> 0,16
<tb> 7. <SEP> Oxyde <SEP> rouge <SEP> de <SEP> fer <SEP> 0,16
<tb> 8. <SEP> Polyvinylpyrrolidone <SEP> (PVP <SEP> K30) <SEP> 2,24
<tb> 9. <SEP> Talc <SEP> 1, <SEP> 92
<tb> 10. <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0, <SEP> 96
<tb> 11. <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> 0,83
<tb> Enrobage-
<tb> 1. <SEP> Acétate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 4, <SEP> 1
<tb> 2.
<SEP> Polyéthyleneglycol <SEP> (PEG <SEP> 3350) <SEP> 0, <SEP> 65
<tb>
EMI23.2
On a mélangé le carvédilol, le chlorure de sodium, le mannitol, la gomme de xanthane, Ac-Di-Sol, l'oxyde jaune de fer et l'oxyde rouge de fer et on les a fait passer à travers un tamis #60 (tel que défini par l'ASTM), et on les a granulés en employant une solution de PVP K-30 dans de l'alcool isopropylique. On a fait passer les granulés ainsi obtenus à travers un tamis # 20 (tel que défini par l'ASTM) puis séchés. On a mélangé le talc, le stéarate de magnésium et le dioxyde de silicium colloïdal et on les a fait passer à travers un tamis # 60. On a ensuite mélangé ce mélange avec les granulés séchés. Ensuite, on a comprimé le mélange lubrifié afin d'obtenir les noyaux.
On a employé une solution d'acétate de cellulose et de
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polyéthylèneglycol (PEG 3350) dans de l'acétone afin d'enrober les noyaux jusqu'à un gain pondéral de 5 % On a ensuite foré un orifice dans les comprimés enrobés en utilisant un forage par laser.
On a soumis les comprimés ainsi obtenus à des essais de dissolution utilisant l'appareil de dissolution de Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis à 100 tr/mn. Le milieu de dissolution employé était de 900 ml de HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures et 900 ml de fluide intestinal simulé, à pH 6, 8, pendant 2 à 12 heures. On cite les résultats de l'essai de dissolution dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5
EMI24.1
<tb>
<tb> Durée <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb> (heures) <SEP> (+écart <SEP> type)
<tb> 2 <SEP> 24, <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 94
<tb> 4 <SEP> 43, <SEP> 45 <SEP> 2, <SEP> 62
<tb> 8 <SEP> 66, <SEP> 65 <SEP> 0, <SEP> 67
<tb> 12 <SEP> 73, <SEP> 98 <SEP> 0, <SEP> 48
<tb>
EMI24.2
Exemple 4 Dans une autre forme de réalisation de la présente invention, on a obtenu des comprimés pharmaceutiques oraux à libération contrôlée par osmose pour le carvédilol selon la formule indiquée dans le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6
EMI24.3
<tb>
<tb> ? <SEP> sér. <SEP> Ingrédients <SEP> Quantité
<tb> (Pour-cent <SEP> en <SEP> poids <SEP> du <SEP> noyau)
<tb> Noyau
<tb> 1. <SEP> Carvédilol <SEP> 8, <SEP> 92
<tb> 2. <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 28, <SEP> 57
<tb> 3. <SEP> Mannitol <SEP> 28, <SEP> 57
<tb> 4. <SEP> Gomme <SEP> de <SEP> xanthane <SEP> 13, <SEP> 57
<tb>
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EMI25.1
<tb>
<tb> 5. <SEP> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> (Ac-Di-Sol) <SEP> 13, <SEP> 57
<tb> 6. <SEP> Oxyde <SEP> jaune <SEP> de <SEP> fer <SEP> 0,35
<tb> 7. <SEP> Polyvinylpyrrolidone <SEP> (PVP <SEP> K30) <SEP> 3,21
<tb> 8. <SEP> Talc <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> Enrobage-
<tb> 1. <SEP> Acétate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 4,1
<tb> 2.
<SEP> Polyéthylèneglycol <SEP> (PEG <SEP> 3350) <SEP> 0, <SEP> 65
<tb>
EMI25.2
On a préparé les comprimés selon le mode opératoire indiqué dans l'exemple 3 ci-dessus. On a soumis les comprimés ainsi obtenus à des essais de dissolution en utilisant l'appareil de dissolution de Type I de la Pharmacopée de Etats-Unis à 100 tr/mn. Le milieu de dissolution utilisé était 900 ml de HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et 900 ml de fluide intestinal simulé, à pH 6, 8, pendant 2 à 12 heures. On cite les résultas de l'essai de dissolution dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7
EMI25.3
<tb>
<tb> Durée <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb> (+écart <SEP> type)
<tb> 2 <SEP> 23, <SEP> 15 <SEP> 3, <SEP> 40
<tb> 440, <SEP> 42 <SEP> 2, <SEP> 94
<tb> 8 <SEP> 65, <SEP> 88 <SEP> 11, <SEP> 36
<tb> 12 <SEP> 76, <SEP> 23 <SEP> 8, <SEP> 94
<tb>
EMI25.4
Exemple 5 On a étudié la biodisponibilité de la formulation de carvédilol à libération contrôlée (comprimé de 12,5 mg, Exemple 1) de la présente invention, et celle d'une formulation classique de carvédilol à libération immédiate (2 x 6,25 mg). On a entrepris pour les mêmes, une étude croisée à deux critères de classification et comparative, randomisée, au su, à une seule dose, avec une durée de lavage de 7 jours.
On a utilisé 12,5 mg de Cardivas (Sun
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Pharma, Lot n JK10381, date de péremption : Mars 2003) (2 comprimés de 6,25 mg) en tant que formulation de carvédilol à libération immédiate.
On a basé l'évaluation pharmacocinétique sur les taux plasmatiques du carvédilol, mesurés sur des prélèvements sanguins. On a obtenu des prélèvements sanguins avant l'administration des doses et aux instants suivants à la suite de l'administration à la fois du médicament de référence et celui d'essai-0, 5 ; 1,5 ; 2 ; 2,5 ; 3 ; 3, 5 ; 4 ; 5 ; 6 ; 8 ; 10 ; 12 ; 16 ; 24 ; 28 et 32 heures.
On a enrôlé six volontaires mâles en bonne santé pour l'étude et tous ont complété l'étude croisée à deux critères de classification. Les sujets ont jeûné pendant une nuit avant l'administration des doses et pendant 4 heures après. On leur a interdit de boire de l'eau pendant 2 heures avant l'administration des doses et pendant 2 heures après, mais à tous les autres instants cela leur était permis à volonté. On a prévu des repas normalisés à 4 heures et à 8 heures après l'administration des doses et à des instants appropriés par la suite. Les programmes de repas étaient identiques pour les deux périodes.
Les sujets ont reçu un seul comprimé à libération contrôlée de carvédilol (12,5 mg, Exemple 1) avec 240 ml d'eau à la température ambiante après avoir jeûné une nuit, à titre de médicament d'essai, tandis que le médicament de référence était administré sous la forme de deux comprimés de Cardivas (Sun Pharma), chacun de 6,25 mg.
On a déterminé la concentration plasmatique du carvédilol pour des prélèvements recueillis à différents instants ponctuels et on en a fait une moyenne sur les six volontaires. On indique les données dans le tableau 8 cidessous. On illustre à la figure 1 la concentration plasmatique en fonction du profil temporel.
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Tableau 8
EMI27.1
<tb>
<tb> Durée <SEP> Concentration <SEP> plasmatique <SEP> (ng/ml) <SEP> (Moyenne <SEP> écart
<tb> (h) <SEP> type)
<tb> Comprimé <SEP> de <SEP> carvédilol <SEP> à <SEP> Cardivas <SEP> (Sun <SEP> Pharma,
<tb> libération <SEP> contrôlée <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 6,25 <SEP> mg)
<tb> (12,5 <SEP> mg)
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 82 <SEP> 1, <SEP> 49 <SEP> 14, <SEP> 61 <SEP> :
<SEP> t <SEP> 5, <SEP> 60
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 77 <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> 21, <SEP> 42 <SEP> + <SEP> 13, <SEP> 57
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 45 <SEP> 1, <SEP> 51 <SEP> 15, <SEP> 59 <SEP> ¯ <SEP> 7, <SEP> 66
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 85 <SEP> 11, <SEP> 49 <SEP> ¯ <SEP> 8, <SEP> 19
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 82 <SEP> 1, <SEP> 92 <SEP> 11, <SEP> 51 <SEP> + <SEP> 5, <SEP> 62
<tb> 3, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 66 <SEP> 2,08 <SEP> 9, <SEP> 47 <SEP> 3, <SEP> 95
<tb> 3, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 78 <SEP> ¯ <SEP> 2, <SEP> 16 <SEP> 8, <SEP> 19 <SEP> 3,70
<tb> 4, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP> 2,99 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> 3, <SEP> 12
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 32 <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> 5, <SEP> 61 <SEP> 3, <SEP> 40
<tb> 6, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 29 <SEP> ¯ <SEP> 2, <SEP> 23 <SEP> 4, <SEP> 34 <SEP> 2,19
<tb> 8, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP> 2,
08 <SEP> 2, <SEP> 88 <SEP> 1, <SEP> 88
<tb> 12, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 68 <SEP> 1,55 <SEP> 1, <SEP> 21 <SEP> 1, <SEP> 15
<tb> 16, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 35 <SEP> -
<tb> 24, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> t <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP> -
<tb>
Pour les comprimés à libération contrôlée, le rapport du taux plasmatique maximal au taux plasmatique à 24 heures après administration ; lorsqu'il est calculé à partir de la concentration plasmatique moyenne ci-dessus, était d'environ 5,2.
On n'a pas pu déterminer le rapport pour la formulation à libération immédiate, mais il serait évident que le rapport serait comparativement très important, peut-être de 10 à 20 fois en grandeur, par rapport à celui des comprimés à libération contrôlée.
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On a également calculé les rapports du taux plasmatique maximal au taux plasmatique à 24 heures après administration, à partir des données plasmatiques individuelles des sujets. Ces rapports étaient respectivement de 9, 0 ; 4, 0 ; 5, 6 ; 9,2 et 5,26 pour cinq des sujets ; le sixième sujet a présenté une biodisponibilité comparativement faible et des concentrations en carvédilol inférieures aux limites de sensibilité du dosage. La moyenne écart type obtenue pour les cinq valeurs des rapports était de 6,6 2,36.
On a déterminé la demi-vie à partir des données plasmatiques du sujet individuel et on indique les valeurs obtenues dans le tableau 9 ci-dessous.
Tableau 9
EMI28.1
<tb>
<tb> Sujet <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> carvédilol <SEP> à <SEP> Cardivas <SEP> (Sun <SEP> Pharma,
<tb> libération <SEP> contrôlée <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 6,25 <SEP> mg)
<tb> (12, <SEP> 5mg)
<tb> 1 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> h <SEP> 2, <SEP> 04 <SEP> h
<tb> 2 <SEP> 13, <SEP> 69 <SEP> h <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> h
<tb> 3 <SEP> 11, <SEP> 66 <SEP> h <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> h
<tb> 4 <SEP> 19, <SEP> 19 <SEP> h <SEP> 10, <SEP> 25 <SEP> h
<tb> 5 <SEP> 3, <SEP> 01 <SEP> h <SEP> 3, <SEP> 02 <SEP> h
<tb> 6 <SEP> 7, <SEP> 92 <SEP> h <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> h
<tb> Moyenne <SEP> 10,21 <SEP> 5, <SEP> 86 <SEP> h <SEP> 4,65 <SEP> 2, <SEP> 95 <SEP> h
<tb> écarttype.
<tb>
Les autres paramètres pharmacocinétiques calculés incluent
EMI28.2
l'aire sous la courbe (AUCa) et l'aire sous la courbe des moments (AUMC). On calcule la AUC en employant la formule
EMI28.3
<Desc/Clms Page number 29>
On calcule la AUMC en employant la formule :
EMI29.1
On a employé les valeurs de AUCH et AUMCa obtenues, pour calculer la durée moyenne de séjour pour la formulation à libération contrôlée de l'exemple 1, et de la formulation à libération immédiate utilisée comme référence. On a calculé la durée moyenne de séjour (MRT) en employant la formule :
EMI29.2
On a trouvé que la durée moyenne de séjour pour la formulation à libération contrôlée de l'exemple 1 était de 16,02 6, 73 heures, à comparer aux 5,50 2, 76 heures pour la formulation à libération immédiate.
Alors que l'on a décrit l'invention en se référant à des formes de réalisation spécifiques, ceci n'a été fait qu'à titre illustratif et il ne faut pas considérer qu'elle limite l'esprit ou la portée de l'invention.
Claims (32)
- REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et des excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, dans laquelle ladite composition est adaptée en vue de libérer le carvédilol d'une manière controlée de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques du carvédilol, de sorte que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, et la durée moyenne du séjour du carvédilol se trouvent dans une gamme souhaitable pour ladite thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie de maladies cardiaques et circulatoires.
- 2. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, dans laquelle la quantité de carvédilol ou de son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique, exprimée en carvédilol, est dans la gamme allant d'environ 5 mg à environ 100 mg.
- 3. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 2, dans laquelle le rapport des taux plasmatiques maximaux du carvédilol aux taux plasmatiques du carvédilol à 24 heures, après administration orale chez des sujets humains, est dans la gamme de 25 : 1 à 1 : 1.
- 4. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 3, dans laquelle le rapport des taux plasmatiques maximaux du carvédilol aux taux plasmatiques du carvédilol à 24 heures, après <Desc/Clms Page number 31> administration orale chez les sujets humains, est dans la gamme de 10 : 1 to 3 : 1.
- 5. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 4, dans laquelle le rapport des taux plasmatiques maximaux du carvédilol aux taux plasmatiques du carvédilol à 24 heures, après administration orale chez les sujets humains, est dans la gamme de 7 : 1 to 4 : 1.
- 6. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, dans laquelle la durée moyenne de séjour du carvédilol est dans la gamme d'environ 10 heures à environ 24 heures.
- 7. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 6, dans laquelle la durée moyenne de séjour du carvédilol est dans la gamme d'environ 15 heures à environ 20 heures.
- 8. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, dans laquelle la durée moyenne de séjour du carvédilol est augmentée d'environ 3 à 4 fois par rapport à la composition à libération immédiate.
- 9. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, dans laquelle la demi-vie du carvédilol est augmentée d'environ 2 à 4 fois par rapport à la composition à la libération immédiate.
- 10. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, dans laquelle l'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, acceptable sur le plan pharmaceutique est un polymère gonflable hydrophile. <Desc/Clms Page number 32>
- 11. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, dans laquelle l'excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, acceptable sur le plan pharmaceutique est un polymère insoluble dans l'eau.
- 12. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 10, dans laquelle le polymère gonflable hydrophile est le poly (oxyde d'éthylène) (PEO).
- 13. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 12, dans laquelle le poly (oxyde d'éthylène) possède une masse moléculaire dans la gamme de 3 000 000 daltons à 7 000 000 daltons.
- 14. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 13, dans laquelle le poly (oxyde d'éthylène) possède une masse moléculaire de 5 000 000 daltons.
- 15. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 12, dans laquelle la cellulose microcristalline est présente en tant qu'agent absorbant par capillarité.
- 16. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, dans laquelle ladite composition se trouve sous la forme d'un système de délivrance orale par osmose comprenant a. un noyau comprenant le carvédilol, un agent de gonflement polymère, un ou plusieurs composés hydrosolubles pour induire l'osmose, et éventuellement d'autres excipients pharmaceutiques ; <Desc/Clms Page number 33> b. une membrane semi-perméable entourant le noyau (a), qui est perméable au fluide environnant mais imperméable au contenu du noyau ; et c. un passage à travers la membrane (b) pour libérer le contenu du noyau.
- 17. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 16, dans laquelle l'agent de gonflement polymère comprend un ou plusieurs polymères hydrophiles gonflables choisis dans le groupe formé par les dérivés de la cellulose, les polymères de la vinylpyrrolidone, tels que la polyvinylpyrrolidone réticulée, les copolymères de la vinylpyrrolidone et de l'acétate de vinyle et les gommes d'origine naturelle et synthétique.
- 18. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 17, dans laquelle l'agent de gonflement polymère comprend un mélange de carboxyméthylcellulose sodique et de gomme xanthane dans un rapport 1 : 1.
- 19. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 1, comprenant le carvédilol ou un sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, de sorte que le carvédilol est libéré selon le profil de dissolution suivant- a. pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; b. pas plus de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 4 heures ; c. pas plus de 90 % du carvédilol n'est libéré au bout de 8 heures ; et d. pas moins de 60 % du carvédilol est libéré au bout de 12 heures ; <Desc/Clms Page number 34> lors d'un essai in vitro dans un appareil de Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en utilisant HCl 0, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
- 20. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 19, dans laquelle le carvédilol est libéré tel que selon le profil de dissolution suivant- a. pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré après 2 heures ; b. entre 25 % et 70 % du carvédilol est libéré au bout de 4 heures ; c. entre 50 % et 90 % du carvédilol est libéré au bout de 8 heures ; et d. pas moins de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai dans un appareil de Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en utilisant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
- 21. Composition pharmaceutique orale à libération contrôlée selon la revendication 20, dans laquelle le carvédilol est libéré tel que selon le profil de dissolution suivant- a. pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; b. entre 30 % et 60 % du carvédilol est libéré au bout de 4 heures ; c. entre 60 % et 80 % du carvédilol est libéré au bout de 8 heures ; et d. pas moins de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; <Desc/Clms Page number 35> lors d'un essai dans un appareil de Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en utilisant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
- 22. Procédé pour obtenir un contrôle souhaité sur les taux plasmatiques du carvédilol chez les humains pour une thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires, ledit procédé consistant à administrer oralement à des sujets humains une composition pharmaceutique orale à libération contrôlée comprenant le carvédilol ou un sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et des excipients exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, ladite composition libérant le carvédilol d'une manière contrôlée, de sorte à assurer un contrôle sur les taux plasmatiques du carvédilol de sorte que le rapport des taux plasmatiques maximaux aux taux plasmatiques à 24 heures après administration, et la durée moyenne de séjour du carvédilol,se trouvent dans une gamme souhaitable pour ladite thérapie uniquotidienne en vue du traitement et de la prophylaxie des maladies cardiaques et circulatoires.
- 23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel le rapport des taux plasmatiques maximaux du carvédilol aux taux plasmatiques du carvédilol à 24 heures, après administration orale à des sujets humains, est dans la gamme de 25 : 1 à 1 : 1.
- 24. Procédé selon la revendication 23, dans lequel le rapport des taux plasmatiques maximaux du carvédilol aux taux plasmatiques du carvédilol à 24 heures, après administration orale à des sujets humains, est dans la gamme de 10 : 1 à 3 : 1. <Desc/Clms Page number 36>
- 25. Procédé selon la revendication 24, dans lequel le rapport des taux plasmatiques maximaux du carvédilol aux taux plasmatiques du carvédilol à 24 heures, après administration orale à des sujets humains, est dans la gamme de 7 : 1 à 4 : 1.
- 26. Procédé selon la revendication 22, dans lequel la durée moyenne de séjour du carvédilol est dans la gamme d'environ 10 heures à environ 24 heures.
- 27. Procédé selon la revendication 26, dans lequel la durée moyenne de séjour du carvédilol est dans la gamme d'environ 15 heures à environ 20 heures.
- 28. Procédé selon la revendication 22, dans lequel la durée moyenne de séjour du carvédilol est augmentée d'environ 3 à 4 fois par rapport à la composition à libération immédiate.
- 29. Procédé selon la revendication 22, dans lequel la demi-vie du carvédilol est augmentée d'environ 2 à 4 fois par rapport à la composition à libération immédiate.
- 30. Procédé selon la revendication 22, comprenant le carvédilol ou son sel ou ester acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient exerçant un contrôle sur la vitesse de libération, acceptable sur le plan pharmaceutique, de sorte que le carvédilol est libéré selon le profil de dissolution suivant- <Desc/Clms Page number 37> a. pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; b. pas plus de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 4 heures ; c. pas plus de 90 % du carvédilol n'est libéré au bout de 8 heures ; et d. pas moins de 60 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai in vitro dans un appareil de Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en utilisant HCl 0, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn..
- 31. Procédé selon la revendication 30, dans lequel le carvédilol est libéré tel que selon le profil de dissolution suivant- a. pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; b. entre 25 % et 70 % du carvédilol est libéré au bout de 4 heures ; c. entre 50 % et 90 % du carvédilol est libéré au bout de 8 heures ; et d. pas moins de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai dans un appareil de Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en utilisant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn..
- 32. Procédé selon la revendication 31, dans lequel le carvédilol est libéré tel que selon le profil de dissolution suivant- a. pas plus de 50 % du carvédilol n'est libéré au bout de 2 heures ; <Desc/Clms Page number 38> b. entre 30 % et 60 % du carvédilol est libéré au bout de 4 heures ; c. entre 60 % et 80 % du carvédilol est libéré au bout de 8 heures ; et d. pas moins de 70 % du carvédilol n'est libéré au bout de 12 heures ; lors d'un essai dans un appareil de Type I de la Pharmacopée des Etats-Unis en utilisant HCl O, 1N pendant 0 à 2 heures, et un fluide intestinal simulé, à pH 6,8, pendant 2 à 12 heures à 100 tr/mn.
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Effective date: 20070531 |